JPH06192286A - 心臓血管系に活性な、１７−アリール及び１７−ヘテロサイクリル−５β、１４β−アンドロスタン誘導体とその製造方法、及びそれを含んだ医薬用組成物 - Google Patents

心臓血管系に活性な、１７−アリール及び１７−ヘテロサイクリル−５β、１４β−アンドロスタン誘導体とその製造方法、及びそれを含んだ医薬用組成物

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JPH06192286A
JPH06192286A JP5243359A JP24335993A JPH06192286A JP H06192286 A JPH06192286 A JP H06192286A JP 5243359 A JP5243359 A JP 5243359A JP 24335993 A JP24335993 A JP 24335993A JP H06192286 A JPH06192286 A JP H06192286A
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diol
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Nicoletta Almirante
ニコレッタ・アルミランテ
Luigi Bernardi
ルイギ・ベルナルディ
Alberto Cerri
アルベルト・セッリ
Piero Melloni
ピエロ・メローニ
Gloria Padoani
グロリア・パドアニ
Luisa Quadri
ルイザ・クワドリ
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Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Original Assignee
Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 毒性が低く、心不全や高血圧症のような心臓
血管系疾患の治療に有効な医薬品を得ることができる。 【構成】 一般式（Ｉ）の、１７−アリール及び１７−
ヘテロサイクリル−５β，１４β−アンドロスタン誘導
体。 【化１】 ここで、式中波線は、その１７位の置換基がαまたはβ
の立体配置を取れることを意味しており、直線と破線の
二重線は単結合または二重結合を表しており、Ｙ、Ｒ及
びＲ1は、明細書で説明した意味である。並びに、その
製造方法、それを活性成分として含む医薬用組成物、及
びそれの、心不全や高血圧症のような心臓血管系疾患の
治療用医薬品合成のための用途。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、心臓血管系に活性な、
１７−アリール及び１７−ヘテロサイクリル−５β、１
４β−アンドロスタン誘導体とその製造方法、及びそれ
を含んだ、心不全や高血圧症等の心臓及び血管の疾患治
療用医薬用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、３β，１４β，１７α−トリヒド
ロキシ−５β−カード（card）−２０（２２）−エノラ
イドという化合物が知られている（N.Danieli, et al.,
Tetrah.Lett.,1281(1962)）。この化合物とその同族体
は、心不全に対する試薬として記載されている。（DT
Pat. 2614-046, F.G.Henderson及びK.K.Chen, J.Med.C
hem.,577(1965)）。しかし、この化合物は抗高血圧活性
を示さない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明における課題
は、上記３β，１４β，１７α−トリヒドロキシ−５β
−カード−２０（２２）−エノライドに比較して非常に
低い毒性しか持たず、心不全や高血圧症のような心臓及
び血管系の疾患の治療に有効な試薬を提供することにあ
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物は、次式
（Ｉ）で表わされる。
【０００５】
【化３】
【０００６】ここで、式中の波線は、その１７位の置換
基がαまたはβの立体配置を取れることを意味してい
る。式中の直線と破線の二重線は、単結合または二重結
合を表しており、３位の直線と破線の二重線が二重結合
である場合、Ｙは酸素またはグアニジノイミノであり、
３位の直線と破線の二重線が単結合であってαまたはβ
立体配置を取れる場合、Ｙはヒドロキシ、ＯＲ2、また
はＳＲ2 である。
【０００７】Ｒは、アリール環、あるいは、１以上のヘ
テロ原子を含む飽和または不飽和ヘテロサイクリック環
であり、そのヘテロ原子は、酸素、硫黄、窒素から選ば
れ、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシメチ
ル、アルコキシ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、Ｃ
１−Ｃ６の低級アルキル基、またはＣＯＲ3 である。但
し、Ｒは４−（２（５Ｈ）−オキソ）−フリルあるいは
非置換または置換３−フリルまたは４−ピリダジニル環
ではない。
【０００８】Ｒ1 は水素、メチル、エチル、あるいはＯ
ＨまたはＮＲ4Ｒ5置換ｎ−プロピル基であり、Ｒ2は、
水素、メチル、４級アンモニウム基または１以上のＯＲ
6、ＮＲ7Ｒ8、ＣＨＯ、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2 、グアニジノ
イミノ、あるいはＮＲ7Ｒ8 と水酸基の両方で置換され
たまたは非置換のＣ２−Ｃ６のアルキルまたはＣ３−Ｃ
６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アシルであり、Ｒ3は、
水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、あるいはＣ
１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ4、Ｒ5は、独立に、水素、
メチル、ＮＲ9Ｒ10置換または非置換のＣ２−Ｃ６アル
キルであるか、あるいはＲ4とＲ5とが窒素原子を共有し
て形成された、置換または非置換の飽和または不飽和の
５員または６員のヘテロサイクリック環であり、好まし
くは酸素、硫黄、窒素から選ばれる他のヘテロ原子を含
有している。
【０００９】Ｒ6は、水素、メチル、１以上のＮＲ9Ｒ10
またはＮＲ9Ｒ10と水酸基とで置換されたまたは非置換
のＣ２−Ｃ４アルキルであり、Ｒ7、Ｒ8は、独立に、水
素、メチル、１以上のＮＲ9Ｒ10またはＮＲ9Ｒ10と水酸
基とで置換されたまたは非置換のＣ２−Ｃ６アルキルま
たはＣ３−Ｃ６アルケニルであるか、あるいはＲ7とＲ8
が窒素原子を共有して結合することによって形成された
非置換または置換の飽和または不飽和の５員または６員
のヘテロサイクリック環であり、好ましくは酸素、硫
黄、窒素かた選ばれる他のヘテロ原子を含むものである
か、あるいは、Ｒ7がヒドロキシであり、Ｒ8がＣ（Ｎ
Ｈ）ＮＨ2である。Ｒ9、Ｒ10は、独立に、水素、Ｃ１−
Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ9とＲ10が窒素原子
を共有して結合することによって形成された飽和または
不飽和の５員または６員のモノヘテロサイクリック環で
ある。
【００１０】本発明は、その範囲に、すべての可能な立
体異性体、特にＺまたはＥ異性体、光学異性体、及びそ
の混合物、そして化学式（Ｉ）の化合物の代謝物質、代
謝の前駆体を含んでいる。また、本発明は、医薬用に適
用可能な（Ｉ）の塩も含んでおり、その塩は、塩基の生
物学的活性を保持しており、塩酸、硫酸、リン酸、リン
ゴ酸、タータリック（tertaric）酸、マレイン酸、コハ
ク酸、メタンスルホン酸、またはベンゼン酸のような薬
理学的に許容された酸から誘導されたものである。
【００１１】Ｒがアリール環である場合、好ましくはメ
チル、エチル、イソプロピル、メトキシ、ハライド、シ
アノ、ニトロ、スルホンアミド、アミノ、ジメチルアミ
ノ、カルボキシ、ジカルボキシ、ジ（メトキシカルボニ
ル）、ジ（ヒドロキシメチル）で置換されたまたは非置
換のフェニルまたはナフチルが好ましい。
【００１２】Ｒが、飽和または不飽和のヘテロサイクリ
ック環である場合、１，３−ジチアン−２−イル、２−
フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、ピロリル、ピ
リジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、ピリ
ダジニル、ピペリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、メ
チルイミダゾリル、イミダゾリニル、チアゾリル、オキ
サゾリル、オキサゾリニル、イソサゾリル、トリアゾリ
ル、２−オキソ−（１Ｈ）−ピリジル、２−オキソ−
（２Ｈ）−５−ピラニル、２−オキソ−（５Ｈ）−４−
ピロリル環であるのが好ましい。
【００１３】アルキル及びアルケニル基は、分岐してい
てもよいし、直鎖基であってもよい。Ｃ１−Ｃ６アルキ
ル基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、即ち、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ
−ブチルであるのが好ましい。Ｃ２−Ｃ６アルキル基
は、Ｃ２−Ｃ４アルキル基、即ち、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルである
のが好ましい。Ｃ３−Ｃ６アルケニル基は、Ｃ３−Ｃ４
アルケニル基、即ち、２−プロペニル、２ーブテニルで
あるのが好ましい。Ｃ２−Ｃ６アシル基は、Ｃ２−Ｃ４
アシル基、即ち、アセチル、プロピオニル、ブチリルで
あるのが好ましい。
【００１４】４級アンモニウム基は、トリメチルアンモ
ニウムまたはＮ−メチルピロリジニウムまたはＮ−メチ
ルピペリジニウム基であるのが好ましい。Ｒ1 は、水
素、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−（−
１−ピロリジニル）エチル、３−（１−ピロリジニル）
プロピル、２−ヒドロキシエチル、または３−ヒドロキ
シプロピルであるのが好ましい。ＯＲ6 基は、ヒドロキ
シ、２−アミノエトキシ、３−アミノプロポキシ、２−
ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキ
シ、３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ、２，３−
ジアミノプロポキシ、２−（１−ピロリジニル）−エト
キシ、３−（１−ピロリジニル）プロポキシであるのが
好ましい。ＮＲ7Ｒ8 基は、アミノ、メチルアミノ、エ
チルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジ
エチルアミノ、ピロリジニル、モルフォリノ、ピペラジ
ニル、１−イミダゾリル、２−アミノエチルアミノ、３
−アミノプロピルアミノであるのが好ましい。
【００１５】本発明による特別な化合物の、好適な具体
例は以下の通りである。１７β−フェニル−５β−アン
ドロスト（androst）−１５−エン−３β，１４β，１
７α−トリオール、３β（２−（１−ピロリジニル）エ
トキシ）−１７β−フェニル−５β−アンドロスト−１
５−エン−１４β，１７α−ジオール、１７β−フェニ
ル−５β−アンドロスタン−３β，１４β，１７α−ト
リオール、３β（２−（１−ピロリジニル）エトキシ）
−１７β−フェニル−５β−アンドロスタン−１４β，
１７α−ジオール、１７β−フェニル−１７α−（２−
（１−ピロリジニル）エトキシ）−５β−アンドロスタ
ン−３β，１４β−ジオール、３β，１７α−ビス（２
−（１−ピロリジニル）エトキシ）−１７β−フェニル
−５β−アンドロスタン−１４β−オール、
【００１６】１７β−（２−メトキシフェニル）−５β
−アンドロスタン−３β，１４β，１７α−トリオー
ル、３β−（２−（１−ピロリジニル）エトキシ）−１
７β−（２−メトキシフェニル）−５β−アンドロスタ
ン−１４β，１７α−ジオール、１７β−（２−メトキ
シフェニル）−１７α−（２−（１−ピロリジニル）エ
トキシ）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオ
ール、３β，１７α−ビス（２−（１−ピロリジニル）
エトキシ）−１７β−（２−メトキシフェニル）−５β
−アンドロスタン−１４β−オール、１７β−（３−メ
トキシフェニル）−５β−アンドロスタン−３β，１４
β，１７α−トリオール、３β−（２−（１−ピロリジ
ニル）エトキシ）−１７β−（３−メトキシフェニル）
−５β−アンドロスタン−１４β，１７α−ジオール、
【００１７】１７β−（３−メトキシフェニル）−１７
α−（２−（１−ピロリジニル）エトキシ）−５β−ア
ンドロスタン−３β，１４β−ジオール、３β，１７α
−ビス（２−（１−ピロリジニル）エトキシ）−１７β
−（３−メトキシフェニル）−５β−アンドロスタン−
１４β−オール、１７β−（４−メトキシフェニル）−
５β−アンドロスト−３β，１４β，１７α−トリオー
ル、３β−（２−（１−ピロリジニル）エトキシ）−１
７β−（４−メトキシフェニル）−５β−アンドロスト
−１４β，１７α−ジオール、１７β−（４−メトキシ
フェニル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β，１
７α−トリオール、３β−（２−（１−ピロリジニル）
エトキシ）−１７β−（４−メトキシフェニル）−５β
−アンドロスタン−１４β，１７α−ジオール、
【００１８】１７β−（４−メトキシフェニル）−１７
α−（２−（１−ピロリジニル）エトキシ）−５β−ア
ンドロスタン−３β，１４β−ジオール、３β，１７α
−ビス（２−（１−ピロリジニル）エトキシ）−１７β
−（４−メトキシフェニル）−５β−アンドロスタン−
１４β−オール、１７β−（３−ヒドロキシフェニル）
−５β−アンドロスタン−３β，１４β，１７α−トリ
オール、１７β−（４−ヒドロキシフェニル）−５β−
アンドロスタン−３β，１４β，１７α−トリオール、
１７β−（４−メチルフェニル）−５β−アンドロスタ
ン−３β，１４β，１７α−トリオール、３β−（２−
（１−ピロリジニル）エトキシ）−１７β−（４−メチ
ルフェニル）−５β−アンドロスタン−１４β，１７α
−ジオール、
【００１９】１７β−（４−メチルフェニル）−１７α
−（２−（１−ピロリジニル）エトキシ）−５β−アン
ドロスタン−３β，１４β−ジオール、３β，１７α−
