JPH1077292A - 心臓血管系に活性のある新規の6−ヒドロキシおよび6−オキソ−アンドロスタン誘導体およびそれらを含有する製薬用組成物 - Google Patents
心臓血管系に活性のある新規の6−ヒドロキシおよび6−オキソ−アンドロスタン誘導体およびそれらを含有する製薬用組成物Info
- Publication number
- JPH1077292A JPH1077292A JP9222854A JP22285497A JPH1077292A JP H1077292 A JPH1077292 A JP H1077292A JP 9222854 A JP9222854 A JP 9222854A JP 22285497 A JP22285497 A JP 22285497A JP H1077292 A JPH1077292 A JP H1077292A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- androstan
- diol
- dione
- androstane
- dimethylaminoethoxyimino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0038—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an androstane skeleton, including 18- or 19-substituted derivatives, 18-nor derivatives and also derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to a further carbon atom and not being part of an amide group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
- C07J41/0016—Oximes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
Abstract
び6−オキソ−アンドロスタン誘導体を提供する。 【解決手段】 次の一般式(I): 【化1】 [上式(I)中、符号Aは、CH−OR等を表し、R
は、C2−C6のアルキル基等を表し、6または17位
における実線と鎖線からなる符号は、単結合または二重
結合を表し;該符号が単結合を表す場合、R1およびR2
はH等を表し;該符号が二重結合を表す場合、それはケ
ト基であり、R1またはR2は存在しない]で示される化
合物にする。
Description
キシおよび6−オキソ−アンドロスタン誘導体、および
それらを含有する心臓血管系の疾患、例えば、心臓病、
および高血圧の治療のための製薬用組成物に関する。
R、CH−CH=N−OR、もしくはCH=CH−CH
=N−ORを表し、Rは、NR3R4、NHC(NH)N
HR5、C(NH)NR6R7、または−O−(C2−C
4−アルキル)−NR3R4基により置換された、C2−
C6のアルキル基を表し、R3およびR4は、同一でも異
なっていてもよく、H、C1−C6の低級アルキル基、
ベンジル、またはフェニルを表し、もしくはR3および
R4は、窒素原子と共同して、酸素、硫黄、または窒素
から選択される他のヘテロ原子を含有していてもよい、
置換または非置換で飽和または不飽和のモノ−ヘテロ環
である5または6員環を形成し、R5、R6およびR
7は、同一でも異なっていてもよく、HまたはC1−C
4の低級アルキル基であり;6または17位における実
線と鎖線からなる符号は、独立して、単結合、または二
重結合を表し;該符号が単結合を表す場合、R1は、
H、C1−C4の低級アルキル、またはC2−C6のア
シル基を表し;R2は、一または複数のヒドロキシ、メ
トキシ、アミノ、クロロ、フルオロ、メチルメルカプト
基で置換されるベンゾイル、ベンゾイル、C2−C6の
アシル基、NR3R4基で置換された、またはされていな
いC2−C6のアルキル基、メチル基、もしくはHを表
し;該符号が二重結合を表す場合、それはケト基である
ことを意味し、R1またはR2は存在しない]で示される
ものである。
全ての可能な立体異性体、特に、ZおよびE異性体、お
よびシンおよびアンチ異性体、光学異性体、およびそれ
らの混合物が含まれる。
の生物学的活性を保持し、公知の酸、例えば、塩酸、硫
酸、リン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン
酸、メタンスルホン酸、安息香酸、または従来より使用
されている他の酸類から誘導される、式(I)の製薬的
に許容可能な塩類がある。
たは直鎖状の基であってよい。C2−C6のアルキル基
は、好ましくは、C2−C4のアルキル基、例えば、エ
チル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、se
c−ブチルである。
2−C4のアシル基、例えば、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリルである。
ルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、イソ−
プロピルアミノ、アリルアミノ、プロパルギルアミノ、
N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、
N,N−ジ−n−プロピルアミノ、N,N−ジ−イソ−
プロピルアミノ、ピロリジニル(pyrrolidinyl)、ピペ
リジノ、モルホリノ、4−メチル−ピペラジン(pipera
zin)−1−イル、1−イミダゾリル(imidazolyl)で
ある。
は、好ましくは、2−アミノ−エトキシ、2−N,N−
ジメチルアミノ−エトキシ、2−(1−ピロリジニル)
エトキシである。
施例は: ・3β−(4−N−エチルアミノブトキシ)−5α−ア
ンドロスタン−6,17−ジオン ・3β−(2−N,N−ジメチルアミノエトキシ)−5
α−アンドロスタン−6,17−ジオン ・3α−(3−N,N−ジメチルアミノプロポキシ)−
5α−アンドロスタン−6,17−ジオン ・3β−(3−N,N−ジメチルアミノプロポキシ)−
5α−アンドロスタン−6,17−ジオン ・3β−(4−N,N−ジメチルアミノブトキシ)−5
α−アンドロスタン−6,17−ジオン ・3β−(2−N−ピロリジニルエトキシ)−5α−ア
ンドロスタン−6,17−ジオン ・3β−[2−(2−N,N−ジメチルアミノエトキ
シ)エトキシ]−5α−アンドロスタン−6,17−ジ
オン ・3β−[2−(2−N−ピロリジニルエトキシ)エト
キシ]−5α−アンドロスタン−6,17−ジオン ・3β−(2−N−イミダゾリルエトキシ)−5α−ア
ンドロスタン−6,17−ジオン ・3β−(3−N−イミダゾリルプロポキシ)−5α−
アンドロスタン−6,17−ジオン ・3β−(2−N−ピペリジノエトキシ)−5α−アン
ドロスタン−6,17−ジオン ・3β−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エ
トキシ]−5α−アンドロスタン−6,17−ジオン ・3β−(2−アミノエトキシ)−5α−アンドロスタ
ン−6α,17β−ジオール ・3β−(3−アミノプロポキシ)−5α−アンドロス
タン−6α,17β−ジオール ・3β−(3−N−メチルアミノプロポキシ)−5α−
アンドロスタン−6α,17β−ジオール ・3β−(2−N,N−ジメチルアミノエトキシ)−5
α−アンドロスタン−6α,17β−ジオール ・3α−(3−N,N−ジメチルアミノプロポキシ)−
5α−アンドロスタン−6α,17β−ジオール ・3β−(3−N,N−ジメチルアミノプロポキシ)−
5α−アンドロスタン−6α,17β−ジオール ・3β−(4−N,N−ジメチルアミノブトキシ)−5
α−アンドロスタン−6α,17β−ジオール ・3β−(2−N−ピロリジニルエトキシ)−5α−ア
ンドロスタン−6α,17β−ジオール ・3β−[2−(2−N,N−ジメチルアミノエトキ
シ)エトキシ]−5α−アンドロスタン−6α,17β
−ジオール ・3β−[2−(2−N−ピロリジニルエトキシ)エト
キシ]−5α−アンドロスタン−6α,17β−ジオー
ル ・3β−(2−アミノエトキシ)−5α−アンドロスタ
ン−6β,17β−ジオール ・3β−(3−N,N−ジメチルアミノプロポキシ)−
5α−アンドロスタン−6β,17β−ジオール ・3β−(2−グアニジノエトキシ)−5α−アンドロ
スタン−6α,17β−ジオール ・3β−(3−グアニジノプロポキシ)−5α−アンド
ロスタン−6β,17β−ジオール ・3β−(2−グアニジノエトキシ)−5α−アンドロ
スタン−6β,17β−ジオール ・3β−[2−(2−N,N−ジメチルアミノエトキ
シ)エトキシ]−5α−アンドロスタン−6β,17β
−ジオール ・3β−(2−N,N−ジメチルアミノエトキシ)−5
α−アンドロスタン−17β−アセタート−6α−オー
ル ・3β−(3−N,N−ジメチルアミノプロポキシ)−
5α−アンドロスタン−17β−アセタート−6α−オ
ール ・3β−(3−N,N−ジメチルアミノプロポキシ)−
5α−アンドロスタン−17β−ベンゾアート−6α−
オール ・3β−(3−N,N−ジメチルアミノプロポキシ)−
5α−アンドロスタン−17β−(2−N,N−ジメチ
ルアミノエトキシ)−6α−オール ・3β−(2−アミノエトキシ)−5α−アンドロスタ
ン−6α−ヒドロキシ−17−オン ・3β−(2−N−メチルアミノエトキシ)−5α−ア
ンドロスタン−6α−ヒドロキシ−17−オン ・3β−(3−N,N−ジメチルアミノプロポキシ)−
5α−アンドロスタン−6α−ヒドロキシ−17−オン ・3β−(2−N,N−ジメチルアミノエトキシ)−5
α−アンドロスタン−17β−ヒドロキシ−6−オン ・(E,Z)−3−(2−アミノエトキシイミノ)−5
α−アンドロスタン−6,17−ジオン ・(E)−3−(2−アミノエトキシイミノ)−5α−
アンドロスタン−6,17−ジオン ・(Z)−3−(2−アミノエトキシイミノ)−5α−
アンドロスタン−6,17−ジオン ・(E)−3−(2−N,N−ジメチルアミノエトキシ
イミノ)−5α−アンドロスタン−6,17−ジオン ・(Z)−3−(2−N,N−ジメチルアミノエトキシ
イミノ)−5α−アンドロスタン−6,17−ジオン ・(E)−3β−(2−アミノエトキシイミノメチル)
−5α−アンドロスタン−6,17−ジオン ・(Z)−3β−(2−アミノエトキシイミノメチル)
−5α−アンドロスタン−6,17−ジオン ・(E)−3β−(2−N,N−ジメチルアミノエトキ
シイミノメチル)−5α−アンドロスタン−6,17−
ジオン ・(Z)−3β−(2−N,N−ジメチルアミノエトキ
シイミノメチル)−5α−アンドロスタン−6,17−
ジオン ・(E)−3−[3−(2−N,N−ジメチルアミノエ
トキシイミノ)(E)−プロペン−1−イル]−5α−
アンドロスタン−6,17−ジオン ・(Z)−3−[3−(2−N,N−ジメチルアミノエ
トキシイミノ)(E)−プロペン−1−イル]−5α−
