DE69307071T2

DE69307071T2 - Kardioaktive 17B-aryl und 17B-heterozyklyl-5-beta,14-beta-Androstan-Derivate,ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Phäparate davon

Info

Publication number: DE69307071T2
Application number: DE69307071T
Authority: DE
Inventors: Nicoletta Alimirante; Luigi Bernardi; Alberto Cerri; Piero Melloni; Gloria Padoani; Luisa Quadri
Original assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Current assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date: 1992-09-29
Filing date: 1993-08-04
Publication date: 1997-05-22
Anticipated expiration: 2013-08-05
Also published as: GR3022376T3; US5567694A; EP0590272A3; EP0590272A2; ZA937085B; ATE147077T1; CA2106917A1; ES2095531T3; DE4232638A1; DE69307071D1; DE4232638C2; KR940007055A; DK0590272T3; JPH06192286A; EP0590272B1; HK1005878A1

Description

Diese Erfindung betrifft 17 β-Aryl- und 17 β-Heterocyclyl-5 β,14 β- androstanderivate, die für das cardiovaskuläre System aktiv sind, ein Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, für die Behandlung von cardiovaskulären Erkrankungen wie Herzinsuffizienz und Hypertonie.
J. Prakt. Chem., Bd. 317 (1) S. 17-28 (1975) offenbart 3 β-Acetoxy- 14,17,21-trihydroxy-5 β,14 β, 17 α-card-20(22)enolid und das entsprechende 21-Diacetoxyderivat.
Chem. Pharm. Bull, Bd. 18(3), S. 629-631 (1970) beschreibt die Herstellung von 17 α-Hydroxydigetoxigenin-3-acetat durch Selendioxidoxidierung von Digitoxigeninacetat, bei dem festgestellt wurde, daß es selbst in hoher Dosis bei Katzen keine Herzwirkung aufweist. 17 α-Hydroxydigitoxigenin wurde für pharmakologische Untersuchungen ebenfalls hergestellt.
A. Guzman et al. berichten in Can.J.Chem., Bd.59(3), S. 3241-3247, daß eine Serie von Digitoxigenin Analogen hergestellt wurde, bei dem der Butenolid-Anteil durch andere 5- oder 6-gliedrige zyklische Michael- Akzeptorsysteme ersetzt war. Die cardiotonischen Aktivitäten dieser Verbindungen wurden gemessen.
Chem. Abs. 96:123103a behandelt die Synthese des Pyridonanalogen von Bufalin. J.Am.Chem.Soc. 1984, 106, 8269-8276 betrifft die strukturellen und Konformationseigenschaften einer Serie von fünf Cardenolidanalogen, deren Digitoxoseacetonid-Derivaten und deren Digitoxosidderivaten, die von einer Analyse von Kristallstrukturergebnissen und molekularen Mechanikberechnungen bestimmt wurden.
FR-A-2346371 offenbart Glycoside von 17 α-Hydroxycardenoliden.
Diese Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I):
worin:
das Symbol
eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet;
Y Sauerstoff oder Guanidinimio ist, wenn
in der Position 3 eine Doppelbindung ist;
Y Hydroxy, OR² oder SR² ist, wenn
in der Position 3 eine Einfachbindung ist, und eine α oder eine β-Konfiguration haben kann;
R ein Arylring oder ein gesättigter oder ungesättigter, heterocyclischer Ring ist, mit einem oder mehreren Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, unsubstituiert oder substitiuert durch ein oder mehrere Halogen, Hydroxy, Hydroxymethyl, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Cyano, Nitro, Sulfonamido, C1-C6- Niedrigalkylgruppe oder COR³, mit dem Vorbehalt, daß R nicht ein unsubstituierter oder substituierter 3-Furyl- oder 4-Pyridazinylring ist;
R¹ Wasserstoff, Methyl; Ethyl oder n-Propyl ist, substituiert durch OH oder NR&sup4;R&sup5;;
R² Wasserstoff, Methyl, C2-C6-Alkyl oder C3-C6-Alkenyl oder C2-C-Acyl ist, unsubstituiert oder substituiert durch eine quaternäre Ammoniumgruppe oder ein oder mehrere OR&sup6;, NR&sup7;R&sup8;, CHO, C(NH)NH&sub2;, Guanidinimino oder durch NR&sup7;R&sup8; oder Hydroxy;
R³ Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl ist;
R&sup4;, R&sup5; unabhängig Wasserstoff, Methyl, C2-C6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert durch NR&sup9;R¹&sup0; ist, oder worin R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Stickstoffatom einen unsubstituierten oder substituierten, gesättigten oder ungesättigten, 5- oder 6-gliedrigen, heterozyklischen Ring bilden, der wahlweise ein anderes Heteroatom enthält, ausgewählt aus Sauerstoff oder Schwefel oder Stickstoff;
R&sup6; Wasserstoff, Methyl, C2-C4-Alkyl ist, unsubstituiert oder substituiert durch eine oder mehrere NR&sup9;R¹&sup0; oder durch NR&sup9;R¹&sup0; und Hydroxy;
R&sup7;, R&sup8; unabhängig Wasserstoff, Methyl, C2-C6-Alkyl oder C3-C6-Alkenyl sind, unsubstituiert oder substituiert durch ein oder mehrere NR&sup9;R¹&sup0; oder NR&sup9;R¹&sup0; und Hydroxy, oder worin R&sup7; und R&sup8; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen unsubstituieten oder substituierten, gesättigten oder ungesättigten, 5- oder 6-gliedrigen, heterozyklischen Ring bilden, der wahlweise ein anderes Heteroatom enthält, ausgewählt aus Sauerstoff oder Schwefel oder Stickstoff, oder worin R&sup7; Wasserstoff und R&sup8; C(NH)NH&sub2; sind;
R&sup9;, R¹&sup0; unabhängig Wasserstoff, C1-C6-Alkyl sind oder worin R&sup9; und R¹&sup0; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten, 5- oder 6-gliedrigen, monoheterozyklischen Ring bilden.
In dieser Erfindung sind ebenfalls pharmazeutisch akzeptable Salze von (I) eingeschlossen, die die biologische Aktivität der Base beibehalten und die sich von solchen bekannten pharmakologisch akzeptablen Säuren ableiten wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure oder Benzoesäure.
Wenn R ein Arylring ist, ist es bevorzugt Phenyl oder Naphthyl, unsubstituiert oder substituiert, bevorzugt durch Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Halogenid, Cyano, Nitro, Sulfonamido, Amino, Dimethylamino, Di(hydroxymethyl).
Wenn R ein gesättigter oder ungesättigter, heterozyklischer Ring ist, ist es bevorzugt 1,3-Dithian-2-yl, 2-Furyl, Tetrahydrofuryl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Pyridyl-N-oxid, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Piperidyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Methylimidazolyl, Imidazolinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxazolinyl, Isoxazolyl, Triazolyl.
Die Alkyl- und Alkenylgruppen können verzweigte oder geradkettige Gruppen sein.
Die C1-C6-Alkylgruppe ist bevorzugt eine C1-C4-Alkylgruppe, z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl.
Die C2-C6-Alkylgruppe ist bevorzugt eine C2-C4-Alkylgruppe, z.B. Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl.
Die C3-C6-Alkenylgruppe ist bevorzugt eine C3-C4-Alkenylgruppe, z.B. 2-Propenyl, 2-Butenyl.
Das C2-C6-Acyl ist bevorzugt eine C2-C4-Acylgruppe, z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl.
Die quartäre Ammoniumgruppe ist bevorzugt eine Trimethylammonium- oder eine N-Methylpyrrolidinium- oder eine N-Methylpiperidiniumgrupe.
Die R¹-Gruppe ist bevorzugt Wasserstoff, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 2-(1-Pyrrolidinyl)ethyl, 3-(1-Pyrrolidinyl)propyl, 2-Hydroxyethyl oder 3- Hydroxypropyl.
Die OR&sup6;-Grupe ist bevorzugt Hydroxy, 2-Aminoethoxy, 3-Aminopropoxy, 2- Dimethylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Amino-2-hydroxypropoxy, 2,3- Diaminopropoxy, 2-(1-Pyrrolidinyl)-ethoxy, 3-(1-Pyrrolidinyl)propoxy.
Die NR&sup7;R&sup8;-Gruppe ist bevorzugt Amino, Methylamino, Ethylamino, n- Propylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Pyrrolidinyl, Morpholino, Piperazinyl, 1-Imidazolyl, 2-Aminoethylamino, 3-Aminopropylamino.
Bevorzugte Beispiele vn spezifischen Verbindungen entsprechend dieser Erfindung sind:
17 β-Phenyl-5-β-androst-15-en-3 β,14 β,17 α-triol
3 β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17 β-phenyl-5 β-androst-15 en-14 β,17 α- diol
17 β-Phenyl-5 β-androstan-3 β, 14 β, 17 α-triol
3 β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17 β-phenyl-5 β-androstan-14 β,17 α-diol
17 β-Phenyl-17 α-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-5 β-androstan-3 β,14 β- diol.
3 β, 17 α-Bis(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17 β- phenyl-5 β-androstan-14 β-ol
17 β-(2-Methoxyphenyl)-5 β-androstan-3 β, 14 β, 17 α-triol
3 β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17 β-(2-methoxyphenyl)-5 β-androstan-14 β, 17 α-diol
17 β-(2-Methoxyphenyl)-17 α-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-5 β-androstan-3 β, 14 β-diol
3 β, 17 α-Bis(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-17 β-(2-methoxyphenyl)-5 β- androstan-14 β-ol
17 β-(3-Methoxyphenyl)-5 β-androstan-3 β, 14 β, 17 α-triol
3 β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17 β-(3-methoxyphenyl)-5 β-androstan-14 β, 17 α-diol
17 β-(3-Methoxyphenyl)-17 α-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-5 β-androstan-3 β, 14 β-diol
3 β, 17 α-Bis(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-17 β-(3-methoxyphenyl)-5 β- androstan-14 β-ol
17 β-(4-Metoxyphenyl)-5 β-androst-15-en-3 β, 14 β, 17 α-triol
3 β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17 β-(4-methoxyphenyl)-5 β-androst-15- en-14 β, 17 α-diol
17 β-(4-Methoxyphenyl)-5 β-androstan-3 β, 14 β, 17 α-triol
3 β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17 β-(4-methoxyphenyl)-5 β-androstan-14 β, 17 α-diol
17 β-(4-Methoxyphenyl)-17 α-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-5 β-androstan-3 β, 14 β-diol
3 β, 17 α-Bis(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-17 β-(4-methoxyphenyl)-5 β- androstan-14 β-ol
17 β-(3-Hydroxyphenyl)-5 β-androstan-3 β, 14 β, 17 α-triol
17 β-(4-Hydroxyphenyl)-5 β-androstan-43 β, 14 β, 17 α-triol
17 β-(4-Methylphenyl)-5 β-androstan-3 β, 14 β, 17 α-triol
3 β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17 β-(4-methylphenyl)-5 β-androstan-14 β, 17 α-diol
17 β-(4-Methylphenyl)-17 α-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-5 β-androstan-3 β, 14 β-diol
3 β, 17 α-Bis(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17 β-(4-methylphenyl)-5 β- androstan-14 β-ol
17 β-(4-Chlorophenyl)-5 β-androstan-3 β,14 β,17 α-triol
3 β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17 β-(4-chlorophenyl)-5 β-androstan-14β, 17 α-diol
17 β-(4-Chlorophenyl)-17 α-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-5 β-androstan-3 β, 14 β-diol
3 β,17 α-Bis(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17 β-(4-chlorophenyl)-5 β- androstan-14 β-ol
17 β-(4-Cyanophenyl)-5 β-androstan-3 β, 14 β, 17 α-triol
17 β-(2-Nitrophenyl)-5 β-androstan-3 β, 14 β, 17 α-triol
17 β-(4-Dimethylaminophenyl)-5 β-androstan-3 β-14 β, 17 α-triol
17 β-(2-Furyl)-5 β-androstan-3 β,14 β,17 α- triol
3 β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17 β-(2-furyl)-5 β-androstan-14 β, 17 α- diol
17 β-(2-Furyl)-17 α-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-5 β-androstan-3 β, 14 β- diol
3 β, 17 α-Bis(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17 β-2(furyl)-5 β-androstan-14 β-ol
17 β-(3-Thienyl)-5 β-androstan-3 β, 14 β, 17 α-triol
3 β, (2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17 β-(3-thienyl)-5 β-androstan-14 β-, 17 α-diol
17 β-(3-Thienyl)-17 α-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-5 β-androstan-3 β, 14 β-diol
3 β, 17 α-Bis(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-17 β-(3-thienyl)-5 β- androstan-14 β-ol
17 β-(2-Pyridyl)-5 β-androstan-3 β, 14 β, 17 α-triol
17 β-(3-Pyridyl)-5 β-androstan-3 β, 14 β, 17 α-triol
17 β-(4-Pyridyl)-5 β-androstan-3 β, 14 β, 17 α-triol
17 β-(2-Pyridyl-N-oxid)-5 β-androstan-3 β, 14 β, 17 α-triol
17 β-(3-Pyridyl-N-oxid)-5 β-androstan-3 β, 14 β, 17 α-triol
17 β-(4-Pyridyl-N-oxid)-5 β-androstan-3 β-14 β, 17 α-triol
17 β-(2-Piperidyl)-5 β-androstan-3 β, 14 β, 17 α-triol