ビス（２−（１−ピロリジニル）エトキシ）−１７β−
（４−メチルフェニル）−５β−アンドロスタン−１４
β−オール、１７β−（４−クロロフェニル）−５β−
アンドロスタン−３β，１４β，１７α−トリオール、
３β−（２−（１−ピロリジニル）エトキシ）−１７β
−（４−クロロフェニル）−５β−アンドロスタン−１
４β，１７α−ジオール、１７β−（４−クロロフェニ
ル）−１７α−（２−（１−ピロリジニル）エトキシ）
−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオール、３
β，１７α−ビス（２−（１−ピロリジニル）エトキ
シ）−１７β−（４−クロロフェニル）−５β−アンド
ロスタン−１４β−オール、
【００２０】１７β−（４−シアノフェニル）−５β−
アンドロスタン−３β，１４β，１７α−トリオール、
１７β−（２−ニトロフェニル）−５β−アンドロスタ
ン−３β，１４β，１７α−トリオール、１７β−（２
−ジメチルアミノフェニル）−５β−アンドロスタン−
３β，１４β，１７α−トリオール、１７β−（４−カ
ルボキシフェニル）−５β−アンドロスタン−３β，１
４β，１７α−トリオール、１７β−（２−フリル）−
５β−アンドロスタン−３β，１４β，１７α−トリオ
ール、３β−（２−（１−ピロリジニル）エトキシ）−
１７β−（２−フリル）−５β−アンドロスタン−１４
β，１７α−ジオール、
【００２１】１７β−（２−フリル）−１７α−（２−
（１−ピロリジニル）エトキシ）−５β−アンドロスタ
ン−３β，１４β−ジオール、３β，１７α−ビス（２
−（１−ピロリジニル）エトキシ）−１７β−（２−フ
リル）−５β−アンドロスタン−１４β−オール、１７
β−（３−チエニル）−５β−アンドロスタン−３β，
１４β，１７α−トリオール、３β−（２−（１−ピロ
リジニル）エトキシ）−１７β−（３−チエニル）−５
β−アンドロスタン−１４β，１７α−ジオール、１７
β−（３−チエニル）−１７α−（２−（１−ピロリジ
ニル）エトキシ）−５β−アンドロスタン−３β，１４
β−ジオール、３β，１７α−ビス（２−（１−ピロリ
ジニル）エトキシ）−１７β−（３−チエニル）−５β
−アンドロスタン−１４β−オール、
【００２２】１７β−（２−ピリジル）−５β−アンド
ロスタン−３β，１４β，１７α−トリオール、１７β
−（３−ピリジル）−５β−アンドロスタン−３β，１
４β，１７α−トリオール、１７β−（４−ピリジル）
−５β−アンドロスタン−３β，１４β，１７α−トリ
オール、１７β−（２−ピリジル−Ｎ−オキシド）−５
β−アンドロスタン−３β，１４β，１７α−トリオー
ル、１７β−（３−ピリジル−Ｎ−オキシド）−５β−
アンドロスタン−３β，１４β，１７α−トリオール、
１７β−（４−ピリジル−Ｎ−オキシド）−５β−アン
ドロスタン−３β，１４β，１７α−トリオール、
【００２３】１７β−（２−オキソ−（１Ｈ）−４−ピ
リジル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β，１７
α−トリオール、１７β−（２−オキソ−（１Ｈ）−５
−ピリジル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β，
１７α−トリオール、１７β−（２−オキソ−（１Ｈ）
−５−ピラニル）−５β−アンドロスタン−３β，１４
β，１７α−トリオール、１７β−（２−ピペリジル）
−５β−アンドロスタン−３β，１４β，１７α−トリ
オール、１７β−（２−ピリミジニル）−５β−アンド
ロスタン−３β，１４β，１７α−トリオール、１７β
−（４−ピリミジニル）−５β−アンドロスタン−３
β，１４β，１７α−トリオール、
【００２４】１７β−（２−イミダゾリル）−５β−ア
ンドロスタン−３β，１４β，１７α−トリオール、
（８ページ）１７β−（２−（１−メチル）イミダゾリ
ル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β，１７α−
トリオール、１７β−（１，２−ジメチル−５−イミダ
ゾリル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β，１７
α−トリオール、１７β−（２−チアゾリル）−５β−
アンドロスタン−３β，１４β，１７α−トリオール、
１７β−（５−チアゾリル）−５β−アンドロスタン−
３β，１４β，１７α−トリオール、１７β−（４−イ
ソサゾリル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β，
１７α−トリオール、
【００２５】及び、対応する３β−（２−（１−ピロリ
ジニル）エトキシ）の、３β−（２−ヒドロキシエトキ
シ）、３β−（３−ヒドロキシプロポキシ）、３β−
（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）、３β−（２−ア
ミノエトキシ）、３β−（３−アミノプロポキシ）、３
β−（２−メトルアミノエトキシ）、３β−（２−ジメ
チルアミノプロポキシ）、３β−（３−ジメチルアミノ
プロポキシ）、３β−（２−ジエトルアミノエトキ
シ）、３β−（３−ジエチルアミノプロポキシ）、３β
−（２−（２−（１−ピロリジニル）エトキシ）エトキ
シ）、３β−（２−グアニジノエトキシ）、３β−（３
−グアニジノプロポキシ）誘導体；
【００２６】及び、対応する１７α−（２−（１−ピロ
リジニル）エトキシ）の、１７α−（２−ヒドロキシエ
トキシ）、１７α−（３−ヒドロキシプロポキシ）、１
７α−（２−アミノエトキシ）、１７α−（３−アミノ
プロポキシ）、１７α−（３−（１−ピロリジニル）プ
ロポキシ）誘導体；及び、対応する３β−オールの対応
する３−オキソと３−グアニジノイミノ誘導体；
【００２７】及び、対応する３β，１７α−ビス（２−
（１−ピロリジニル）エトキシ）の、対応する３β，１
７α−ビス（２−ヒドロキシエトキシ）、３β，１７α
−ビス（３−ヒドロキシプロポキシ）、３β，１７α−
ビス（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）、３β，１７
α−ビス（２−アミノエトキシ）、３β，１７α−ビス
（３−アミノプロポキシ）誘導体；及び、対応する３β
−（２−（１−ピロリジニル）エトキシ）の、３β−
（２−アミノエチルチオ）、３β−（３−アミノプロピ
ルチオ）、３β−（２−（１−ピロリジニル）エチルチ
オ）、３β−（３−（１−ピロリジニル）プロピルチ
オ）、３β−（２−（２−（１−ピロリジニル）エトキ
シ）エチルチオ）誘導体；
【００２８】また、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の
製造方法を提供する。式（Ｉ）において、直線と破線の
二重線は単結合または二重結合であり、Ｙ、Ｒ、及びＲ
1 は上で定義したものである。この製造方法は、アリー
ルまたはヘテロサイクリル有機金属と、次式（ＩＩ）の
化合物との反応からなる。
【００２９】
【化４】
【００３０】ここで、式中の直線と破線の二重線は、単
結合または二重結合であり、Ｗは、水素または保護基で
あり、Ｙは上で定義したものである。但し、Ｙはグアニ
ジノイミノではなく、グアニジノイミド、グアニジノま
たはアミジノ基を含まず、Ｙに存在するヒドロキシ、メ
ルカプト、アミノ及びオキソ基は、必要に応じて、周知
の方法で保護されている。必要に応じてＹ及び／又はＷ
に存在する保護基の脱離後、一般式（Ｉ）のある化合物
は、ヒドロキシのメルカプト化、ヒドロキシまたはメル
カプト基のアルキル化、ヒドロキシの酸化またはオキソ
の還元、オキソ、１級アミノ、またはシアノ基からの、
各々グアニジノイミノ、グアニジノ、またはアミノ基の
形成、あるいは二重結合から単結合への還元等の周知の
方法で、一般式（Ｉ）の別の化合物に転換することがで
きる。
【００３１】金属がリチウム、マグネシウム、セリウ
ム、ジルコニウムまたはチタンであるアリールまたはヘ
テロサイクリル環と、化学式（ＩＩ）の化合物との求核
反応は、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、ベンゼン、シクロヘキサン、またはそ
れらの混合物のような不活性非プロトン溶媒中で−７８
℃から室温までの温度範囲で行われる。
【００３２】一般式（Ｉ）の化合物から、一般式（Ｉ）
の他の化合物への転換の例は次の通りである。１５−１
６結合が単結合である化合物（Ｉ）は、１５−１６結合
が二重結合である化合物（Ｉ）の、例えばパラジウムま
たは白金酸化物を触媒として用いた水素による選択的水
素添加によって得ることができる。オキソ機能が存在す
る化合物（Ｉ）は、ヒドロキシル基を持った対応する化
合物（Ｉ）を、例えばピリジン中のＣｒＯ3 あるいは塩
化メチレン中のテトラプロピルアンモニウムとＮ−メチ
ルモルフォリン−Ｎ−オキサイドで、０℃から室温の温
度範囲で酸化することにより得ることができる。
【００３３】Ｙがα−ヒドロキシ基である化合物（Ｉ）
は、Ｙが酸素である対応する化合物（Ｉ）を複合水素化
物、例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、または
ジエチルエーテル中のＮａＢＨ4、ＬｉＡｌＨ4 、また
はリチウムトリｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムハイド
ライドにより、−７８℃から室温の温度範囲で還元する
ことにより得ることができる。グアニジノイミノ基を持
つ化合物（Ｉ）は、アルデヒド性またはケトン性のオキ
ソ基を有する対応化合物（Ｉ）を、例えば、エタノー
ル、メタノール、アセトニトリル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、水、あるいはそれらの混合物中のアミノ
グアニジン炭化水素と、室温から溶媒還流温度までの温
度範囲で縮合することにより得ることができる。
【００３４】Ｙが、β−メルカプト基である化合物
（Ｉ）は、３β−アセチルチオ誘導体（Ｉ）のアンモノ
リシスで得ることができ、その誘導体は、対応する３α
−ヒドロキシ誘導体と、例えば、チオール酢酸との、ジ
アルキルアゾジカルボキシレートとトリフェニルホスフ
ィン存在下での、０℃から室温での反応により得られ
る。エーテルまたはチオエーテル基を持った、即ち、Ｙ
がＯＲ2またはＳＲ2であって、Ｒ1及び／又はＲ2が水素
ではない化合物（Ｉ）は、ＹがＯＲ2またはＳＲ2であっ
て、Ｒ1及び／又はＲ2が水素である対応化合物（Ｉ）か
ら、化学式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）のアルキル化化合物
との反応で得ることができる。
【００３５】Ｒ1−Ｚ （ＩＩＩ）
【００３６】Ｒ2−Ｚ （ＩＶ）
【００３７】式中、Ｒ1及びＲ2 は上で定義したもので
あるが、これらは水素ではなく、Ｚは、ハロゲン、メシ
ルオキシ（mesyloxy）、またはトシルオキシ（tosylox
y）基のような電子吸引性基である。その反応は、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシドのような不活性非プロトン溶媒
中、あるいはＲ1−Ｚ及びＲ2−Ｚそのものの中で、水酸
化ナトリウムやカリウム等の塩基存在下、０℃から反応
混合物の還流温度までの温度範囲で行われる。Ｃ（＝Ｎ
Ｈ）ＮＨ2を持った化合物（Ｉ）は、ＣＮ基を持った対
応する化学式（Ｉ）の化合物を、例えばメチルクロロア
ンモニウムアミドと反応させることにより得ることがで
きる。グアニジノ基を有する化合物（Ｉ）は、１級アミ
ンを持った化学式（Ｉ）の対応する化合物を、例えば１
−アミジノ−３，５−ジメチルピラゾールナイトレート
と反応させることによって得られる。
【００３８】これら全ての変換は、有機化学の分野では
公知であり、当業者によく知られた確立された方法の例
である。（例えば、J.March、"Advanced Organic Che
mistry"、J.Wiley & Sons、1985、D.Barton and W.
D.Ollis、"Comprehensive Organic Chemistry"、Perg
amon Press、1979 参照）。
【００３９】Ｙが３β−ヒドロキシであり、Ｗが水素で
ある化学式（ＩＩ）の化合物は、公知の化合物である。
（G.Groszek et.al.、Bull.POl.Acad.Sci.,Chem.,34,1
986,313） Ｙが他の手段を持っている化学式（ＩＩ）の化合物は、
対応する３β−ヒドロキシ（ＩＩ）から、当業者には周
知で、上述したような方法により、ヒドロキシのメルカ
プトへの転換、ヒドロキシまたはメルカプトのアルキル
化、またはオキソ基の還元によって得ることができる。
一般式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物は、周知の化合
物であり、一般に市販されているか、周知の化合物から
周知の方法で合成される。
【００４０】化合物３β，１４β，１７α−トリヒドロ
キシ−５β−カード−２０（２２）−エノライド（参照
化合物）が知られている。（N.Danieli,et al., Tetra
h.Lett.,1281(1962)）。この化合物とその同族体は、心
不全に対する試薬として記載されている。（DT Pat.
2614-046、F.G.Henderson 及び K.K.Chen、J.Med.Che
m.,577(1965)）。しかし、抗高血圧活性は示さない。本
発明者らは、発明の方法に従って合成した誘導他（Ｉ）
と、それらの医薬用に適用可能な塩とが、知られている
３β，１４β，１７α−トリヒドロキシ−５β−カード
−２０（２２）−エノライドに比較して非常に低い毒性
しか持たず、心不全や高血圧症のような心臓及び血管系
の疾患の治療に有効な試薬であることを見いだした。
【００４１】さらに、その化合物（Ｉ）は、Ｎａ+ 、Ｋ
+ −ＡＴＰアーゼのレセプター・サイトに対する親和性
を示し、Ｎａ+ 、Ｋ+ −ＡＴＰアーゼの酵素活性の部分
的アゴニスト（agonist）として働く。Ｎａ+ 、Ｋ+ −
ＡＴＰアーゼのレセプター・サイトに対する親和性、及
び酵素に対する阻害活性を評価するために、次のような
試験を採用した。 ａ）ヨハンセン（Jorghensen、P.、BBA、356、36(197
4)）とエルドマン（Erdmann、E.,et.al.、Arzneim.Fors
h.、34、1314(1984)）の方法に従って精製したＮａ+ 、
Ｋ+ −ＡＴＰアーゼのレセプターから、特定の3 Ｈ−ウ
ワバイン結合を置き換える。 ｂ）その精製したＮａ+ 、Ｋ+ −ＡＴＰアーゼの活性阻
害を、試験化合物の有無における32 Ｐ−ＡＴＰの加水
分解の％として測定する。（Doucet A、et.al.、Am.J.