アンドロスタン−6,17−ジオン ・(E)−3−[3−(2−N,N−ジメチルアミノエ
トキシイミノ)(Z)−プロペン−1−イル]−5α−
アンドロスタン−6,17−ジオン ・(Z)−3−[3−(2−N,N−ジメチルアミノエ
トキシイミノ)(Z)−プロペン−1−イル]−5α−
アンドロスタン−6,17−ジオン ・(E,Z)−3−(2−アミノエトキシイミノ)−5
α−アンドロスタン−6α,17β−ジオール ・(E)−3−(2−N,N−ジメチルアミノエトキシ
イミノ)−5α−アンドロスタン−6α,17β−ジオ
ール ・(Z)−3−(2−N,N−ジメチルアミノエトキシ
イミノ)−5α−アンドロスタン−6α,17β−ジオ
ール ・(E)−3β−(2−アミノエトキシイミノメチル)
−5α−アンドロスタン−6α,17β−ジオール ・(Z)−3β−(2−アミノエトキシイミノメチル)
−5α−アンドロスタン−6α,17β−ジオール ・(E)−3β−(2−N,N−ジメチルアミノエトキ
シイミノメチル)−5α−アンドロスタン−6α,17
β−ジオール ・(Z)−3β−(2−N,N−ジメチルアミノエトキ
シイミノメチル)−5α−アンドロスタン−6α,17
β−ジオール ・(E)−3−[3−(2−N,N−ジメチルアミノエ
トキシイミノ)(E)−プロペン−1−イル]−5α−
アンドロスタン−6α,17β−ジオール ・(Z)−3−[3−(2−N,N−ジメチルアミノエ
トキシイミノ)(E)−プロペン−1−イル]−5α−
アンドロスタン−6α,17β−ジオール ・(E,Z)−3−[3−(2−N,N−ジメチルアミ
ノエトキシイミノ)(Z)−プロペン−1−イル]−5
α−アンドロスタン−6α,17β−ジオール ・(E)−3−[3−(2−N,N−ジメチルアミノエ
トキシイミノ)(Z)−プロペン−1−イル]−5α−
アンドロスタン−6α,17β−ジオール ・(Z)−3−[3−(2−N,N−ジメチルアミノエ
トキシイミノ)(Z)−プロペン−1−イル]−5α−
アンドロスタン−6α,17β−ジオール である。
動物、例えばラット、イヌ、またはヒヒの両方において
生成されるステロイド代謝物である[ダークス(Derk
s)・H・J・G・M、およびドレイヤー(Drayer)・
N・Mらの「ステロイド」、1978、289;セッチェル(S
etchell)・K・DのFEBS・Lett.1976、70、197;ミヤ
ボ(Miyabo)・S、キシダ(Kishida)・S、アサト(A
sato)・Tおよびサイトー(Saito)・Zらの「日本内
分泌学会雑誌」、1976、52、630;ジェリンク(Jellin
k)・H・Pおよびギャルライス(Galraith)・A・R
らの「J. Steroid. Biochem. Mol. Biol.」、1991、3
9、947]。6−ヒドロキシル化工程の主な機能は、親ス
テロイド(parent steroid)の除去にあると考えられて
いる[ジェリンク・H・Pの「loc. cit.」、オールロ
ウィスキー(Orlowski)・Jおよびクラーク(Clark)
・A・Fらの「内分泌学」、1991、128、872]。
アンドロスタン、例えば5α−アンドロスタン−3β,
6α,17β−トリオール、または3β,17β−ジア
セトキシ−5α−アンドロスタン−6−オンは、公知の
化合物である[イサックス(Isaacs)・J・T、マック
ダーモット(McDermott)・I・Rおよびコフィー(Cof
fey)・D・Sらの「ステロイド」、1979、33、639]。
また、公知の化合物としては、プレグナン誘導体、例え
ば17α−アセタート−3α,6α−ジヒドロキシ−5
α−プレグナン−20−オン、または3β,17α−ジ
アセタート−5α−プレグナン−6,20−ジオンがあ
る[テンプレトン(Templeton)・J・Fおよびクーマ
ー(Kumar)・V・P・Sらの「J. Chem. Soc. 」、パ
ーキン・トランス(Perkin. Trans.)・I、1987、136
1]。前記誘導体は、薬理学的活性が欠けていると記載
されており[イサックス・J・Tの「loc. cit.」;テ
ンプレトン・J・Fの「loc. cit.」;テンプレトン・
J・F、クーマー・V・P・S、キム(Kim)・S・
R、およびラベラ(LaBella)・F・Sらの「ステロイ
ド」、1987、383;セロティー(Celotti)・F、アボガ
ドリ(Avogadri)・N、フェラボスチ(Ferraboschi)
・P、モッタ(Motta)・M、ネグリ−セシ(Negri-Ces
i)・P、およびサンタニエロ(Santaniello)・Eらの
「J. Steroid Biochem.」、1983、397]、実際、それら
は、通常、6位に結合している基が酸素とは異なる[例
えば、メチル、メチレン、フッ素、塩素、臭素。例え
ば、テンプレトン・J・Fの「loc. cit.」;ブゼッテ
ィ(Buzzetti)・F、ロンゴ(Longo)・A、クルグノ
ーラ(Crugnola)・A、ディ・サル(Salle)・Eらに
よる国際特許第93/14105号を参照]誘導体の合
成における中間生成物として調製される。本発明の化合
物(I)と、既に公知の6−オキソおよび6−ヒドロキ
シアンドロスタンの構造上並びに薬理生物学的な違いは
明らかである。
H−CH=O、またはCH=CH−CH=Oを表し、6
または17位における実線と鎖線からなる符号は、単ま
たは二重結合を表し、R1aは、R1と同様の意味を有す
るか、またはヒドロキシ保護基、例えばシリル基を表
し、R2aは、R2と同様の意味を有するか、またはヒド
ロキシ保護基、例えばシリル基を表す]で表される化合
物の、BがCH−OHを表す場合は、次の一般式(II
I):
り、Xは、良好な脱離基、例えばハロゲン、メシルオキ
シ、トシルオキシ、またはトリフルオロアセトキシ基で
ある]で表される化合物と、そして、BがC=O、CH
−CH=O、またはCH=CH−CH=Oを表す場合
は、次の一般式(IV):
る]で表される化合物との縮合を含んでなる、一般式
(I)の化合物の製法を提供するものであり、ここで、
必要ならば、R、R1aおよび/またはR2a中に存在して
いてもよい、フリーのヒドロキシおよび/またはアミノ
基は、当業者によく知られている方法で保護され、必要
に応じて、R、R1aおよび/またはR2a中に存在し得る
公知の保護基が除去された後に、式(I)の化合物にな
り、これが他の式(I)の化合物に転化されるか、およ
び/または、望むならば、塩化および/または異性体分
離が行われる。
I)の化合物との反応は、最も好ましくは、不活性溶
媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、ト
ルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、またはそれら
の混合物中で、縮合剤、例えば強塩基(例えば、水素化
カリウムまたはナトリウム)、または酸(例えば、p−
トルエンスルホン酸、塩化水素、トリフルオロ酢酸)、
または重金属塩[例えば、炭酸銀、酸化銀、トリフラー
ト銀、酸化水銀、またはテトラフルオロホウ酸水銀(te
trafluoborate)]の存在下において、−10℃から、
反応混合物の還流温度までの範囲内の温度で行われる。
の化合物との反応は、最も好ましくは、溶媒、例えばテ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、ジク
ロロメタン、メタノール、エタノール、水、またはそれ
らの混合物中で、0℃から反応混合物の還流温度までの
範囲内の温度で行われる。反応は、塩基、例えば水酸化
カリウムまたはナトリウム、炭酸カリウムまたはナトリ
ウムの存在下、または酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ま
たは酢酸の存在下で行ってもよい。反応時間は、数分か
ら数時間まで、変えることができる。
有機化学書[例えば、J・マーチ(March)の「上級有
機化学(Advanced Organic Chemistry)」、J・ワィリ
ー&サンズ(Wiley & Sons)社、1992;D・バートン
(Barton)およびW・D・オリス(Ollis)らの「総合
有機化学(Comprehensive Organic Chemistry)」、パ
ーガモン・プレス(Pergamon Press)社、1979]に記載
されている十分に確立された手順の例に過ぎない。
知られている標準的な方法、例えば、ヒドロキシ基のケ
ト基への酸化、二重結合のアルコールへの酸化、ケト基
の対応構造のアルデヒドへの変換、ケト基のビニレン架
橋を持つ(vinilogous)エステルへの変換とエステルの
相当するアルデヒドまたはアルコールへの還元、並びに
ケト基とヒドロキシ基の保護および脱保護を含んでなる
一連の公知の化学変換により、次の式(V):
は公知の化合物であり、多くの場合、商業的に入手可能
であるか、商業的に入手可能な化合物から常法に従って
調製することができる。プラステロン(V)は商業的に
入手可能である。
(I)、およびそれらの製薬的に許容可能な塩類が、心
臓血管系の疾病、例えば心臓病および高血圧の治療に有
用な薬剤であることを見いだした。
ゼへの親和性を示し、その酵素的活性を阻害する。Na+,
K+−ATPアーゼのレセプター部位への親和力と、酵素に
対する活性阻害をテストするために、次のテストを使用
した:a)ジョージヘンセン(Jorghensen)(ジョージ
ヘンセン・P、BBA、1974、356、36)、およびエルドマ
ン(Erdmann)[エルドマン・EらのArzneim.Forsh.、1
984、33、1314]らにより精製されたNa+,K+−ATPアーゼ
レセプターからの特定の3H−ウアバイン結合の置換、
b)テスト化合物が存在する場合とそうでない場合の、
32P-ATPの加水分解率%として測定した、精製されたN
a+,K+−ATPアーゼの活性阻害[モール(Mall)・Fらの
Biochem. Pharmacol.、1984、33、47]。
[ボバ・S、ブラウステイン(Blaustein)・M・P、
ルーデンス(Ludens)・J・H、ハリーズ(Harries)
・D・W、ダックアーム(Ducharme)・D・W、および
ハムリン(Hamlyn)・J・Mらの「高血圧」、1991、1
7、944]により、電気的に整調されているモルモットの
左心房において示されたような、陽性の筋変力作用性を
有する。
性のステロイドと比較して、毒性が低い。9時間絶食さ
せたマウスを、多量に1回投与して経口的に治療し、つ
いで、収容して通常に食餌させた。配向性(orientativ
e)急性毒性(LD50)を、治療後7日目に評価した。
いくつかの化合物の活性を、次の表1に示す。
(I)の本発明の化合物は、種々の投与形態、例えば経
口的には、錠剤、カプセル、糖衣または薄膜で被覆され
た錠剤、液剤、または懸濁液の形態で;直腸には坐薬の
形態で;非経口的には、例えば筋内または静脈注射また
は注入で;筋内注射、または(例えば、皮下または筋内
への)移植により投与される補給処方物(depot prepar
ation)の形態で投与され得る。
ョン、および投与経路に依存し;例えば、成人(体重、
約70kg)への投与量は、経口投与においては、0.