17 β-(2-Pyrimidinyl)-5 β-androstan-3 β, 14 β, 17 α-triol
17 β-(4-Pyrimidinyl)-5 β-androstan-3 β, 14 β, 17 α-triol
17 β-(2-Imidazolyl)-5 β-androstan-3 β, 14 β, 17 α-triol
17 β-(2-(1-Methyl)imidazolyl)-5 β-androstan-3 β, 14 β, 17 α-triol
17 β-(1,2-Dimethyl-5-imidazolyl)-5 β-androstan-3 β, 14 β, 17 α-triol
17 β-(2-Thiazolyl)-5 β-androstan-3 β, 14 β, 17 α-triol
17 β-(5-Thiazolyl)-5 β-androstan-3 β, 14 β, 17 α-triol
17 β-(4-Isoxazolyl)-5 β-androstan-3 β, 14 β, 17 α-triol
und das entsprechende 3 β-(2-Hydroxyethoxy), 3 β-(3-Hydroxypropoxy), 3 β-(2,3-Dihydroxypropoxy), 3 β-(2-Aminoethoxy), 3 β-(3-Aminopropoxy), 3 β- (2-Methylaminoethoxy), 3 β-(3-Methylaminopropoxy), 3 β-(2- Dimethylaminoethoxy), 3 β-(3-Dimethylaminopropoxy), 3-β-(2- Diethylaminoethoxy), 3 β-(3-Diethylaminopropoxy), 3 β-(3-(1- Pyrrolidinyl)propoxy), 3 β-(2,3-Diaminopropoxy), 3 β-(2-(2-(1- Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy), 3 β-(2-Guanidinoethoxy), 3 β-(3- Guanidinopropoxy) von 3 β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy-Derivaten;
und das entsprechende 17 α-(2-Hydroxyethoxy), 17 α-(3-Hydroxypropoxy), 17 α-(2-Aminoethoxy), 17 α-(3-Aminopropoxy), 17 α-(3-(1- Pyrrolidinyl)propoxy) von 17 α-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-Derivate
und die entsprechenden 3-Oxo- und 3-Guanidiniminoverbindungen der entsprechenden 3 β-ol-Derivate;
und das entsprechende 3 β, 17 α-Bis(2-hydroxyethoxy), 3 β, 17 α-Bis(3- hydroxypropoxy), 3 β, 17 α-Bis-(2,3-dihydroxypropoxy), 3 β, 17 α-Bis(-2(aminoethoxy), 3 β, 17 α-Bis-(3-aminopropoxy) der entsprechenden 3 β, 17α- Bis(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-Derivate;
und die entsprechenden 3 β-(2-Aminoethylthio), 3 β-(3- Aminopropylthio), 3 β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethylthio), 3 β-(3-(1- Pyrrolidinyl)propylthio), 3 β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethylthio)- Verbindungen der 3 β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-Derivate.
Diese Erfindung schlägt weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vor, worin eine Einfach- oder Doppelbindung ist, und worin Y, R und R¹ wie oben definiert sind, umfassend die Reaktion von aryl- oder heterocyclylorganometallischen Verbindungen, die der Gruppe R entsprechen, mit Verbindungen der Formel (II)
worin
eine Einfach- oder Doppelbindung ist, worin W Wasserstoff oder eine Schutzgruppe ist, Y wie oben definiert ist, mit dem Vorbehalt, daß Y kein Guanidinomiino ist und kein Guanidinoimino oder eine Guanidino oder eine Amidino-Gruppe enthält, worin die Hydroxy-, Mercapto-, Amino- und Oxogruppen, falls in Y vorhanden, gegebenenfalls duch bekannte Verfahren geschützt sind, unter Erhalt nach einer eventuellen Entfernung der Schutzgruppen, falls in Y und/oder W vorhanden, einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), die in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch bekannte Verfahren wie Umwandlung von Hydroxy in die Mercaptofunktion, Alylierung von Hydroxy- oder Mercaptogruppen, Oxidation von Hydroxy- oder Reduktion von Oxo-Funktionen, Bildung von Guanidinoimino oder Guanidino oder Iminogruppen von Oxo- bzw. primären Amino- bzw. Cyanogruppen oder Reduktion einer Doppelbindung zu einer Einfachbindung umgewandelt werden kann.
Die nukleophilen Reaktionen von aryl- oder heterocyclylorganometallischen Verbindungen, worin das Metall Lithium, Magnesium, Cer, Zirkonium oder Titan ist, mit Verbindungen der Formel (II) werden in einem inerten aprotischen Lösungsmittel wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan, Benzol, Cyclohexan oder einer Mischung der Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von -78ºC bis Raumtemperatur durchgeführt.
Beispiele von Umwandlungen von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in andere Verbindungen der Formel (I) sind die folgenden.
Verbindungen (I), worin die 15-16-Bindung eine Einfachbindung ist, können durch selektive Hydrierung der Verbindungen (I), worin die 15-16- Bindung eine Doppelbindung ist, mit z.B. Wasserstoff unter Verwendung von Palladium- oder Platinoxid als Katalysator erhalten werden.
Verbindungen (I), worin eine Oxo-Funktion vorhanden ist, können durch Oxidation der entsprechenden Verbindungen (I) mit einer Hydroxyfrunktion wie z.B. CrO&sub3; in Pyridin oder Tetrapropylammoniumperruthenat und N- Methylmorpholin-N-oxid in Methylenchlorid bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis Raumtemperatur erhalten werden.
Verbindungen (I), worin Y eine α-Hydroxygruppe ist, können durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen (I), worin y Sauerstoff ist, mit Komplexhydriden, z.B. NaBH&sub4;, LiAlH&sub4; oder Lithium-tri-t- butoxyaluminiumhydrid in Methanol, Tetrahydrofuran oder Diethylether bei einer Temepratur im Bereich von -78ºC bis Raumtemperatur erhalten werden.
Verbindungen (I), worin eine Guanidinoiminogruppe vorhanden ist, können durch Kondensation der entsprechenden Verbindungen (I), worin eine aldehydische oder ketonische Oxofunktion vorhanden ist, mit z.B. Aminoguanidinhydrogencarbonat in Ethanol, Methanol, Acetonitril, Dioxan, Tetrahydrofuran, Wasser oder einer Mischung der Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Lösungsmitelrückflußtemperatur erhalten werden.
Verbindungen (I), worin Y eine β-Mercaptogruppe ist, können durch Ammonolyse der 3 β-Acetylthioderivate (I), die wiederum erhalten werden durch Rekation der entsprechenden 3 α-Hydroxyderivate (I) mit z.B. Thiolessigsäure in der Gegenwart eines Dialkylazodicarboxylates und Triphenylphosphins, bei einer Temeperatur im Bereich von 0ºC bis Raumtemperatur erhalten werden.
Verbindungen (I), worin eine etherische oder thioetherische Funktion vorhanden ist, z.B. worin Y OR² oder SR² ist und worin R¹ und/oder R² von Wasserstoff verschieden sind, können von den entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin Y OR² oder SR² ist, und R¹ und/oder R² Wasserstoff sind, durch Reaktion mit Alkylierungsverbindungen der Formel (III) oder (IV) erhalten werden,
R¹-Z (III) R²-Z (IV)
worin R¹ und R² wie oben definiert sind, mit dem Vorbehalt, daß sie von Wasserstoff verschieden sind und worin Z eine elektronenziehende Grupe ist, wie Halogen, Mesyloxy oder Tosyloxygruppe. Die Reaktion wird in einem inerten aprotischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder in der reinen Verbindung R¹-Z und R²-Z in der Gegenwart einer Base, z.B. Natrium- oder Kaliumhydrid bei einer Temepratur im Bereich von 0ºC bis zur Rückflußtemepratur der Reaktionsmischung erhalten werden.
Verbindungen (I),worin ein C(=NH)NH&sub2; vorhänden ist, können durch Reaktion der entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin eine CN-Gruppe vorhanden ist, mit z.B. Methylchloraluminiumamid erhalten werden.
Verbindungen (I), worin eine Guanidinogruppe vorhanden ist, können durch Reaktion der entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin ein primäres Amin vorhanden ist, mit z.B. 1-Amidino-3,5-dimethylpyrazolnitrat erhatlen werden.
Alle genannten Umwandlungen sind Beispiele von gut bekannten Vorgängen, die in der organischen Chemie beschrieben sind und dem Fachmann bekannt sind (siehe z.B. J. March "Advanced Organic Chemistry", J. Wiley & Sons, 1985, D. Barton and W.D. Ollis "Comprehensive Organic Chemistry", Pergamon Press, 1979).
Die Verbindung der Formel (II), worin Y 3 β-Hydroxy und W Wasserstoff ist, ist eine bekannte Verbindung (G. Groszek et al., Bull. Pol. Acad. Sci., Chem., 34, 1986, 313).
Verbindungen der Formel (II), worin Y die anderen Bedeutungen hat, werden von dem entsprechenden 3 β-Hydroxy (II) durch Umwandlung von Hydroxy- in Mercaptofunktionen, Alkylierung von Hydroxy- oder Mercaptogruppen, Oxidation von Hydroxyfunktionen oder Reduktion von Oxofunktionen durch dem Fachmann bekannte und oben beschriebene Verfahren erhalten.
Verbindungen der allgemeinen Formel (III) und (IV) sind bekannte Verbindungen, die im allgemeinen kommerziell erhältlich oder aus bekannten Verbindungen durch bekannte Verfahren herstellbar sind.
Die Verbindung 3 β, 14 β-17 α-Trihydroxy-5 β-card-20(22)-enolid (Referenzverbindung) ist bekannt (N. Danieh, eta l., Tetrah.Lett., 1962, 1281); diese Verbindung und ihre Vorläufer werden als Mittel gegen Herzinsuffizienz beschrieben (DT Pat. 2614046; F.G. Henderson und K.K. Chen, J.Med.Chem., 1965, 577), zeigen aber keine blutdrucksenkende Wirkung.
Wir haben festgestellt, daß die Derivate (I), hergestellt entsprechend dieser Erfindung, und deren pharmazeutisch akzeptable Salze eine viel geringere Toxizität im Vergleich zu dem bekannten 3 β,14 β,17 α-Trihydroxy-5 β-card-20(22)-enolid aufweisen und nützliche Mittel für die Behandlung von cardiovaskulären Krankheiten wie Herzinsuffizienz und Hypertonie sind.
Darüber hinaus zeigen diese Verbindungen (I) eine Affinität für die Rezeptorstelle der Na&spplus;,K&spplus;-ATPase und verhalten sich als partielle Agonisten bei der enzymatischen Aktivität der Na&spplus;,K&spplus;-ATPase.
Zur Untersuchung der Affinität der Rezeptorstelle der Na&spplus;,K&spplus;-ATPase und der Inhibitionsaktivität auf dem Enzym wurden die folgenden Tests angewandt:
a) Verschiebung der spezifischen ³H-Ouabain-Bindung von dem Na&spplus;, K&spplus;-ATPase-Rezeptor, gereinigt entsprechend Jorghensen (Jorghensen P., BBA, 1974, 356, 36) und Erdmann (Erdmann E. et al., Arzneim, Forsh., 1984, 34, 1414);
b) Inhibition der Aktivität der gereinigten Na&spplus;, K&spplus;-ATPase, gemessen als %-Hydrolyse von ³²P-ATP in der Gegenwart und der Abwesenheit der untersuchten Verbindung (Doucet A. et al., Am.J. Physiol., 1986, 251, F851).
Die Fähigkeit dieser Verbindungen, den Blutdruck zu erniedrigen, wurde unter Verwendung von Tiermodellen mit genetisch arterieller Hypertonie, insbesondere bei spontan hypertonischen Ratten des Milan-Stammes (MHS) (Bianchi G., Ferran P., Barber B., The Milan Hypertensive strain. In Handbook of hypertension, Bd. 4: Experimental and genetic models of hypertension. Ed. W. de jong-Elsevier Science Publishers B.V., 1984: 328-349) untersucht.
Die für die Untersuchung der blutdrucksenkenden Aktivität der Verbindungen bei dem oben erwähnten Modell angewandte Vorgehensweise war wie folgt:
Der systonische Blutdruck (SBP) und die Herzrate (HR) wurden durch ein indirektes Schwanz-Manschetten-Verfahren bei 3-Monate alten hypertonischen Ratten (MHS) vor dem Beginn der Behandlung gemessen (Basalwerte). Die Ratten wurden dann in zwei Gruppen mit jeweils wenigstens 7 Tieren unterteilt, wobei die eine die Verbindung und die andere, nämlich die Kontrollgruppe, nur den Vehicel erhiet. Die Verbindung, suspendiert in METHOCEL 0,5% (G/V), wurde täglich für 10 Tage über den Mund verabreicht. SBP und HR wurden täglich 6 und 24 Stunden nach der Behandlung gemessen. Am Ende der 10-tägigen Behandlungsperiode wurde eine Auswaschperiode von wenigstens 2 Tagen durchgeführt, um zu überprüfen, für wie lange der SBP niedrig gehalten wurde oder die Basaiwerte sich wieder einstellten.
Die Affinität und die Inhibitionsaktivität von einigen Verbindungen und der Referenzverbindung in den beiden Versuchen sind in der nachfolgenden Tabelle gezeigt:
Die Aktivität der Referenzverbindung und einiger neuer Verbindungen bei der Erniedrigung des Blutdruckes bei spontan hypertonischem MHS-Ratten wird in der nachfolgenden Tabelle gezeigt: ABFALL DES SYSTOLISCHEN BLUTDRUCKES BEI SPONTAN HYPERTONISCHEN RATTEN (MHS)
* In METHOCEL 0,5% G/V
Die folgenden Beispiele erläutern diese Errfindung, ohne diese zu beschränken