Physiol.251、F851(1986)）。
【００４２】これらの化合物の、血圧降下させる能力
は、遺伝性動脈高血圧の動物モデル、特にミラン(Mila
n)の自発性の高血圧ラット（ＭＨＳ）（Bianchi G.,Fe
rrariP.,Barber B., The Milan Hypertensive Str
ain. In Handbook of hypertinsion.Ed.W.de jong
-Elsevier Science Publishers B.V., 328-349(198
4)）を用いて試験した。
【００４３】上記したモデルに対する化合物の抗高血圧
活性の試験に採用した以下の通りである。治療開始前の
３カ月齢の高血圧ラット（ＭＨＳ）の収縮血圧（ＳＢ
Ｐ）と心拍数（ＨＲ）を、間接テイル−カフ(tail-cuf
f)法により測定し、基準値とした。それらのラットを、
各群が少なくとも７匹の動物を含むように２つの群に分
けた。一方の群には化合物を与え、他方の群には賦形剤
のみを与えて標準群とした。化合物は、メトセル(METHO
CEL)中に０．５％（ｗ／ｖ）で分散し、１０日間にわた
って毎日経口投与した。ＳＢＰとＨＲは、毎日治療後６
時間後と２４時間後に測定した。１０日間の治療期間の
終わりに、少なくとも２日間の洗浄期間をおき、ＳＢＰ
が、低く維持される時間あるいは基準値が再び現れる時
間を測定した。２つの試験における、いくつかの化合物
と参照化合物の親和性と阻害活性を以下の表に示す。
【００４４】
【表１】
【００４５】参照化合物と数種の新化合物の、自発性高
血圧ＭＨＳラットにおける血圧降下活性を、以下の表に
示す。
【００４６】
【表２】
【００４７】以下の実施例によって本発明を説明する
が、本発明は、これらの実施例に限定されるものではな
い。 実施例１ １７β−フェニル−５β−アンドロスト−１５−エン−
３β，１４β，１７α−トリオール（Ｉ−ａａ） １１．０９ｇの無水ＣｅＣｌ3 を、乾燥テトラヒドロフ
ラン（１４ｍｌ）中に、窒素下で懸濁させた。その懸濁
液を−７８℃まで３０分間冷却した後、２２．２２０ｍ
ｌのフェニルリチウム（シクロヘキサン−エーテル中の
２Ｍ溶液）を加えた。同温度に２時間保った後、４．５
０ｇの３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−アンドロス
ト−１５−エン−１７−オン（G.Groszek et.al., Bul
l.Pol.Acad.Sci.,Chem., 34, 313(198)）を、その混合
物に加えた。１時間後、その反応混合物を１５０ｍｌの
水で希釈し、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、酢酸エチル
で抽出した。まとめた抽出液を、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下で蒸発させた。その粗生成物を、酢酸エ
チル／シクロヘキサンの７０／３０を溶離液として用い
たフラッシュ・クロマトグラフィー（flash-chromatogr
aphy、ＳｉＯ2）によって精製して、４．２０ｇの表題
化合物（Ｉ−ａａ）を、白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ
基準のｐｐｍ単位）：０．５５（３Ｈ，ｓ）；０．８２
（３Ｈ，ｓ）；３．５０（１Ｈ，ｓ）；３．９０（１
Ｈ，ｍ）；４．２１（１Ｈ，ｄ）；４．９０（１Ｈ，
ｓ）；５．７８（１Ｈ，ｄ）；６．２０（１Ｈ，ｄ）；
７．１０−７．２０（３Ｈ，ｍ）；７．４１（２Ｈ，
ｄ）．
【００４８】実施例２ ３β−（２−（１−ピロリジニル）エトキシ）−１７β
−フェニル−５β−アンドロスト−１５−エン−１４
β，１７α−ジオール（Ｉ−ａｂ） ０．０８０ｇのＮａＨ（６０％鉱油中分散液）の、８ｍ
ｌの乾燥テトラヒドロフラン中の懸濁液に、０．２８ｇ
の１７β−フェニル−５β−アンドロスト−１５−エン
−３β，１４β，１７α−トリオール（Ｉ−ａａ）を、
室温、窒素下で加えた。その混合物を３時間還流した
後、０．６７ｇの１−（２−クロロエチル）ピロリジン
を加えた。その懸濁液を２時間還流し、１０ｍｌの水を
注意深く加え、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させ
た。残存物を、塩化メチレンで抽出し、有機相を無水硫
酸ナトリウムで乾燥してから減圧下で蒸発させた。その
粗生成物を、塩化メチレン／メタノールの９０／１０を
溶離液として用いたフラッシュ・クロマトグラフィー
（ＳｉＯ2）によって精製して、０．０５０ｇの表題化
合物（Ｉ−ａｂ）を、白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ
基準ｐｐｍ単位）：０．５６（３Ｈ，ｓ）；０．８３
（３Ｈ，ｓ）；２．４４（４Ｈ，ｍ）；２．５２（２
Ｈ，ｔ）；３．３８（２Ｈ，ｍ）；３．４８（１Ｈ，
ｓ）；３．５４（１Ｈ，ｍ）；４．９３（１Ｈ，ｓ）；
５．７８（１Ｈ，ｄ）；６．２０（１Ｈ，ｄ）；７．１
１−７．２０（３Ｈ，ｍ）；７．４１（２Ｈ，ｄ）．
【００４９】実施例３ １７β−フェニル−５β−アンドロスタン−３β，１４
β，１７α−トリオール（Ｉ−ａｃ） ４．０ｇの１７β−フェニル−５β−アンドロスト−３
β，１４β，１７α−トリオールの、３００ｍｌ酢酸エ
チル溶液に、０．４０ｇのＰｔＯ2 を加えた。その混合
液を、Ｈ2 とともに、室温で振り混ぜた。３０分後、そ
の混合物をｃｅｌｉｔｅで濾過し、蒸発させて、３．８
ｇの表題化合物（Ｉ−ａｃ）を、白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ
基準ｐｐｍ単位）：０．７０（３Ｈ，ｓ）；０．９５
（３Ｈ，ｓ）；２．７１（１Ｈ，ｍ）；４．１５（１
Ｈ，ｍ）；７．２０−７．４０（３Ｈ，ｍ）；７．６１
（２Ｈ，ｄ）．
【００５０】実施例４ ３β−（２−ヒドロキシエトキシ）−１７−フェニル−
５β−アンドロスタン−１４β，１７α−ジオール（Ｉ
−ａｄ） １．１ｇのＮａＨ（６０％鉱油中分散液）の、１１０ｍ
ｌの乾燥テトラヒドロフラン中の懸濁液に、３．５ｇの
１７β−フェニル−５β−アンドロスタン−３β，１４
β，１７α−トリオール（Ｉ−ａｃ）を、室温、窒素下
で加えて、その混合物を３時間還流した。５．５ｍｌの
ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（bromoace
taldehyde diethylacetal）を加え、その懸濁液を還流
温度に３０分間保った後、３０ｍｌの水を注意深く加
え、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。残存物
を、塩化メチレンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥してから減圧下で蒸発させた。その粗生成物
を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの８０／２０を溶離液と
して用いたフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2）によって精製して、１．６０ｇの３β−（２，２
−ジエトキシエトキシ）−１７β−フェニル−５β−ア
ンドロスタン−１４β，１７α−ジオールを、濃い油と
して得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ
基準ｐｐｍ単位）：０．７１（３Ｈ，ｓ）；０．９５
（３Ｈ，ｓ）；２．７０（１Ｈ，ｍ）；３．４５（２
Ｈ，ｍ）；７．２０−７．４０（３Ｈ，ｍ）；７．６１
（２Ｈ，ｄ）．
【００５１】１．５０ｇの３β−（２，２−ジエトキシ
エトキシ）−１７β−フェニル−５β−アンドロスタン
−１４β，１７α−ジオールの、１２０ｍｌのジオキサ
ン溶液と９０ｍｌのｔｅｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ飽和溶
液を、２時間、窒素雰囲気で６０℃に加熱し、その後５
０ｍｌの水を加え、残存物を塩化メチレンで抽出した。
有機相は、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下で蒸発させた。その粗生成物を、ｎ−ヘキサ
ン／酢酸エチルの７０／３０を溶離液として用いたフラ
ッシュ・クロマトグラフィー（ＳｉＯ2）によって精製
して、０．９５ｇの３β−ホルミルエトキシ−１７β−
フェニル−５β−アンドロスタン−１４β，１７α−ジ
オールを、白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ基準
ｐｐｍ単位）：０．７１（３Ｈ，ｓ）；０．９５（３
Ｈ，ｓ）；２．７１（１Ｈ，ｍ）；３．７０（１Ｈ，
ｍ）；４．００（２Ｈ，ｓ）；７．２０−７．４０（３
Ｈ，ｍ）；７．６０（２Ｈ，ｄ）；９．７５（１Ｈ，
ｓ）．
【００５２】０．９５ｇの３β−ホルミルエトキシ−１
７β−フェニル−５β−アンドロスタン−１４β，１７
α−ジオールの、５０ｍｌメタノール溶液に、０．１６
５ｇのｓｏｄｉｕｍ ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅを、０℃
でゆっくりと加えた。３０分後、その混合物の温度を２
５℃まで上げた。２時間後、１０ｍｌの水を加え、メタ
ノールを減圧下で蒸発させる。そして、その混合物を塩
化メチレンで抽出し、有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。その粗生成物
を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの８０／２０を溶離液と
して用いたフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2）によって精製して、０．８５ｇの表題化合物（Ｉ
−ａｄ）を、白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，ＴＭＳ基準
ｐｐｍ単位）：０．７３（３Ｈ，ｓ）；０．９８（３
Ｈ，ｓ）；２．０９（１Ｈ，ｍ）；２．２５（１Ｈ，
ｍ）；２．４５（１Ｈ，ｍ）；３．５２（２Ｈ，ｍ）；
３．６８（３Ｈ，ｍ）；７．２０−７．４０（３Ｈ，
ｍ）；７．６０（２Ｈ，ｄ）．
【００５３】実施例５ ３β−（３−ジメチルアミノプロピル）−１７β−フェ
ニル−５β−アンドロスタン−１４β，１７α−ジオー
ル（Ｉ−ａｅ） 表題化合物（Ｉ−ａｅ）は、１７β−フェニル−５β−
アンドロスタン−３β，１４β，１７α−トリオール
（Ｉ−ａｃ）０．６５ｇと、３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノプロパンから、実施例２で述べたのと同じ方
法を用いて、白色固体として得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ基準
ｐｐｍ単位）：０．７１（３Ｈ，ｓ）；０．９５（３
Ｈ，ｓ）；２．５２−２．７５（７Ｈ，ｍ）；３．４８
−３．５９（２Ｈ，ｍ）；３．６３（１Ｈ，ｍ）；７．
２０−７．４０（３Ｈ，ｍ）；７．６２（２Ｈ，ｄ）．
【００５４】実施例６ ３β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１７β−フェニ
ル−５β−アンドロスタン−１４β，１７α−ジオール
（Ｉ−ａｆ） ０．２５ｇのＮａＨ（６０％鉱油中分散液）の、２５ｍ
ｌの乾燥テトラヒドロフラン中の懸濁液に、０．８０ｇ
の１７β−フェニル−５β−アンドロスタン−３β，１
４β，１７α−トリオール（Ｉ−ａｃ）を、室温、窒素
下で加えた。その混合物を２時間還流した。０．８ｇの
臭化アリルを加え、３０分間還流を続けた。その混合物
を水で冷却し、有機溶媒を減圧下で蒸発させた。残存物
を、酢酸エチルで抽出し、有機溶液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥してから減圧下で蒸発させた。その粗生成物
を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの８０／２０を溶離液と
して用いたフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2）によって精製して、０．４５ｇの３β−（ｐｒｏ
ｐ−２−エノキシ）−１７β−フェニル−５β−アンド
ロスタン−１４β，１７α−ジオールを、濃い油として
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ基準
ｐｐｍ単位）：０．７１（３Ｈ，ｓ）；０．９５（３
Ｈ，ｓ）；２．７（１Ｈ，ｍ）；３．６７（１Ｈ，
ｍ）；３．９０−４．００（２Ｈ，Ｍ）；５．１３−
５．２０（１Ｈ，ｍ）；５．２３−５．３２（１Ｈ，
ｍ）；５．８６−６．０２（１Ｈ，ｍ）７．２０−７．
４０（３Ｈ，ｍ）；７．６０（２Ｈ，ｄ）．
【００５５】０．１３６ｇの９−ボラビシクロ［３．
３．１］ノナン（borabicyclo[3.3.1.]nonane）の、３
００ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン溶液に、０．４ｇの
３β−（プロップ（prop）−２−エノキシ）−１７β−
フェニル−５β−アンドロスタン−１４β，１７α−ジ
オールの１０ｍｌテトラヒドロフラン溶液を、室温、窒
素下で加えた。その溶液を６時間攪拌した後、０．６ｍ
ｌのエタノール、０．２ｍｌの６Ｎ水酸化ナトリウム及
び３０％過酸化水素を加えた。その混合物を１時間、５
０℃で攪拌し、０．６ｇ炭酸カリウムの１６ｍｌ水溶液
で冷却し、有機溶媒を減圧下で蒸発させた。残存物を、
塩化メチレンで抽出し、有機溶液を無水硫酸ナトリウム
で乾燥してから減圧下で蒸発させた。その粗生成物を、
ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの７０／３０を溶離液として
用いたフラッシュ・クロマトグラフィー（ＳｉＯ2）に
よって精製して、０．３ｇの表題化合物（Ｉ−ａｆ）
を、白色非晶質固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ基準
ｐｐｍ単位）：０．７１（３Ｈ，ｓ）；０．９５（３
Ｈ，ｓ）；２．７０（１Ｈ，ｍ）；３．５７−３．６８
（３Ｈ，ｍ）；３．９１−３．９９（２Ｈ，ｍ）；７．
２０−７．４０（３Ｈ，ｍ）；７．６０（２Ｈ，ｄ）．
【００５６】実施例７ ３β−（３−アミノプロポキシ）−１７β−フェニル−
５β−アンドロスタン−１４β，１７α−ジオール（Ｉ
−ａｇ） ０．０８２ｍｌのジエチルアゾジカルボキシレートを、
０．２２ｇの３β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１
７β−フェニル−５β−アンドロスタン−１４β，１７
α−ジオール（Ｉ−ａｆ）、０．０７５ｇのフタルイミ
ド及び０．１３ｇのトリフェニルホスフィンの２ｍｌテ
トラヒドロフラン溶液に、窒素下、室温で滴下した。２
時間後、溶媒を減圧下で留去し、その粗生成物を、ｎ−