01〜10mgを、毎日1〜3回、非経口投与において
は、0.01〜50mgを、毎日1〜3回投与する。
条件のためには、経口経路が、一般的に使用される。急
性の高血圧には、非経口経路、例えば、静脈注射または
注入が好ましい。
反応になるように調節することができる。
(キャリアまたは希釈剤とすることもできる)と組み合
わせて、本発明の化合物を含有する、製薬用組成物も含
まれる。
の方法により調製され、製薬的に適切な形態で投与され
る。例えば、固体状の経口用の形態のものには、活性化
合物と共に、希釈液、例えば、ラクトース、ブドウ糖、
サッカロース、セルロース、コーンスターチ、およびポ
テトスターチ、潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステ
アリン酸、ステアリン酸カルシウムまたはマグネシウ
ム、および/またはポリエチレングリコール;結合剤
(binding agents)、例えば、デンプン、アラビアガ
ム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン、離解剤(disaggrega
ting agents)、例えば、デンプン、アルギン酸、アル
ギナート、デンプングリコール酸ナトリウム(sodium s
tarch glycolate);発泡混合物;染料;甘味料;湿潤
剤、例えば、レシチン、ポリソルベイト、硫酸ラウリ
ル;および製薬用調製物に使用され、一般的に無毒で薬
理学的に不活性な物質が含有されてもよい。
ば、混合、造粒、錠剤化、糖衣化、または薄膜被覆工程
等の手段により製造することができる。
プ、エマルション、懸濁液、および液剤とすることがで
きる。
ッカロース、ソルビトール、および/またはマンニトー
ル、および/またはグリセリンが加えられたサッカロー
スを含有していてもよく、特に、糖尿病の患者に投与さ
れるシロップは、キャリアとして、グルコースに代謝さ
れないか、または非常に少量でグルコースに代謝される
生成物のみ、例えばソルビトールを含有してもよい。
して、例えば、天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウ
ム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、またはポリビニルアルコールを含有してもよ
い。
えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセ
リン、サッカロース、および場合によっては製薬的に許
容可能な塩類を含有してもよい。
製薬的に許容なキャリア、例えば、無菌水、オリブ油、
オレイン酸エチル、グリコール類、例えば、プロピレン
グリコール、および望むならば、適量の塩酸リドカイン
を含有してもよい。
として、例えば、無菌水、エタノール、プロピレングリ
コール、および場合によっては、無菌の等張塩類溶液を
調製するために、製薬的に許容可能な塩類を含有しても
よい。
可能なキャリア、例えば、ココア−バター、ポリエチレ
ングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル界面活性剤、またはレシチンを含有してもよい。
を制限するものではない。
−アンドロスタン−6α,17β−ジオール−オキサラ
ート(I−a) O−(2−アミノエチル)−ヒドロキシルアミン−ジヒ
ドロクロリド(350mg)の水(4mL)溶液を、3
−オキソ−5α−アンドロスタン−6α,17β−ジオ
ール(II−b、プレップ.2、500mg)のジオキ
サン(4mL)溶液に添加し、得られた混合物を2時間
撹拌した。水酸化ナトリウム(1N)を添加してpH=
9にし、混合物をクロロホルム(5×20mL)で抽出
した。結合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
所定の乾燥度になるまで、減圧下で蒸発させた。残査を
フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、クロロホルム/
メタノール/アンモニア:90/10/1)で精製し、
460mgの(E,Z)−3−(2−アミノエトキシイ
ミノ)−5α−アンドロスタン−6α,17β−ジオー
ルを得、これを、酢酸エチル/メタノール(70/3
0、5mL)に溶解し、シュウ酸(110mg)で処理
したところ、白色粉末状で、融点が151−156℃の
(E,Z)−3−(2−アミノエトキシイミノ)−5α
−アンドロスタン−6α,17β−ジオール−オキサラ
ート(I−a)が、510mg得られた。
ミノ)−5α−アンドロスタン−6α,17β−ジオー
ル(I−b) (Z)−3−(2−N,N−ジメチルアミノエトキシイ
ミノ)−5α−アンドロスタン−6α,17β−ジオー
ル(I−c) O−(2−N,N−ジメチルアミノエチル)−ヒドロキ
シルアミン−ジヒドロクロリド(425mg)の水(5
mL)溶液を、3−オキソ−5α−アンドロスタン−6
α,17β−ジオール(II−b、プレップ.2、50
0mg)のジオキサン(15mL)溶液に添加した。塩
酸(1N)を添加してpH=1にし、得られた混合物を
一晩中撹拌した。水酸化ナトリウム(4N)を添加し、
pH=10.5にし、混合物を酢酸エチル(3×50m
L)で抽出した。結合した有機層を硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、所定の乾燥度になるまで、減圧下で蒸発させ
た。残査(640mg)をフラッシュクロマトグラフィ
ー(SiO2、クロロホルム/メタノール/アンモニア:9
0/10/1)で精製し、240mgのフラクションA
と、180mgのフラクションBを得た。フラクション
Aを、酢酸エチル/メタノール:70/30で結晶化さ
せたところ、白色粉末状で、融点が117−120℃の
(Z)−3−(2−N,N−ジメチルアミノエトキシイ
ミノ)−5α−アンドロスタン−6α,17β−ジオー
ル(I−c)が、46mg得られた。また、フラクショ
ンBを、酢酸エチル/ジエチルエーテル:50/50で
結晶化させたところ、白色粉末状で、融点が102−1
06℃の(E)−3−(2−N,N−ジメチルアミノエ
トキシイミノ)−5α−アンドロスタン−6α,17β
−ジオール(I−d)が、33mg得られた。
5α−アンドロスタン−6α,17β−ジオール−オキ
サラート(I−d) 3−ホルミル−5α−アンドロスタン−6α,17β−
ジオール(II−c、プレップ.3、240mg)とジ
オキサン/水(2/1、30mL)との溶液を、水酸化
ナトリウム(0.1N)で処理して、pH=13−14
にし、15分間撹拌し、ついで、O−(2−アミノエチ
ル)−ヒドロキシルアミン−ジヒドロクロリド(170
mg)の水(3mL)溶液を注いだ。1時間後、有機溶
媒を蒸留し、水溶液をクロロホルム(5×20mL)で
抽出した。結合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、所定の乾燥度になるまで、減圧下で蒸発させた。残
査をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、クロロホル
ム/メタノール/アンモニア:90/10/1)で精製
し、(Z)−3β−(2−アミノエトキシイミノメチ
ル)−5α−アンドロスタン−6α,17β−ジオール
を得、これを、酢酸エチル/メタノール(70/30)
に溶解し、シュウ酸で処理したところ、白色粉末状で、
融点が190−192℃の(Z)−3β−(2−アミノ
エトキシイミノメチル)−5α−アンドロスタン−6
α,17β−ジオール(I−d)が、85mg得られ
た。
イミノメチル)−5α−アンドロスタン−6α、17β
−ジオール−オキサラート(I−e) 実施例3に記載されていたものと同一の反応条件を用
い、3−ホルミル−5α−アンドロスタン−6α、17
β−ジオール(II−c、プレップ.3)と、O−(2
−N,N−ジメチルアミノエチル)−ヒドロキシルアミ
ン−ジヒドロクロリドから出発して、融点が113−1
14℃の表題の化合物、(Z)−3β−(2−N,N−
ジメチルアミノエトキシイミノメチル)−5α−アンド
ロスタン−6α、17β−ジオール−オキサラート(I
−e)が、42%の収率で得られた。
キシイミノ)(E)−プロペン−1−イル]−5α−ア
ンドロスタン−6α,17β−ジオール(I−f) O−(2−N,N−ジメチルアミノエチル)−ヒドロキ
シルアミン−ジヒドロクロリド(215mg)と「pH
7のバッファー溶液」[ヤンセン(Janssen 25.859.5
7)、5mL]との溶液を、(E)−3−ホルミルメチ
レン−5α−アンドロスタン−6α,17β−ジオール
(II−d、プレップ.4、240mg)、ジオキサン
(20mL)、および「pH7のバッファー溶液」(5
mL)との溶液に、ゆっくりと滴下した。反応物の添加
中、水酸化ナトリウム(0.1N)を添加して、反応混
合物のpHを4〜6.5に維持した。2時間後、水酸化
ナトリウム(4N)を添加してpH=7.5にし、混合
物をクロロホルム(3×50mL)で抽出した。結合し
た有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、所定の乾燥度
になるまで、減圧下で蒸発させた。残査(304mg)
をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、クロロホルム
/メタノール/アンモニア:95/5/0.1)で精製
し、ジイソプロピルエーテル中で粉砕した後に、淡白色
固体状で、融点が110−115℃の(E)−3−[3
−(2−N,N−ジメチルアミノエトキシイミノ)
(E)−プロペン−1−イル]−5α−アンドロスタン
−6α,17β−ジオール(I−f)が、100mg得
られた。
エトキシイミノ)(Z)−プロペン−1−イル]−5α
−アンドロスタン−6α,17β−ジオール(I−g) O−(2−N,N−ジメチルアミノエチル)−ヒドロキ
シルアミン−ジヒドロクロリド(215mg)と「pH
10のバッファー溶液」(ヤンセン 25.860.58)、10
mL]との溶液を、(Z)−3−ホルミルメチレン−5
α−アンドロスタン−6α,17β−ジオール(II−
e、プレップ.4、240mg)、ジオキサン(20m
L)、および「pH10のバッファー溶液」(5mL)
との溶液に、ゆっくりと滴下した。36時間後、混合物
をクロロホルム(3×70mL)で抽出した。結合した
有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、所定の乾燥度に
なるまで、減圧下で蒸発させた。残査(285mg)を
フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、クロロホルム/
メタノール/アンモニア:95/5/0.1)で精製
し、ジイソプロピルエーテル中で粉砕した後に、白色粉
末状で、融点が111−114℃の(E,Z)−3−
[3−(2−N,N−ジメチルアミノエトキシイミノ)
(Z)−プロペン−1−イル]−5α−アンドロスタン
−6α,17β−ジオール(I−g)が、70mg得ら
れた。
−アンドロスタン−6,17−ジオン−エミオキサラー
ト(emioxalate)(I−h) o−ヨードキシ安息香酸(Iodoxybenzoic acid)(56