Beispiel 1

17 β-Phenyl-5 β-androst-15-en-3 β, 14 β, 17 α-triol (I-aa)

11,09 g wasserfreies CeCl&sub3; wurden in trockenem Tetrahydrofuran (14 ml) unter Stickstoff suspendiert, die Suspension wurde für ½ Stunde auf -78ºC gekühlt, dann wurden 22,20 ml Phenyllithium (2 M Lösung in Cyclohexan- Ether) zugegeben. Nach Halten bei der selben Temperatur für 2 Stunden, wurden 4,50 g 3 β, 14 β-Dihydroxy-5 β-androst-15 en-17-on (G. Groszek et al., Bull. Pol. Acad. Sci., Chem., 34, 1986, 313) zu der Mischung gegeben; nach einer Stunde wurde die Reaktionsmischung mit 150 ml Wasser verdünnt, durch Celit filtriert und mit Ethylacetat extrahiert; die kombinierten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Flash- Chromatographie (SiO&sub2;) unter Verwendung von Ethylacetat/Cylcohexan 70/30 als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 4,20 g der Zielverbindung (I-aa) als einen weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;, ppm von TMS): 0,55 (3H, s); 0,82 (3H, s) (; 3,50 (1H, s); 3,90 (1H, m); 4,21 (1H, d); 4,90 (1H, s); 5,78 (1H, d); 6,20 (1H, d); 7,10 - 7, 20 (3H, m); 7,41 (2H, d).

Beispiel 2

3 β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17 β-phenyl-5 β-androst-15-en-14 β,17 α- diol (I-ab)

Zu einer Suspension aus 0,080 g NaH (60%ige Dispersion in Mineralöl) in 8 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 0,28 g 17 β-Phenyl-5 β-androst-15- en-3 β,14 β,17 α-triol (I-aa) bei Raumtemperatur unter Stickstoff zugegeben. Die Mischung wurde für 3 Stunden unter Rückfluß gehalten, dann wurden 0,67 g 1-(2-(Chlorethyl)pyrrolidin zugegeben; die Suspension wurde für 2 Stunden unter Rückfluß gehalten; 10 ml Wasser wurden vorsichtig zugegeben und das Tetrahydrofuran bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rest wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Flashchromatographie (SiO&sub2;) unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol 90/10 als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 0,050 g der Zielverbindung (I-ab) als einen weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;, ppm von TMS):0,56 (3H, s); 0,83 (3H, s); 2,44 (4H, m); 2,52 (2H, t); 3,38 (2H, m); 3,48 (1H, s); 3,54 (1H, m); 4,93 (1H, s); 5,78 (1H, d); 6,20 (1H, d); 7,11-7,20 (3H, m); 7,41 (2H, d).

Beispiel 3

17 β-Phenyl-5 β-androstan-3 β, 14 β, 17 α-triol (I-ac)

Zu einer Lösung aus 4,0 g 17 β-Phenyl-54 β-androst-15 en-3 β, 14 β, 17 α-triol in 300 ml Ethylacetat wurden 0,40 g PtO&sub2; zugegeben. Die resultierende Mischung wurde mit H&sub2; bei Raumtemepratur geschüttelt. Nach ½ Stunde wurde die resultierende Mischung über Celit filtriert und eingeengt, unter Erhalt von 3,8 g der Zielverbindung (I-ac) als einen weißen Feststoff
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,70 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,71 (1H, m); 4,15 (1H, m); 7,20-7,40 (3H, m); 7,61 (2H, d).

Beispiel 4

3 β-(2-Hydroxyethoxy)-17 β-phenyl-5 β-androstan-14 β, 17 α-diol (I-ad)

Zu einer Suspension aus 1,1 g NaH (60%-ige Dispersion in Mineralöl) in 110 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 3,5 g 17 β-Phenyl-5 β-androstan-3β, 14 β,17 α-triol (I-ac) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben und die resultierende Mischung für 3 Stunden unter Rückfluß gehalten; 5,5 ml Bromacetaldehyddiethylacetal wurden zugegeben und die Suspension bei Rückflußtemperatur für ½ Stunde gehalten, dann wurden 30 ml Wasser vorsichtig zugegeben und das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rest wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatograpie (SiO&sub2;) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 80/20 als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 1,60 g 3β-(2,2-Diethoxyethoxy)-17 β-Phenyl-5 β-androstan-14β-,
17α-diol als ein dichtes Öl.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,71 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,70 (1H, m); 3,45 (2H, d); 3,53-3,70 (5H, m); 4,60 (1H, m); 7,20-7,40 (3H, m); 7,61 (2H, d).
Eine Lösung aus 1,50 g 3 β-(2,2-Diethoxyethoxy)-17 β-phenyl-5 β- androstan-14 β,17 α-diol in 120 ml Dioxan und 90 ml einer gesättigten Lösung aus Weinsäure wurde für 2 Stunden unter Stickstoff bei 60ºC erwärmt; 50 ml Wasser wurden dann zugegeben und der Rest mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatogrpahie (SiO&sub2;) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 70/30 als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 0,95 g 3 β-Formylmethoxy-17 β-phenyl-5 β-androstan-14 β, 17 α-diol als einen weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,71 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,71 (1H, m); 3,70 (1H, m); 4,00 (2H, s); 7,20 -7,40 (3H, m); 7,60 (2H, d); 9,75 (1H, s).
Zu einer Lösung aus 0,95 g 3 β-Formylmethoxy-17 β-phenyl-5 β-androstan- 14 β, 17 α-diol in 50 ml Methanol wurden 0,165 g Natriumborhydrid langsam bei 0ºC zugegeben; nach ½ Stunde konnte die Temperatur der Mischung auf 25ºC ansteigen. Nach 2 Stunden wurden 10 ml Wasser zugegeben, der Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert und die Mischung mit Methylenchlorid extrahiert; die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 80/20 als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 0,85 g der Zielverbindung (I-ad) als einen weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;OD, ppm von TMS): 0,73 (3H, s); 0,98 (3H, s); 2,09 (1H, m); 2,25 (1H, m); 2,45 (1H, m); 3,52 (2H, m); 3,68 (3H, m); 7,20 - 7,40 (3H, m); 7,60 (2H, d).

Beispiel 5

3 β-(3-Dimethylaminopropoxy)-17 β-phenyl-5 β-androstan-14 β, 17 α-diol (I-ae)

Die Zielverbindung (I-ae) (0,25 g) wurde als ein weißer Feststoff von 17 β-Phenyl-5 β-androstan-3 β,14 β,17 α-triol (I-ac) (0,65 g) und 3-Chlor- N,N-dimethylaminopropan unter Anwendung der gleichen Vorgehensweiswe wie bei Beispiel 2 erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,71 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,52-2,75 (7H, m); 3,48-3,59 (2H, m); 3,63 (1H, m); 7,20-7,40 (3H, m); 7,62 (2H, d).