ヘキサン／酢酸エチルの８０／２０を溶離液として用い
たフラッシュ・クロマトグラフィー（ＳｉＯ2）によっ
て精製して、０．２０ｇの３β−（３−フタルイミドプ
ロポキシ）−１７β−フェニル−５β−アンドロスタン
−１４β，１７α−ジオールを、白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ基準
ｐｐｍ単位）：０．７１（３Ｈ，ｓ）；０．９５（３
Ｈ，ｓ）；２．７０（１Ｈ，ｍ）；３．３８−３．５０
（２Ｈ，ｍ）；３．５５（１Ｈ，ｍ）；３．８３（２
Ｈ，ｔ）；７．２０−７．４０（３Ｈ，ｍ）；７．６０
（２Ｈ，ｄ）；７．７１−７．７７（２Ｈ，ｍ）；７．
８３−７．９４（２Ｈ，ｍ）．
【００５７】０．２０ｇの３β−（３−フタルイミドプ
ロポキシ）−１７β−フェニル−５β−アンドロスタン
−１４β，１７α−ジオールの、２５ｍｌのエタノール
（９６％）溶液に、０．０８３ｇのヒドラジンハイドレ
ートを、室温で加えた。その混合物を４時間還流温度に
保持した後、５ｍｌの水を加え、エタノールを減圧下で
蒸発させた。残存物を、塩化メチレンで抽出し、有機溶
液を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥してか
ら減圧下で蒸発させた。その粗生成物を、塩化メチレン
／メタノールの９０／１０を溶離液として用いたフラッ
シュ・クロマトグラフィー（ＳｉＯ2）によって精製し
て、０．１１ｇの表題化合物（Ｉ−ａｇ）を、白色固体
として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ基準
ｐｐｍ単位）：０．７２（３Ｈ，ｓ）；０．９４（３
Ｈ，ｓ）；２．６−２．８１（３Ｈ，ｍ）；２．９１
（２Ｈ，ｔ）；３．４３−３．５２（２Ｈ，ｔ）；３．
６４（１Ｈ，ｍ）；７．２０−７．４０（３Ｈ，ｍ）；
７．６０（２Ｈ，ｄ）．
【００５８】実施例８ １７β−フェニル−１７α−（２−（１−ピロリジニ
ル）エトキシ）−５β−アンドロスタン−３β，１４β
−ジオール（Ｉ−ａｈ） ０．４５ｇの３β−（ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリ
ルオキシ）−１７β−フェニル−１７α−（２−（１−
ピロリジニル）エトキシ）−５β−アンドロスタン−１
４β−オール（Ｐｒｅｐｎ．２）の、５ｍｌのテトラヒ
ドロフラン溶液に、１．１６ｇのテトラブチルアンモニ
ウムフルオライドトリハイドレートを加えた。その混合
物を２０時間還流温度に保持した後、３０ｍｌの水を加
え、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。残存物
を、塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥してから蒸発させた。その粗生成物を、塩化メ
チレン／メタノールの８５／１５を溶離液として用いた
フラッシュ・クロマトグラフィー（ＳｉＯ2）によって
精製して、０．２８ｇの表題化合物（Ｉ−ａｈ）を、明
黄色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ基準
ｐｐｍ単位）：０．８５（３Ｈ，ｓ）；０．９３（３
Ｈ，ｓ）；２．４８−２．５５（７Ｈ，ｍ）；３．２０
−３．３３（２Ｈ，ｍ）；４．１４（１Ｈ，ｍ）；７．
２０−７．４０（３Ｈ，ｍ）；７．６０（２Ｈ，ｄ）．
【００５９】実施例９ ３β，１７α−ビス（２−（１−ピロリジニル）エトキ
シ）−１７β−フェニル−５β−アンドロスタン−１４
β−オール（Ｉ−ａｉ） 表題化合物（Ｉ−ａｉ）（０．１２ｇ）は、１７β−フ
ェニル−５β−アンドロスタン−３β，１４β，１７α
−トリオール（Ｉ−ａｃ）（０．１０ｇ）から、還流温
度における反応を２時間でなく２４時間とした以外は、
実施例２に記載したものと同じ方法を用いて、白色固体
として得られる。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ ｆ
ｒｏｍ ＴＭＳ）：０．８５（３Ｈ，ｓ）；０．９３
（３Ｈ，ｓ）；２．４８−２．７５（１３Ｈ，ｍ）；
３．２０−３．３２（２Ｈ，ｍ）；３．４７−３．５９
（２Ｈ，ｍ）；３．６３（１Ｈ，ｍ）；７．２０−７．
４０（３Ｈ，ｍ）；７．６０（２Ｈ，ｄ）．
【００６０】実施例１０ ３β，１７α−ビス（３−ヒドロキシプロポキシ）−１
７β−フェニル−５β−アンドロスタン−１４β−オー
ル（Ｉ−ａｊ） ０．６０ｇの１７β−フェニル−５β−アンドロスタン
−３β，１４β，１７α−トリオール（Ｉ−ａｃ）の５
０ｍｌ乾燥テトラヒドロフラン溶液に、１．２６ｇの水
酸化ナトリウム（６０％鉱油分散体）を、窒素下、室温
で加え、生成した混合物を、６時間還流温度で攪拌し
た。４．０ｇの臭化アリルを加え、還流をさらに８時間
続けた。混合物を水で冷却し、有機溶媒を減圧下で留去
した。残存物を酢酸エチルで抽出し、有機溶液を無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後減圧下で蒸発させた。その粗
生成物を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの８０／２０を溶
離液として用いたフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ2）によって精製して、０．５８ｇの３β，１７α
−ビス（プロップ−２−エノキシ）−１７β−フェニル
−５β−アンドロスタン−１４β−オールを、濃い油と
して得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ基準
ｐｐｍ単位）：０．８７（３Ｈ，ｓ）；０．９５（３
Ｈ，ｓ）；３．６７（１Ｈ，ｍ）；３．８９−４．０２
（４Ｈ，ｍ）；５．０８−５．２５（２Ｈ，ｍ）；５．
２７−５．３６（２Ｈ，ｍ）；５．８６−６．０４（２
Ｈ，ｍ）；７．２０−７．４０（３Ｈ，ｍ）；７．６０
（２Ｈ，ｄ）．
【００６１】０．３８ｇの９−ボロビシクロ［３．３．
１］ノナンの７０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン溶液
に、０．５ｇの３β，１７α−ビス（プロップ−２−エ
ノキシ）−１７β−フェニル−５β−アンドロスタン−
１４β−オールの２０ｍｌテトラヒドロフラン溶液を、
室温、窒素下で加えた。その溶液を６時間攪拌した後、
１．５ｍｌのエタノール、０．５ｍｌの６Ｎ水酸化ナト
リウム及び１ｍｌの３０％過酸化水素を加えた。その混
合物を５０℃で１時間攪拌し、１。５ｇの炭酸カリウム
４０ｍｌ水溶液を加え、有機溶媒を減圧下で蒸発させ
た。残存物を、塩化メチレンで抽出し、有機溶液を無水
硫酸ナトリウムで乾燥してから減圧下で蒸発させた。そ
の残存物を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの７０／３０を
溶離液として用いたフラッシュ・クロマトグラフィー
（ＳｉＯ2）によって精製して、０．４０ｇの表題化合
物（Ｉ−ａｊ）を、白色非晶質固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ基準
ｐｐｍ単位）：０．８８（３Ｈ，ｓ）；０．９５（３
Ｈ，ｓ）；３．５７−３．６８（５Ｈ，ｍ）；３．９３
−３．９９（４Ｈ，ｍ）；７．２０−７．４０（３Ｈ，
ｍ）；７．６０（２Ｈ，ｄ）．
【００６２】実施例１１ ３β，１７α−ビス（３−アミノプロポキシ）−１７β
−フェニル−５β−アンドロスタン−１４β−オール
（Ｉ−ａｋ） ０．１６ｍｌのジエチルアゾジカルボキシレート溶液
を、０．２５ｇの３β，１７β−ビス（３−ヒドロキシ
プロポキシ）−１７β−フェニル−５β−アンドロスタ
ン−１４β−オール、０．４４ｇのフタルイミド及び
０．１５ｇのトリフェニルホスフィンの２ｍｌテトラヒ
ドロフラン溶液に、室温で滴下して加えた。２時間後、
有機溶媒を減圧下で留去し、その粗生成物を、ｎ−ヘキ
サン／酢酸エチルの８０／２０を溶離液として用いたフ
ラッシュ・クロマトグラフィー（ＳｉＯ2）によって精
製して、０．１５ｇの３β，１７α−ビス（３−フタル
イミドプロポキシ）−１７β−フェニル−５β−アンド
ロスタン−１４β−オールを、白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ基準
ｐｐｍ単位）：０．８８（３Ｈ，ｓ）；０．９５（３
Ｈ，ｓ）；３．３８−３．５０（４Ｈ，ｍ）；３．５５
（１Ｈ，ｍ）；３．８３（４Ｈ，ｍ）；７．２０−７．
４０（３Ｈ，ｍ）；７．６０（２Ｈ，ｄ）；７．７１−
７．７７（４Ｈ，ｍ）；７．８３−７．９４（４Ｈ，
ｍ）．
【００６３】０．１５ｇの３β，１７α−ビス（３−フ
タルイミドプロポキシ）−１７β−フェニル−５β−ア
ンドロスタン−１４β−オールの１８ｍｌの９６％エタ
ノール溶液に、０．６５ｇのヒドラジンハイドレート
を、室温で加えた。その混合物を６時間還流した後、１
０ｍｌの水を加え、エタノールを減圧下で蒸発させた。
残存物を、塩化メチレンで抽出し、有機溶液を水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから減圧下で蒸発さ
せた。その残存物を、塩化メチル／酢メタノールの９０
／１０を溶離液として用いたフラッシュ・クロマトグラ
フィー（ＳｉＯ2）によって精製して、０．０６ｇの表
題化合物（Ｉ−ａｋ）を、白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ基準
ｐｐｍ単位）：０．８７（３Ｈ，ｓ）；２．８２−２．
９６（４Ｈ，ｍ）；３．１６−３．３０（２Ｈ，ｍ）；
３．４４−３．５７（２Ｈ，ｍ）；３．６３（１Ｈ，
ｍ）；７．２０−７．４０（３Ｈ，ｍ）；７．６０（２
Ｈ，ｄ）．
【００６４】実施例１２ ３β−（２−（２−（１−ピロリジニル）エトキシ）エ
トキシ）−１７β−フェニル−５β−アンドロスタン−
１４β，１７α−ジオール（Ｉ−ａｌ） ０．８５ｇの３β−（２−ヒドロキシエトキシ）−１７
−フェニル−５β−アンドロスタン−１４β，１７α−
ジオール（Ｉ−ａｄ）の、９ｍｌの乾燥ピリジン溶液
に、０．８０ｇのトシルクロライドを、室温でゆっくり
と加えた。５時間後、１５ｍｌの水と６０ｍｌの酢酸エ
チルを加え、有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥してから蒸発させ、１．０８ｇの３β−（２−ト
シロキシエトキシ）−１７β−フェニル−５β−アンド
ロスタン−１４β，１７α−ジオールを、白色固体とし
て得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ基準
ｐｐｍ単位）：０．７０（３Ｈ，ｓ）；０．９５（３
Ｈ，ｓ）；２．１０−２．３０（１Ｈ，ｍ）；２．３０
−２．４５（１Ｈ，ｍ）；２．５０（３Ｈ，ｓ）；２．
７０（１Ｈ，ｍ）３．５２−３．６２（３Ｈ，ｍ）；
４．１５−４．２０（２Ｈ，ｍ）；７．２０−７．４０
（７Ｈ，ｍ）；７．６０（２Ｈ，ｄ）．
【００６５】０．１０ｇのＮａＨ（６０％鉱油中分散
液）の、１０ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中の懸濁
液に、０．２０ｇの１−（２−ヒドロキシエチル）ピロ
リジンを室温、窒素雰囲気で加えた。その混合物を８０
℃で２時間加熱した後、０．５５ｇの３β−（２−トシ
ロキシエトキシ）−１７β−フェニル−５β−アンドロ
スタン−１４β，１７α−ジオールを加えた。その混合
物を還流温度で４時間攪拌した後、３０ｍｌの水を注意
深く加えた。残存物を、塩化メチレンで抽出し、有機層
を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから
減圧下で蒸発させた。その粗生成物を、塩化メチレン／
メタノールの９５／５を溶離液として用いたフラッシュ
・クロマトグラフィー（ＳｉＯ2）によって精製して、
０．３６ｇの表題化合物（Ｉ−ａｌ）を、明黄色固体と
して得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ基準
ｐｐｍ単位）：０．７５（３Ｈ，ｓ）；０．９５（３
Ｈ，ｓ）；２．１０−２．３０（１Ｈ，ｍ）；２．３０
−２．４５（１Ｈ，ｍ）；２．５０−２．８０（７Ｈ，
ｍ）；３．５０−３．６０（２Ｈ，ｍ）；３．６０−
３．７０（５Ｈ，ｍ）；７．２０−７．４０（３Ｈ，
ｍ）；７．６０（２Ｈ，ｄ）．
【００６６】実施例１３ ３β−（２−メチルアミノエトキシ）−１７β−フェニ
ル−５β−アンドロスタン−１４β，１７α−ジオール
（Ｉ−ａｍ） ２０ｍｌの３．２Ｍメチルアミンのメタノール溶液に、
実施例１２で中間体として合成した０．２５ｇの３β−
（２−トシルオキシエトキシ）−１７β−フェニル−５
β−アンドロスタン−１４β，１７α−ジオールを加え
た。その溶液を窒素下で１４時間、６０℃に加熱した
後、減圧下で蒸発させた。その粗生成物を、クロロホル
ム／メタノール／水性アンモニアの７８／２０／２を溶
離液として用いたフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ2）によって精製して、０．１２ｇの表題化合物
（Ｉ−ａｍ）を、白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ基準
ｐｐｍ単位）：０．７５（３Ｈ，ｓ）；０．９５（３
Ｈ，ｓ）；２．１０−２．３０（１Ｈ，ｍ）；２．３０
−２．４５（１Ｈ，ｍ）；２．５４（３Ｈ，ｓ）；２．
６５−２．８５（３Ｈ，ｍ）；３．００−３．１０（２
Ｈ，ｍ）；３．７０（１Ｈ，ｂｓ）；７．２０−７．４
０（３Ｈ，ｍ）；７．６０（２Ｈ，ｄ）．
【００６７】実施例１４ ３β−（３−グアニジノプロポキシ）−１７β−フェニ
ル−５β−アンドロスタン−１４β，１７α−ジオール
（Ｉ−ａｎ） ０．２３ｇの３β−（３−アミノプロポキシ）−１７β
−フェニル−５β−アンドロスタン−１４β，１７α−
ジオール（Ｉ−ａｇ）の１０ｍｌ無水エタノール溶液
に、０．２５ｇの３，５−ジメチル−１−ピラゾリルホ
ルムアミジニウムナイトレートを加え、その混合物を２
４時間還流温度に保持した。その溶液を蒸発させ、その
粗生成物を、クロロホルム／メタノール／水性アンモニ
アの７８／２０／２を溶離液として用いたフラッシュ・
クロマトグラフィー（ＳｉＯ2）によって精製して、
０．０９ｇの表題化合物（Ｉ−ａｎ）を、白色固体とし
て得た。 1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，
ＴＭＳ基準ｐｐｍ単位）：０．７５（３Ｈ，ｓ）；２．
１０−２．３０（１Ｈ，ｍ）；２．３０−２．４５（１
Ｈ，ｍ）；２．６５−２．８０（１Ｈ，ｍ）；３．１５
−３．３０（２Ｈ，ｍ）；３．３５−３．５０（２Ｈ，
ｍ）；７．２０−７．４０（３Ｈ，ｍ）；７．６０（２
Ｈ，ｄ）．
【００６８】実施例１５ ３β−（（２ＲＳ）−２，３−ジヒドロキシプロポキ
シ）−１７β−フェニル−５β−アンドロスタン−１４
β，１７α−ジオール（Ｉ−ａｏ） ０．８５ｇのＮ−メチルモルフォリン−Ｎ−オキサイ
ド、６ｍｌの水、１３ｍｌのアセトン及び２ｍｌの０．