0mg)を、(E,Z)−3−(2−アミノエトキシイ
ミノ)−5α−アンドロスタン−6α,17β−ジオー
ル(I−a、290mg)とトリフルオロ酢酸(60μ
L)のジメチルスルホキシド(9mL)溶液に一回で添
加した。反応混合物を一晩中撹拌し、ついで、水酸化ナ
トリウム(0.1N)で希釈し、クロロホルム(3×5
0mL)で抽出した。結合した有機層を硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、所定の乾燥度になるまで、減圧下で蒸発
させた。残査をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、
クロロホルム/メタノール/アンモニア:90/10/
1)で精製し、シュウ酸で処理したところ、融点が14
8−151℃の(E,Z)−3−(2−アミノエトキシ
イミノ)−5α−アンドロスタン−6,17−ジオン−
エミオキサラート(I−h)が、250mg得られた。
ミノ)−5α−アンドロスタン−6,17−ジオン(I
−i) o−ヨードキシ安息香酸(300mg)を、(Z)−3
−(2−N,N−ジメチルアミノエトキシイミノ)−5
α−アンドロスタン−6α,17β−ジオール(I−
c、160mg)のジメチルスルホキシド(4mL)溶
液に一回で添加した。反応混合物を一晩中撹拌し、つい
で、水酸化ナトリウム(0.1N)で希釈し、酢酸エチ
ル(3×20mL)で抽出した。結合した有機層を硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、所定の乾燥度になるまで、減
圧下で蒸発させた。残査(160mg)をフラッシュク
ロマトグラフィー(SiO2、クロロホルム/メタノール/
アンモニア:90/10/1)で精製したところ、淡黄
色固体状で、融点が141−145℃の(Z)−3−
(2−N,N−ジメチルアミノエトキシイミノ)−5α
−アンドロスタン−6,17−ジオン(I−i)が、1
00mg得られた。
イミノメチル)−5α−アンドロスタン−6,17−ジ
オン−オキサラート(I−j) 実施例8に記載されているものと同一の反応条件を使用
し、(Z)−3β−(2−N,N−ジメチルアミノエト
キシイミノメチル)−5α−アンドロスタン−6α,1
7β−ジオール(I−e、実施例4)から出発して、融
点が162−164℃であり、固体状の表題の化合物、
(E,Z)−3β−(2−N,N−ジメチルアミノエト
キシイミノメチル)−5α−アンドロスタン−6,17
−ジオン−オキサラート(I−j)が得られた。
キシイミノ)(E)−プロペン−1−イル]−5α−ア
ンドロスタン−6,17−ジオン−オキサラート(I−
k) 実施例8に記載されているものと同一の反応条件を使用
し、(E)−3−[3−(2−N,N−ジメチルアミノ
エトキシイミノ)(E)−プロペン−1−イル]−5α
−アンドロスタン−6α,17β−ジオール(I−f、
実施例5)から出発して、融点が177−178℃であ
り、固体状の表題の化合物、(E,Z)−3−[3−
(2−N,N−ジメチルアミノエトキシイミノ)(E)
−プロペン−1−イル]−5α−アンドロスタン−6,
17−ジオン−オキサラート(I−k)が得られた。
α−アンドロスタン−6α,17β−ジオール(I−
l) 水素化ナトリウム(300mg、60%で油中に分散)
を、6α,17β−ジエトキシメトキシ−5α−アンド
ロスタン−3β−オール(II−f、プレップ.5、
1.8g)、3−N,N,−ジメチルアミノ−1−クロ
ロプロパン(1.7g)、および無水テトラヒドロフラ
ン(25ml)との溶液に、室温で、アルゴン雰囲気下
にて添加した。混合物を32時間還流し、ついで、室温
まで冷却し、ブラインおよび酢酸エチルを添加して、有
機層を分離させ、HCl(1N)で数回抽出した。収集
した水相を水酸化カリウム(4N)で中和し、クロロホ
ルムで抽出し、作業終了後に、アセトニトリル/水(8
5/15、60mL)に溶解した黄色味を帯びた褐色の
油が得られた。p−トルエンスルホン酸を添加して、p
H=0.9にし、反応混合物を24時間撹拌した。通常
の作業を行った後、残査をフラッシュクロマトグラフィ
ー(SiO2、クロロホルム/メタノール/アンモニア:9
0/10/1)で精製したところ、白色固体状で、融点
が117−123℃の3β−(3−N,N−ジメチルア
ミノプロポキシ)−5α−アンドロスタン−6α,17
β−ジオール(I−l)が、400mg得られた。
α−アンドロスタン−6,17−ジオン(I−m) o−ヨードキシ安息香酸(500mg)を、3β−(3
−N,N−ジメチルアミノプロポキシ)−5α−アンド
ロスタン−6α,17β−ジオール(I−l、200m
g)のジメチルスルホキシド(8mL)溶液に一回で添
加し、反応混合物を一晩中撹拌した。水酸化ナトリウム
(0.1N)で希釈し、クロロホルム(3×30mL)
で抽出した。結合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、所定の乾燥度になるまで、減圧下で蒸発させた。
残査をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、クロロホ
ルム/メタノール/アンモニア:90/10/1)で精
製したところ、淡黄色固体状で、融点が124−125
℃の3β−(3−N,N−ジメチルアミノプロポキシ)
−5α−アンドロスタン−6,17−ジオン(I−m)
が、140mg得られた。
ドロスタン−6,17−ジオン(I−n) 実施例11および12に記載されているものと同一の反
応条件を使用し、6α,17β−ジエトキシメトキシ−
5α−アンドロスタン−3β−オール(II−f、プレ
ップ.5)とN−(2−クロロエチル)−ピロリジンか
ら出発して、融点が136−140℃である表題の化合
物、3β−(2−N−ピロリジニルエトキシ)−5α−
アンドロスタン−6,17−ジオン(I−n)が得られ
た。
−アンドロスタン−6,17−ジオン(I−o) 実施例11および12に記載されているものと同一の反
応条件を使用し、6α,17β−ジエトキシメトキシ−
5α−アンドロスタン−3β−オール(II−f、プレ
ップ.5)と4−N,N−ジメチルアミノ−1−クロロ
ブタンから出発して、粘性のある油状の表題の化合物、
3β−(4−N,N−ジメチルアミノブトキシ)−5α
−アンドロスタン−6,17−ジオン(I−o)が得ら
れた。1 H−NMR(300MHz、CDCl3、TMSからの
ppm):3.60−3.40(4H、m)、3.25
(1H、m)、2.55−1.20(30H、m)、
0.90(3H、s)、0.78(3H、s)
シ]−5α−アンドロスタン−6,17−ジオン−オキ
サラート(I−p) 実施例11および12に記載されているものと同一の反
応条件を使用し、6α,17β−ジエトキシメトキシ−
5α−アンドロスタン−3β−オール(II−f、プレ
ップ.5)と2−(2−N−ピロリジニル)エトキシ−
1−クロロエタンから出発して、3β−[2−(2−N
−ピロリジニルエトキシ)エトキシ]−5α−アンドロ
スタン−6,17−ジオンを得、これを精製して、融点
が69−73℃のシュウ酸塩(I−p)が得られた。
エトキシ]−5α−アンドロスタン−6,17−ジオン
(I−q) 実施例11および12に記載されているものと同一の反
応条件を使用し、6α,17β−ジエトキシメトキシ−
5α−アンドロスタン−3β−オール(II−f、プレ
ップ.5)と2−(2−N,N−ジメチルアミノ)エト
キシ−1−クロロエタンから出発して、非晶質の固体状
である表題の化合物、3β−[2−(2−N,N−ジメ
チルアミノエトキシ)エトキシ]−5α−アンドロスタ
ン−6,17−ジオン(I−q)が得られた。1 H−NMR(300MHz、CDCl3、TMSからの
ppm):3.80−3.50(8H、m)、3.25
(1H、m)、2.60−1.20(26H、m)、
0.90(3H、s)、0.78(3H、s)
α−アンドロスタン−6β,17β−ジオール(I−
r) ホウ水素化ナトリウム(70mg)を、3β−(3−
N,N−ジメチルアミノプロポキシ)−5α−アンドロ
スタン−6,17−ジオン(I−m、実施例12、35
0mg)のメタノール(10mL)溶液に添加し、反応
混合物を、室温で一晩中撹拌した。氷酢酸を添加し、反
応混合物を、減圧下で所定の乾燥度になるまで蒸発させ
た。残査をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、クロ
ロホルム/メタノール/アンモニア:90/10/1)
で精製したところ、融点が161−166℃の3β−
(3−N,N−ジメチルアミノプロポキシ)−5α−ア
ンドロスタン−6β,17β−ジオールが、320mg
得られた。
錠剤は、次のようにして調製することができる:組成 (錠剤10000個用) (E,Z)−3−(2−アミノエトキシイミノ) −5α−アンドロスタン−6,17−ジオン−エ ミオキサラート(I−h) 10.0g ラクトース 700.0g コーンスターチ 240.0g タルクパウダー 35.0g ステアリン酸マグネシウム 15.0g
けし、ラクトースおよびコーンスターチと混合する。適
量の精製水を添加し、パウダーを粒状化する。乾燥させ
た後、顆粒をふるいにかけ、タルクおよびステアリン酸
マグネシウムと混合する。ついで、顆粒を、直径が7m
mのパンチを使用して錠剤に圧密化する。他の強度の錠
剤は、活性成分とラクトースの比率、または圧縮重量を
変え、適切なパンチを使用して調製することができる。
mlの70%エタノールに、5mgの(E,Z)−3−
(2−アミノエトキシイミノ)−5α−アンドロスタン
−6,17−ジオン−エミオキサラート(I−h)を溶
解することによって製造することができる。適量の滴剤
を水で希釈することもできる。
は、次のようにして製造することができる:組成 (アンプル10000個用) (E,Z)−3−(2−アミノエトキシイミノ) −5α−アンドロスタン−6,17−ジオン−エ ミオキサラート(I−h) 1.0g 滅菌水 10.0L
なフィルターで濾過して滅菌し、アンプルに満たした。
ドロスタン−6α,17β−ジオール(II−a) tert−ブチルジメチルシリルクロリド(9.72g)
を、室温で、プラステロン(V、15g)のピリジン
(60mL)溶液に添加した。24時間後、反応混合物
を氷冷水(600mL)に注いだ。酢酸エチルを添加
し、2層に分離させ、有機層を重炭酸ナトリウム(5
%)、リン化二水素ナトリウム(sodium dihydrogenpho
sphate)(5%)、およびブラインで洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、減圧下で所定の乾燥度になるま
で蒸発させた。粗残査[3β−tert−ブチルジメチルシ
リルオキシ−アンドロスト(androst)−5−エン−1
7−オン、23.9g、1H−NMR(300MHz、
CDCl3、TMSからのppm):5.32(1H、
d)、3.48(1H、hept)、2.49(1H、
dd)、2.35−0.8(33H、m)、0.03
(6H、s)]をジエチルエーテル/エタノール(33
5mL/250mL)に溶解し、0℃に冷却し、ホウ水
素化ナトリウム(4g)で処理した。反応混合物を、室
温で1時間撹拌し、ついで、1Nの塩酸でクエンチして
pH=7にし、ブライン(300mL)で希釈し、ジエ