Beispiel 6

3 β-(3-Hydroxypropoxy)-17 β-phenyl-5 β-androstan-14 β,17 α-diol (I-af)

Zu einer Suspension aus 0,25 g NaH (60%-ige Dispersion in Mineralöl) in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 0,80 g 17 β-Phenyl-5 β-androstan- 3 β,14 β,17 α-triol (I-ac) bei Raumtemperatur unter Stickstoff zugegeben, und die resultierende Mischung für 2 Stunden unter Rückfluß gehalten; 0,8 g Allylbromid wurden zugegeben und der Rückfluß wurde für ½ Stunde fortgesetzt. Die Mischung wurde mit Wasser abgeschreckt und das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck destilliert. Der Rest wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;) unter Vewendung von n- Hexan/Ethylacetat 80/20 als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 0,45 g 3 β(Prop-2-enoxy)-17 β-phenyl-5 β-androstan-14 β, 17 α-diol als ein dichtes Öl.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,71 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,7 (1H, m); 3,67 (1H, m); 3,90-4,00 (2H, m); 5,13-5,20 (1H, m); 5,23-5,32 (1H, m); 5,86- 6,02 (1H, m); 7,20 - 7,40 (3H, m); 7,60 (2H, d).
Zu einer Lösung aus 0,136 g 9-Borabicyclo(3.3.1)nonan in 300 ml trokkenem Tetrahydrofuran wurden 0,4 g 3 β-(Prop-2-enoxy)-17 β-phenyl-5 β- androstan-14 β, 17 α-diol in 10 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Die Lösung wurde für 6 Stunden gerührt, dann wurden 0,6 ml Ethanol, 0,2 ml Natriumyhdroxid 6 N und 0,4 ml Wasserstoffperoxid 30% zugegeben. Die Mischung wurde bei 50ºC 1 Stunde gerührt, mit einer Lösung aus 0,6 g Kaliumcarbonat in 16 ml Wasser abgeschreckt und das organische Lösungsmittel utner vermindertem Druck destilliert. Der Rest wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;) unter Verwendung von n- Hexan/Ethylacetat 70/30 als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 0,3 g der Zielverbindung (I-af) als einen weißen, amorphen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS):0,71 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,70 (1H, m); 3,57 - 3,68 (3H, m); 3,91 - 3,99 (2H, m); 7,20-7,40 (3H,m); 7,60 (2H, d).

Beispiel 7

3 β-(3-Aminopropxy)-17 β-phenyl-5 β-androstan-14 β, 17 α-diol (I-ag)

Eine Lösung aus 0,082 ml Diethylazodicarboxylat wurde tropfenweise unter Stickstoff zu einer Lösung aus 0,22 g 3 β-(3-Hydroxypropoxy)-17 β- phenyl-5 β-androstan-14 β, 17 α-diol (I-af), 0,075 g Phthalimid und 0,13 g Triphenylphosphin in 2 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur gegeben. Nach 2 Stunden wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und das rohe Produkt durch Flash-Chromatogrpahie (SiO&sub2;) unter Verwendung von n- Hexan/Ethylacetat 80/20 gereinigt, unter Erhalt von 0,20 g 3 β-(3- Phthalimidopropoxy)-17 β-phenyl-5 β-androstan-14 β, 17 α-diol als einen weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,71 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,70 (1H, m); 3,38 - 3,50 (2H, m); 3,55 (1H, m); 3,83 (2H, t); 7,20-7,40 (3H, m); 7,60 (2H, d); 7,71 - 7,77 (2H, m); 7,83-7,94 (2H, m).
Zu einer Lösung aus 0,20 g 3 β-(3-Phthalimidopropoxy)-17 β-phenyl-5 β- androstan-14 β, 17 α-diol in 25 ml Ethanol (96%) wurden 0,083 g Hydrazinhydrat bei Raumtemperatur gegeben. Die Mischung wurde für 4 Stunden bei Rückflußtemperatur gehalten, dann wurden 5 ml Wasser zugegeben und der Ethanol unter vermindertem Druck destilliert. Der (rest wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Lösung mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem- Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der rohe Rest wurde durch Flashchromatographie (SiO&sub2;) unter Verwendung von Methylenchlorid/Ethanol 90/10 als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 0,11 g der Zielverbindung (I-ag) als einen weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 072 (3H, s); 0,94 (3H, s); 2,6- 2,81 (3H, m); 2,91 (2H, t); 3,43-3,52 (2H, t); 3,64 (1H, m); 7,20-7,40 (3H, m); 7,60 (2H, d).

Beispiel 8

17 β-Phenyl-17 α-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-5 β-androstan-3 β,4 β-diol (I-ah)

Zu einer Lösung aus 0,45 g 3 β-(Dimethyl-t-butylsilyloxy)-17 β-phenyl- 17 α-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-5 β-androstan-14 β-ol (Präparat 2) in 5 ml Tetrahydrofuran wurden 1,16 g Tetrahbutylammoniumfluoridtrihydrat zugegeben. Die resultierende Mischung wurde für 20 Stunden unter Rückfluß gehalten, dann wurden 30 m Wasser zugegeben und das Tetrahydrofuran bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rest wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;) unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol 85/15 als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 0,28 g der Zielverbindung (I-ah) als einen leicht gelben Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,85 (3H, s); 0,93 (3H, s); 2,48-2,55 (7H, m); 3,20-3,33 (2H, m); 4,14 (1H, m); 7,20-7,40 (3H, m); 7,60 (2H, d):

Beispiel 9

3 β, 17 α-(Bis(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-17 β-phenyl-5 β-androstan-14 β-ol (I-ai)

Die Zielverbindung (I-ai) (0,12 g) wurde als ein weißer Feststoff von 17 β-Phenyl-5 β-androstan-3 β, 14 β, 17 α-triol (I-ac) (0,10 g) unter Anwendung der gleichen Vorgehensweise wie bei Beispiel 2 erhalten, wobei aber die Reaktion bei Rückflußtemperatur für 24 Stunden anstelle von 2 Stunden gehalten wurde.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,85 (3H, s); 0,93 (3H, s); 2,48-2,75 (13H, m); 3,20-3,32 (2H, m); 3,47 - 3,59 (2H, m); 3,63 (1H, m); 7,20-7,40 (3H, m); 7,60 (2H, d).

Beispiel 10

3 β, 17 α-Bis(3-hydroxypropoxy)-17 β-phenyl-5 β-androstan-14 β-ol (I- aj)

Zu einer Lösung aus 0,60 g 17 β-Phenyl-5 β-androstan-3 β,14 β,17 α- triol (I-ac) in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 1,26 g Natriumyhdrid (69%-ige Dispersion in Mineralöl) unter Stickstoff bei Raumtemperatur zugegeben und die resultierende Mischung bei Rückflußtemperatur für 6 Stunden gerührt; 4,0 g Allylbromid wurden zugegeben und der Rückfluß für weitere 8 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wurde mit Wasser abgeschreckt und das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck destilliert. Der Rest wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Löung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rest wurde durch Flash-Chromatogrpahie (SiO&sub2;) unter Verwendung von n- Hexan/Ethylacetat 80/20 als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 0,58 g 3 β, 17 α-Bis(prop-2-enoxy)-17 β-phenyl-5 β-androstan-14 β-ol als ein dichtes Öl.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,87 (3H, s); 0,95 (3H, s); 3,67 (1H, m); 3,89 - 4,02 (4H, m); 5,08-5,25 (2H, m); 5,27-5,36 (2H, m); 5,86- 6,04 (2H, m); 7,20-7,40 (3H, m); 7,60 (2H, d).
Zu einer Lösung aus 0,38 g 9-Borabicyclo(3.3.1)nonan in 70 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 0,5 g 3 β, 17 α-Bis(prop-2-enoxy)-17 β-phenyl-5 β-androstan-14 β-ol in 20 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Die Lösung wurde für 6 Stunden gerührt, dann wurden 1,5 ml Ethanol, 0,5 ml Natriumhydroxid 6 N und 1 ml 30%-iges Wasserstoffperoxid zugegeben. Die Mischung wurde für 1 Stunde bei 50ºC gerührt, eine Lösung aus 1,5 g Kaliumcarbonat in 40 ml Wasser wurde zugegeben und das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck destilliert. Der Rest wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;) unter Verwendung von n- Hexan/Ethylacetat 70/30 als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 0,40 g der Zielverbindung (I-aj) als einen weißen, amorphen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,88 (3H, s); 0,95 (3H, s); 3,57-3,68 (5H, m); 3,93-3,99 (4H, m); 7,20-7,40 (3H, m); 7,60 (2H, d).

Beispiel 11

3 β, 17 α-Bis(3-aminopropoxy)-17 β-phenyl-5 β-androstan-14 β-ol (I-ak)

Eine Lösung aus 0,16 ml Diethylazodicarboxylat wurde tropfenweise unter Stickstoff zu einer Lösung aus 0,25 g 3 β, 17 α-Bis(3-hydroxypropoxy)17 β-phenyl-5 β-androstan-14 β-ol, 0,44 hg Phthalimid und 0,15 g Triphenylphosphin in 2 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur gegeben. Nach 2 Stunden wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und das rohe Produkt durch Flash-Chromatogrpahie (SiO&sub2;) unter Verwendung von n- Hexan/Ethylacetat 80/20 gereinigt, unter Erhalt von 0,15 g 3 β, 17 α-Bis(3- phthalimidopropoxy)-17 β-phenyl-5 β-androstan-14 β-ol als einen weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS):0,88 (3H, s); 0,95 (3H, s); 3,38- 3,50 (4H, m); 3,55 (1H, m); 3,83 (4H, m); 7,20-7,40 (3H, m); 7,60 (2H, d) 7,71 - 7,77 (4H, m); 7,83 - 7,94 (4H, m).
Zu einer Lösung aus 0,15 g 3 β, 17 α-Bis(3-phthalimidopropoxy)-17 β- phenyl-5 β-androstan-14 β-ol in 18 ml 96%-igem Ethanol wurden 0,65 g Hydrazinhydrat bei Raumtemperatur gegeben. Die Mischung wurde für 4 Stunden unter Rückfluß gehalten, dann wurden 10 ml Wasser zugegeben und der Ethanol unter vermindertem Druck destilliert. Der Rest wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Lösung mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengft. Der rohe Rest wurde durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;) unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol 90/10 als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 0,06 g der Zielverbindung (I-ak) als einen weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,87 (3H, s); 0,92 (3H, s); 2,82-2,96 (4H, m); 3,16-3,30 (2H, m); 3,44-3,57 (2H, m); 3,63 (1H, m) 7,20-7,40 (3H, m); 7,60 (2H, d).