０６Ｍエーテル性オスミウムテトラオキサイド溶液の混
合物に、実施例６で中間体として合成した２．００ｇの
３β−（ｐｒｏｐ−２−エノキシ）−１７β−フェニル
−５β−アンドロスタン−１４β，１７α−ジオールを
２５ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールの溶解したものを室温
で加えた。２０時間後、５０ｍｌの飽和硫酸水素ナトリ
ウム溶液と、３ｇのｃｅｌｉｔｅをくわえ、その混合物
を２時間攪拌した後、濾過した。有機溶媒を減圧下で蒸
発させ、水相は塩化メチレンで抽出した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥してから減圧下で蒸発させた。そ
の粗生成物を、クロロホルム／メタノールの９５／５を
溶離液として用いたフラッシュ・クロマトグラフィー
（ＳｉＯ2）によって精製して、１．４５ｇの表題化合
物（Ｉ−ａｏ）を、白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ基準
ｐｐｍ単位）：０．７５（３Ｈ，ｓ）；０．９５（３
Ｈ，ｓ）；２．１０−２．３０（１Ｈ，ｍ）；２．３０
−２．４５（１Ｈ，ｍ）；２．６５−２．８０（１Ｈ，
ｍ）；３．４５−３．６０（２Ｈ，ｍ）；３．７０（１
Ｈ，ｂｓ）；３．７０−３．８０（２Ｈ，ｍ）；３．８
０−３．９０（１Ｈ，ｍ）；７．２０−７．４０（３
Ｈ，ｍ）；７．６０（２Ｈ，ｄ）．
【００６９】実施例１６ ３β−（（２ＲＳ）−２，３−ジアミノプロポキシ）−
１７β−フェニル−５β−アンドロスタン−１４β，１
７α−ジオール（Ｉ−ａｐ） １．２５ｇの３β−（（２ＲＳ）−２，３−ジヒドロキ
シプロポキシ）−１７β−フェニル−５β−アンドロス
タン−１４β，１７α−ジオール（Ｉ−ａｏ）の、６．
００ｍｌ乾燥ピリジン溶液に、０．８０ｇの塩化トシル
を、０℃で加えた。６時間後、１５ｍｌの水と５０ｍｌ
の酢酸エチルを加え、有機層を分離後、水で洗浄してか
ら無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発させ
た。その粗生成物を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの７０
／３０を溶離液として用いたフラッシュ・クロマトグラ
フィー（ＳｉＯ2）によって精製して、１．２５ｇの３
β−（２，３−ジトシルオキシプロポキシ）−１７β−
フェニル−５β−アンドロスタン−１４β，１７α−ジ
オールを、白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ基準
ｐｐｍ単位）：０．７５（３Ｈ，ｓ）；０．９５（３
Ｈ，ｓ）；２．１０−２．３０（１Ｈ，ｍ）；２．３０
−２．４０（１Ｈ，ｍ）；２．４５（６Ｈ，ｂｓ）；
２．６５−２．８０（１Ｈ，ｍ）；３．４５−３．５５
（３Ｈ，ｍ）；４．０５−４．１５（２Ｈ，ｍ）；４．
６０（１Ｈ，ｂｓ）；７．２０−７．４０（３Ｈ，
ｍ）；７．６０（２Ｈ，ｄ）．
【００７０】１．２０ｇの３β−（２，３−ジトシルオ
キシプロポキシ）−１７β−フェニル−５β−アンドロ
スタン−１４β，１７α−ジオールの、１０ｍｌジメチ
ルスルホキシド溶液に、１．００ｇのアジ化ナトリウム
を室温で加えた。その溶液を３時間還流温度に加熱し
た。冷却後、３５ｍｌの水を加え、残存物を塩化メチレ
ンで抽出した。有機層を水で洗浄してから無水硫酸ナト
リウムで乾燥して、減圧下で蒸発させた。その粗生成物
を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの７０／３０を溶離液と
して用いたフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2）によって精製して、０．６１ｇの３β−（２，３
−ジアジドプロポキシ）−１７β−フェニル−５β−ア
ンドロスタン−１４β，１７α−ジオールを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ基準
ｐｐｍ単位）：０．７５（３Ｈ，ｓ）；０．９５（３
Ｈ，ｓ）；２．１０−２．３０（１Ｈ，ｍ）；２．３０
−２．４０（１Ｈ，ｍ）；２．６５−２．８０（１Ｈ，
ｍ）；３．４０−３．７０（６Ｈ，ｍ）；７．２０−
７．４０（３Ｈ，ｍ）；７．６０（２Ｈ，ｄ）．
【００７１】０．５５ｇの３β−（２，３−ジアジドプ
ロポキシ）−１７β−フェニル−５β−アンドロスタン
−１４β，１７α−ジオールの、１０ｍｌジエチルエー
テル溶液を、０．１５ｇのリチウムアルミニウムハイド
ライドの５ｍｌジエチルエーテル懸濁液に加えた。その
混合物を１０時間還流温度に加熱し、引続き０．３０ｍ
ｌの水、０．３０ｍｌの水酸化ナトリウム（１０％水溶
液）及び１．５ｍｌの水を加えた。その混合物をｃｅｌ
ｉｔｅ ｃａｋｅで濾過し、有機溶媒を水で洗浄してか
ら無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発させ
た。その粗生成物を、塩化メチレン／メタノール／３０
％アンモニア溶液の７８／２０／２を溶離液として用い
たフラッシュ・クロマトグラフィー（ＳｉＯ2）によっ
て精製して、０．２４ｇの表題化合物（Ｉ−ａｐ）を、
白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ基準
ｐｐｍ単位）：０．７５（３Ｈ，ｓ）；０．９５（３
Ｈ，ｓ）；２．１０−２．３０（１Ｈ，ｍ）；２．３０
−２．４０（１Ｈ，ｍ）；２．６５−３．５０（６Ｈ，
ｍ）；３．７０（６Ｈ，ｂｓ）；７．２０−７．４０
（３Ｈ，ｍ）；７．６０（２Ｈ，ｄ）．
【００７２】実施例１７ １４β，１７α−ジヒドロキシ−１７β−フェニル−５
β−アンドロスタン−３−オン（Ｉ−ａｑ） ３．０ｇの１７β−フェニル−５β−アンドロスタン−
３β，１４β，１７α−トリオール（Ｉ−ａｃ）の、５
０ｍｌ塩化メチレン溶液に、１．４ｇの４−メチルモル
フォリンＮ−オキサイド、０．１５ｇのテトラプロピル
アンモニウムパールテネート（tetrapropylammonium pe
rruthenate）及び３．０ｇの粉末４オングストロームモ
レキュラーシーブを室温で加えた。４時間後、溶媒を減
圧下で蒸発させ、その粗生成物を、ｎ−ヘキサン／酢酸
エチルの７０／３０を溶離液として用いたフラッシュ・
クロマトグラフィー（ＳｉＯ2）によって精製して、
２．９０ｇの表題化合物（Ｉ−ａｑ）を、白色固体とし
て得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ基準
ｐｐｍ単位）：０．７３（３Ｈ，ｓ）；０．９８（３
Ｈ，ｓ）；２．７０（１Ｈ，ｔ）；７．２０−７．４０
（３Ｈ，ｍ）；７．６０（２Ｈ，ｄ）．
【００７３】実施例１８ ３−グアニジノイミノ−１７β−フェニル−５β−アン
ドロスタン−１４β，１７α−ジオール（Ｉ−ａｒ） ０．３５ｇの１４β，１７α−ジヒドロキシ−１７β−
フェニル−５β−アンドロスタン−３−オン（Ｉ−ａ
ｑ）の、５ｍｌエタノール溶液を、０．２６ｇのアミノ
グアニジンビカーボネートと１９ｍｌの０．１Ｎ、ＮＡ
ＯＨの溶液に加えた。その混合物を、３０分間還流させ
た後、エタノールを蒸発させた。沈澱物を濾過し、水及
びジエチルエーテルで洗浄した後、減圧下６０℃に加熱
して乾燥させ、０．３６ｇの表題化合物（Ｉ−ａｒ）
を、白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ
基準ｐｐｍ単位）：０．５６（３Ｈ，ｓ）；０．８２
（３Ｈ，ｓ）；３．５７（１Ｈ，ｓ）；４．５６（１
Ｈ，ｓ）；５．０４（２Ｈ，ｂｂ）；５．４６（２Ｈ，
ｂｂ）；７．２０−７．４０（３Ｈ，ｍ）；７．６０
（２Ｈ，ｄ）．
【００７４】実施例１９ １７β−（４−メトキシフェニル）−５β−アンドロス
ト−エン−３β，１４β，１７α−トリオール（Ｉ−ａ
ｓ） ６．２０ｍｌの４−ブロモアニソールの５０ｍｌ乾燥エ
ーテル溶液に、−３０℃、窒素下で、３１ｍｌのｎ−ブ
チルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）を加えた。２４
時間後、その混合物を、１２．３ｇの無水ＣｅＣｌ3の
４０ｍｌ乾燥テトラヒドロフラン懸濁液に加え、その懸
濁液を、６時間等温に保持した後、５．０３ｇの３β，
１４β−ジヒドロキシ−５β−アンドロスト−１５−エ
ン−１７−オン（G.Groszek, et.al., Bull.Pol.Acad.S
ci.,Chem., 34, 313(1986)）を、その混合物に加えた。
８時間後、反応混合物を１５０ｍｌの水で希釈し、セリ
ットを通して濾過し、酢酸エチルで抽出した。集めた有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で蒸発さ
せた。その粗生成物を、酢酸エチル／シクロヘキサンの
７０／３０を溶離液として用いたフラッシュ・クロマト
グラフィー（ＳｉＯ 2）によって精製して、２．１０ｇ
の表題化合物（Ｉ−ａｓ）を、白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ基準
ｐｐｍ単位）：０．８５（３Ｈ，ｓ）；０．９５（３
Ｈ，ｓ）；３．８０（３Ｈ，ｓ）；４．１５（１Ｈ，
ｍ）；５．９５（１Ｈ，ｄ）；６．４５（１Ｈ，ｄ）；
６．８５（２Ｈ，ｄ）；７．３８（２Ｈ，ｄ）．
【００７５】実施例２０ ３β−（２−（１−ピロリジニル）エトキシ）−１７β
−（４−メトキシフェニル）−５β−アンドロスト−１
５−エン−１４β，１７α−ジオール（Ｉ−ａｔ） 表題化合物（Ｉ−ａｔ）（０．２５ｇ）は、１７β−
（４−メトキシフェニル）−５β−アンドロスト−エン
−３β，１４β，１７α−トリオール（Ｉ−ａｓ）
（０．６０ｇ）と、１−（２−クロロエチル）ピロリジ
ンとから、実施例２で記載したものと同じ方法を用い
て、白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ基準
ｐｐｍ単位）：０．８５（３Ｈ，ｓ）；０．９５（３
Ｈ，ｓ）；２．５３−２．７１（６Ｈ，ｍ）；３．４８
−３．５９（２Ｈ，ｍ）；３．６３（１Ｈ，ｍ）；３．
８０（３Ｈ，ｓ）；５．９５（１Ｈ，ｄ）；６．４５
（１Ｈ，ｄ）；６．８５（２Ｈ，ｄ）；７．３８（２
Ｈ，ｄ）．
【００７６】実施例２１ １７β−（４−メトキシフェニル）−５β−アンドロス
タン−３β，１４β，１７α−トリオール（Ｉ−ａｕ） 表題化合物（Ｉ−ａｕ）（０．３０ｇ）は、１７β−
（４−メトキシフェニル）−５β−アンドロスト−エン
−１５−エン−３β，１４β，１７α−トリオール（Ｉ
−ａｓ）（０．３２ｇ）から、実施例３で記載したもの
と同じ方法を用いて、白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ基準
ｐｐｍ単位）：０．７０（３Ｈ，ｓ）；０．９８（３
Ｈ，ｓ）；２．１９（１Ｈ，ｍ）；２．３５（１Ｈ，
ｍ）；２．７０（１Ｈ，ｍ）；３．８０（３Ｈ，ｓ）；
４．１６（１Ｈ，ｍ）；６．８５（２Ｈ，ｄ）；７．５
０（２Ｈ，ｄ）．
【００７７】実施例２２ ３β−（２−ジエチルアミノエトキシ）−１７β−（４
−メトキシフェニル）−５β−アンドロスタン−１４
β，１７α−ジオール（Ｉ−ａｖ） 表題化合物（Ｉ−ａｖ）（０．２１ｇ）は、１７β−
（４−メトキシフェニル）−５β−アンドロスタン−３
β，１４β，１７α−トリオール（Ｉ−ａｕ）（０．９
０ｇ）と、２−クロロＮ，Ｎ−ジエチルアミノエタンと
から、実施例２で記載したものと同じ方法を用いて、白
色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ基準
ｐｐｍ単位）：０．７０（３Ｈ，ｓ）；０．９８（３
Ｈ，ｓ）；２．１９（１Ｈ，ｍ）；２．３５（１Ｈ，
ｍ）；２．５３−２．７２（７Ｈ，ｍ）；３．４８−
３．６０（２Ｈ，ｍ）；３．６３（１Ｈ，ｍ）；３．８
０（３Ｈ，ｓ）；６．８５（２Ｈ，ｄ）；７．５０（２
Ｈ，ｄ）．
【００７８】実施例２３ １４β，１７α−ジヒドロキシ−１７β−（４−メトキ
シフェニル）−５β−アンドロスタン−３−オン（Ｉ−
ａｗ） 表題化合物（Ｉ−ａｗ）（０．２５ｇ）は、１７β−
（４−メトキシフェニル）−５β−アンドロスタン−３
β，１４β，１７α−トリオール（Ｉ−ａｕ）（０．９
０ｇ）から、実施例１７で記載したものと同じ方法を用
いて、白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ基準
ｐｐｍ単位）：０．７０（３Ｈ，ｓ）；１．００（３
Ｈ，ｓ）；２．１９（１Ｈ，ｍ）；２．３５（１Ｈ，
ｍ）；２．６８−２．７２（２Ｈ，ｍ）；３．８０（３
Ｈ，ｓ）；６．８５（２Ｈ，ｄ）；７．５０（２Ｈ，
ｄ）．
【００７９】実施例２４ ３−グアニジノイミノ−１７β−（４−メトキシフェニ
ル）−５β−アンドロスタン−１４β，１７α−ジオー
ル（Ｉ−ａｘ） 表題化合物（Ｉ−ａｘ）（０．２５ｇ）は、１４β，１
７α−ジヒドロキシ−１７β−（４−メトキシフェニ
ル）−５β−アンドロスタン−３−オン（Ｉ−ａｗ）
（０．２５ｇ）から、実施例１８で記載したものと同じ
方法を用いて、白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ
基準ｐｐｍ単位）：０．５６（３Ｈ，ｓ）；０．８４
（３Ｈ，ｓ）；３．５７（１Ｈ，ｓ）；３．７５（３
Ｈ，ｓ）；４．５６（１Ｈ，ｓ）；５．０４（２Ｈ，ｂ
ｂ）；５．４６（２Ｈ，ｂｂ）；６．２１（２Ｈ，
ｄ）；７．４０（２Ｈ，ｄ）．
【００８０】実施例２５ １７β−（４−ヒドロキシフェニル）−５β−アンドロ
スタン−３β，１４β，１７α−トリオール（Ｉ−ａ
ｙ） 表題化合物（Ｉ−ａｙ）（０．９５ｇ）は、１．３０ｇ
の１７β−（４−ベンジルオキシフェニル）−５β−ア
ンドロスト−エン−３β，１４β，１７α−トリオール
から、実施例３で記載したものと同じ方法を用いて、白
色固体として得た。一方、その１７β−（４−ベンジル
オキシフェニル）−５β−アンドロスト−エン−３β，
１４β，１７α−トリオールは、実施例１９に記載した
ように、３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−アンドロ
スト−１５−エン−１７−オン（G.Groszek et al., Bu
ll. Pol.Acad.Sci.,Chem., 34, 313(1986)）と、４−ベ
ンジルオキシブロモベンゼンとから得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ基準
ｐｐｍ単位）：０．７１（３Ｈ，ｓ）；０．９９（３
Ｈ，ｓ）；２．１９（１Ｈ，ｍ）；２．３５（１Ｈ，
ｍ）；２．７０（１Ｈ，ｍ）；４．１６（１Ｈ，ｍ）；
６．８２（２Ｈ，ｄ）；７．５３（２Ｈ，ｄ）．
【００８１】実施例２６ １７β−（４−クロロフェニル）−５β−アンドロスタ
ン−３β，１４β，１７α−トリオール（Ｉ−ａｚ） 表題化合物（Ｉ−ａｚ）（１．０ｇ）は、１．１０ｇの
１７β−（３−チエニル）−５β−アンドロスト−１５
−エン−３β，１４β，１７α−トリオール（２．０
ｇ）から、二重結合の選択的還元のために温度を０℃と