チルエーテルで抽出した。有機層を分離させ、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、減圧下で所定の乾燥度になるまで
蒸発させた。粗残査[3β−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−アンドロスト−5−エン−17β−オール、
21g、1H−NMR(300MHz、CDCl3、TM
Sからのppm):5.32(1H、m)、3.62
(1H、m)、3.48(1H、hept)、2.35
−0.8(34H、m)、0.03(6H、s)]をテ
トラヒドロフラン(850mL)に溶解し、0℃に冷却
し、ボラン−ジメチルスルフィド錯体(THF、1M、
155mL)で処理した。反応混合物を室温で2時間撹
拌し、ついで、0℃まで冷却し、水(300mL)とテ
トラヒドロ過ホウ酸ナトリウム(sodium perborate tet
rahydrate)(43g)でクエンチした。混合物を室温
で一晩中撹拌し、塩化アンモニウム(30%、300m
L)を添加し、2層に分離させ、有機層を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残査をフラッ
シュクロマトグラフィー(SiO2、n−ヘキサン/酢酸エ
チル:75/25)で精製したところ、泡状の表題の化
合物(II−a)が、18g得られた。1 H−NMR(300MHz、CDCl3、TMSからの
ppm):3.68(1H、t)、3.52(1H、h
ept)、3.42(1H、dd)、2.20−0.6
(35H、m)、0.03(6H、s)
オール(II−b) 3β−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−5α−アン
ドロスタン−6α,17β−ジオール(II−a、プレ
ップ.1)(20g)、無水酢酸(25mL)、および
無水ピリジン(50mL)の溶液を、室温で、24時間
撹拌した。ついで、混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出し、通常の検査を行った後、粗3β−tert−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−6α,17β−ジアセトキシ
−5α−アンドロスタン[23g、1H−NMR(30
0MHz、CDCl3、TMSからのppm):4.6
7(1H、dd)、4.58(1H、t)、3.50
(1H、hept)]が得られ、さらに精製することな
く次の反応体として使用した。この中間生成物をフッ化
テトラブチルアンモニウム(21g)のTHF(350
mL)溶液で脱保護し、6α,17β−ジアセトキシ−
5α−アンドロスタン−3β−オール[18g、1H−
NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのpp
m):4.67(1H、dd)、4.58(1H、
t)、3.50(1H、hept)]が得られ、さらに
精製することなく次の反応体として使用した。6α,1
7β−ジアセトキシ−5α−アンドロスタン−3β−オ
ール(18g)とo−ヨードキシ安息香酸(27g)の
ジメチルスルホキシド(180mL)溶液を室温で一晩
中撹拌し、ついで、水(1.5L)とジエチルエーテル
(400mL)で希釈し、濾過した。2層に分離させ、
水をジエチルエーテル(3×200mL)で抽出し、結
合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で
所定の乾燥度になるまで蒸発させ、6α,17β−ジア
セトキシ−5α−アンドロスタン−3−オンを17g得
た。粗残査を、メタノール(380mL)および水酸化
ナトリウム(4N、125mL)に溶解し、室温で1時
間撹拌した。ついで、所定の乾燥度になるまで減圧下で
蒸発させ、残査をジクロロメタン(600mL)と水
(5000mL)に溶解した。2層に分離させ、水をジ
クロロメタン(3×100mL)で抽出した。結合した
有機層を塩酸(1N)と水で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗残査を15g得
た。これをフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;クロ
ロホルム/メタノール:99/1)で精製したところ、
白色固体状で、融点が195−205℃の3−オキソ−
5α−アンドロスタン−6α,17β−ジオール(II
−b)が、12g得られた。
ジオール(II−c) 水素化ナトリウム(鉱物性油中に50%、640mg)
を、注意深く、窒素雰囲気下でn−ヘキサンで洗浄し
た。ついで、無水ジメチルスルホキシド(160mL)
とヨウ化トリメチルスルホキソニウム(solfoxonium)
(2.9g)を添加し、反応混合物を完全に溶解するま
で撹拌した。3−オキソ−5α−アンドロスタン−6
α,17β−ジオール(II−b、プレップ.2、60
0mg)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌し、
ついで、氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、通常の検
査を行った後、3−スピロ−オキシラン−5α−アンド
ロスタン−6α,17β−ジオール[590mg、1H
−NMR(300MHz、CDCl3、TMSからのp
pm):3.65(1H、t)、3.39(1H、
m)、2.70−2.60(2H、m)]が得られた。
新たに蒸留された三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯
体(300μL)を、粗3−スピロ−オキシラン−5α
−アンドロスタン−6α,17β−ジオール(590m
g)の無水テトラヒドロフラン(25mL)溶液に、−
30℃で窒素雰囲気下で添加した。70分後、反応混合
物をリン化水素二ナトリウム(5%)に注ぎ、クロロホ
ルム(3×50mL)で抽出し、結合した有機層を分離
させ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、所定の乾燥度
になるまで蒸発させたところ、非晶質で固体状の粗3−
ホルミル−5α−アンドロスタン−6α,17β−ジオ
ール(II−c)(3α−ホルミル/3β−ホルミル=
1/6、1H−NMRで決定)が、530mg得られ
た。1 H−NMR(300MHz、CDCl3、TMSからの
ppm):9.71(1H、s)、9.67(1H、
s)、3.75(1H、m)、3.65(1H、t)、
3.50(1H、m)、2.40−0.6(25H、
m)
−6α,17β−ジオール(II−d)および(Z)−
3−ホルミルメチレン−5α−アンドロスタン−6α,
17β−ジオール(II−e) ホスホノ酢酸トリメチル(1.9mL)を、水素化ナト
リウム(50%、500mg)と無水テトラヒドロフラ
ン(25mL)の混合物に添加し、混合物を、窒素雰囲
気下、室温で15分間撹拌し、ついで、無水テトラヒド
ロフラン(5mL)に溶解した3−オキソ−5α−アン
ドロスタン−6α,17β−ジオール(II−b、プレ
ップ.、2.0g)を添加した。1時間後、反応をリン
化二水素ナトリウム(5%)でクエンチした。混合物
を、酢酸エチルで数回抽出し、結合した有機層を無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で所定の乾燥度にな
るまで蒸発させた。粗残査を、クロマトグラフィー(Si
O2;n−ヘキサン/酢酸エチル:50/50)で精製し
たところ、非晶質で固体状の(Z)−3−メトキシカル
ボニルメチレン−5α−アンドロスタン−6α,17β
−ジオールが1.04g、(E)−3−メトキシカルボ
ニルメチレン−5α−アンドロスタン−6α,17β−
ジオールが780mg得られた。 (E)−3−メトキシカルボニルメチレン−5α−アン
ドロスタン−6α,17β−ジオール1 H−NMR(300MHz、CDCl3、TMSからの
ppm):5.65(1H、bs)、3.75(1H、
m)、3.65(3H、s)、3.52(1H、t)、
3.48(1H、ddd)、2.55(1H、m)、
2.20−0.6(24H、m) (Z)−3−メトキシカルボニルメチレン−5α−アン
ドロスタン−6α,17β−ジオール1 H−NMR(300MHz、CDCl3、TMSからの
ppm):5.62(1H、bs)、4.10(1H、
m)、3.65(3H、s)、3.52(1H、t)、
3.48(1H、ddd)、2.40−0.6(25
H、m)
ン中に1M、10mL)を、−78℃で、(E)−3−
メトキシカルボニルメチレン−5α−アンドロスタン−
6α,17β−ジオール(700mg)の無水テトラヒ
ドロフラン(25mL)溶液に、窒素雰囲気下で添加し
た。混合物を一晩中撹拌し、ついで、硫酸(0.1N、
pH=3−4にする)でクエンチし、酢酸エチルで抽出
した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧
下で所定の乾燥度になるまで蒸発させた。残査を、フラ
ッシュクロマトグラフィー(SiO2;n−ヘキサン/クロ
ロホルム/アセトン:10/45/45)で精製したと
ころ、(E)−3−(2−ヒドロキシエチレン)−5α
−アンドロスタン−6α,17β−ジオールが640m
g得られた。1 H−NMR(300MHz、CDCl3、TMSからの
ppm):5.35(1H、m)、4.10(2H、
m)、3.52(1H、t)、3.48(1H、m)、
2.55(1H、m)、2.20−0.6(25H、
m) (E)−3−(2−ヒドロキシエチレン)−5α−アン
ドロスタン−6α,17β−ジオール(630mg)、
二酸化マンガン(3g)、およびジオキサン(60m
L)の混合物を、室温で40時間撹拌し、ついで、セラ
イト・パッド(celite pad)で濾過した。有機溶液を硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で所定の乾燥度にな
るまで蒸発させたところ、(E)−3−ホルミルメチレ
ン−5α−アンドロスタン−6α,17β−ジオール
(II−d)が530mg得られた。 1 H−NMR(300MHz、CDCl3、TMSからの
ppm):10.03(1H、d)、5.90(1H、
m)、3.65(1H、t)、3.48(1H、m)、
3.28(1H、m)、2.55(1H、m)、2.2
0−0.6(24H、m)
メチレン−5α−アンドロスタン−6α,17β−ジオ
ールから出発して、上述した実験条件を使用すると、
(Z)−3−ホルミルメチレン−5α−アンドロスタン
−6α,17β−ジオール(II−e)を調製すること
ができる。1 H−NMR(300MHz、CDCl3、TMSからの
ppm):10.08(1H、d)、5.82(1H、
m)、3.65(1H、t)、3.52(1H、m)、
2.50−0.6(26H、m)
タン−3β−オール(II−f) 3β−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−5α−アン
ドロスタン−6α,17α−ジオール(II−a、プレ
ップ.1、10g)、クロロメチルエチルエーテル(1
6mL)、およびジ−イソ−プロピルエチルアミン(1