Beispiel 12

3 β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17 β-phenyl-5 β-androstan-14 β , 17 α-diol (I-al)

Zu einer Lösung aus 0,85 g 3 β-(2-Hydroxyethoxy)-17 β-phenyl-5 β- androstan-14 β, 17 α-diol (I-ad) in 9 ml trockenem Pyridin wurden 0,80 g Tosylchlorid langsam bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 5 Stunden wurden 15 ml Wasser und 60 ml Ethylacetat zugegeben, die organische Schicht mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt, unter Erhalt vn 1,08 g 3 β-(2-Tosyloxyethoxy)-17 β-phenyl-5 β- androstan-14 β, 17 α-diol als einen weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,70 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,10-2,30 (1H, m); 2,30-2,45 (1H, m); 2,50 (3H, s); 2,70 (1H, m); 3,52-3,62 (3H, m); 4,15-4,20 (2H, m); 7,20-7,40 (7H, m); 7,60 (2H, d).
Zu einer Suspension aus 0,10 g NaH (60%-ige Dispersion in Mineralöl) in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden 0,20 g 1-(2- Hydroxyethyl)pyrrolidin bei Raumtemperatur unter Stickstoff zugegeben. Die Mischung wurde für 2 Stunden bei 80ºC erwärmt, dann wurden 0,55 g 3 β-(2- Tosyloxyethoxy)-17 β-phenyl-5 β-androstan-14 β, 17 α-diol zugegeben. Die Mischung wurde für 4 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt; dann wurden 30 ml Wasser vorsichtig zugegeben. Der Rest wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatograhpie (SiO&sub2;) unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol 95/5 als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 0,36 g der Zielverbindung (I-al) als einen leicht gelben Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,75 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,10-2,30 (1H, m); 2,30 - 2,45 (1H, m); 2,50-2,80 (7H, m); 3,50-3,60 (2H, m); 3,60-3,70 (5H, m); 7,20-7,40 (3H, m); 7,60 (2H, d).

Beispiel 13

3 β-(2-Methylaminoethoxy)-17 β-phenyl-5 β-androstan-14 β,17 α-diol (I- am)

Zu 20 ml einer Lösung aus 3,2 M Methylamin in Methanol wurden 0,25 g 3 β-(2-Tosyloxyethoxy)-17 β-phenyl-5 β-androstan-14 β,17 α-diol, hergestellt als ein Zwischenprodukt bei Beispiel 12, zugegeben. Die Lösung wurde unter Stickstoff für 14 Stunden bei 60ºC erwärmt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Flash- Chromatographie (SiO&sub2;) unter Verwendung von Chloroform /Methanol/wässrigem Ammoniak 78/20/2 als Eluent gerenigt, unter Erhalt von 0,12 g der Zielverbindung (I-am) als einen weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,75 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,10-2,30 (1H, m); 2,30-2,45 (1H, m); 2,54 (3H, s); 2,65-2,85 (3H, m); 3,00-3,10 (2H, m); 3,70 (1H, bs); 7,20-7,40 (3H, m); 7,60 (2H, d).

Beispiel 4

3 β-(3-Guanidinopropoxy)-17 β-phenyl-5 β-androstan-14 β,17 α-diol (I- an)

Zu einer Lösung aus 0,23 g 3 β-(3-Aminopropoxy)-17 β-phenyl-5 β- androstan-14 β, 17 α-diol (I-ag) in 10 ml absolutem Ethanol wurden 0,25 g 3,5-Dimethyl-1-pyrazolylformamidiniumnitrat zugegeben, und die Mischung wurde bei Rückflußtemperatur für 24 Stunden erhalten. Die Lösung wurde zur Trockene eingeengt und das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;) unter Verwendung von Chloroform/Methanol/wässrigem Ammoniak 78/20/2 als Eluent gerenigt, unter Erhalt von 0,09 g der Zielverbindung (I-an) als einen weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,75 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,10-2,30 (1H, m); 2,30-2,45 (1H, m); 2,65-2,80 (1H, m); 3,15-3,30 (2H, m); 3,35-3,50 (2H, m); 7,20-7,40 (3H, m); 7,60 (2H, d).

Beispiel 15

3 β-((2RS)-2,3-Dihydroxypropoxy)17 β-phenyl-5 β-androstan-14 β, 17 α- diol (I-ao)

Zu einer Mischung aus 0,85 g N-Methylmorpholin-N-oxid, 6 ml Wasser, 13 ml Aceton und 2 ml einer 0,06 M etherischen Osmiumtetroxidlösung wurden 2,00 g 3 β-(Prop-2-enoxy)-17 β-phenyl-5 β-androstan-14 β, 17 α-diol, hergestellt als Zwischenprodukt bei Beispiel 6, aufgelöst in 25 ml tert-Butanol, bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 20 Stunden wurden 50 ml einer gesättigten Natriumhydrosulfitlösung und 3 g Celit zugegeben und die Mischung für 2 Stunden gerührt und dann filtriert. Das organische Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck destilliert, die wässrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert; die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;) unter Verwendung von Chloroform/Methanol 95/5 als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 1,45 g der Zielverbindung (I-ao) als einen weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,75 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,10-2,30 (1H, m9; 2,30-2,45 (1H, m); 2,65-2,80 (1H, m); 3,45-3,60 (2H, m); 3,70 (1H, bs); 3,70-3,80 (2H, m); 3,80-3,90 (1H, m); 7,20-7,40 (3H, m); 7,60 (2H, d).

Beispiel 16

3 β-((2RS)-2,3-Diaminopropoxy)-17 β-phenyl-5 β-androstan-14 β, 17 α- diol (I-ap)

Zu einer Lösung aus 1,25 g 3 β-(2,3-Dihydroxypropoxy)-17 β-(3-phenyl)- 5 β-androstan-14 β, 17 α-diol (I-ao) in 6,00 ml trockenem Pyridin wurden 0,80 g Tosylchlorid bei einer Temperatur von 0ºC zugegeben. Nach 6 Stunden wurden 15 ml Wasser und 50 ml Ethylacetat zugegeben; die organische Schicht wurde getrennt und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Flash- Chromatographie (SiO&sub2;) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 70/30 als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 1,25 g 3 β-(2,3-Ditosyloxypropoxy)-17 β- phenyl-5 β-androstan-14 β, 17 α-diol als einen weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,75 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,10-2,30 (1H, m); 2,30-2,40 (1H, m); 2,45 (6H, bs); 2,65-2,80 (1H, m); 3,45 - 3,55 (3H, m); 4,05 - 4,15 (2H, m); 4,60 (1H, bs); 7,20-7,40 (3H, m); 7,60 (2H, d).
Zu einer Lösung aus 1,20 g 3 β-(2,3-Ditosyloxypropoxy)-17 β-phenyl-5 β- androstan-14 β, 17 α-diol in 10 ml Diemthylsulfoxid wurden 1,00 g Natriumazid bei Raumtemperatur gegeben. Die Lösung wurde für 3 Stunden bei Rückflußtemepratur erwärmt. Nach dem Kühlen wurden 35 ml Wasser zugegeben und der Rest mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trokkene eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatogrpahie (SiO&sub2;) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 70/30 als Eluent gerenigt, unter Erhalt von 0,61 g 3 β-(2,3-Diazidopropoxy)-17 β-phenyl-5 β-androstan-14 β, 17 α-diol.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,75 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,10-2,30 (1H, m); 2,30-2,40 (1H, m); 2,65-2,80 (1H, m); 3,40-3,70 (6H, m); 7,20-7,40 (3H, m); 7,60 (2H, d).
Eine Lösung aus 0,55 g 3 β-(2,3-Diazidopropoxy)-17 β-phenyl-5 β- androstan-14 β, 17 α-diol in 10 ml Diethylether wurde zu einer Suspension aus 0,15 g Lithiumaluminiumydrid in 5 ml Diethylether gegeben. Die Mischung wurde bei Rückflußtemperatur für 5 Stunden erwärmt, dann wurden aufeinanderfolgend 0,30 ml Wasser, 0,30 ml Natriumhydroxid (10%-ige Wasserlösung) und 1,5 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde über einem Celit-Kuchen filtriert, die organische Lösung mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der rohe Rest wurde durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;) unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol/30%-iger Ammoniaklösung 78/20/2 als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 0,24 g der Zielverbindung (I-ap) als einen weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,75 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,10-2,30 (1H, m); 2,30-2,40 (1H, m); 2,65-3,50 (6H, m); 3,70 (1H, bs); 7,20-7,40 (3H, m); 7,60 (2H, d).

Beispiel 17

14 β, 17 α-Dihydroxy-17 β-phenyl-5 β-androstan-3 on (I-aq).

Zu einer Lösung aus 3,0 g 17 β-Phenyl-5 β-androstan-3 β, 14 β, 17 α- triol (I-ac) in 50 ml Methylenchlorid wurden 1,40 g 4-Methylmorpholin-N- oxid, 0,15 g Tetrapropylammoniumperruthenat und 3,0 g pulverförmige 4 Å Molekularsiebe bei Raumtemperatur zugegebe-n. Nach 4 Stunden wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und das rohe Produkt durch Flash-Chromatogrpahie (SiO&sub2;) unter Verwendung von n- Hexan/Ethylacetat 70/30 als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 2,90 g der Zielverbindung (I-aq) als einen weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,73 (3H, s); 0,98 (3H, s); 2,70 (1H, t); 7,20-7,40 (3H, m); 7,61 (2H, d).

Beispiel 18

3-Guanidinoimino-17 β-phenyl-5 β-androstan-14 β, 17 α-diol (I-ar).

Eine Lösung aus 0,35 g 14 β, 17 α-Dihydroxy-17 β-phenyl-5 β-androstan-3-on (I-aq) in 5 ml Ethanol wurde zu einer Lösung aus 0,26 g Aminoguanidinbicarbonat und 19 ml 0,1 N NaOH gegeben. Die resultierende Mischung wurde für ½ Stunde unter Rückfluß gehalten, dann wurde der Ethanol eingeengt. Das Präzipitat wurde filtriert, mit Wasser, dann mit Diethylether gewaschen und durch Erwärmen bei 60ºC unter vermindertem Druck getrocknet, unter Erhalt von 0,36 g der Zielverbindung (I-ar) als einen weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;, ppm von TMS): 0,56 (3H, s); 0,82 (3H, s); 3,57 (11H, s); 4,56 (1H, s); 5,04 (2H, bb); 5,46 (2H, bsb); 7,10-7,20 (3H, m); 7,41 (2H, d).

Beispiel 19

17 β-(4-Methoxyphenyl)-5 β-androst-15 en-3 β,14 β,17 α-triol (I-as)

Zu einer Lösung aus 6,20 ml 4-Bromanisol in 50 ml trockenem Ether wurden unter Stickstoff und bei -30ºC 31 ml n-Butyllithium (1,6 M Lösung in hexan) zugegeben. Nach 24 Stunden wurde die resultierende Mischung zu einer Suspension aus 12,3 g wasserfreiem CeCl&sub3; in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben und die Suspension bei der gleichen Temperatur für 6 Stunden gehalten, dann wurden 5,03 g 3 β, 14 β-Dihydroxy-5 β-androst-15-en-17-on (G. Groszek et al., Boll.Pol.Acad.Sci.,Chem., 34, 1986, 313) zu der Mischung gegeben. Nach 8 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit 150 ml Wasser verdünnt, durch Celit filtriet und mit Ethylacetat extrahiert; die kombinierte organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographaie (SiO&sub2;) unter Verwendung von Ethylacetat/Cyclohexanon 70/30 als Eluent gerenigt, unter Erhalt von 2,10 g der Zielverbindung (I- as) als einen weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,85 (3H, s); 0,95 (3H, s); 3,80 (3H, s); 4,15 (1H, m); 5,95 (1H, d); 6,45 (1H, d); 6,85 (2H, d); 7,38 (2H, d).

