JP2001316364A - 新規テトラヒドロベンズインドロン誘導体及びそれらの製造法 - Google Patents

新規テトラヒドロベンズインドロン誘導体及びそれらの製造法

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JP2001316364A
JP2001316364A JP2000131317A JP2000131317A JP2001316364A JP 2001316364 A JP2001316364 A JP 2001316364A JP 2000131317 A JP2000131317 A JP 2000131317A JP 2000131317 A JP2000131317 A JP 2000131317A JP 2001316364 A JP2001316364 A JP 2001316364A
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acid
compound
reaction
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JP2000131317A
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Inventor
Kenichi Kurihara
健一 栗原
Yoshihide Shinei
麗英 新榮
Yuji Tabata
祐二 田端
Yasushi Kurata
靖 倉田
Tsuneo Okonogi
恒夫 小此木
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Meiji Seika Kaisha Ltd
Original Assignee
Meiji Seika Kaisha Ltd
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Abstract

(57)【要約】 (修正有) 【課題】プロゲステロンリセプター結合阻害活性を有
し、かつバイオアベイラビリティーのよい化合物、およ
びそれを含んでなる医薬組成物を提供する。 【解決手段】下記式(I)[式中、Rは−NHC
、−N(CH)CHOH、−N(CH)CH
Oを表わし、Rは、水素原子、メチル基を表わす。た
だし、Rが−NHCHを表わす時、Rがメチル基
ではない。]で表わされる化合物、または、その薬学的
に許容し得る塩を有効成分として含んでなる医薬組成
物。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、プロゲステロンリ
セプター結合阻害活性を有し、かつバイオアベイラビリ
ティーのよい化合物、およびそれを含んでなる医薬組成
物に関する。
【0002】
【従来の技術】現在、プロゲステロンが関与する疾患の
治療薬および予防薬としては、メドロキシプロゲステロ
ンアセテート(MPA)、ミフェプリストン(Mifepristone ;
RU38486)等が用いられている。これらプロゲステロン
リセプターの結合阻害をターゲットにした薬剤は、乳ガ
ンのみならず子宮内膜症、子宮筋腫、髄膜腫等の治療に
対してもその有効性が期待されている。しかしながら、
これらはいずれもステロイド骨格を有しているために、
ステロイド特有の副作用を合わせ持つといった問題点が
指摘されていた。そのためこれらの問題を回避すべく、
ステロイド骨格を持たずに、プロゲステロンリセプター
に対して結合阻害作用を有する薬剤の出現が期待されて
いた。
【0003】本発明者らはこの問題を解決するために種
々の化合物を合成し、優れたプロゲステロンリセプター
結合阻害作用を有するテトラヒドロベンズインドロン誘
導体を見いだし、既に特許出願した(WO98/27059)。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】かかるプロゲステロン
リセプターに対して結合阻害作用を有する薬剤は、優れ
たものであるが、そのバイオアベイラビリティーについ
て必ずしも満足のゆくものではない。本発明者らはこれ
らの問題点を克服すべく研究を続行する過程で、著しく
上記を凌駕するバイオアベイラビリティーを有する化合
物群に到達し、本発明を完成するに到った。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明は、(1)下記式
(I)で表わされる化合物、または、その薬学的に許容
し得る塩、
【0006】
【化2】 (I)
【0007】[式中、R1は−NHCH3、−N(CH3
CH2OH、−N(CH3)CHOを表わし、R2は、水
素原子、メチル基を表わす。ただし、R1が−NHCH3
を表わす時、R2がメチル基ではない。](2)(1)の
化合物を有効成分として含んでなる医薬組成物、(3)
乳癌または卵巣癌に対する抗癌剤、子宮筋腫、子宮内膜
症、または髄膜腫に対する治療薬、または骨粗鬆症およ
び更年期障害に対する治療薬、または予防薬、堕胎薬、
または経口避妊薬である(2)記載の医薬組成物を提供
する。
【0008】本発明による式(I)で表わされる化合物
はいくつかの不斉炭素を有することから、その炭素に起
因する種々の異性体が考えられる。本発明は、これら個
々の異性体及びその混合物をも含むものである。
【0009】本発明による式(I)で表わされる好まし
い化合物は、7−ヒドロキシ−6−メチルカルバモイル
オキシ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−1,3,4
a,5−テトラメチルベンズ[f]インドール−2(4
H)−オン、6−(N−ヒドロキシメチル−N−メチル
アミノカルボニルオキシ)−7−メトキシ−4a,5,
6,7−テトラヒドロ−1,3,4a,5−テトラメチ
ルベンズ[f]インドール−2(4H)−オン、6−
(N−ホルミル−N−メチルアミノカルボニルオキシ)
−7−メトキシ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−
1,3,4a,5−テトラメチルベンズ[f]インドー
ル−2(4H)−オンがあげられる。
【0010】本発明による式(I)で表わされる化合物
は、塩として存在することができる。その塩としては、
例えば薬学的に許容可能な塩が挙げられる。それらの塩
の具体例としては、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、
カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、並びにア
ンモニア及び適当な無毒性アミンとの塩、例えばC1
6アルキルアミン(例えばトリエチルアミン)塩、C1
−C6アルカノールアミン(例えばジエタノールアミン
又はトリエタノールアミン)塩、プロカイン塩、シクロ
ヘキシルアミン(例えばジシクロヘキシルアミン)塩、
ベンジルアミン(例えばN−メチルベンジルアミン、N
−エチルベンジルアミン、N−ベンジル−β−フェネチ
ルアミン、N,N−ジベンジルエチレンジアミンまたは
ジベンジルアミン)塩及び複素環アミン(例えばモルホ
リン、N−エチルピリジン)塩、または、フッ化水素
酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等のハロゲン化水
素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、炭酸
塩等の無機酸塩、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ
酢酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、シュ
ウ酸、安息香酸、マンデル酸、酪酸、マレイン酸、プロ
ピオン酸、蟻酸、リンゴ酸等のカルボン酸塩、アルギニ
ン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸塩等のアミノ酸
塩、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有
機酸塩等があげられる。
【0011】本発明による式(I)で表わされる化合物
は、プロゲステロンリセプター結合阻害活性を有する。
従って、プロゲステロンが関与する疾患の治療薬および
予防薬として用いられる。プロゲステロンリセプターは
乳房、子宮、卵巣、骨、中枢神経等において発現してい
ることが報告されている。従って、式(I)の化合物
は、これら器官におけるプロゲステロン関連疾患治療薬
および予防薬、より具体的には、乳癌または卵巣癌に対
する抗癌剤、子宮筋腫、子宮内膜症、または髄膜腫に対
する治療薬、または骨粗鬆症および更年期障害に対する
治療薬、または予防薬、堕胎薬、または経口避妊薬とし
て有用である。とりわけ、本発明による式(I)の化合
物は、ステロイド骨格を持たないことから、従来知られ
たステロイド骨格を有するプロゲステロンリセプター結
合阻害剤にみられたようなステロイド特有の副作用を有
さないと考えられる点で有利である。
【0012】本発明による化合物を有効成分とする医薬
組成物は、経口および非経口(例えば、静脈内注射、筋
肉注射、皮下投与、経皮投与、直腸投与、等)のいずれ
かの投与経路で、ヒトおよびヒト以外の動物に投与する
ことができる。
【0013】従って、本発明による化合物を有効成分と
する医薬組成物は、投与経路に応じた適当な剤形とさ
れ、具体的には、主として静注、筋注などの注射剤、カ
プセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、トロー
チ錠などの経口剤、直腸投与剤、油脂性座剤、水性座剤
などの種々に調製する事ができる。これらの各種製剤は
通常用いられている賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化
剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保
存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安
定剤などを用いて常法により製造することができる。使
用可能な無毒性の上記添加剤としては、例えば乳糖、果
糖、ブドウ糖、でんぷん、ゼラチン、炭酸マグネシウ
ム、合成ケイ酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロースまたはその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリ
コール、シロップ、ワセリン、グリセリン、エタノー
ル、プロピレングリコール、クエン酸、塩化ナトリウ
ム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリウムなどが挙げられ
る。
【0014】投与量は症状や年齢、性別などを考慮し
て、個々の場合に応じて適宜決定されるが、上記治療薬
または予防薬として静脈投与する場合、通常成人1日当
たり約0.01〜1000mg、好ましくは0.1〜1
00mgであり、これを一日1回または数回に分けて投
与する。また、筋肉投与の場合、通常成人1日当たり約
0.01〜1000mg、好ましくは0.1〜100m
gであり、これを一日1回または数回に分けて投与す
る。経口投与の場合、通常成人1日当たり約0.5〜2
000mg、好ましくは1〜1000mgであり、これ
を一日1回または数回に分けて投与する。
【0015】本発明による式(I)の化合物は、式(I
I)の化合物を出発原料とし、下記の工程に沿って製造
することができる。なお、本発明に用いられる式(I
I)の化合物は、 WO98/27059記載の方法によって製造
することができる。
【0016】
【化3】
【0017】R1およびR2は上記で定義したものと同じ
意味を表わす。
【0018】式(II)でR2がメチル基を表わす化合
物と、1,1’−カルボニルジイミダゾールを反応さ
せ、6位水酸基がイミダゾール−1−イルカルボニル化
された化合物を得る。1,1’−カルボニルジイミダゾ
ールは、好ましくは1当量〜3当量用いられる。反応は
不活性な溶媒中(好ましくは塩化メチレン、クロロホル
ム、ベンゼン、トルエン、キシレン)、−30〜30℃
の範囲で収率よく進行し、反応時間は30分〜24時間
程度である。
【0019】得られた上記の化合物を、必要に応じて等
量のメチル化剤との反応によりオニウム塩化した後、塩
化メチレン中、必要に応じて塩基の存在下、メチルアミ
ン、N−メチルホルムアミドと反応させ、R1が−NH
CH3、−N(CH3)CHO化された化合物を得ること
ができる。
【0020】最初のメチル化は、反応性の乏しいアミン
との置換反応の際に有効である。1当量程度のメチルト
リフレート等のオニウムイオン化能の高いアルキル化剤
が好ましく用いられる。反応は不活性な溶媒中(好まし
くは塩化メチレン、クロロホルム、エーテル、TH
F)、−20〜30℃の範囲で収率よく進行し、反応時
間は10分〜1時間程度である。
【0021】続くアミンとの反応において用いられる試
薬量は、1当量〜過剰量が好ましい。アミンとの反応に
用いられる塩基としては、炭酸カリウム、水素化ナトリ
ウムなどが挙げられ、それを好ましくは1当量〜過剰量
用いる。反応は不活性な溶媒中(好ましくは塩化メチレ
ン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、キシレン、D
MF、エーテル、THF)、0〜100℃の範囲で収率
よく進行し、反応時間は30分〜3日間程度である。
【0022】また、式(I)で表わされる化合物であっ
て、R1が−N(CH3)CH2OHを表わす化合物は、
以下の方法によって好ましく実施することができる。
【0023】R1が−N(CH3)CHOを表わす化合物
と還元剤を反応させることによって、 R1が−N(CH
3)CH2OHを表わす化合物を得ることが可能である。
この還元反応に用いられる還元剤としては、ソディウム
ボロハイドライド、リチウムボロハイドライド、テトラ
ブチルアンモニウムボロハイドライド等が挙げられ、好
ましくはソディウムボロハイドライドを0.1当量〜過
剰量用いる。反応は溶媒中(好ましくはアルコール系溶
媒、さらに好ましくはメタノール)、−20〜30℃の
範囲で収率よく進行し、反応時間は1分〜3時間程度で
ある。
【0024】さらに、式(I)で表わされる化合物でR
2が水素原子を表わす化合物は、 R 2がメチル基を表わ
す式(I)の化合物に対し、必要量または過剰量の酸存
在下、水との置換反応を行い得ることができる。この置
換反応において用いられる酸としては、塩酸が好まし
い。反応は溶媒中(好ましくはアセトニトリル、TH
F、1,4−ジオキサン)、0〜100℃の範囲で収率
よく進行し、反応時間は1分〜5時間程度である。
【0025】
【発明の実施の形態】以下に実施例及び試験例をあげ、
本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限
定されるものではない。
【0026】
【実施例】実施例1 (4aR,5R,6R,7R)−7−ヒドロキシ−6−
メチルカルバモイルオキシ−4a,5,6,7−テトラ
ヒドロ−1,3,4a,5−テトラメチルベンズ[f]
インドール−2(4H)−オン WO98/27059記載の(4aR,5R,6R,7R)−7−
メトキシ−6−メチルカルバモイルオキシ−4a,5,
6,7−テトラヒドロ−1,3,4a,5−テトラメチ
ルベンズ[f]インドール−2(4H)−オン(14.
9g=43.1mmol)をアセトニトリル(150m
l)に溶解後、1N塩酸(150ml=150mmo
l)を加え、室温下2時間攪拌した。塩化メチレンを加
え、飽和重曹水で洗浄後、有機相を硫酸ナトリウムにて
乾燥した。溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(1
2.4g,86%)を得た。
【0027】1H NMR(CDCl3) δ 1.03 (3H, s, 4a-CH3),
1.12 (3H, d, J = 7.2 Hz, 5-CH3), 1.88 (3H, s, 3-C
H3), 2.08 2.21 (2H, m, 4-H, 5-H), 2.80 (1H, d, J
= 15.6 Hz, 4-H), 2.82 (3H, d, J = 4.8 Hz, CONHC
H3), 3.10 (3H, s, NCH3), 4.22(1H, m, 7-H), 4.77 (1
H, m, CONHCH3), 4.83 (1H, m, 6-H), 5.74 (1H, s, 9-
H), 5.77 (1H, d, J = 4.8 Hz, 8-H); MS (FAB) m/z 33
3 (M+H)+.
【0028】実施例2 (4aR,5R,6R,7R)−6−(N−ヒドロキシ
メチル−N−メチルアミノカルボニルオキシ)−7−メ
トキシ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−1,3,4
a,5−テトラメチルベンズ[f]インドール−2(4
H)−オン A)(4aR,5R,6R,7R)−6−(N−ホルミ
ル−N−メチルアミノカルボニルオキシ)−7−メトキ
シ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−1,3,4a,
5−テトラメチルベンズ[f]インドール−2(4H)
−オン WO98/27059記載の(4aR,5R,6R,7R)−6−
(イミダゾール−1−イルカルボニルオキシ)−7−メ
トキシ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−1,3,4
a,5−テトラメチルベンズ[f]インドール−2(4
H)−オン(12.1g=31.4mmol)を塩化メ
チレン(240ml)に溶解し、メチルトリフレート
(4.3ml=38.0mmol)を加えて−10℃で
30分間撹拌後、N−メチルホルムアミド(18.0m
l=308mmol)、炭酸カリウム(8.65g=6
2.6mmol)を加え、室温下5時間攪拌した。塩化
メチレンを加え、水で洗浄後、有機相を硫酸ナトリウム
にて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物
(2.89g,49%)を得た。
【0029】1H NMR(CDCl3) δ 1.09 (3H, s, 4a-CH3),
1.18 (3H, d, J = 7.2 Hz, 5-CH3), 1.89 (3H, d, J =
1.9 Hz, 3-CH3), 2.19 (1H, br d, J = 15.9 Hz, 4-
H), 2.21 (1H, dq, J = 7.2, 2.8 Hz, 5-H), 2.84 (1H,
d, J = 15.9 Hz, 4-H), 3.10(3H, s, CON(CHO)CH3),
3.12 (3H, s, NCH3), 3.55 (3H, s, OCH3), 3.75 (1H,d
d, J = 4.7, 1.3 Hz, 7-H), 5.19 (1H, m, 6-H), 5.75
(1H, s, 9-H), 5.77 (1H, d, J = 4.7 Hz, 8-H), 9.21
(1H, s, CON(CHO)CH3); MS (TSP) m/z 375 (M+H)+.
【0030】B)A)の化合物(2.89g=7.71
mmol)をメタノール(58ml)に溶解後、ソディ
ウムボロハイドライド(159mg=4.21mmo
l)を加え、−10℃で2時間攪拌した。塩化メチレン
を加え、5%硫酸水素カリウム水溶液で洗浄後、有機相
を硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られ
た残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製
し、標記化合物(1.77g,61%)を得た。
【0031】1H NMR(CDCl3) δ 1.11 (3H, s, 4a-CH3),
1.15 (3H, d, J = 7.1 Hz, 5-CH3), 1.89 (3H, d, J =
1.9 Hz, 3-CH3), 2.13 (1H, m, 5-H), 2.17 (1H, br
d, J= 15.6 Hz, 4-H), 2.82 (1H, d, J = 15.6 Hz, 4-
H), 2.97, 3.05 (3H, br s×2, CON(CH3)CH2OH), 3.11
(3H, s, NCH3), 3.54 (3H, s, OCH3), 3.71 (1H, br d,
J = 4.6 Hz, 7-H), 4.82 (2H, br d, J = 7.4 Hz, CON
(CH3)CH2OH), 5.00 5.07 (1H, m, 6-H), 5.75 (1H, s,
9-H), 5.77 (1H, d, J = 4.6 Hz, 8-H); MS (FAB) m/z
377 (M+H)+.
【0032】試験例 以下に本発明化合物の代表例について、その有用性を示
す試験結果を示す。 1.代謝速度試験 本発明による化合物の代謝速度を、次のように測定し
た。
【0033】ラット(10週令雌SDラット)の肝臓の9000
×g(S9)画分はde Duveらの方法(Biochem. J., 60, 6
04-617, 1955)により調製した。37℃で5分間インキュ
ベートした、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド還
元型発生系(10mMグルコース6リン酸(G-6-P)、1 mMベ
ータニコチンアミドアデニンジヌクレオチド酸化型(β
-NADP+)、0.7U/ml G-6-Pデヒドロゲナーゼ)を含む反
応液(100 mMリン酸カリウム緩衝液(pH 7.4)、1 mMエ
チレンジアミン4酢酸(EDTA)・2ナトリウム、6 mM塩化
マグネシウム6水和物、4 mg/ml肝臓S9画分)に、被験薬
を最終濃度で25μM添加し、反応を開始させた。37℃に
て所定の時間(0、10、20、30もしくは60分)反応させ
た後、N,N-ジメチルホルムアミドを添加し、反応を停止
させた。反応液の遠心分離処理して除蛋白を行い、得ら
れた上清の被験薬残存量を高速液体クロマトグラフィー
によって測定した。
【0034】また、上記条件下、N,N-ジメチルホルムア
ミドを加えた後に、被験薬を添加した反応液の測定を行
い、最初の被験薬量とした。これら測定値から、代謝反
応の初速度(最大速度)を代謝速度として算出した。実
施例1、2の化合物および公知の化合物の代謝速度は以
下の表に示される通りであった。
【0035】 第1表 ラットS9代謝速度 _____________________________ 化合物番号 代謝速度 (pmol/min/mg protein) _____________________________ 実施例 1 13 実施例 2 19 (1) 365 _____________________________ 表中の公知の化合物は、以下を表わす。 (1)(4aR,5R,6R,7R)−7−メトキシ−
6−(ピペリジン−1−イルカルボニルオキシ)−4
a,5,6,7−テトラヒドロ−1,3,4a,5−テ
トラメチルベンズ[f]インドール−2(4H)−オン
本発明化合物は公知の化合物に比較して、ラットS9代謝
に対して高い安定性を示した。
【0036】2.ラット動態試験 静脈内投与(i.v.)は、ラット(7〜8週令雌SDラット)
に被験薬(投与溶媒;DMSO:10%HCO-60 = 1:4)を3mg/
kg投与後、2、5、15、30、60、120、240、360分後に大
腿動脈に挿入したカニューレにより採血を行った。ま
た、経口投与(p.o.)は、ラット(7〜8週令雌SDラッ
ト)に被験薬(投与溶媒;MIGLYOL(登録商標)812 neu
tral Oil(ミツバ貿易株式会社))を5mg/kgあるいは10
mg/kg投与後、15、30、60、120、240、360分後に大腿動
脈に挿入したカニューレにより採血を行った。
【0037】血漿中濃度は高速液体クロマトグラフィー
により測定し、AUC0-∞を算出した。バイオアベイラビ
リティー(B.A.)はそれぞれのAUC0-∞を用いて、以下
の式により算出した。 B.A.(%)=(AUC0-∞ (p.o.) / AUC0-∞ (i.v.))×(D
ose (i.v.) / Dose (p.o.))×100 実施例1および2の化合物のバイオアベイラビリティー
は以下の表に示される通りであった。
【0038】 第2表 バイオアベイラビリティー(ラット) _____________________________ 化合物番号 B.A.(%) _____________________________ 実施例 1 64 実施例 2 62 (2) 5.5 _____________________________ 表中の公知の化合物は、以下を表わす。 (2)(4aR,5R,6R,7R)−6−(N,N−
ジメチルアミノカルボニルオキシ)−7−メトキシ−4
a,5,6,7−テトラヒドロ−1,3,4a,5−テ
トラメチルベンズ[f]インドール−2(4H)−オン
【0039】
【発明の効果】以上の事実から明らかなように、本発明
化合物は公知の化合物と比べてはるかに代謝に対して安
定である。しかも、公知の化合物に比べて経口投与後の
吸収性が良く、高い血中濃度を長時間持続した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61P 19/10 A61P 19/10 35/00 35/00 43/00 111 43/00 111 (72)発明者 倉田 靖 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 小此木 恒夫 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品総合研究所内 Fターム(参考) 4C086 AA01 AA02 AA03 BC10 MA01 MA04 NA05 NA14 ZA81 ZA89 ZA97 ZB26 ZC11 ZC42 4C204 BB01 CB13 DB03 DB16 EB03 FB03 GB03 GB25

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】下記式(I)で表わされる化合物、また
    は、その薬学的に許容し得る塩。 【化1】 (I) [式中、R1は−NHCH3、−N(CH3)CH2OH、
    −N(CH3)CHOを表わし、R2は、水素原子、メチ
    ル基を表わす。ただし、R1が−NHCH3を表わす時、
    2がメチル基ではない。]
  2. 【請求項2】請求項1記載の化合物を有効成分として含
    んでなる医薬組成物。
  3. 【請求項3】乳癌または卵巣癌に対する抗癌剤、子宮筋
    腫、子宮内膜症、または髄膜腫に対する治療薬、または
    骨粗鬆症および更年期障害に対する治療薬、または予防
    薬、堕胎薬、または経口避妊薬である請求項2記載の医
    薬組成物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO1998027059A1 (fr) * 1996-12-18 1998-06-25 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Nouveaux derives de la tetrahydrobenzindolone

Patent Citations (1)

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WO1998027059A1 (fr) * 1996-12-18 1998-06-25 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Nouveaux derives de la tetrahydrobenzindolone

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