20mL)のドライ・ジクロロメタン(500mL)溶
液を、0℃で一晩中撹拌した。クエン酸(10%の水溶
液、1.5L)を添加し、有機層を分離させ、水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中
(vacuo)で除去した。残査をクロマトグラフィー(ヘ
キサン/酢酸エチル:85/15)で精製したところ、
3β−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−6α,17
β−ジエトキシメトキシ−5α−アンドロスタンが、1
0.8g得られた。1H−NMR(300MHz、CD
Cl3、TMSからのppm):4.60(4H、
m)、3.70−3.40(7H、m)、2.20−
0.6(4H、m)、0.03(6H、s)
モニウム(12g)のTHF(100mL)溶液で脱保
護したところ、非晶質で固体状の、6α,17β−ジ−
エトキシメトキシ−5α−アンドロスタン−3β−オー
ルが、7.7g得られた。1 H−NMR(300MHz、CDCl3、TMSからの
ppm):4.62(4H、m)、3.70−3.40
(7H、m)、2.20−0.6(32H、m)
Claims (6)
- 【請求項1】 次の一般式(I): 【化1】 [上式(I)中、符号Aは、CH−OR、C=N−O
R、CH−CH=N−OR、またはCH=CH−CH=
N−ORを表し、 Rは、NR3R4、NHC(NH)NHR5、C(NH)
NR6R7、または−O−(C2−C4−アルキル)−N
R3R4基により置換された、C2−C6のアルキル基を
表し、 R3およびR4は、同一でも異なっていてもよく、H、C
1−C6の低級アルキル基、ベンジル、またはフェニル
を表し、またはR3およびR4は、窒素原子と共同して、
酸素、硫黄、または窒素から選択される他のヘテロ原子
を含有していてもよい、置換または非置換で飽和または
不飽和のモノ−ヘテロ環である5または6員環を形成
し、 R5、R6およびR7は、同一でも異なっていてもよく、
HまたはC1−C4の低級アルキル基であり;6または
17位における実線と鎖線からなる符号は、独立して、
単結合、または二重結合を表し;該符号が単結合を表す
場合、R1は、H、C1−C4の低級アルキル、または
C2−C6のアシル基を表し;R2は、一または複数の
ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、クロロ、フルオロ、メ
チルメルカプト基で置換されたベンゾイル、ベンゾイ
ル、C2−C6のアシル基、NR3R4基で置換された、
または置換されていないC2−C6のアルキル基、メチ
ル基、またはHを表し;該符号が二重結合を表す場合、
それはケト基であることを意味し、R1またはR2は存在
しない]で示される化合物。 - 【請求項2】 請求項1に記載の化合物の立体異性体、
ZおよびE異性体、シンおよびアンチ異性体、光学異性
体、製薬的に許容可能な塩類およびそれらの混合物。 - 【請求項3】 ・3β−(4−N−エチルアミノブトキ
シ)−5α−アンドロスタン−6,17−ジオン ・3β−(2−N,N−ジメチルアミノエトキシ)−5
α−アンドロスタン−6,17−ジオン ・3α−(3−N,N−ジメチルアミノプロポキシ)−
5α−アンドロスタン−6,17−ジオン ・3β−(3−N,N−ジメチルアミノプロポキシ)−
5α−アンドロスタン−6,17−ジオン ・3β−(4−N,N−ジメチルアミノブトキシ)−5
α−アンドロスタン−6,17−ジオン ・3β−(2−N−ピロリジニルエトキシ)−5α−ア
ンドロスタン−6,17−ジオン ・3β−[2−(2−N,N−ジメチルアミノエトキ
シ)エトキシ]−5α−アンドロスタン−6,17−ジ
オン ・3β−[2−(2−N−ピロリジニルエトキシ)エト
キシ]−5α−アンドロスタン−6,17−ジオン ・3β−(2−N−イミダゾリルエトキシ)−5α−ア
ンドロスタン−6,17−ジオン ・3β−(3−N−イミダゾリルプロポキシ)−5α−
アンドロスタン−6,17−ジオン ・3β−(2−N−ピペリジノエトキシ)−5α−アン
ドロスタン−6,17−ジオン ・3β−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エ
トキシ]−5α−アンドロスタン−6,17−ジオン ・3β−(2−アミノエトキシ)−5α−アンドロスタ
ン−6α,17β−ジオール ・3β−(3−アミノプロポキシ)−5α−アンドロス
タン−6α,17β−ジオール ・3β−(3−N−メチルアミノプロポキシ)−5α−
アンドロスタン−6α,17β−ジオール ・3β−(2−N,N−ジメチルアミノエトキシ)−5
α−アンドロスタン−6α,17β−ジオール ・3α−(3−N,N−ジメチルアミノプロポキシ)−
5α−アンドロスタン−6α,17β−ジオール ・3β−(3−N,N−ジメチルアミノプロポキシ)−
5α−アンドロスタン−6α,17β−ジオール ・3β−(4−N,N−ジメチルアミノブトキシ)−5
α−アンドロスタン−6α,17β−ジオール ・3β−(2−N−ピロリジニルエトキシ)−5α−ア
ンドロスタン−6α,17β−ジオール ・3β−[2−(2−N,N−ジメチルアミノエトキ
シ)エトキシ]−5α−アンドロスタン−6α,17β
−ジオール ・3β−[2−(2−N−ピロリジニルエトキシ)エト
キシ]−5α−アンドロスタン−6α,17β−ジオー
ル ・3β−(2−アミノエトキシ)−5α−アンドロスタ
ン−6β,17β−ジオール ・3β−(3−N,N−ジメチルアミノプロポキシ)−
5α−アンドロスタン−6β,17β−ジオール ・3β−(2−グアニジノエトキシ)−5α−アンドロ
スタン−6α,17β−ジオール ・3β−(3−グアニジノプロポキシ)−5α−アンド
ロスタン−6β,17β−ジオール ・3β−(2−グアニジノエトキシ)−5α−アンドロ
スタン−6β,17β−ジオール ・3β−[2−(2−N,N−ジメチルアミノエトキ
シ)エトキシ]−5α−アンドロスタン−6β,17β
−ジオール ・3β−(2−N,N−ジメチルアミノエトキシ)−5
α−アンドロスタン−17β−アセタート−6α−オー
ル ・3β−(3−N,N−ジメチルアミノプロポキシ)−
5α−アンドロスタン−17β−アセタート−6α−オ
ール ・3β−(3−N,N−ジメチルアミノプロポキシ)−
5α−アンドロスタン−17β−ベンゾアート−6α−
オール ・3β−(3−N,N−ジメチルアミノプロポキシ)−
5α−アンドロスタン−17β−(2−N,N−ジメチ
ルアミノエトキシ)−6α−オール ・3β−(2−アミノエトキシ)−5α−アンドロスタ
ン−6α−ヒドロキシ−17−オン ・3β−(2−N−メチルアミノエトキシ)−5α−ア
ンドロスタン−6α−ヒドロキシ−17−オン ・3β−(3−N,N−ジメチルアミノプロポキシ)−
5α−アンドロスタン−6α−ヒドロキシ−17−オン ・3β−(2−N,N−ジメチルアミノエトキシ)−5
α−アンドロスタン−17β−ヒドロキシ−6−オン ・(E,Z)−3−(2−アミノエトキシイミノ)−5
α−アンドロスタン−6,17−ジオン ・(E)−3−(2−アミノエトキシイミノ)−5α−
アンドロスタン−6,17−ジオン ・(Z)−3−(2−アミノエトキシイミノ)−5α−
アンドロスタン−6,17−ジオン ・(E)−3−(2−N,N−ジメチルアミノエトキシ
イミノ)−5α−アンドロスタン−6,17−ジオン ・(Z)−3−(2−N,N−ジメチルアミノエトキシ
イミノ)−5α−アンドロスタン−6,17−ジオン ・(E)−3β−(2−アミノエトキシイミノメチル)
−5α−アンドロスタン−6,17−ジオン ・(Z)−3β−(2−アミノエトキシイミノメチル)
−5α−アンドロスタン−6,17−ジオン ・(E)−3β−(2−N,N−ジメチルアミノエトキ
シイミノメチル)−5α−アンドロスタン−6,17−
ジオン ・(Z)−3β−(2−N,N−ジメチルアミノエトキ
シイミノメチル)−5α−アンドロスタン−6,17−
ジオン ・(E)−3−[3−(2−N,N−ジメチルアミノエ
トキシイミノ)(E)−プロペン−1−イル]−5α−
アンドロスタン−6,17−ジオン ・(Z)−3−[3−(2−N,N−ジメチルアミノエ
トキシイミノ)(E)−プロペン−1−イル]−5α−
アンドロスタン−6,17−ジオン ・(E)−3−[3−(2−N,N−ジメチルアミノエ
トキシイミノ)(Z)−プロペン−1−イル]−5α−
アンドロスタン−6,17−ジオン ・(Z)−3−[3−(2−N,N−ジメチルアミノエ
トキシイミノ)(Z)−プロペン−1−イル]−5α−
アンドロスタン−6,17−ジオン ・(E,Z)−3−(2−アミノエトキシイミノ)−5
α−アンドロスタン−6α,17β−ジオール ・(E)−3−(2−N,N−ジメチルアミノエトキシ
イミノ)−5α−アンドロスタン−6α,17β−ジオ
ール ・(Z)−3−(2−N,N−ジメチルアミノエトキシ
イミノ)−5α−アンドロスタン−6α,17β−ジオ
ール ・(E)−3β−(2−アミノエトキシイミノメチル)
−5α−アンドロスタン−6α,17β−ジオール ・(Z)−3β−(2−アミノエトキシイミノメチル)
−5α−アンドロスタン−6α,17β−ジオール ・(E)−3β−(2−N,N−ジメチルアミノエトキ
シイミノメチル)−5α−アンドロスタン−6α,17
β−ジオール ・(Z)−3β−(2−N,N−ジメチルアミノエトキ
シイミノメチル)−5α−アンドロスタン−6α,17
β−ジオール ・(E)−3−[3−(2−N,N−ジメチルアミノエ
トキシイミノ)(E)−プロペン−1−イル]−5α−
アンドロスタン−6α,17β−ジオール ・(Z)−3−[3−(2−N,N−ジメチルアミノエ
トキシイミノ)(E)−プロペン−1−イル]−5α−
アンドロスタン−6α,17β−ジオール ・(E,Z)−3−[3−(2−N,N−ジメチルアミ
ノエトキシイミノ)(Z)−プロペン−1−イル]−5
α−アンドロスタン−6α,17β−ジオール ・(E)−3−[3−(2−N,N−ジメチルアミノエ
トキシイミノ)(Z)−プロペン−1−イル]−5α−
アンドロスタン−6α,17β−ジオール ・(Z)−3−[3−(2−N,N−ジメチルアミノエ
トキシイミノ)(Z)−プロペン−1−イル]−5α−
アンドロスタン−6α,17β−ジオール から選択された請求項1に記載の式(I)の化合物。 - 【請求項4】 請求項1ないし3のいずれか1項に記載
の化合物またはその製薬的に許容可能な塩と薬理学的に
許容可能な賦形剤とを含有する製薬用組成物。 - 【請求項5】 請求項1ないし3のいずれか1項に記載
の化合物またはその製薬的に許容可能な塩の、心臓血管
系疾患の治療に有用な薬剤の調製における使用。 - 【請求項6】 心臓血管系疾患が、心臓病または高血圧
症である請求項5に記載の使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19633349A DE19633349A1 (de) | 1996-08-19 | 1996-08-19 | Neue 6-Hydroxy- und 6-Oxo-androstan-Derivate, die auf das kardiovaskuläre System wirken und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten |
DE19633349.0 | 1996-08-19 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH1077292A true JPH1077292A (ja) | 1998-03-24 |
JP4297994B2 JP4297994B2 (ja) | 2009-07-15 |
Family
ID=7802998
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP22285497A Expired - Lifetime JP4297994B2 (ja) | 1996-08-19 | 1997-08-19 | 心臓血管系に活性のある新規の6−ヒドロキシおよび6−オキソ−アンドロスタン誘導体およびそれらを含有する製薬用組成物 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5914324A (ja) |
EP (1) | EP0825197B1 (ja) |
JP (1) | JP4297994B2 (ja) |
AT (1) | ATE196768T1 (ja) |
DE (2) | DE19633349A1 (ja) |
DK (1) | DK0825197T3 (ja) |
ES (1) | ES2151698T3 (ja) |
GR (1) | GR3034821T3 (ja) |
HK (1) | HK1009139A1 (ja) |
PT (1) | PT825197E (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009533391A (ja) * | 2006-04-13 | 2009-09-17 | シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ | 心臓脈管疾患のための医薬としてのアンドロスタンおよびアンドロステンのアザヘテロシクリル誘導体 |
JP2009533392A (ja) * | 2006-04-13 | 2009-09-17 | シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ | 心臓脈管疾患のための医薬としてのアンドロスタンおよびアンドロステンのアミノ誘導体 |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1317031B1 (it) * | 2000-05-17 | 2003-05-26 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento migliorato per la preparazione di (e,z)3-(2-amminoetossimmino)-androstano-6, 17-dione e di suoi analoghi. |
US20080119447A1 (en) * | 2005-09-30 | 2008-05-22 | James Yarger | 6-alkoxyalkyl estradiol derivatives and methods of use |
US10174070B2 (en) | 2005-09-30 | 2019-01-08 | Endece Llc | 6-substituted estradiol derivatives and methods of use |
US8168621B2 (en) | 2005-09-30 | 2012-05-01 | Endece, Llc | 6-substituted estradiol derivatives and methods of use |
TWI372762B (en) * | 2006-06-23 | 2012-09-21 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Amino derivatives of b-homoandrostanes and b-heteroandrostanes |
KR101499266B1 (ko) | 2006-11-30 | 2015-03-05 | 엔디씨, 엘엘씨 | 6-알콕시알킬 에스트라디올 유도체 및 사용법 |
SG185288A1 (en) * | 2007-10-12 | 2012-11-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Aminooxime derivatives of 2- and/or 4-substituted androstanes and androstenes as medicaments for cardiovascular disorders |
WO2010149666A1 (en) | 2009-06-22 | 2010-12-29 | Medexis S.A. | Methods for treating neoplasia |
AU2011284606A1 (en) * | 2010-07-30 | 2013-03-14 | Pharmacellion Ltd | Compounds and methods for treating neoplasia |
SG188396A1 (en) | 2010-09-14 | 2013-04-30 | Endece Llc | 6-substituted demethyl-estradiol derivatives as er-beta agonists |
CN103315968B (zh) * | 2013-06-26 | 2015-04-01 | 中国生命药物治疗有限公司 | 一种注射用粉针剂及其制备方法 |
CN103360457B (zh) * | 2013-07-31 | 2015-10-07 | 中国生命药物治疗有限公司 | 一种雄甾烷二酮衍生物晶型及其制备方法 |
ES2949701T3 (es) | 2018-07-26 | 2023-10-02 | Cvie Therapeutics Ltd | Compuestos similares al 17beta-heterociclil-digitalis para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca |
AU2019432709A1 (en) | 2019-03-05 | 2021-09-02 | Windtree Therapeutics, Inc. | Istaroxime-containing intravenous formulation for the treatment of acute heart failure (AHF) |
EP3805243B1 (en) | 2019-10-09 | 2023-11-15 | Windtree Therapeutics, Inc. | Androstane derivatives with activity as pure or predominantly pure stimulators of serca2a for the treatment of heart failure |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2863885A (en) * | 1958-02-10 | 1958-12-09 | Upjohn Co | 17-isonitrosoandrostanes |
GB1175219A (en) * | 1967-06-22 | 1969-12-23 | Ici Ltd | 3-Aminoalkoxycarbonylmethylene Steroid Derivatives |
CH504427A (de) * | 1967-12-06 | 1971-03-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung neuer 4-Imino-19-nor-A-homosteroid-triene |
US5144017A (en) * | 1988-07-13 | 1992-09-01 | University Of Manitoba | Compounds that bind to digitalis receptor |
GB9201224D0 (en) * | 1992-01-21 | 1992-03-11 | Erba Carlo Spa | Difluoromethylenandrostenone derivatives and process for their preparation |
DE4227605C2 (de) * | 1992-08-20 | 1995-02-16 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | 17-Hydroxyiminomethyl-14beta-hydroxy-5ß-androstan-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die dieselben enthalten |
DE4232656C2 (de) * | 1992-09-29 | 1995-01-12 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Cyclopentanperhydrophenanthren-17-furyl-3ß-derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutischen Zusammensetzungen |
DE4344236A1 (de) * | 1993-12-23 | 1995-06-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Neue 17-Iminomethylalkenyl-5beta,14beta-androstan- und 17-Iminoalkyl-5beta,14beta-androstan-Derivate , die auf das kardiovaskuläre System wirken, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten |
-
1996
- 1996-08-19 DE DE19633349A patent/DE19633349A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-07-09 PT PT97111651T patent/PT825197E/pt unknown
- 1997-07-09 AT AT97111651T patent/ATE196768T1/de active
- 1997-07-09 ES ES97111651T patent/ES2151698T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-09 DK DK97111651T patent/DK0825197T3/da active