Beispiel 20

3 β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17 β-(4-methoxyphenyl)-5 β-androst-15 en-14 β, 17 α-diol (I-at)

Die Zielverbindung (I-at) (0,25 g) wurde als ein weißer Feststoff von 17 β-(4-Methoxyphenyl)-5 β-androst-15 en-3 β, 14 β, 17 α-triol (I-as) (0,60 g) und 1-(2-Chlorethyl)pyrrolidin unter Anwendung der gleichen Vorgehensweise wie bei Beispiel 2 erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,85 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,53-21,71 (6H, m); 3,48 -3,59 (2H, m); 3,63 (1H, m); 3,80 (3H, s); 5,95 (1H, d); 6,45 (1H, d); 6,85 (2H, d); 7,38 (2H, d).

Beispiel 21

17 β-(4-Methoxyphenyl)-5 β-androstan-3 β, 14 β, 1 α-triol (I-au)

Die Zielverbindung (I-au) (0,30 g) wurde als ein weißer Feststoff von 17 β-(4-Methoxyphenyl)-5 β-androst-15 en-3 β, 14 β-17 α-triol (I-as) (0,32 g) unter Anwendung der gleichen Vorgehensweise wie bei Beispiel 3 erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,70 (3H, s); 0,98 (3H, s); 2,19 (1H, m); 2,35 (1H, m); 2,70 (1H, m); 3,80 (3H, s); 4,16 (1H, m); 6,85 (2H, d); 7,50 (2H, d).

Beispiel 22

3 β-(2-Diethylaminoethoxy)-17 β-(4-methoxyphenyl)-5 β-androstan-14 β, 17 α-diol (I-av)

Die Zielverbindung (I-av) (0,21 g) wurde als ein weißer Feststoff von 17 β-(4-Methyoxyphenyl)-5 β-androstan-3 β, 14 β, 17 α-Triol (I-au) (0,90 g) und 2-Chloro-N,N-diethylaminoethan unter Anwendung der gleichen Vorgehensweise wie bei Beispiel 2 erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,70 (3H, s); 0,98 (3H, s); 2,19 (1H, m); 2,35 (1H, m); 2,53-2,72 (7H, m); 3,48-3,60 (2H, m); 3,63 (1H, m); 3,80 (3H, s); 6,85 (2H, d); 7,50 (2H, d).

Beispiel 23

14 β, 17 α-Dihydroxy-17 β-(4-methoxyphenyl)-5 β-androstan-3-on (I-aw)

Die Zielverbindung (I-aw) (0,25 g) wurde als ein weißer Feststoff von 17 β-(4-Methoxyphenyl)-5 β-androstan-3 β,14 β,17 α-triol (I-au) (0,27 g) unter Anwendung der gleichen Vorgehensweise wie bei Beispiel 17 erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,70 (3H, s); 1,00 (3H, s); 2,19 (1H, m); 2,35 (1H, m); 2,68-2,72 (2H, m); 3,80 (3H, s); 6,85 (2H, d); 7,50 (2H, d).

Beispiel 24

3-Guanidinoimino-17 β-(4-methoxyphenyl)-5 β-androstan-14 β, 17 α-diol (I-ax)

Die Zielverbindung (I-ax) (0,25 g) wurde als ein weißer Feststoff von 14 β, 17 α-Dihydroxy-17 β-(4-methoxyphenyl)-5 β-androstan-3-on (I-aw) (0,25) unter Anwendung der gleichen Vorgehensweise wie bei Beispiel 18 erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;, ppm von TMS): 0,56 (3H, s); 0,84 (3H, s); 3,57 (1H, s); 3,75 (3H, s); 4,56 (1H, s); 5,04 (2H, bb); 5,46 (2H, bb); 6,21 (2H, d); 7,40 (2H, d).

Beispiel 25

17 β-(4-Hydroxyphenyl)-5 β-androstan-3 β , 14 β, 17 α-triol (I-ay)

Die Zielverbindung (I-ay) (0,95 g) wurde als ein weißer Feststoff von 1,30 g 17 β-(4-Benzyloxyphenyl)-5 β-androst-15 en-3 β,14 β,17 α-triol, das wiederum von 3 β,14 β-Dihydroxy-5 β-androst-15 en-17-on (G. Groszek et al., Bull.Pol.Acad.Sci., Chem., 34, 1986, 313 ) (1,60 g) und 4- Benzyloxybrombenzol wie in Beispiel 19 erhalten wurde, unter Anwendung der gleichen Vorgehensweise wie bei Beispiel 3 erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,71 (3H s); 0,99 (3H, s); 2,19 (1H, m); 2,35 (1H, m); 2,70 (1H, m); 4,16 (1H, m); 6,82 (2H, d) 7,53 (2H, d).

Beispeil 26

17 β-(4-Chlorophenyl)-5 β-androstan-3 β, 14 β, 17 α-triol (I-az)

Die Zielverbindung (I-az) (1,0 g) wurde als ein weißer Feststoff aus 1,10 g 17 β-(4-Chlorphenyl)-5 β-androst-15-en-3 β,14 β,17 α-triol unter Anwendung der gleichen Vorgehensweise wie bei Beispiel 3 erhalten, wobei aber die Temepratur bei 0ºC gehalten wurde, um die Doppelbindung selektiv zu reduzieren. Die 15-En-Ausgangsverbindung wurde wiederum aus 3 β, 14 β- Dihydroxy-5 β-androst-15-en-17-on (G. Groszek et al., Bull.Pol.Acad.Sci., Chem., 34, 1986, 313) (1,50 g) und dem organometallischen Derivat, erhalten von 4-Bromchlorbenzol, wie in Beispiel 19 beschrieben, erhalten
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,75 (3H, s); 0,98 (3H, s); 2,18 (1H, m); 2,39 (1H, m); 2,70 (1H, m); 4,16 (1H, m); 7,15 - 7,48 (4H, m).

Beispiel 27

17 β-(3-Thienyl)-5 β-androstan-3 β, 14 β, 17 α-triol (I-ba)

Die Zielverbindung (I-ba) (1,5 g) wurde als ein weißer Feststoff aus 17 β-(3-Thienyl)-5 β-androst-15 en-3 β, 14 β, 17 α-triol (2,0 g) unter Anwendung der gleichen Vorgehensweise wie bei Beispiel 3 erhalten, aber die Reaktion wurde mit H&sub2; für eine Woche geschüttelt und das PtO&sub2; wurde jeden Tag zugegeben. 17 β-(3-Thienyl)-5 β-androst-15-en-3 β,14 β,17 α-triol wurde aus 3 β,14 β-Dihydroxy-5 β-androst-15-en-17-on (G. Groszek et al., Bull.Pol.Acad.Sci., Chem., 34, 1986, 313) (2,50 g) und 3-Bromthiophen wie in Beispiel 19 beschrieben, erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,80 (3H, s); 0,98 (3H, s); 2,69 (1H, m); 4,15 (1H, m); 7,12 (1H, m); 7,21 (1H, m); 7,35 (1H, m).

Beispiel 28

17 β-(3-Pyridyl)-5 β-androstan-3 β, 14 β, 17 α-triol (I-bb)

Die Zielverbindung (I-bb) (0,76 g) wurde als ein weißer Feststoff von 17 β-(3-Pyridyl)-5 β-androst-15-en-3 β, 14 β, 17 α-triol (0,90 g), das wiederum von 3 β, 14 β-Dihydroxy-5 β-androst-15-en-17-on (G. Groszek et al., Butl.Pol.Acad.Sci., Chem., 34, 1986, 313 (1,20 g) und 3-Brompyridin wie in Beispiel 19 beschrieben erhalten wurde, unter Anwendung der gleichen Vorgehensweise wie bei Beispiel 3 erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,80 (3H, s); 0,98 (3H, s); 2,68 (1H, m); 4,15 (1H, m); 7,21 (1H, m); 7,81 (1H, m); 8,48 (1H, m); 8,68 (1H, m).

Beispiel 29

17 β-(3-Pyridyl-N-oxid)-5 β-androstan-3 β,14 β,17 α-triol (I-bc)

Eine Lösung aus 0,35 g 17 β-(3-Pyridyl)-5 β-androstan-3 β,14 β,17 α- triol (I-bb) in 15 ml Chloroform wurde mit 0,30 g m-Chlorperbenzoesäure bei Raumtemepratur für 24 Stunden behandelt. Die Mischung wurde dann mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat behandelt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flash- Chromatograhie (SiO&sub2;) unter Verwendung von Chloroform/Methanol/wässrigem Ammoniak 78/20/2 als Eluent gerenigt, unter Erhalt von 0,15 g der Zielverbindung (I-bc) als einen weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,80 (3H, s); 0,98 (3H, s); 2,68 (1H, m); 4,15 (1H, m); 7,50 (1H, m); 8,10 (1H, m); 8,75 (1H, m); 9,00 (1H, m).

Beispiel 30

17 β-(2-Thiazolyl)-5 β-androstan-3 β, 14 β, 17 α-triol (I-bd)

Zu einer Lösung aus 3,70 g Thiazol in 300 ml trockenem Diethylether, gekühlt auf 60ºC, wurden 22 ml 1,6 M n-Butyllithium in Hexan zugegeben. Nach 2 Stunden wurde eine Lösung aus 1,00 g 3 β-Hydroxy-14 β-ethoxymethoxy- 5 β-androst-15-en-17-on (Präparat 1) in 100 ml trockenem Diethylether zugegeben und die Mischung bei -60ºC für 8 Stunden gerührt. Die Reaktion konnte über Nacht Raumtemperatur erreichen und wurde dann in Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;) unter Verwendung von Ethylacetat als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 0,55 g 17 β-(2-Thiazolyl)-14 β-ethoxymethoxy-5 β-androst-15-en-3 β, 17 α-diol als einen weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,80 (3H, s); 0,95 (3H, s); 3,45 (1H, m); 4,15 (1H, m); 4,40 (1H, d); 4,50 (1H, dd); 6,10 (1H, d); 6,45 (1H, d); 7,70 (1H, m); 8,70 (1H, m).
0,55 g von 17 β-(2-Thiazolyl)-14 β-ethoxymethoxy-5 β-androst-15-en-3 β, 17 α-diol wurden wie in Beispiel 3 beschrieben hydriert unter Erhalt von 0,50 g 17 β-(2-Thiazolyl)-14 β-ethoxymethoxy-5 β-androstan-3 β, 17 α-diol
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,70 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,40 (1H, m); 2,65 (1H, m); 3,25 (1H, dd); 3,60 (1H, dd); 3,95 (1H, d); 4,15 (1H, m); 4,60 (1H, d); 7,70 (1H, m); 8,70 (1H,, m).
Eine Lösung aus 0,50 g 17 β-(2-Thiazolyl)-14 β-ethoxymethoxy-5 β- androstan-3 β, 17 α-triol in 9 ml Acetonitril und 1 ml Wasser wurden mit p- Toluolsulfonsäure versetzt, bis der pH von 1,1 erreicht war. Nach 20 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;) unter Verwendung von Chloroform/Methanol/wässrigem Ammoniak 89/10/1 als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 0,20 g der Zielverbindung (I-bd) als einen weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,70 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,35 (1H, m); 2,70 (1H, m); 4,15 (1H, m); 7,70 (1H, m); 8,70 (1H, m).

Beispiel 31

17 β-(1,2-Dimethyl-5-imidazolyl)-5 β-androstan-3 β, 14 β, 17 α-triol (I-be)

Die Zielverbindung (I-be) (0,08 g) wurde als ein weißer Feststoff von 1,70 g 3 β-Hydroxy-14 β-ethoxymethoxy-5 β-androst-15-en-17-on (Präparat 1) unter der gleichen Vorgehensweise wie in Beispiel 30 beschrieben und 1,2- Dimethylimidazol erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,70 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,35 (1H, m); 2,40 (3H, s); 2,70 (1H, m); 3,60 (3H, s); 4,15 (1H, m); 7,00 (1H, m).

Beispiel 32

17 β-(4-(N,N-Dimethylaminophenyl))-5 β-androstan-3 β, 14 β, 17 α-triol (I-bf)

Die Zielverbindung (I-bf) (0,28 g) wurde als ein weißer Feststoff aus 1,20 g 3 β-Hydroxy-14 β-ethoxymethoxy-5 β-androst-15-en-17-on (Präparat 1), unter Anwendung der gleichen Vorgehensweise wie in Beispiel 30 beschrieben und 4-Brom-N,N-dimethylanilin erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,70 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,35 (1H, m); 2,70 (1H, m); 4,15 (1H, m); 6,80 (2H, m); 7,20 (2H, m).

Beispiel 33

17 β-(2-Furyl)-5 β-androstan-3 β, 14 β, 17 α-triol (I-bg)

Die Zielverbindung (I-bg) (0,22 g) wurde als ein weißer Feststoff aus 1,50 g 3 β-Hydroxy-14 β-ethoxymethoxy-5 β-androst-15-en-17-on (Präparat 1) unter Anwendung der gleichen Vorgehensweise wie in Beispiel 30 und Furan und durch Durchführung der Hydrierung über Raney Nickel erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,70 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,35 (1H, m); 2,70 (1H, m); 4,15 (1H, m); 6,30 (2H, m); 7,30 (1H, m)

Beispiel 34

17 β-Phenyl-5 β-androstan-3 α, 14 β, 17 α-triol (I-bh)

Zu einer Lösung aus 6,00 g 14 β, 17 α-Dihydroxy-17 β-phenyl-5 β- androstan-3-on (I-aq) in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -78ºC wurde eine Lösung aus 13,10 g Tri-tert-butoxyaluminiumhydrid in trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde für 2 Stundeng gerührt, die Temperatur auf 25ºC erhöht, dann wurden 80 ml Wasser zugegeben. Die Aluminiumsalze wurden von einem Celit-Kuchen futriert und mit Methanol gewaschen. Die Lösung wurde filtriert, unter vermindertem Druck konzentriert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt, unter Erhalt von 5,60 g der Zielverbindung (I-bh) als einen weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,70 (3H, s); 0,95 (3H, s); 3,60-3,75 (1H, m); 7,20-7,40 (3H, m); 7,60 (1H, d).

Beispiel 35

3 β-Mercapto-17 β-phenyl-5 β-androstan-14 β, 17 α-diol (I-bi)

Diisopropylazodicarboxylat (8,9 ml) wurden zu einer Lösung aus 11,2 g Triphenylphosphin in 200 ml Tetrahydrofuran bei 0ºC gegeben und die Mischung für 30 Minuten gerührt. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung aus 5,10 g 17 β-Phenyl-5 β-androstan-3 α, 14 β, 17 α-triol (I-bh) und 5,20 ml Thiolessigsäure in 250 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben und die resultierende Mischung für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmitel wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und das rohe Produkt durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;) unter Verwendung von n- Hexan/Ethylacetat 85/15 als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 4,05 g 3 β- Acetylthio-17 β-phenyl-5 β-androstan-14 β, 17 α-diol als einen weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,70 (3H, s);0 0,95 (3H, s), 2,25-2,35 (4H, m); 2,60 (1H, d); 2,70 (1H, m); 4,10 (1H, bs); 7,20-7,40 (3H, m); 7,60 (1H, d).
Eine Lösung aus 4,00 g 3 β-Acetylthio-17 β-phenyl-5 β-androstan- 14 β, 17 α-diol in 50 ml Methanol wurde mit gasförmigem Ammoniak gesättigt und für 3 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt, unter Flash-Chromatogrpahie (SiO&sub2;) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat (75/25) als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 3,15 g der Zielverbindung (I-bi) als einen weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,70 (3H, s), 0,95 (3H, s); 2,20 (1H, d), 2,60 (1H, d), 3,60 (1H, m); 7,20-7,40 (3H, m); 7,60 (1H, d).

Beispiel 36

3 β-(3-Aminopropylthio)-17 β-phenyl)-5 β-androstan-14 β, 17 α-ol (I-bj)

Zu einer Lösung aus 1,20 g 3 β-Mercapto-17 β-phenyl-5 β-androstan-14 β, 17 α-diol (I-bi) und 0,70 ml 3-Chiorpropylamin in 10 ml Tetrahydrofuran wurden unter Stickstoff bei Raumtemperatur 0,063 g Natriumyhdrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;) unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol/30%-iger Ammoniak-Lösung 95/5/1 als Eluent gereinigt und anschließend mit Oxalsäure behandelt, unter Erhalt von 0,40 g der Zielverbindung (I-bj) als einen weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS):0,75 (3H, s); 1,00 (3H, s); 2,33 (1H, m); 2,50-2,65 (3H, m); 2,70 (1H, m); 2,80 (2H, t) 3,25 (1H, m); 7,20- 7,40 (3H, m); 7,60 (1H, d).

Beispiel 37

3 β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethylthio)-17 β-(phenyl)-5 β-androstan-14 β, 17 α-ol (I-bk)

Die Zielverbindung (I-bk) (0,25 g) wurde als ein schwachgelber Feststoff von 0,45 g 3 β-Mercapto-17 β-phenyl-5 β-androstan-14 β, 17 α-diol (I- bi) und 1-(2-Chloroethyl)pyrrolidin (0,75 g) unter Anwendung der gleichen Vorgehensweise wie bei Beispiel 36 erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,70 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,50-2,60 (5H, m); 2,65-2,75 (5H, m); 3,25 (1H, bs); 3,76 (1H, bs); 7,20- 7,40 (3H, m); 7,60 (1H, d).

Herstellung von Zwischenprodukten

Präparat 1

3 β-Hydroxy-14 β-ethoxymethoxy-5 β-androst-15-en-17-on (II-a)

Eine Lösung aus 9,20 g 3 β-Acetoxy-14 β-hydroxy-5 β-androst-15-en-17-on (G. Groszek et al., Bull.Pol.Acad.Sci., Chem., 34, 1986, 313), 11 ml Ethylchlormethylether, 54 ml Diisopropylethylamin in 750 ml Dichlormethan wurden für 24 Stunden bei Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde dann gekühlt und in 500 ml wässrige 8%-ige Zitronensäurelösung gegossen. Die untere Schicht wurde getrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Chromatographie unter Verwendung von Cyclohexan/Chloroform/Aceton 80/10/10 als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 6,10 g 3 β-Acetoxy-14 β- ethoxymethoxy-5 β-androst-15-en-17-on als einen weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,90 (3H, s); 1,00 (3H, s); 2,00 (3H, s); 3,50 (1H, m); 3,80 (1H, m); 4,40 (1H, d); 4,55 (1H, d); 5,10 (1H, m); 6,40 (1H, d); 7,70 (1H, d).
Eine Lösung von 6,00 g 3 β-Acetoxy-14 β-ethoxymethoxy-5 β-androst-15- en-17-on und 30 ml 2 N wässrigem Natriumyhdroxid in 120 ml Methanol wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Die Mischung wurde dann mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über waserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt, unter Erhalt von 4,90 g der Zielverbindung (II-a) als einen weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,90 (3H, s); 1,00 (3H, s); 3,50 (1H, m); 3,80 (1H, m); 4,10 (1H, m); 4,40 (1H, d); 4,55 (1H, d); 6,40 (1H, d); 7,70 (1H, d).

Präparat 2

3 β-(Dimethyl-t-butylsilyloxy)-17 β-phenyl-17 α-(2-(1- pyrrolidinyl)ethoxy)-5 β-androstan-14 β-ol (II-b)

Zu einer Lösung aus 1,0 g Dimethyl-t-butylsilylchlorid und 0,91 g Imidazol in 3 ml trockenem Dimethylformamid wurden 0,51 g 17 β-Phenyl-5 β- androstan-3 β, 14 β, 17 α-triol (I-c) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Die resultierende Mischung wurde für 6 Stunden gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert; die kombinieten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Daßs rohe Produkt wurde durch Flash- Chromatographie (SiO&sub2;) unter Verwendung von Cyclohexan/Ethylacetat 95/5 als Eluent gerenigt, unter Erhalt von 0,46 g der Zielverbindung 3 β-(Dimethyl- t-butylsilyloxy)-17 β-phenyl-5 β-androstan-14 β, 17 α-diol als einen weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,03 (6H, s); 0,71 (3H, s); 0,91 (9H, s); 0,95 (3H, s); 2,68 (1H, s); 4,04 (1H, m); 7,20-7,40 (3H, m); 7,61 (2H, d).
Zu einer Suspension aus 0,35 g NaH (60%-ige Disperison in Mineralöl) in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 0,43 g 3 β-(Dimethyl-t- butylsilyloxy)-17 β-phenyl-5 β-androstan-14 β,17 α-diol bei Raumtemperatur unter Stickstoff zugegeben. Die Mischung wurde dann 6 Stunden unter Rückfluß gehalten, dann wurden 1,35 g 1-(2-Chlorethyl)pyrrolidin zugegeben; die Suspension wurde für 4 Stunden unter Rückfluß gehalten, dann wurden 25 ml Wasser vorsichtig zugegeben und das Tetrahydrofuran bei vermindertem Druck destilliert. Der Rest wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Flash- Chromatographie (SiO&sub2;) unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol 90/10 als Eluent gereinigt, unter Erhalt von 0,35 g der Zielverbindung (II-b) als einen weißen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 0,03 (6H, s); 0,92 (3H, s); 0,91 (9H, s); 0,99 (3H, s); 2,48-2,52 (6H, m); 3,19-3,31 (2H, m); 4,04 (1H, m); 7,20-7,40 (3H, m); 7,61 (2H, d).

Claims

1. 17 β-Aryl- und 17 β-Heterocyclyl-5 β, 14 β-androstan-Derivate der allgemeinen Formel (I) :

worin:

das Symbol

eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet;

Y Sauerstoff oder Guanidinimio ist, wenn

in der Position 3 eine Doppelbindung ist;

Y Hydroxy, OR² oder SR² ist, wenn

in der Position 3 eine Einfachbindung ist, und eine α oder eine β-Konfiguration haben kann;

R ein Arylring oder ein gesättigter oder ungesättigter, heterocydischer Ring ist, mit einem oder mehreren Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, unsubstituiert oder substitiuert durch ein oder mehrere Halogen, Hydroxy, Hydroxymethyl, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Cyano, Nitro, Sulfonamido, C1-C6- Niedrigalkylgruppe oder COR³, mit dem Vorbehalt, daß R nicht ein unsubstituierter oder substituierter 3-Furyl- oder 4-Pyridazinylring ist;

R¹ Wasserstoff, Methyl; Ethyl oder n-Propyl ist, substituiert durch OH oder NR&sup4;R&sup5;;

R² Wasserstoff, Methyl, C2-C6-Alkyl oder C3-C6-Alkenyl oder C2-C-Acyl ist, unsubstituiert oder substituiert durch eine quaternäre Ammoniumgruppe oder ein oder mehrere OR&sup6;, NR&sup7;R&sup8;, CHO, C(NH)NH&sub2;, Guanidinimino oder durch NR&sup7;R&sup8; oder Hydroxy;

R³ Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl ist;

R&sup4;, R&sup5; unabhängig Wasserstoff, Methyl, C2-C6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert durch NR&sup9;R¹&sup0; ist, oder worin R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Stickstoffatom einen unsubstituierten oder substituierten, gesättigten oder ungesättigten, 5- oder 6-gliedrigen, heterozyklischen Ring bilden, der wahlweise ein anderes Heteroatom enthält, ausgewählt aus Sauerstoff oder Schwefel oder Stickstoff;

R&sup6; Wasserstoff, Methyl, C2-C4-Alkyl ist, unsubstituiert oder substitukiert durch eine oder mehrere NR&sup9;R¹&sup0; oder durch NR&sup9;R¹&sup0; und Hydroxy;

R&sup7;, R&sup8; unabhängig Wasserstoff, Methyl, C2-C6-Alkyl oder C3-C6-Alkenyl sind, unsubstituiert oder substituiert durch eine oder mehrere NR&sup9;R¹&sup0; oder NR&sup9;R¹&sup0; und Hydroxy, oder worin R&sup7; und R&sup8; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen unsubstituieten oder substituierten, gesättigten oder ungesättigten, 5- oder 6-gliedrigen, heterozyklischen Ring bilden, der wahlweise ein anderes Heteroatom enthält, ausgewählt aus Sauerstoff oder Schwefel oder Stickstoff, oder worin R&sup7; Wasserstoff und R&sup8; C(NH)NH&sub2; sind;

R&sup9;, R¹&sup0; unabhängig Wasserstoff, C1-C6-Alkyl sind oder worin R&sup9; und R¹&sup0; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten, 5- oder 6-gliedrigen, monoheterozyklischen Ring bilden,

worin alle Alkyl- und Alkenylgruppen verzweigte oder geradkettige Gruppen sein können; und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus:

17 β-Phenyl-5-β-androst-15-en-3 β, 14 β, 17 α-triol

3 β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17 β-phenyl-5 β-androst-15 en-14 β, 17 α-diol

17 β-Phenyl-5 β-androstan-3 β, 14 β, 17 α-triol

3 β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17 β-phenyl-5 β-androstan-14 β, 17 α- diol

17 β-Phenyl-17 α-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-5 β-androstan-3 β, 14 β- diol

3 β, 17 α-Bis(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17 β- phenyl-5 β-androstan-14 β -ol

17 β-(2-Methoxyphenyl)-5 β-androstan-3 β, 14 β, 17 α-triol

3 β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17 β-(2-methoxyphenyl)-5 β-androstan-14 β, 17 α-diol

17 β-(2-Methoxyphenyl)-17 α-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-5 β-androstan-3 β, 14 β-diol

3 β, 17 α-Bis(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-17 β-(2-methoxyphenyl)-5 β- androstan-14 β-ol

17 β-(3-Methoxyphenyl)-5 β-androstan-3 β, 14 β, 17 α-triol

3 β(-2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17 β-(3-methoxyphenyl)-5 β-androstan-14 β, 17 α-diol

17 β-(3-Methoxyphenyl)-17 α-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-5 β-androstan-3 β, 14 β-diol

3 β, 17 α-Bis(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-17 β-(3-methoxyphenyl)-5 β- androstan-14 β-ol

17 β-(4-Methoxyphenyl)-5 β-androst-15-en-3 β, 14 β, 17 α-triol

3 β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17 β-(4-methoxyphenyl)-5 β-androst-15- en-14 β, 17 α-diol

17 β-(4-Methoxyphenyl)-5 β-androstan-3 β, 14 β, 17 α-triol

3 β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17 β-(4-methoxyphenyl)-5 β-androstan-14 β, 17 α-diol

17 β-(4-Methoxyphenyl)-17 α-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-5 β-androstan-3 β, 14 β-diol

3 β, 17 α-Bis(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-17 β-(4-methoxyphenyl)-5 β- androstan-14 β-ol

17 β-(3-Hydroxyphenyl)-5 β-androstan-3 β, 14 β, 17 α-triol

17 β-(4-Hydroxyphenyl)-5 β-androstan-43 β, 14 β, 17 α-triol

17 β-(4-Methylphenyl)-5 β-androstan-3 β, 14 β, 17 α-triol

3 β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17 β-(4-methylphenyl)-5 β-androstan-14β, 17 α-diol

17 β-(4-Methylphenyl)-17 α-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-5 β-androstan-3 β, 14 β-diol

3 β, 17 α-Bis(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17 β-(4-methylphenyl)-5 β- androstan-14 β-ol

17 β-(4-Chlorophenyl)-5 β-androstan-3 β-14 β, 17 α-triol

3 β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17 β-(4-chlorophenyl)-5 β-androstan-14β, 17 α-diol

17 β-(4-Chlorophenyl)-17 α-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-5 β-androstan-3 β, 14 β-diol

3 β, 17 α-Bis(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-17 β-(4-chlorophenyl)-5 β- androstan-14 β-ol

17 β-(4-Cyanophenyl)-5 β-androstan-3 β, 14 β, 17 α-triol

17 β-(2-Nitrophenyl)-5 β-androstan-3 β, 14 β, 17 α-triol

17 β-(4-Dimethylaminophenyl)-5 β-androstan-3 β-14 β, 17 α-triol

17 β-(2-Furyl)-5 β-androstan-3 β, 14 β, 17 α-triol

3 β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17 β-(2-furyl)-5 β-androstan-14 β, 17 α- diol

17 β-(2-Furyl)-17 α-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-5 β-androstan-3 β, 14 β- diol

3 β, 17 α-Bis(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17 β-2(furyl)-5 β-androstan-14 β-ol

17 β-(3-Thienyl)-5 β-androstan-3 β, 14 β, 17 α-triol

3 β, (2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17 β-(3-thienyl)-5 β-androstan-14 β-, 17 α-diol

17 β-(3-Thienyl)-17 α-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-5 β-androstan-3 β, 14 β-diol

3 β, 17 α-Bis(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-17 β-(3-thienyl)-5 β- androstan-14 β-ol

17 β-(2-Pyridyl)-5 β-androstan-3 β, 14 β,17 α-triol

17 β-(3-Pyridyl)-5 β-androstan-3 β, 14 β,17 α-triol

17 β-(4-Pyridyl)-5 β-androstan-3 β, 14 β,17 α-triol

17 β-(2-Pyridyl-N-oxid)-5 β-androstan-3 β,14 β, 17 α-triol

17 β-(3-Pyridyl-N-oxid)-5 β-androstan-3 β,14 β, 17 α-triol

17 β-(4-Pyridyl-N-oxid)-5 β-androstan-3 β,14 β, 17 α-triol

17 β-(2-Piperidyl)-5 β-androstan-3 β, 14 β, 17 α-triol

17 β-(2-Pyrimidinyl)-5 β-androstan-3 β, 14 β, 17 α-triol

17 β-(4-Pyrimidinyl)-5 β-androstan-3 β, 14 β, 17 α-triol

17 β-(2-Imidazolyl)-5 β-androstan-3 β, 14 β, 17 α-triol

17 β-(2-(1-Methyl)imidazolyl)-5 β-androstan-3 β, 14 β, 17 α-triol

17 β-(1,2-Dimethyl-5-imidazolyl)-5 β-androstan-3 β, 14 β, 17 α-triol

17 β-(2-Thiazolyl)-5 β-androstan-3 β, 14 β, 17 α-triol

17 β-(5-Thiazolyl)-5 β-androstan-3 β, 14 β, 17 αα-triol

17 β-(4-Isoxazolyl)-5 β-androstan-3 β, 14 β, 17 α-triol

und das entsprechende 3 β-(2-Hydroxyethoxy), 3 β-(3-Hydroxypropoxy), 3 β-(2,3-Dihydroxypropoxy), 3 β-(2-Aminoethoxy), 3 β-(3-Aminopropoxy), 3 β- (2-Methylaminoethoxy), 3 β-(3-Methylaminopropoxy), 3 β-(2- Dimethylaminoethoxy), 3 β-(3-Dimethylaminopropoxy), 3 β-(2- Diethylaminoethoxy), 3 β-(3-Diethylaminopropoxy), 3 β-(3-(1- Pyrroiidinyl)propoxy), 3 β-(2,3-Diaminopropoxy), 3 β-(2-(2-(1- Pyrrolidinyl)ethoxy)etoxy, 3 β-(2-Guanidinoethoxy), 3 β-(3- Guanidinopropoxy) von 3 β-(23-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy-Derivaten;

und das entsprechende 17 α-(2-Hydroxyethoxy), 17 α-(3-Hydroxypropoxy), 17 α-(2-Aminoethoxy), 17 α-(3-Aminopropoxy), 17 α-(3-(1- Pyrrolidinyl)propoxy) von 17 α-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-Derivaten

und die entsprechenden 3-Oxo und 3-Guanidiniminoverbindungen der entsprechenden 3 β-ol-Derivate;

und das entsprechende 3 β, 17 α-Bis(2-hydroxyethoxy), 3 β, 17 α-Bis(3- hydroxypropoxy), 3 β, 17 α-Bis-(2,3-dihydroxypropoxy), 3 β, 17 α-Bis(-2(- aminoethoxy), 3 β, 17 α-Bis-(3-aminopropoxy) der entsprechenden 3 β, 17 α- bis(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-Derivate;

und die entsprechenden 3 β-(2-Aminoethylthio), 3 β-(3- Aminopropylthio), 3 β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethylthio), 3 β-(3-(1- Pyrrolidinyl)propylthio), 3 β-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethylthio)- Verbindungen der 3 β-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-Derivate.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin

eine Einfach- oder Doppelbindung ist, worin Y, R und R¹ wie oben definiert sind, umfassend die Reaktion von aryl- oder heterocyclylorganometallischen Verbindungen, die der Gruppe R entsprechen, mit Verbindungen der Formel (II)

worin

eine Einfach- oder Doppelbindung ist, worin W Wasserstoff oder eine Schutzgruppe ist, Y wie oben definiert ist, mit dem Vorbehalt, daß Y kein Guanidinomiino ist und keine Guanidinoimino- oder eine Guanidino- oder eine Amidino-Gruppe enthält, worin die Hydroxy-, Mercapto-, Amino- und Oxogruppen, falls in Y vorhanden, gegebenenfalls duch bekannte Verfahren geschützt sind, unter Erhalt nach einer eventuellen Entfernung der Schutzgruppen, falls in Y und/oder W vorhanden, einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), die in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch bekannte Verfahren wie Umwandlung von Hydroxy- in die Mercaptofunktion, Alkylierung von Hydroxy- oder Mercaptogruppen, Oxidation von Hydroxy- oder Reduktion von Oxo-Funktionen, Bildung von Guanidinoimino oder Guanidino oder Iminogruppen von Oxo- bzw. primären Amino- bzw. Cyanogruppen oder Reduktion einer Doppelbindung zu einer Einfachbindung umgewandelt werden kann.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie in Anspruch 1 oder 2 definiert, mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger und/oder Verdünnungsmittel.

5. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon wie in Anspruch 1 oder 2 definiert, zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von cardiovaskulären Erkrankungen.

6. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, wie in Anspruch 1 oder 2 definiert, zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Herzinsuffizienz.

7. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, wie in Anspruch 1 oder 2 definiert, zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Hypertonie.