した以外は、実施例３で記載したものと同じ方法を用い
て、白色固体として得た。一方、出発物質の１５−エン
化合物は、３β，１４β−ジヒドロキシ−５β−アンド
ロスト−１５−エン−１７−オン（G.Groszek et al.,
Bull. Pol.Acad.Sci.,Chem., 34, 313(1986)）（１．５
０ｇ）と、４−ブルモクロロベンゼンから得た有機金属
誘導体とから実施例１９で記載したように得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ基準
ｐｐｍ単位）：０．７５（３Ｈ，ｓ）；０．９８（３
Ｈ，ｓ）；２．１８（１Ｈ，ｍ）；２．３９（１Ｈ，
ｍ）；２．７０（１Ｈ，ｍ）；４．１６（１Ｈ，ｍ）；
７．１５−７．４８（４Ｈ，ｍ）．
【００８２】実施例２７ １７β−（３−チエニル）−５β−アンドロスタン−３
β，１４β，１７α−トリオール（Ｉ−ｂａ） 表題化合物（Ｉ−ｂａ）（１．５ｇ）は、１７β−（３
−チエニル）−５β−アンドロスト−１５−エン−３
β，１４β，１７α−トリオール（２．０ｇ）から、そ
の反応がＨ2とともに１週間攪拌し、ＰｔＯ2を毎日添加
した以外は、実施例３で記載したものと同じ方法を用い
て、白色固体として得た。１７β−（３−チエニル）−
５β−アンドロスト−１５−エン−３β，１４β，１７
α−トリオールは、実施例１９に記載したように、３
β，１４β−ジヒドロキシ−５β−アンドロスト−１５
−エン−１７−オン（G.Groszek et al., Bull. Pol.Ac
ad.Sci.,Chem., 34, 313(1986)）（２．５０ｇ）と、３
−ブロモチオフェンとから得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ基準
ｐｐｍ単位）：０．８０（３Ｈ，ｓ）；０．９８（３
Ｈ，ｓ）；２．６９（１Ｈ，ｍ）；４．１５（１Ｈ，
ｍ）；７．１２（１Ｈ，ｍ）；７．２１（１Ｈ，ｍ）；
７．３５（１Ｈ，ｍ）．
【００８３】実施例２８ １７β−（３−ピリジル）−５β−アンドロスタン−３
β，１４β，１７α−トリオール（Ｉ−ｂｂ） 表題化合物（Ｉ−ｂｂ）（０．７６ｇ）は、１７β−
（３−ピリジル）−５β−アンドロスト−１５−エン−
３β，１４β，１７α−トリオール（０．９０ｇ）か
ら、実施例３で記載したものと同じ方法を用いて、白色
固体として得た。一方、その１７β−（３−ピリジル）
−５β−アンドロスト−１５−エン−３β，１４β，１
７α−トリオールは、実施例１９に記載したように、３
β，１４β−ジヒドロキシ−５β−アンドロスト−１５
−エン−１７−オン（G.Groszek et al., Bull. Pol.Ac
ad.Sci.,Chem., 34, 313(1986)）と、３−ブルモピリジ
ンとから得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ基準
ｐｐｍ単位）：０．８０（３Ｈ，ｓ）；０．９８（３
Ｈ，ｓ）；２．６８（１Ｈ，ｍ）；４．１５（１Ｈ，
ｍ）；７．２１（１Ｈ，ｍ）；７．８１（１Ｈ，ｍ）；
８．４８（１Ｈ，ｍ）；８．６８（１Ｈ，ｍ）．
【００８４】実施例２９ １７β−（３−ピリジル−Ｎ−オキシド）−５β−アン
ドロスタン−３β，１４β，１７α−トリオール（Ｉ−
ｂｃ） ０．３５ｇの１７β−（３−ピリジル）−５β−アンド
ロスタン−３β，１４β，１７α−トリオール（Ｉ−ｂ
ｂ）の、１５ｍｌクロロホルム溶液を、０．３０ｇのｍ
−クロロペルベンゾイック酸で、室温で２４時間処理し
た。その後、その混合物を、炭酸水素ナトリウムで処理
し、クロロホルムで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥してから、減圧下で蒸発させ乾燥させる。粗
生成物は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水の
７８／２０／２を溶離液として用いたフラッシュ・クロ
マトグラフィー（ＳｉＯ2）によって精製して、０．１
５ｇの表題化合物（Ｉ−ｂｃ）を、白色固体として得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ基準
ｐｐｍ単位）：０．８０（３Ｈ，ｓ）；０．９８（３
Ｈ，ｓ）；２．６８（１Ｈ，ｍ）；４．１５（１Ｈ，
ｍ）；７．５０（１Ｈ，ｍ）；８．１０（１Ｈ，ｍ）；
８．７５（１Ｈ，ｍ）；９．００（１Ｈ，ｍ）．
【００８５】実施例３０ １７β−（２−チアゾリル）−５β−アンドロスタン−
３β，１４β，１７α−トリオール（Ｉ−ｂｄ） ３．７０ｇのチアゾールの、３００ｍｌジエチルエーテ
ル溶液を−６０℃に冷却し、２２ｍｌの、ｎ−ブチルリ
チウムの１．６Ｍヘキサン溶液を添加した。２時間後、
１．００ｇの３β−ヒドロキシ−１４β−エトキシメト
キシ−５β−アンドロスト−１５−エン−１７−オン
（合成例１）の１００ｍｌ乾燥ジエチルエーテル溶液を
加え、その混合物を−６０℃で８時間攪拌した。反応
は、夜通しで室温になるようにされ、その後水中に投入
された。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、
減圧下で蒸発させ乾燥させる。粗生成物は、クロロホル
ム／メタノール／アンモニア水の７８／２０／２を溶離
液として用いたフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2）によって精製して、０．５５ｇの１７β−（２−
チアゾリル）−１４β−エトキシメトキシ−５β−アン
ドロスト−１５−エン−３β，１７α−ジオールを、白
色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ基準
ｐｐｍ単位）：０．８０（３Ｈ，ｓ）；０．９５（３
Ｈ，ｓ）；３．４５（１Ｈ，ｍ）；４．１５（１Ｈ，
ｍ）；４．４０（１Ｈ，ｄ）；４．５０（１Ｈ，ｄ
ｄ）；６．１０（１Ｈ，ｄ）；６．４５（１Ｈ，ｄ）；
７．７０（１Ｈ，ｍ）；８．７０（１Ｈ，ｍ）．
【００８６】０．５５ｇの１７β−（２−チアゾリル）
−１４β−エトキシメトキシ−５β−アンドロスト−１
５−エン−３β，１７α−トリオールを、実施例３に記
載したように水素添加し、０．５０ｇの１７β−（２−
チアゾリル）−１４β−エトキシメトキシ−５β−アン
ドロスタン−３β，１７α−ジオールを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ基準
ｐｐｍ単位）：０．７０（３Ｈ，ｓ）；０．９５（３
Ｈ，ｓ）；２．４０（１Ｈ，ｍ）；２．６５（１Ｈ，
ｍ）；３．２５（１Ｈ，ｄｄ）；３．６０（１Ｈ，ｄ
ｄ）；３．９５（１Ｈ，ｄ）；４．１５（１Ｈ，ｍ）；
４．６０（１Ｈ，ｄ）；７．７０（１Ｈ，ｍ）；８．７
０（１Ｈ，ｍ）．
【００８７】０．５０ｇの１７β−（２−チアゾリル）
−１４β−エトキシメトキシ−５β−アンドロスタン−
３β，１７α−トリオールの、９ｍｌアセトニトリルと
１ｍｌの水の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸を、ｐＨ
が１．１になるまで加えた。室温で２０時間経過後、そ
の混合物を水で希釈し、有機相を無水硫酸ナトリウムで
乾燥してから、減圧下で蒸発させ乾燥させた。粗生成物
は、クロロホルム／メタノール／アンモニア水の８９／
１０／１を溶離液として用いたフラッシュ・クロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ2）によって精製して、０．２０ｇの
表題化合物（Ｉ−ｂｄ）を、白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ基準
ｐｐｍ単位）：０．７０（３Ｈ，ｓ）；０．９５（３
Ｈ，ｓ）；２．３５（１Ｈ，ｍ）；２．７０（１Ｈ，
ｍ）；４．１５（１Ｈ，ｍ）；７．７０（１Ｈ，ｍ）；
８．７０（１Ｈ，ｍ）．
【００８８】実施例３１ １７β−（１，２−ジメチル−５−イミダゾリル）−５
β−アンドロスタン−３β，１４β，１７α−トリオー
ル（Ｉ−ｂｅ） 表題化合物（Ｉ−ｂｅ）（０．０８ｇ）は、１．７０ｇ
の３β−ヒドロキシ−１４β−エトキシメトキシ−５β
−アンドロスト−１５−エン−１７−オン（合成例１）
から、実施例３０で記載したものと同じ方法と１，２−
ジメチルイミダゾールを用いて、白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ基準
ｐｐｍ単位）：０．７０（３Ｈ，ｓ）；０．９５（３
Ｈ，ｓ）；２．３５（１Ｈ，ｍ）；２．４０（３Ｈ，
ｓ）；２．７０（１Ｈ，ｍ）；３．６０（３Ｈ，ｓ）；
４．１５（１Ｈ，ｍ）；７．００（１Ｈ，ｍ）．
【００８９】実施例３２ １７β−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル））
−５β−アンドロスタン−３β，１４β，１７α−トリ
オール（Ｉ−ｂｆ） 表題化合物（Ｉ−ｂｆ）（０．２８ｇ）は、１．２０ｇ
の３β−ヒドロキシ−１４β−エトキシメトキシ−５β
−アンドロスト−１５−エン−１７−オン（合成例１）
から、実施例３０で記載したものと同じ方法と４−ブロ
モ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンとを用いて、白色固体と
して得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ基準
ｐｐｍ単位）：０．７０（３Ｈ，ｓ）；０．９５（３
Ｈ，ｓ）；２．３５（１Ｈ，ｍ）；２．７０（１Ｈ，
ｍ）；４．１５（１Ｈ，ｍ）；６．８０（２Ｈ，ｍ）；
７．２０（２Ｈ，ｍ）．
【００９０】実施例３３ １７β−（２−フリル）−５β−アンドロスタン−３
β，１４β，１７α−トリオール（Ｉ−ｂｇ） 表題化合物（Ｉ−ｂｇ）（０．２２ｇ）は、１．５０ｇ
の３β−ヒドロキシ−１４β−エトキシメトキシ−５β
−アンドロスト−１５−エン−１７−オン（合成例１）
から、実施例３０で記載したものと同じ方法とフランを
用い、水素添加はラネー・ニッケルで行って、白色固体
として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ基準
ｐｐｍ単位）：０．７０（３Ｈ，ｓ）；０．９５（３
Ｈ，ｓ）；２．３５（１Ｈ，ｍ）；２．７０（１Ｈ，
ｍ）；４．１５（１Ｈ，ｍ）；６．３０（２Ｈ，ｍ）；
７．３０（１Ｈ，ｍ）．
【００９１】実施例３４ １７β−フェニル−５β−アンドロスタン−３β，１４
β，１７α−トリオール（Ｉ−ｂｈ） −７８℃の、６．００ｇの１４β，１７α−ジヒドロキ
シ−１７β−フェニル−５β−アンドロスタン−３−オ
ン（Ｉ−ａｑ）の、４０ｍｌ乾燥テトラヒドロフラン溶
液に、１３．１０ｇのトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミ
ニウムハイドライドの乾燥テトラヒドロフラン溶液を滴
下した。混合物を２０時間攪拌し、温度を２５℃に上げ
た後、８０ｍｌの水を加えた。アルミニウム塩をセリッ
トケーキ上で濾別し、メタノールで洗浄した。その溶液
は、濾過し、減圧下で濃縮し、塩化メチレンで抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、減圧
下で蒸発させ乾燥させ、５．６０ｇの表題化合物（Ｉ−
ｂｈ）を、白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ基準
ｐｐｍ単位）：０．７０（３Ｈ，ｓ）；０．９５（３
Ｈ，ｓ）；３．６０−３．７５（１Ｈ，ｍ）；７．２０
−７．４０（３Ｈ，ｍ）；７．６０（１Ｈ，ｄ）．
【００９２】実施例３５ ３β−メルカプト−１７β−フェニル−５β−アンドロ
スタン−１４β，１７α−ジオール（Ｉ−ｂｉ） ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（８．９ｇ）
を、１１．２ｇのトリフェニルホスフィンの２００ｍｌ
溶液に、０℃で加え、その混合物を３０分攪拌した。こ
の混合物に、５．１０ｇの１７β−フェニル−５β−ア
ンドロスタン−３α，１４β，１７α−トリオール（Ｉ
−ｂｈ）と、５．２０ｍｌのチオール酢酸の、２５０ｍ
ｌテトラヒドロフラン溶液を滴下し、できた混合物を、
室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ乾燥さ
せ、粗生成物は、ヘキサン／酢酸エチルの８５／１５を
溶離液として用いたフラッシュ・クロマトグラフィー
（ＳｉＯ2）によって精製して、４．０５ｇの３β−ア
セチルチオ−１７β−フェニル−５β−アンドロスタン
−１４β，１７α−ジオール（Ｉ−ｂｉ）を、白色固体
として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ基準
ｐｐｍ単位）：０．７０（３Ｈ，ｓ）；０．９５（３
Ｈ，ｓ）；２．２５−２．３５（４Ｈ，ｍ）；２．６０
（１Ｈ，ｄ）；２．７０（１Ｈ，ｍ）；４．１０（１
Ｈ，ｂｓ）；７．２０−７．４０（３Ｈ，ｍ）；７．６
０（１Ｈ，ｄ）．
【００９３】４．００ｇの３β−アセチルチオ−１７β
−フェニル−５β−アンドロスタン１４β，１７α−ジ
オールの５０ｍｌメタノール溶液を、アンモニアガスで
飽和させ、３時間室温に放置した。その混合物を、減圧
下で蒸発させ乾燥させ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの７
５／２５を溶離液として用いたフラッシュ・クロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ2）によって精製して、３．１５ｇの
表題化合物を、白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ基準
ｐｐｍ単位）：０．７０（３Ｈ，ｓ）；０．９５（３
Ｈ，ｓ）；２．２０（１Ｈ，ｄ）；２．６０（１Ｈ，
ｄ）；３．６０（１Ｈ，ｍ）；７．２０−７．４０（３
Ｈ，ｍ）；７．６０（１Ｈ，ｄ）．
【００９４】実施例３６ ３β−（３−アミノプロピルチオ）−１７β−フェニル
−５β−アンドロスタン−１４β，１７α−オール（Ｉ
−ｂｊ） １．２０ｇの３β−メルカプト−１７β−フェニル−５
β−アンドロスタン−１４β，１７α−ジオール（Ｉ−
ｂｉ）と、０．７０ｍｌの３−クロロプロピルアミンと
の、１０ｍｌのテトラヒドロフラン溶液に、０．０６３
ｇの水酸化ナトリウム（６０％の鉱油分散液）を、室
温、窒素下で加えた。反応混合物は、４０時間室温で攪
拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ乾燥
させた。粗生成物は、塩化メチレン／メタノール／アン
モニア溶液の９５／５／１を溶離液として用いたフラッ
シュ・クロマトグラフィー（ＳｉＯ2）によって精製
し、引続きオキザリン酸で処理して、０．４０ｇの標題
化合物（Ｉ−ｂｊ）を、白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ基準
ｐｐｍ単位）：０．７５（３Ｈ，ｓ）；１．００（３
Ｈ，ｓ）；２．３３（１Ｈ，ｍ）；２．５０−２．６５
（３Ｈ，ｍ）；２．７０（１Ｈ，ｍ）；２．８０（２
Ｈ，ｔ）；３．２５（１Ｈ，ｍ）；７．２０−７．４０
（３Ｈ，ｍ）；７．６０（１Ｈ，ｄ）．
【００９５】実施例３７ ３β−（２−（１−ピロリジニル）エチルチオ）−１７
β−（フェニル）−５β−アンドロスタン−１４β，１
７α−オール（Ｉ−ｂｋ） 表題化合物（Ｉ−ｂｋ）（０．２５ｇ）は、０．４５ｇ
の３β−メルカプト−１７β−フェニル−５β−アンド
ロスタン−１４β，１７α−ジオール（Ｉ−ｂｉ）と、
１−（２−クロロエチル）ピロリジン（０．７５ｇ）と
から、実施例３６で記載したものと同じ方法を用いて、
薄黄色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ基準
ｐｐｍ単位）：０．７０（３Ｈ，ｓ）；０．９５（３
Ｈ，ｓ）；２．５０−２．６０（５Ｈ，ｍ）；２．６５
−２．７５（５Ｈ，ｍ）；３．２５（１Ｈ，ｂｓ）；
３．７６（１Ｈ，ｂｓ）；７．２０−７．４０（３Ｈ，
ｍ）；７．６０（１Ｈ，ｄ）．
【００９６】中間体の合成 合成例１ ３β−ヒドロキシ−１４β−エトキシメトキシ−５β−
アンドロスト−１５−エン−１７−オン（ＩＩ−ａ） ９．２０ｇの３β−アセトキシ−１４β−ヒドロキシ−
５β−アンドロスト−１５−エン−１７−オン（G.Gros
zek et al., Bull. Pol.Acad.Sci.,Chem., 34,313(198
6)）、１１ｍｌのエチルクロロメチルエーテル、５４ｍ
ｌのジイソプロピルエチルアミンの、７５０ｍｌジクロ
ロメタン溶液を、２４時間、還流温度に加熱した。その
後、溶液を冷却し、５００ｍｌの８％コハク酸水溶液に
投入した。下層を分離し、水で洗浄して、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ乾燥させた。粗生成
物は、シクロヘキサン／クロロホルム／アセトンの８０
／１０／１０を溶離液として用いたクロマトグラフィー
によって精製し、６．１０ｇの３β−アセトキシ−１４
β−エトキシメトキシ−５β−アンドロスト−１５−エ
ン−１７−オンを、白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ基準
ｐｐｍ単位）：０．９０（３Ｈ，ｓ）；１．００（３
Ｈ，ｓ）；２．００（３Ｈ，ｓ）；３．５０（１Ｈ，
ｍ）；３．８０（１Ｈ，ｍ）；４．４０（１Ｈ，ｄ）；
４．５５（１Ｈ，ｄ）；５．１０（１Ｈ，ｍ）；６．４
０（１Ｈ，ｄ）；７．７０（１Ｈ，ｄ）．
【００９７】６．００ｇの３β−アセトキシ−１４β−
エトキシメトキシ−５β−アンドロスト−１５−エン−
１７−オンと、３０ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
との、１２０ｍｌメタノール溶液を、２４時間、室温に
放置した。その後、混合物を水で希釈し、ジクロロメタ
ンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧下で蒸発させ乾燥させ、４．９０ｇの標題化合物
（ＩＩ−ａｃ）を、白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ基準
ｐｐｍ単位）：０．９０（３Ｈ，ｓ）；１．００（３
Ｈ，ｓ）；３．５０（１Ｈ，ｍ）；３．８０（１Ｈ，
ｍ）；４．１０（１Ｈ，ｍ）；４．４０（１Ｈ，ｄ）；
４．５５（１Ｈ，ｄ）；６．４０（１Ｈ，ｄ）；７．７
０（１Ｈ，ｄ）．
【００９８】合成例２ ３β−（ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリルオキシ）−
１７β−フェニル−１７α−（２−（１−ピロリジニ
ル）エトキシ）−５β−アンドロスタン−１４βオール
（ＩＩ−ｂ） １．０ｇのジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリルクロライ
ドと、０．９１ｇのイミダゾールとの、３ｍｌ乾燥ジメ
チルホルムアミド溶液に、０．５１ｇの１７β−フェニ
ル−５β−アンドロスタン−３β，１４β，１７α−ト
リオール（Ｉ−ｃ）を、室温、窒素下で加えた。生成し
た混合物を、６時間攪拌し、その後水で希釈し、酢酸エ
チルで抽出した。まとめた抽出液は、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下で蒸発させ乾燥させた。粗生成物
は、シクロヘキサン／酢酸エチルの９５／５を溶離液と
して用いたフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2）によって精製し、０．４６ｇの３β−（ジメチル
−ｔｅｒｔ−ブチルシリルオキシ）−１７β−フェニル
−５β−アンドロスタン−１４β，１７αジオールを、
白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ基準
ｐｐｍ単位）：０．０３（６Ｈ，ｓ）；０．７１（３
Ｈ，ｓ）；０．９１（９Ｈ，ｓ）；０．９５（３Ｈ，
ｓ）；２．６８（１Ｈ，ｓ）；４．０４（１Ｈ，ｍ）；
７．２０−７．４０（３Ｈ，ｍ）；７．６１（２Ｈ，
ｄ）．
【００９９】０．３５ｇのＮａＨ（６０％鉱油分散液）
の、３０ｍｌ乾燥テトラヒドロフラン懸濁液に、０．４
３ｇの３β−（ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリルオキ
シ）−１７β−フェニル−５β−アンドロスタン−１４
β，１７αジオールを、室温窒素下で加えた。その混合
物を６時間還流した後、１．３５ｇの１−（２−クロロ
エチル）ピロリジンを加え、その懸濁液を４時間還流し
た。その後、２５ｍｌの水を注意深く加え、テトラヒド
ロフランは減圧下で蒸発させた。残存物を塩化メチレン
で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下で蒸発させ乾燥させた。粗生成物は、塩化メチレン／
メタノールの９０／１０を溶離液として用いたフラッシ
ュ・クロマトグラフィー（ＳｉＯ2）によって精製し、
０．３５ｇの標題化合物（ＩＩ−ｂ）を、白色固体とし
て得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ基準
ｐｐｍ単位）：０．０３（６Ｈ，ｓ）；０．９２（３
Ｈ，ｓ）；０．９１（９Ｈ，ｓ）；０．９９（３Ｈ，
ｓ）；２．４８−２．５２（６Ｈ，ｍ）；３．１９−
３．３１（２Ｈ，ｍ）；４．０４（１Ｈ，ｍ）；７．２
０−７．４０（３Ｈ，ｍ）；７．６１（２Ｈ，ｄ）．
【０１００】本発明の化合物の毒性試験 本発明の化合物の毒性は低い。従って、これらは治療に
おいて安全に使用することができる。９時間食物を与え
ないでおいたネズミに、増加した投与量の単一投与で経
口投与治療した後、家で通常飼育した。オリエンテーテ
ィブ（orientative）急性毒性（ＬＤ50）を、治療７日
後に試験した。
【０１０１】
【表３】
【０１０２】有効投与量、投与方法及び医薬用組成物合
成の数種の例 本発明の化合物は、多くの投与形態で、例えば、経口で
は、錠剤形、カプセル、糖またはフィルム被覆した錠
剤、液体溶液または分散体として、経腸では、坐薬とし
て、非経口、例えば筋肉内、血管内注射または注入で
は、移植（例えば皮下または筋肉内）あるいは筋肉内注
射により投与されたデポット（depot）形成の形態で投
与することができる。
【０１０３】投与量は、年齢、体重、患者の状態、そし
て投与経路に依存する。例えば、成人（体重約７０ｋ
ｇ）に適した投与量は、経口投与では、０．１から１０
０ｍｇのプロ（pro）投与で、１日に１から３回であ
り、非経口投与では、０．０１から５０ｍｇのプロ投与
で、１日に１から３回である。一般には、それらの化合
物が必要とされるあらゆる状況で、経口経路が採用され
る。非経口経路、例えば、急性高血圧症の治療のため
の、血管内注射または注入も選択される。もちろん、こ
れらの投与摂生は、最適な治療応答を提供するために調
節されてよい。
【０１０４】本発明は、医薬用として許容された佐薬
（担体または希釈剤でもよい）と組み合わされた本発明
の化合物からなる医薬用組成物も含んでいる。本発明の
医薬用組成物は、以下の従来法に従って調整され、医薬
として適した形態で投与される。例えば、固体経口形態
は、活性成分：希釈剤、例えば、ラクトース、デキスト
ロース、サッカロース、セルロース、トウモロコシ澱
粉、及びイモ澱粉：ルブリカント（lubricants）、例え
ば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグ
ネシウムまたはカルシウム、及び／又はポリエチレング
リコール：結合剤、例えば、澱粉、アラビヤゴム、ゼラ
チン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン：抗凝集剤、例えば、澱粉、
アルギン酸、アルギネート、ナトリウム澱粉グリコレー
ト：起泡性混合物：染料成分：湿潤剤、例えば、レシチ
ン、ポリソルベート、ラウリルサルフェート：及び、一
般に医薬品合成に使用されている非毒性で薬理学的に不
活性な基質を含んでもよい。
【０１０５】上記医薬合成は、よく知られた方法、例え
ば、混合、錠剤化、糖被覆またはフィルム被覆工程によ
って製造される。経口投与のための液状分散体は、例え
ば、シロップ、乳化液、懸濁液、及び溶液であってもよ
い。そのシロップは、担体として、例えば、サッカロー
スあるいはグリセリン及び／又はマンニトール及び／又
はソルビトールとサッカロースを含んでもよく、特に糖
尿病患者に投与するシロップは、担体として、ソルビト
ールのような、グルコースを代謝しない、あるいは、極
僅かのグルコースしか代謝しない生成物を含むことがで
きる。懸濁液と乳化液は、担体として、例えば、天然ゴ
ム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、あるいはポリ
ビニルアルコールを含んでもよい。
【０１０６】経口投与用の溶液は、担体として、例え
ば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリ
ン、サッカロース、及び医薬用として許容され得る塩を
含んでもよい。筋肉内注射用の溶液は、活性化合物とと
もに、医薬用として許容される担体、例えば、ステアリ
ール水、オリーブ油、エチルオレエート、グリコール
類、例えば、プロピレングリコール、及び必要に応じ
て、適当な量の塩酸リドカインを含んでもよい。血管内
注射または注入用の溶液は、担体として、例えば、ステ
アリール水、エタノール、プロピレンブリコール、及
び、ステアリール水性等張塩溶液の調整のための、医薬
用として許容される塩を含んでもよい。坐薬は、活性化
合物と共に、医薬用として許容される担体、例えば、コ
コア−バター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエ
チレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤、またはレ
シチンを含んでもよい。
【０１０７】実施例３８ 各々の重量が１１０ｍｇで、１０ｍｇの活性物質を含ん
だ錠剤を、以下のように作製した。組成（１０００錠分） １７β−フェニル−５β−アンドロスタン−３β，１４β，１７α−トリオール （Ｉ−ａｃ） １００．０ｇ ラクトース ７１０．０ｇ トウモロコシ澱粉 ２４０．０ｇ タルク粉 ３５．０ｇ ステアリン酸マグネシウム １５．０ｇ
【０１０８】活性成分は、適宜なふるいを通してこし、
ラクトース及びトウモロコシ澱粉と混合した。適宜の量
の純水を加え、粉体を粒状にした。乾燥後、その粒を選
別し、タルク及びステアリン酸マグネシウムと混合し
た。その後、その粒を、直径７ｍｍのパンチを用いて錠
剤に圧縮した。強度の異なる錠剤は、ラクトースに対す
る活性成分の比率あるいは圧縮重量と使用するパンチを
適宜に変えることにより製造できる。
【０１０９】実施例３９ ５ｍｇの活性成分を含んだ経口投与用の溶液は、５ｍｇ
の１７β−フェニル−５β−アンドロスタン−３β，１
４β，１７α−トリオール（Ｉ−ａｃ）を、１０ｍｌの
７０％エタノールに溶解させて調整された。適当な液滴
を水で薄めることができる。
【０１１０】実施例４０ １ｍｇの活性成分を含んだ筋肉内注射用のアンプルは、
以下のように調整された。組成（１０００錠分） １７β−フェニル−５β−アンドロスタン−３β，１４β，１７α−トリオール （Ｉ−ａｃ） １０．０ｇ エタノール １．０１ プロピレングリコール ４．０１ ステアリール水 １５．０１ 活性成分をエタノールに溶解させ、引続き、プロピレン
グリコールと水を加えた。その溶液を、適当なフィルタ
ーを通して滅菌し、アンプル中に満たした。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アルベルト・セッリ イタリア・Ｉ−20060・ゲサテ（ミラ ノ）・モンテ・サン・ミケレ・７ (72)発明者 ピエロ・メローニ イタリア・Ｉ−20091・ブレソ（ミラ ノ）・ヴィア・シェンチュレリ・１ (72)発明者 グロリア・パドアニ イタリア・Ｉ−20085・ロカテ・トリウル ジ（ミラノ）・ヴィア・カロリ・16 (72)発明者 ルイザ・クワドリ イタリア・Ｉ−20036・シャヌースコ・エ ス／エヌ（ミラノ）・ヴィア・シー・ポル タ・11

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）で表される、１７−アリー
    ル及び１７−ヘテロサイクリル−５β，１４β−アンド
    ロスタン誘導体。 【化１】 ここで、式中波線は、その１７位の置換基がαまたはβ
    の立体配置を取れることを意味している。式中直線と破
    線の二重線は、単結合または二重結合を表しており、３
    位の直線と破線の二重線が二重結合である場合、Ｙは酸
    素またはグアニジノイミドであり、３位の直線と破線の
    二重線が単結合であってαまたはβ立体配置を取れる場
    合、Ｙは水酸基、ＯＲ2、またはＳＲ2 である。Ｒは、
    アリール環、あるいは、１以上のヘテロ原子を含む飽和
    または不飽和ヘテロサイクリック環であり、そのヘテロ
    原子は、酸素、硫黄、窒素から選ばれ、置換基は、ハロ
    ゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシ、オ
    キソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シ
    アノ、ニトロ、スルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６の低級アル
    キル基、またはＣＯＲ3 である。但し、Ｒは４−（２
    （５Ｈ）−オキソ）−フリルあるいは非置換または置換
    ３−フリルまたは４−ピリダジニル環ではない。Ｒ1 は
    水素、メチル、エチル、あるいはＯＨまたはＮＲ4Ｒ5置
    換ｎ−プロピル基であり、 Ｒ2は、水素、メチル、４級アンモニウム基または１以
    上のＯＲ6、ＮＲ7Ｒ8、ＣＨＯ、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2 、グ
    アニジノイミノ、あるいはＮＲ7Ｒ8 と水酸基の両方で
    置換されたまたは非置換のＣ２−Ｃ６のアルキルまたは
    Ｃ３−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アシルであり、 Ｒ3は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、あ
    るいはＣ１−Ｃ４アルキルであり、 Ｒ4、Ｒ5は、独立に、水素、メチル、ＮＲ9Ｒ10置換ま
    たは非置換のＣ２−Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ
    4とＲ5とが窒素原子を共有して形成された、置換または
    非置換の飽和または不飽和の５員または６員のヘテロサ
    イクリック環であり、好ましくは酸素、硫黄、窒素から
    選ばれる他のヘテロ原子を含有している。 Ｒ6は、水
    素、メチル、１以上のＮＲ9Ｒ10またはＮＲ9Ｒ10と水酸
    基とで置換されたまたは非置換のＣ２−Ｃ４アルキルで
    あり、 Ｒ7、Ｒ8は、独立に、水素、メチル、１以上のＮＲ9Ｒ
    10またはＮＲ9Ｒ10と水酸基とで置換されたまたは非置
    換のＣ２−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６アルケニルで
    あるか、あるいはＲ7とＲ8が窒素原子を共有して結合す
    ることによって形成された非置換または置換の飽和また
    は不飽和の５員または６員のヘテロサイクリック環であ
    り、好ましくは酸素、硫黄、窒素かた選ばれる他のヘテ
    ロ原子を含むものであるか、あるいは、Ｒ7がヒドロキ
    シであり、Ｒ8がＣ（ＮＨ）ＮＨ2である。Ｒ9、Ｒ
    10は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、あ
    るいはＲ9とＲ10が窒素原子を共有して結合することに
    よって形成された飽和または不飽和の５員または６員の
    モノヘテロサイクリック環である。
  2. 【請求項２】 一般式（Ｉ）の化合物の、立体異性体、
    Ｚ及びＥ異性体、互変異性体、光学異性体、及びそれら
    の混合物、及び、医薬用に適用可能な塩。
  3. 【請求項３】 以下から選ばれる請求項１記載の化合
    物。１７β−フェニル−５β−アンドロスト−１５−エ
    ン−３β，１４β，１７α−トリオール、３β（２−
    （１−ピロリジニル）エトキシ）−１７β−フェニル−
    ５β−アンドロスト−１５−エン−１４β，１７α−ジ
    オール、１７β−フェニル−５β−アンドロスタン−３
    β，１４β，１７α−トリオール、３β（２−（１−ピ
    ロリジニル）エトキシ）−１７β−フェニル−５β−ア
    ンドロスタン−１４β，１７α−ジオール、１７β−フ
    ェニル−１７α−（２−（１−ピロリジニル）エトキ
    シ）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオー
    ル、３β，１７α−ビス（２−（１−ピロリジニル）エ
    トキシ）−１７β−フェニル−５β−アンドロスタン−
    １４β−オール、１７β−（２−メトキシフェニル）−
    ５β−アンドロスタン−３β，１４β，１７α−トリオ
    ール、３β−（２−（１−ピロリジニル）エトキシ）−
    １７β−（２−メトキシフェニル）−５β−アンドロス
    タン−１４β，１７α−ジオール、１７β−（２−メト
    キシフェニル）−１７α−（２−（１−ピロリジニル）
    エトキシ）−５β−アンドロスタン−３β，１４β−ジ
    オール、３β，１７α−ビス（２−（１−ピロリジニ
    ル）エトキシ）−１７β−（２−メトキシフェニル）−
    ５β−アンドロスタン−１４β−オール、１７β−（３
    −メトキシフェニル）−５β−アンドロスタン−３β，
    １４β，１７α−トリオール、３β−（２−（１−ピロ
    リジニル）エトキシ）−１７β−（３−メトキシフェニ
    ル）−５β−アンドロスタン−１４β，１７α−ジオー
    ル、１７β−（３−メトキシフェニル）−１７α−（２
    −（１−ピロリジニル）エトキシ）−５β−アンドロス
    タン−３β，１４β−ジオール、３β，１７α−ビス
    （２−（１−ピロリジニル）エトキシ）−１７β−（３
    −メトキシフェニル）−５β−アンドロスタン−１４β
    −オール、１７β−（４−メトキシフェニル）−５β−
    アンドロスト−３β，１４β，１７α−トリオール、３
    β−（２−（１−ピロリジニル）エトキシ）−１７β−
    （４−メトキシフェニル）−５β−アンドロスト−１４
    β，１７α−ジオール、１７β−（４−メトキシフェニ
    ル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β，１７α−
    トリオール、３β−（２−（１−ピロリジニル）エトキ
    シ）−１７β−（４−メトキシフェニル）−５β−アン
    ドロスタン−１４β，１７α−ジオール、１７β−（４
    −メトキシフェニル）−１７α−（２−（１−ピロリジ
    ニル）エトキシ）−５β−アンドロスタン−３β，１４
    β−ジオール、３β，１７α−ビス（２−（１−ピロリ
    ジニル）エトキシ）−１７β−（４−メトキシフェニ
    ル）−５β−アンドロスタン−１４β−オール、１７β
    −（３−ヒドロキシフェニル）−５β−アンドロスタン
    −３β，１４β，１７α−トリオール、１７β−（４−
    ヒドロキシフェニル）−５β−アンドロスタン−３β，
    １４β，１７α−トリオール、１７β−（４−メチルフ
    ェニル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β，１７
    α−トリオール、３β−（２−（１−ピロリジニル）エ
    トキシ）−１７β−（４−メチルフェニル）−５β−ア
    ンドロスタン−１４β，１７α−ジオール、１７β−
    （４−メチルフェニル）−１７α−（２−（１−ピロリ
    ジニル）エトキシ）−５β−アンドロスタン−３β，１
    ４β−ジオール、３β，１７α−ビス（２−（１−ピロ
    リジニル）エトキシ）−１７β−（４−メチルフェニ
    ル）−５β−アンドロスタン−１４β−オール、１７β
    −（４−クロロフェニル）−５β−アンドロスタン−３
    β，１４β，１７α−トリオール、３β−（２−（１−
    ピロリジニル）エトキシ）−１７β−（４−クロロフェ
    ニル）−５β−アンドロスタン−１４β，１７α−ジオ
    ール、１７β−（４−クロロフェニル）−１７α−（２
    −（１−ピロリジニル）エトキシ）−５β−アンドロス
    タン−３β，１４β−ジオール、３β，１７α−ビス
    （２−（１−ピロリジニル）エトキシ）−１７β−（４
    −クロロフェニル）−５β−アンドロスタン−１４β−
    オール、１７β−（４−シアノフェニル）−５β−アン
    ドロスタン−３β，１４β，１７α−トリオール、１７
    β−（２−ニトロフェニル）−５β−アンドロスタン−
    ３β，１４β，１７α−トリオール、１７β−（２−ジ
    メチルアミノフェニル）−５β−アンドロスタン−３
    β，１４β，１７α−トリオール、１７β−（４−カル
    ボキシフェニル）−５β−アンドロスタン−３β，１４
    β，１７α−トリオール、１７β−（２−フリル）−５
    β−アンドロスタン−３β，１４β，１７α−トリオー
    ル、３β−（２−（１−ピロリジニル）エトキシ）−１
    ７β−（２−フリル）−５β−アンドロスタン−１４
    β，１７α−ジオール、１７β−（２−フリル）−１７
    α−（２−（１−ピロリジニル）エトキシ）−５β−ア
    ンドロスタン−３β，１４β−ジオール、３β，１７α
    −ビス（２−（１−ピロリジニル）エトキシ）−１７β
    −（２−フリル）−５β−アンドロスタン−１４β−オ
    ール、１７β−（３−チエニル）−５β−アンドロスタ
    ン−３β，１４β，１７α−トリオール、３β−（２−
    （１−ピロリジニル）エトキシ）−１７β−（３−チエ
    ニル）−５β−アンドロスタン−１４β，１７α−ジオ
    ール、１７β−（３−チエニル）−１７α−（２−（１
    −ピロリジニル）エトキシ）−５β−アンドロスタン−
    ３β，１４β−ジオール、３β，１７α−ビス（２−
    （１−ピロリジニル）エトキシ）−１７β−（３−チエ
    ニル）−５β−アンドロスタン−１４β−オール、１７
    β−（２−ピリジル）−５β−アンドロスタン−３β，
    １４β，１７α−トリオール、１７β−（３−ピリジ
    ル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β，１７α−
    トリオール、１７β−（４−ピリジル）−５β−アンド
    ロスタン−３β，１４β，１７α−トリオール、１７β
    −（２−ピリジル−Ｎ−オキシド）−５β−アンドロス
    タン−３β，１４β，１７α−トリオール、１７β−
    （３−ピリジル−Ｎ−オキシド）−５β−アンドロスタ
    ン−３β，１４β，１７α−トリオール、１７β−（４
    −ピリジル−Ｎ−オキシド）−５β−アンドロスタン−
    ３β，１４β，１７α−トリオール、１７β−（２−オ
    キソ−（１Ｈ）−４−ピリジル）−５β−アンドロスタ
    ン−３β，１４β，１７α−トリオール、１７β−（２
    −オキソ−（１Ｈ）−５−ピリジル）−５β−アンドロ
    スタン−３β，１４β，１７α−トリオール、１７β−
    （２−オキソ−（１Ｈ）−５−ピラニル）−５β−アン
    ドロスタン−３β，１４β，１７α−トリオール、１７
    β−（２−ピペリジル）−５β−アンドロスタン−３
    β，１４β，１７α−トリオール、１７β−（２−ピリ
    ミジニル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β，１
    ７α−トリオール、１７β−（４−ピリミジニル）−５
    β−アンドロスタン−３β，１４β，１７α−トリオー
    ル、１７β−（２−イミダゾリル）−５β−アンドロス
    タン−３β，１４β，１７α−トリオール、１７β−
    （２−（１−メチル）イミダゾリル）−５β−アンドロ
    スタン−３β，１４β，１７α−トリオール、１７β−
    （１，２−ジメチル−５−イミダゾリル）−５β−アン
    ドロスタン−３β，１４β，１７α−トリオール、１７
    β−（２−チアゾリル）−５β−アンドロスタン−３
    β，１４β，１７α−トリオール、１７β−（５−チア
    ゾリル）−５β−アンドロスタン−３β，１４β，１７
    α−トリオール、１７β−（４−イソサゾリル）−５β
    −アンドロスタン−３β，１４β，１７α−トリオー
    ル、及び、対応する３β−（２−（１−ピロリジニル）
    エトキシ）の、３β−（２−ヒドロキシエトキシ）、３
    β−（３−ヒドロキシプロポキシ）、３β−（２，３−
    ジヒドロキシプロポキシ）、３β−（２−アミノエトキ
    シ）、３β−（３−アミノプロポキシ）、３β−（２−
    メトルアミノエトキシ）、３β−（２−ジメチルアミノ
    プロポキシ）、３β−（３−ジメチルアミノプロポキ
    シ）、３β−（２−ジエトルアミノエトキシ）、３β−
    （３−ジエチルアミノプロポキシ）、３β−（２−（２
    −（１−ピロリジニル）エトキシ）エトキシ）、３β−
    （２−グアニジノエトキシ）、３β−（３−グアニジノ
    プロポキシ）誘導体；及び、対応する１７α−（２−
    （１−ピロリジニル）エトキシ）の、１７α−（２−ヒ
    ドロキシエトキシ）、１７α−（３−ヒドロキシプロポ
    キシ）、１７α−（２−アミノエトキシ）、１７α−
    （３−アミノプロポキシ）、１７α−（３−（１−ピロ
    リジニル）プロポキシ）誘導体；及び、対応する３β−
    オールの対応する３−オキソと３−グアニジノイミノ誘
    導体；及び、対応する３β，１７α−ビス（２−（１−
    ピロリジニル）エトキシ）の、対応する３β，１７α−
    ビス（２−ヒドロキシエトキシ）、３β，１７α−ビス
    （３−ヒドロキシプロポキシ）、３β，１７α−ビス
    （２，３−ジヒドロキシプロポキシ）、３β，１７α−
    ビス（２−アミノエトキシ）、３β，１７α−ビス（３
    −アミノプロポキシ）誘導体；及び、対応する３β−
    （２−（１−ピロリジニル）エトキシ）の、３β−（２
    −アミノエチルチオ）、３β−（３−アミノプロピルチ
    オ）、３β−（２−（１−ピロリジニル）エチルチ
    オ）、３β−（３−（１−ピロリジニル）プロピルチ
    オ）、３β−（２−（２−（１−ピロリジニル）エトキ
    シ）エチルチオ）誘導体。
  4. 【請求項４】 アリールまたはヘテロサイクリル有機金
    属と、式（ＩＩ）の化合物との反応からなる、前記一般
    式（Ｉ）の化合物、但し、式中直線と破線の二重線は単
    結合または二重結合であり、Ｙ、Ｒ、及びＲ1 は上で定
    義したものである、の製造方法。 【化２】 ここで、式中直線と破線の二重線は、単結合または二重
    結合であり、Ｗは、水素または保護基であり、Ｙは上で
    定義したものである。但し、Ｙはグアニジノイミノでは
    なく、グアニジノイミド、グアニジノまたはアミジノ基
    を含まず、Ｙに存在するヒドロキシ、メルカプト、アミ
    ノ及びオキソ基は、必要に応じて、周知の方法で保護さ
    れている。必要に応じてＹ及び／又はＷに存在する保護
    基の脱離後、一般式（Ｉ）のある化合物は、ヒドロキシ
    のメルカプト化、ヒドロキシまたはメルカプト基のアル
    キル化、ヒドロキシの酸化またはオキソの還元、オキ
    ソ、１級アミノ、またはシアノ基からの、各々グアニジ
    ノイミノ、グアニジノ、またはアミノ基の形成、あるい
    は二重結合から単結合への還元等の周知の方法で、一般
    式（Ｉ）の別の化合物に転換することができる。
  5. 【請求項５】 製薬上許容される担体及び／又は希釈剤
    とともに、一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬用組成物。
JP5243359A 1992-09-29 1993-09-29 心臓血管系に活性な、１７−アリール及び１７−ヘテロサイクリル−５β、１４β−アンドロスタン誘導体とその製造方法、及びそれを含んだ医薬用組成物 Pending JPH06192286A (ja)

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