- 1997-07-09 EP EP97111651A patent/EP0825197B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-09 DE DE69703228T patent/DE69703228T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-10 US US08/891,030 patent/US5914324A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-19 JP JP22285497A patent/JP4297994B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-08-14 HK HK98109935A patent/HK1009139A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-11-10 GR GR20000402508T patent/GR3034821T3/el unknown
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009533391A (ja) * | 2006-04-13 | 2009-09-17 | シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ | 心臓脈管疾患のための医薬としてのアンドロスタンおよびアンドロステンのアザヘテロシクリル誘導体 |
JP2009533392A (ja) * | 2006-04-13 | 2009-09-17 | シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ | 心臓脈管疾患のための医薬としてのアンドロスタンおよびアンドロステンのアミノ誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US5914324A (en) | 1999-06-22 |
DE69703228D1 (de) | 2000-11-09 |
PT825197E (pt) | 2001-01-31 |
EP0825197A3 (en) | 1999-04-14 |
ATE196768T1 (de) | 2000-10-15 |
JP4297994B2 (ja) | 2009-07-15 |
GR3034821T3 (en) | 2001-02-28 |
EP0825197B1 (en) | 2000-10-04 |
EP0825197A2 (en) | 1998-02-25 |
HK1009139A1 (en) | 1999-05-28 |
DE19633349A1 (de) | 1998-02-26 |
DE69703228T2 (de) | 2001-02-22 |
DK0825197T3 (da) | 2000-10-30 |
ES2151698T3 (es) | 2001-01-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4297994B2 (ja) | 心臓血管系に活性のある新規の6−ヒドロキシおよび6−オキソ−アンドロスタン誘導体およびそれらを含有する製薬用組成物 | |
AU780989B2 (en) | 3alpha-hydroxy-3beta methoxymethyl-21-heterocycle substituted steroids with anesthetic activity | |
CZ413591A3 (en) | Substituted androstane-1,4-diene-3,17-diones and process for preparing thereof | |
US9102701B2 (en) | 17-hydroxy-17-pentafluoroethyl-estra-4,9(10)-diene-11-ethynylphenyl derivatives, methods for the production thereof and use thereof for treating diseases | |
JP2792876B2 (ja) | 11β−フェニル−4,9,15−エストラトリエン,その製法ならびに該化合物を含有する医薬品 | |
JP2643943B2 (ja) | 新規な6−もしくは7−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン誘導体およびその製造方法 | |
CA1305699C (en) | 17-substituted androsta-1,4-dien-3-one derivatives | |
EP0583578B1 (en) | 17B-(3-Furyl) and 17B-(4-pyridazinyl)-5beta,14beta-androstane derivatives active on the cardiovascular system, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
AU637247B2 (en) | 4-amino-delta4-steroids and their use as 5alpha-reductase inhibitors | |
HU197919B (en) | Process for producing 10beta-alkinylestrene derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
KR100276527B1 (ko) | 심장혈관계 질환에 유효한 신규 17-하이드록시이미노메틸-14베타-하이드록시-5베타-안드로스탄 유도체와 이들의 제조방법 및 약제학적조성물 | |
JPH0665284A (ja) | シクロペンタンペルヒドロフェナントレン−17β−(3−フリル)−3−誘導体および医薬組成物 | |
US20050009801A1 (en) | Synthesis of anti-estrogenic and other therapeutic steroids from 21-hydroxy-19-norpregna-4-en-3-one | |
US4684636A (en) | Antiandrogenic sulfonylsteroidopyrazoles and processes for preparation method of use and compositions thereof | |
JP2005536463A (ja) | 17α−フルオロアルキル−11β−ベンズアルドキシムステロイド、それらの製造方法、これらのステロイド類を含有する製剤及び医薬品製造のためのそれらの使用 | |
EP0742214A1 (en) | Novel seco-D steroids active in the cardiovascular system and pharmaceutical compositions containing same | |
AU617140B2 (en) | 17-halomethylene estratrienes | |
JPS6212796A (ja) | 11−β置換ステロイドおよびその製法 | |
JPH06192286A (ja) | 心臓血管系に活性な、17−アリール及び17−ヘテロサイクリル−5β、14β−アンドロスタン誘導体とその製造方法、及びそれを含んだ医薬用組成物 | |
JP5436432B2 (ja) | 心臓血管疾患のための医薬としての、2−および/または4−置換のアンドロスタンおよびアンドロステンのアミノオキシム誘導体 | |
JP3899136B2 (ja) | 心血管系に活性を有する新規17−(3−イミノ−2−アルキルプロペニル)−5β,14β−アンドロスタン誘導体、その製法およびこれを含有する医薬組成物 | |
HU180931B (en) | Process for preparing 2-substituted 19-nor-steroids | |
JPH0912593A (ja) | 心臓血管系に活性な新規17−ヒドロキシイミノアルキルおよび17−ヒドロキシイミノメチルアルケニルシクロペンタンペルヒドロフェナントレン誘導体、それらの製造方法およびそれらの化合物を含む医薬組成物 | |
JPH06184187A (ja) | 心血管系に有効な新規ヒドラゾノ−5β、14β−アンドロスタン誘導体、その製造法およびその化合物を含む医薬組成物 | |
DE19961219A1 (de) | 11beta-Phenylestratrien-Derivate mit Fluoralkylgruppen in der aromatischen Seitenkette, deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040705 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20040705 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040705 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20040705 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20040705 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20040705 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080603 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080903 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20081007 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20081218 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20090123 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090407 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090415 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120424 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120424 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130424 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130424 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140424 Year of fee payment: 5 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |