DE69703228T2 - Neue 6-Hydroxy und 6-Oxo-Androstan Verbindungen mit Kardioaktivität und pharmazeutische Präparate davon - Google Patents
Neue 6-Hydroxy und 6-Oxo-Androstan Verbindungen mit Kardioaktivität und pharmazeutische Präparate davonInfo
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Description
- Diese Erfindung betrifft neue 6-Hydroxy- und 6-Oxoandrostan-Derivate und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, für die Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie Herzinsuffizienz und Hypertonie.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die folgende allgemeine Formel (I):
- worin:
- das Symbol A CH-OR, C=N-OR, CH-CH=N-OR und C=CH-CH=N-OR ist, worin:
- R eine C&sub2;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe ist, die durch NR³R&sup4;; NHC(NH)NHR&sup5;, C(NH)NR&sup6;R&sup7; oder -O-(C&sub2;-C&sub4;-Alkyl)-NR³R&sup4;-Gruppen substituiert ist, worin R³ und R&sup4;, die gleich oder verschieden sein können, H, C&sub1;-C&sub6;-Niedrigalkyl- Gruppe, Benzyl oder Phenyl sind oder R³ und R&sup4; zusammen mit dem Stickstoffatom einen unsubstituierten oder substituierten, gesättigten oder ungesättigten, monoheterocyclischen, 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der wahlweise ein anderes Heteroatom enthält, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff,
- R&sup5;, R&sup6; und R&sup8;, die gleich oder verschieden sind, H oder C&sub1;-C&sub4;- Niedrigalkyl sein können;
- das Symbol in der Position 6 und in der Position 17 unabhängig eine Einfach- oder Doppelbindung ist;
- wenn das Symbol eine Einfachbindung ist, bedeutet R¹ H, C&sub1;-C&sub4;- Niedrigalkyl- und C&sub2;-C&sub6;-Acyl-Gruppen;
- R² bedeutet H, Methyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe, unsubstituiert oder substituiert durch NR³R&sup4;, C&sub2;-C&sub6;-Acyl-Gruppen, Benzoyl, Benzoyl, substituiert durch eine oder mehrere Hydroxy-, Methoxy-, Amino-, Chlor-, Fluor-, Methylmercapto-Gruppen;
- wenn das Symbol eine Doppelbindung ist, bedeutet es eine Keto- Gruppe, und R¹ und R² sind nicht vorhanden.
- Ebenso sind in dieser Erfindung pharmazeutisch akzeptable Salze von (I) enthalten, die die biologische Aktivität der Base beibehalten und sich von bekannten Säuren wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Benzoesäure oder anderen im Stand der Technik verwendeten Säuren ableiten.
- Die Alkyl- und Alkenyl-Gruppen können geradkettige oder verzweigte Gruppen sein. Die C&sub2;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe ist bevorzugt eine C&sub2;-C&sub4;-Alkyl-Gruppe, z. B. Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl.
- Die C&sub2;-C&sub6;-Acyl-Gruppe ist bevorzugt eine C&sub2;-C&sub4;-Acyl-Gruppe, z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl.
- Die NR³R&sup4;-Gruppe ist bevorzugt Amino, Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, iso-Propylamino, Allylamino, Propargylamino, N,N- Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N,N-Di-n-propylamino, N,N-Diisopropylamino, Pyrrolidinyl, Piperidino, Morpholino, 4-Methylpiperazin-1-yl, 1-Imidazolyl.
- Die -O-C&sub2;-C&sub4;-Alkyl-NNR³R&sup4;-Gruppe ist bevorzugt 2-Aminoethoxy- 2-N,N- Dimethylaminoethoxy, 2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy.
- Bevorzugte Beispiele von spezifischen Verbindungen (I) gemäß dieser Erfindung sind:
- - 3β-(4-N-Ethylaminobutoxy)-5α-androstan-6,17-dion
- - 3β-(2-N,N-Dimethylaminoethoxy)-5α-androstan-6,17-dion
- - 3α-(3-N,N-Dimethylaminopropoxy)-5α-androstan-6,17-dion
- - 3β-(3-N,N-Dimethylaminopropoxy)-5α-androstan-6,17-dion
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- - 3β-(2-N-Piperidinoethoxy)-5α-androstan-6,17-dion
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- - (Z) -3-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyimino)-5α-androstan-6,17-dion
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- 6-Hydroxy-Steroide sind Steroid-Metaboliten, die bei Menschen und Säugern wie Ratten, Hunden und Affen erzeugt werden (Derks H. J. G. M. und Drayer N. M., Steroids 1978, 289; Setchell K. D., FEBS Lett. 1976, 70, 197; Miyabo S., Kishida 5., Asato T. und Saito Z., Nippon Naibumpi Gakkai Zasshi 1976, 52, 630; Jellink H. P. und Galraith A. R., J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1991, 39,947). Die Hauptfunktion des 6-Hydroxylierungs-Verfahrens ist vermutlich die Eliminierung des Hauptsteroides (Jellink H. P. 10c. cit., Orlowski J. und Clark A. F., Endocrinology 1991, 128, 872).
- Einfaches 6-Hydroxy- und 6-Oxo-Androstan, wie z. B. 5α-Androstan- 3β,6α,17β-triol oder 3β,17β-Diacetoxy-5α-androstan-6-on sind bekannte Verbindungen (Isaacs J. T., McDermott I. R. und Coffey D. 5.., Steroids 1979, 33, 639). Ebenso bekannte Verbindungen sind Pregnan-Derivate wie 17α- Acetat-3α,6α-dihydroxy-5α-pregnan-20-on oder 3β,17α-Diacetat-5α-pregnan- 6,20-dion (Templeton J. F. und Kumar V. P. S., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1987, 1361). Es wird beschrieben, daß diese Derivate keine pharmakologische Aktivität aufweisen (Isaacs J. T. loc. cit.; Templeton J. F. loc. cit.; Templeton J. F., Kumar V. P. S., Kim S. R. und LaBella F. S., Steroids 1987, 383; Celotti F., Avogadri N., Ferraboschi P., Motta M., Negri-Cesi P. und Santaniello E., J. Steroid Biochem., 1983, 397) und tatsächlich werden sie üblicherweise als Zwischenprodukt für die Synthese von Derivaten hergestellt, bei denen die Gruppe, die an die Position 6 gebunden ist, von Sauerstoff verschieden ist (z. B.: Methyl, Methylen, Fluor, Chlor, Brom. Siehe z. B.: Templeton J. F. loc. cit.; Buzzetti F., Longo A., Crugnola A., Di Salle E., WO 93 14,105). Strukturelle ebenso wie pharmakobiologische Unterschiede zwischen den Verbindungen (I) dieser Erfindung und den bereits bekannten 6-Oxo- und 6-Hydroxyandrostanen sind evident.
- EP-A-590 489 offenbart 6-unsubstituierte 17-α-Arylandrostan-Derivate mit einer Kardioaktivität.
- Diese Erfindung gibt weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) an, umfassend die Kondensation von Verbindungen der allgemeinen Formel (II):
- worin das Symbol B CH-OH, C=O, CH-CH=O oder C =CH-CH=O bedeutet, das Symbol eine Einfach- oder Doppelbindung ist und
- R1a die gleichen Bedeutungen von R¹ aufweist oder eine Hydroxy- Schutzgruppe wie eine Silyl-Gruppe bedeutet,
- R2a die gleichen Bedeutungen von R² aufweist oder eine Hydroxy- Schutzgruppe wie eine Silyl-Gruppe bedeutet,
- mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), wenn B CH-OH bedeutet.
- R-X (III)
- worin R wie bereits definiert ist und X eine gute Abgangsgruppe wie Halogen-, Mesyloxy-, Tosyloxy- oder Trifluoracetoxy-Gruppe ist, und mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV), wenn B C=O, CH-CH=O oder C=CH-CH=O ist:
- R-ONH&sub2; (IV)
- worin R wie bereits oben definiert ist,
- wobei gegebenenfalls die freie Hydroxy- und/oder Amino-Gruppen, die wahlweise in R, R1a und/oder R2a vorhanden sind, durch dem Fachmann bekannte Verfahren geschützt werden; unter Erhalt, gegebenenfalls nach der Entfernung von bekannten Schutzgruppe, die gegebenenfalls in R, R1a und/oder R2a vorhanden sind, einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), die in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgewandelt und/oder gegebenenfalls einer Salzbildung und/oder Isomerentrennung unterworfen werden kann.
- Die Reaktion zwischen einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) und einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) wird am besten in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol, Dichlormethan, Chloroform oder ihren Mischungen in der Gegenwart eines Kondensationsmittel wie einer starken Base (z. B.: Natrium- oder Kaliumhydrid) oder einer Säure (z. B. p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoff, Trifluoressigsäure) oder eines schweren Metallsalzes (z. B.: Silbercarbonat, Silberoxid, Silbertriflat, Quecksilberoxid oder Quecksilbertetrafluorborat) bei einer Temperatur im Bereich von -10ºC bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt.
- Die Reaktion zwischen einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) und einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) wird am besten in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol, Dichlormethan, Methanol, Ethanol, Wasser oder deren Mischungen bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischungen durchgeführt. Die Reaktion kann in der Gegenwart einer Base wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat oder in der Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Essigsäure durchgeführt werden. Die Reaktionszeit variiert von einigen Minuten bis zu mehreren Stunden.
- Alle Transformationen sind nur Beispiele von gutbekannten Vorgängen, die in der organischen Chemie beschrieben sind (siehe z. B.: J. March "Advanced Organic Chemistry", J. Wiley & Sons, 1992; D. Barton und W. D. Ollis "Comprehensive Organic Chemistry", Pergamon Press, 1979), die dem Fachmann gutbekannt sind.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) werden von Prasterone (V):
- durch eine Serie von bekannten chemischen Transformationen hergestellt, die z. B. die Oxidation einer Hydroxy-Gruppe in eine Keto-Gruppe, die Oxidation einer Doppelbindung in einen Alkohol, die Transformation einer Keto-Gruppe in ein homologes Aldehyd, die Transformation einer Keto- Gruppe in einen vinylogen Ester und die Reduktion eines Esters in das entsprechende Aldehyd oder Alkohol ebenso wie den Schutz und die Abspaltung von Schutzgruppen von Hydroxy- und Keto-Gruppen durch Standardverfahren, die dem Fachmann gut bekannt sind, umfassen.
- Verbindungen der allgemeinen Formel (III) und (IV) sind bekannte Verbindungen, die häufig kommerziell erhältlich sind oder von kommerziell erhältlichen Verbindungen durch Standardverfahren herstellbar sind. Prasterone (V) ist kommerziell erhältlich.
- Wir haben festgestellt, daß die Derivate (I), die gemäß dieser Erfindung hergestellt werden, und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze nützliche Mittel für die Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie Herzinsuffizienz und Hypertonie sind.
- Darüber hinaus zeigen diese Verbindungen eine Affinität und inhibieren die enzymatische Aktivität der Na&spplus;,K&spplus;-ATPase. Um die Affinität für die Rezeptorstelle der Na&spplus;,K&spplus;-ATPase und die Inhibitionswirksamkeit auf das Enzym zu testen, wurden die folgenden Versuche angewandt: a) Verschiebung der spezifischen 3H-Ouabin-Bindung von dem Na&spplus;,K&spplus;-ATPase-Rezeptor, gereinigt entsprechend Jorghensen (Jorghensen P., BBA, 1974, 356, 36) und Erdmann (Erdmann E. et al., Arzneim. Forsh., 1984, 34, 1314); b) Inhibition der Aktivität der gereinigten Na&spplus;,K&spplus;-ATPase, gemessen als % Hydrolyse von ³²P-ATP in der Gegenwart und in der Abwesenheit der untersuchten Verbindung (Mall F. et al., Biochem. Pharmacol. 1984, 33, 47).
- Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen positive, inotrope Merkmale, wie in der elektrisch angetriebenen linken Vorkammer von Meerschweinchen entsprechend Bova gezeigt wird (Bova S., Blaustein M. P., Ludens J. H., Harries D. W., Ducharme D. W. und Hamlyn J. M., Hypertension 1991, 17, 944).
- Schließlich haben die erfindungsgemäßen Verbindungen eine niedrige Toxizität, wenn mit kardiotonischen Standard-Steroiden verglichen wird. Mäuse, die neun Stunden lang ohne Nahrung waren, wurden oral mit einer Einzelverabreichung mit zunehmender Dosis behandelt, dann im Gehäuse untergebracht und normal gefüttert. Die orientierende akute Toxizität (LD&sub5;&sub0;) wurde am siebten Tag nach der Behandlung untersucht.
- Die Aktivität einiger Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bei den oben erwähnten Versuchen sind in der folgenden Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1
- Für den Erhalt der gewünschten therapeutischen Wirkungen können die Verbindungen dieser Erfindung der allgemeinen Formel (I) in einer Vielzahl von Dosisformen verabreicht werden, z. B. oral, in der Form von Tabletten, Kapseln, zucker- oder filmbeschichteten Tabletten, flüssigen Lösungen oder Suspensionen; rektal in der Form von Suppositorien, parenteral, z. B. intramuskulär oder durch intravenöse Injektion oder Infusion; in der Form eines Depot-Präparates, das durch Implantation (z. B. subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht wird.
- Die Dosis hängt vom Alter, Gewicht, dem Zustand des Patienten und der Verabreichungsroute ab; z. B. ist die Dosierung, die für erwachsene Menschen (mit ungefähr 70 kg Körpergewicht) angewandt wird, 0,01 bis 10 mg pro Dosis, von 1- bis 3-mal täglich für die orale Verabreichung und 0,01 bis 50 mg pro Dosis von 1- bis 3-mal täglich für die parenterale Verabreichung.
- Die orale Route wird im allgemeinen für alle Zustände angewandt, die solche Verbindungen erforderlich machen. Der Vorzug wird der parenteralen Route, z. B. intravenöser Injektion oder Infusion für die Behandlung von akuter Hypertonie gegeben.
- Natürlich können diese Dosis-Schemata eingestellt werden, um die optimale therapeutische Antwort zu erhalten.
- Diese Erfindung umfaßt eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Erfindung zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten (der ein Träger oder Verdünnungsmittel sein kann).
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung werden üblicherweise entsprechend konventionellen Verfahren hergestellt und in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht. Z. B. können die festen oralen Formen zusammen mit der aktiven Verbindung Verdünnungsmittel, z. B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke und Kartoffelstärke, Schmiermittel, z. B. Silica, Talkum, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglykole; Bindemittel, z. B. Stärken, Gummi arabicum, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Auflösungsmittel, z. B. eine Stärke, Alginsäure, Alginate, Natriumstärkeglycolat; Schäummittel; Farbstoffe; Süßmittel; Benetzungsmittel, z. B. Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate; und im allgemeinen nicht-toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, enthalten. Diese pharmazeutischen Präparate können auf bekannte Weise, z. B. durch Mischen, Granulieren, Tablettieren, Zuckerbeschichten oder durch Filmbeschichtungsverfahren hergestellt werden.
- Die flüssigen Dispersionen für die orale Verabreichung können z. B. Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen sein.
- Die Sirupe können als Träger z. B. Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit enthalten; insbesondere kann ein Sirup, der diabetischen Patienten verabreicht wird, als Träger nur Produkte enthalten, die Glucose nicht oder in sehr kleinen Mengen metabolisieren, wie Sorbit.
- Die Suspensionen und Emulsionen können als Träger z. B. einen natürlichen Gummi, Agar, Natriumalginat, Pectin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalkohol enthalten.
- Die Lösungen für die orale Verabreichung können als Träger z. B. Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin, Saccharose und gegebenenfalls pharmazeutisch akzeptable Salze enthalten.
- Die Lösungen für die intramuskulären Injektionen können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, z. B. steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glykole, z. B. Propylenglykol und gegebenenfalls eine geeignete Menge an Lidocainhydrochlorid enthalten.
- Die Lösungen für die intravenösen Injektionen oder Infusionen können als Träger z. B. steriles Wasser, Ethylen, Propylenglykol und gegebenenfalls pharmazeutisch akzeptable Salze enthalten, zur Herstellung von sterilen, wäßrigen, isotonischen Salzlösungen.
- Die Suppositorien können zusammen mit aktiven Verbindungen einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, z. B. Kakaobutter, Polyethylenglykol, ein Polyoxyethylensorbitanfettsäureester-Tensid oder Lecithin enthalten.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
- Eine Lösung aus O-(2-Aminoethyl)hydroxylamindihydrochlorid (350 mg) in Wasser (4 ml) wurde zu einer Lösung aus 3-Oxo-5α-androstan-6α,17β-diol (II-b, Präp. 2, 500 mg) in Dioxan (4 ml) gegeben und die resultierende Mischung 2 h gerührt. Natriumhydroxid (1 N) wurde bis zum pH = 9 zugegeben, und die Mischung wurde mit Chloroform (5 · 20 mh) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;, Chloroform/Methanol/Ammoniak 90/10/1) gereinigt, unter Erhalt von 460 mg (E,Z)-3-(2-Aminoethoxyimino)-5α-androstan- 6α,17β-diol, die in Ethylacetat/Methanol 70/30 (5 ml) aufgelöst und mit Oxalsäure (110 mg) behandelt wurden, unter Erhalt von 510 mg (E,Z)-3-(2- Aminoethoxyimino)-5α-androstan-6α,17β-diol-oxalat (I-a) als weißes Pulver; Smp.: 151-156ºC.
- Eine Lösung aus O-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)hydroxylamindihydrochlorid (425 mg) in Wasser (5 ml) wurde zu einer Lösung aus 3-Oxo-5α- androstan-6α,17β-diol (II-b, Präp. 2, 500 mg) in Dioxan (15 ml) gegeben. Salzsäure (1 N) wurde bis zum pH = 1 zugegeben und die resultierende Mischung über Nacht gerührt. Natriumhydroxid (4 N) wurde bis zum pH = 10,5 zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat (3 · 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rest (640 mg) wurde durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;, Chloroform/Methanol/Ammoniak 90/10/10) gereinigt, unter Erhalt von 240 mg einer Fraktion A und 180 mg einer Fraktion B. Die Fraktion A kristallisierte von Ethylacetat/Methanol 70/30, unter Erhalt von 46 mg (Z)-3-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyimino)-5α-androstan- 6α,17β-diol (I-c) als weißes Pulver, Smp.: 117-120ºC.
- Die Fraktion B kristallisierte von Ethylacetat/Diethylether 50/50, unter Erhalt von 33 mg (E)-3-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyimino)-5α-androstan- 6α,17β-diol (I-b) als weißes Pulver, Smp.: 102-106ºC.
- Eine Lösung aus 3-Formyl-5α-androstan-6α,17β-diol (II-c, Präp. 3, 240 mg) in Dioxan/Wasser (2/1, 30 ml) wurde mit Natriumhydroxid (0,1 N) bis zum pH = 13-14 behandelt und 15 min lang gerührt, dann wurde eine Lösung aus O-(2-Aminoethyl)hydroxylamindihydrochlorid (170 mg) in Wasser (3 ml) dazugegossen. Nach 1 h wurde das organische Lösungsmittel abdestilliert und die wäßrige Lösung mit Chloroform (5 · 20 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rest wurde durch Flash- Chromatographie (SiO&sub2;, Chloroform/Methanol/Ammoniak 90/10/1) gereinigt, unter Erhalt von (Z)-3β-(2-Aminoethoxyiminomethyl)-5α-androstan-6α,17β- diol, die in Ethylacetat/Methanol 70/30 aufgelöst und mit Oxalsäure behandelt wurden, unter Erhalt von 85 mg (Z)-3β-(2-Aminoethoxyiminomethyl)- 5α-androstan-6α,17β-diol-oxalat (I-d) als weißen Feststoff; Smp.: 190-192ºC.
- Unter Anwendung der gleichen Reaktionsbedingungen wie bei Beispiel 3 und ausgehend von 3-Formyl-5α-androstan-6α,17β-diol (II-c, Präp. 3) und O-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)hydroxylamindihydrochlorid wurde die Zielverbindung (Z)-3β-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyiminomethyl)-5α-androstan-6α,17β- diol-oxalat (I-e) in einer Ausbeute von 42% erhalten; Smp.: 113-114ºC.
- Eine Lösung aus O-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)hydroxylamindihydrochlorid (215 mg) in einer "Pufferlösung mit pH 7" (Janssen 25.859.57, 5 ml) wurde langsam in eine Lösung aus (E)-3-Formylmethylen-5α- androstan-6α,17β-diol (II-d, Präp. 4, 240 mg) in Dioxan (20 ml) und "pH 7- Pufferlösung" (5 ml) getropft. Während der Zugabe des Reaktionsmittels wurde der pH der Reaktionsmischung zwischen 4 und 6,5 durch Zugabe von Natriumhydroxid (0,1 N) gehalten. Nach 2 h wurde Natriumhydroxid (4 N) bis zu pH = 7,5 zugegeben und die Mischung mit Chloroform (3 · 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Natriumsulfät getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rest (304 mg) wurde durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;, Chloroform/Methanol/Ammoniak 95/5/0,1) gereinigt, unter Erhalt, nach der Triturierung mit Diisopropylether, von 100 mg (E)-3-[2-(2-N,N,-Dimethylaminoethoxyimino)(E)- ethyliden]-5α-androstan-6α,17β-diol (I-f) als schwachweißen Feststoff; Smp.: 110-115ºC.
- Eine Lösung aus O-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)hydroxylamindihydrochlorid (215 mg) in "pH 10 Pufferlösung" (Janssen 25.860.58, 10 ml) wurde langsam in eine Lösung aus (Z)-3-Formylmethylen-5α-androstan-6α,17β- diol (II-e, Präp. 4, 240 mg) in Dioxan (12 ml) und "pH 10 Pufferlösung" (5 ml) getropft. Nach 36 h wurde die Mischung mit Chloroform (3 · 70 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rest (285 mg) wurde durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;, Chloroform/Methanol/Ammoniak 95/5/0,1) gereinigt, unter Erhalt, nach der Triturierung in Diisopropylether, von 70 mg (E,Z)-3-[2-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyimino)(Z)-ethyliden]-5α-androstan-6α,17β-diol (I-g) als weißes Pulver; Smp.: 111-114ºC.
- o-Jodoxybenzoesäure (560 mg) wurde in einem Anteil zur Lösung aus (E,Z)-3-(2-Aminoethoxyimino)-5α-androstan-6α,17β-diol (I-a, 290 mg) und Trifluoressigsäure (60 ul) in Dimethylsulfoxid (9 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt, dann mit Natriumhydroxid (0,1 N) verdünnt und mit Chloroform (3 · 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;, Chloroform/Methanol/Ammoniak 90/10/1) gereinigt und mit Oxalsäure behandelt, unter Erhalt von 250 mg (E,Z)-3-(2- Aminoethoxyimino)-5α-androstan-6,17-dion-emioxalat (I-h), Smp.: 148-151ºC.
- o-Jodoxybenzoesäure (300 mg) wurde in einem Anteil zu einer Lösung aus (Z)-3-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyimino)-5α-androstan-6α,17β-diol (I-c, 140 mg) in Dimethylsulfoxid (4 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt, dann mit Natriumhydroxid (0,1 N) verdünnt und mit Ethylacetat (3 · 20 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rest (160 mg) wurde durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;, Chloroform/Methanol/Ammoniak 90/10/1) gereinigt, unter Erhalt von 100 mg (Z)-3-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyimino)-5α-androstan-6,17-dion (I-i) als schwachgelben Feststoff, Smp.: 141-145ºC.
- Unter Anwendung der gleichen Reaktionsbedingungen wie bei Beispiel 8 und ausgehend von (Z)-3β-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyiminomethyl)-5α- androstan-6α,17β-diol (I-e, Bsp. 4) wurde die Zielverbindung (E,Z)-3β-(2- N,N-Dimethylaminoethoxyiminomethyl)-5α-androstan-6,17-dion-oxalat (I-j) als Feststoff erhalten; Smp.: 162-164ºC.
- Unter Anwendung der gleichen Reaktionsbedingungen wie bei Beispiel 8 und ausgehend von (E)-3-[2-(2-N,N-Dimethylaminoethxyimino)(E)-ethyliden]- 5α-androstan-6α,17β-diol (I-f; Bsp. 5) wurde die Zielverbindung (E,Z)-3-[2- (2-N,N-Dimethylaminoethoxyimino)(E)-ethyliden]-Sct-androstan-6,17-dionoxalat (I-k) als Feststoff erhalten; Smp.: 177-178ºC.
- Natriumhydrid (300 mg, 60%ige Dispersion in Öl) wurde zu einer Lösung aus 6α,17β-Diethoxymethoxy-5α-androstan-3β-ol (II-f, Präp. 5, 1,8 g) und 3-N,N-Dimethylamino-1-chlorpropan (1,7 g) in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Argonatmosphäre bei Raumtemperatur gegeben. Die Mischung wurde 32 h unter Rückfluß gehalten, dann auf Raumtemperatur gekühlt, Salzlösung und Ethylacetat wurden zugegeben, die organische Schicht getrennt und mehrere Male mit 1 N HCl extrahiert. Die gesammelte Wäßrige Phase wurde mit 4 N Kaliumhydroxid neutralisiert und mit Chloroform extrahiert, unter Erhalt eines braungelben Öls nach der Aufarbeitung, das in Acetonitril/Wasser (85/15, 60 ml) aufgelöst wurde. p-Toluolsulfonsäure wurde bis zu pH = 0,9 zugegeben und die Reaktionsmischung 24 h gerührt. Nach der üblichen Aufarbeitung wurde der Rest durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;, Chloroform/Methanol/Ammoniak 90/10/1) gereinigt, unter Erhalt von 400 mg 3β-(3-N,N-Dimethylaminopropoxy)-5α-androstan-6α,17β-diol (I-l) als weißen Feststoff; Smp.: 117-123ºC.
- o-Jodoxybenzoesäure (500 mg) wurde in einem Anteil zu einer Lösung aus 3β-(3-N,N-Dimethylaminopropoxy)-5α-androstan-6α,17β-diol (I-2, 200 mg) in Dimethylsulfoxid (8 ml) gegeben und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Sie wurde mit Natriumhydroxid (0,1 N) verdünnt und mit Chloroform (3 · 30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;, Chloroform/Methanol/Ammoniak 90/10/1) gereinigt, unter Erhalt von 140 mg 3β-(3-N,N- Dimethylaminopropoxy)-5α-androstan, 6,17-dion (I-m) als leichtgelben Feststoff; Smp.: 124-125ºC.
- Unter Anwendung der gleichen Reaktionsbedingungen wie bei den Beispielen 11 und 12 und ausgehend von 6α,17β-Diethoxymethoxy-5α-androstan- 3β-ol (II-f, Präp. 5) und N-(2-Chlorethyl)pyrrolidin wurde die Zielverbindung 3β-(2-N-Pyrrolidinylethoxy)-5α-androstan-6,17-dion (I-n) erhalten; Smp.: 136-140ºC.
- Unter Anwendung der gleichen Reaktionsbedingungen wie bei den Beispielen 11 und 12 und ausgehend von 6α,17β-Diethoxymethoxy-5α-androstan- 3β-ol (II-f, Präp. 5) und 4-N,N-Dimethylamino-1-chlorbutan wurde die Zielverbindung 3β-(4-N,N-Dimethylaminobutoxy)-5α-androstan-6,17-dion (I-o) als viskoses Öl erhalten.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 3,60-3,40 (4H, m), 3,25 (1H, m), 2,55-1,20 (30H, m), 0,90 (3H, s), 0,78 (3H, s).
- Unter Anwendung der gleichen Reaktionsbedingungen wie bei den Beispielen 11 und 12 und ausgehend von 6α,17β-Diethoxymethoxy-5α-androstan- 3β-ol (II-f, Präp. 5) und 2-(2-N-Pyrrolidinyl)ethoxy-1-chlorethan wurde die Zielverbindung 3β-[2-(2-N-Pyrrolidinylethoxy)ethoxy]-5α-androstan-6,17-dion als Oxalatsalz (I-p) erhalten und gereinigt, Smp.: 69-73ºC.
- Unter Anwendung der gleichen Reaktionsbedingungen wie bei den Beispielen 11 und 12 und ausgehend von 6α,17β-Diethoxymethoxy-5α-ahdrostan- 3β-ol (II-f, Präp. 5) und 2-(2-N,N-Dimethylamino)ethoxy-1-chlorethan wurde die Zielverbindung 3β-[2-(2-N,N-Dimethylaminoethoxy)ethoxy]-5α-androstan- 6,17-dion (I-q) als amorpher Feststoff erhalten.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 3,80-3,50 (8H, m), 3,25 (1H, m), 2,60-1,20 (26H, m), 0,90 (3H, s), 0,78 (3H, s).
- Natriumborhydrid (70 mg) wurde zu einer Lösung aus 3β-(3-N,N- Dimethylaminopropoxy)-5α-androstan-6,17-dion (I-m, Bsp. 12, 350 mg) in Methanol (10 ml) gegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Eisessig wurde zugegeben und die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie (Chloroform/Methanol/Ammoniak 90/10/1) gereinigt, unter Erhalt von 320 mg 3β-(3-N,N-Dimethylaminopropoxy)-5α-androstan- 6β,17β-diol, Smp.: 161-166ºC.
- Tabletten, jeweils mit einem Gewicht von 100 mg und mit 1 mg der aktiven Substanz, können wie folgt hergestellt werden:
- Zusammensetzung (für 10 000 Tabletten):
- (E,Z)-3-[2-Aminoethoxyimino)-5α-androstan 6,17-dion-emioxalat (I-h) 10,0 g
- Lactose 700,0 g
- Maisstärke 240,0 g
- Talkumpulver 35,0 g
- Magnesiumstearat 15,0 g
- Der aktive Bestandteil wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt und mit Lactose und Maisstärke vermischt. Geeignete Volumen an gereinigtem Wasser werden zugegeben und die Pulver granuliert. Nach dem Trocknen werden die Körnchen gesiebt und mit Talkum und Magnesiumstearat vermischt. Die Körnchen werden dann zu Tabletten unter Verwendung von Stempeln mit 7 mm Durchmesser komprimiert.
- Tabletten mit anderen Stärken können durch Ändern des Verhältnisses des aktiven Bestandteils zur Lactose oder des Kompressionsgewichtes und unter Verwendung von geeigneten Stempeln hergestellt werden.
- Lösungen für die orale Verabreichung mit 5 mg der aktiven Substanz können durch Auflösen von 5 mg (E,Z)-3-(2-Aminoethoxyimino)-5α-androstan- 6,17-dion-emioxalat (I-h) in 10 ml 70%igem Ethanol hergestellt werden. Geeignete Tropfenzahlen können in Wasser verdünnt werden.
- Ampullen für die intramuskulären Injektionen mit 0,1 mg der aktiven Substanz können wie folgt hergestellt werden:
- Zusammensetzung (für 10 000 Ampullen)
- (E,Z)-3-(2-Aminoethoxyimino)-5α- androstan-6,17-dion-emioxalat (I-h) 1,0 g
- Steriles Wasser 10,0 l
- Der aktive Bestandteil wurde in sterilem Wasser aufgelöst. Die Lösung wurde durch Filtration durch ein geeignetes Filter sterilisiert und in Ampullen gefüllt.
- tert-Butyldimethylsilylchlorid (9,72 g) wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung aus Prasteron (V, 15 g) in Pyridin (60 ml) gegeben. Nach 24 h wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser (600 ml) gegossen. Ethylacetat wurde zugegeben, die beiden Schichten getrennt, die organische Schicht mit Natriumbicarbonat (5%), Natriumdihydrogenphosphat (5%) und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der rohe Rest, [3β-tert-Butyldimethylsilyloxy-androst- 5-en-17-on, 23,9 g; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 5,32 (1H, d), 3,48 (1H, hept), 2,49 (1H, dd), 2,35-0,8 (33H, m), 0,03 (6H, s)] wurde in Diethylether/Ethanol (335 ml/250 ml) aufgelöst, auf 0ºC gekühlt und mit Natriumborhydrid (4 g) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt, dann mit 1 N Salzsäure auf pH = 7 gebracht, mit Salzlösung (300 ml) verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde getrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der rohe Rest, 21 g [3β-tert- Butyldimethylsilyloxy-androst-5-en-17β-ol; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 5,32 (1H, m), 3,62 (1H, m), 3,48 (1H, hept), 2,35-0,8 (34H, m), 0,03 (6H, s)] wurde in Tetrahydrofuran (850 ml) aufgelöst, auf 0ºC gekühlt und mit Boran-Dimethylsulfid-Komplex (THF, 1 M, 155 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 0ºC gekühlt und mit Wasser (300 ml) und Natriumperborattetrahydrat (43 g) abgeschreckt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, Ammoniumchlorid (30%, 300 ml) wurde zugegeben, die beiden Schichten getrennt, die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der rohe Rest wurde durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;; n-Hexan/Ethylacetat 75/25) gereinigt, unter Erhalt von 18 g der Zielverbindung (II-a) als Schaum.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 3,68 (1H, t), 3,52 (1H, hept), 3,42 (1H, dd), 2,20-0,6 (35H, m), 0,03 (6H, s).
- Eine Lösung aus 3β-tert-Butyldimethylsilyloxy-5α-androstan-6α,17β- diol (II-a), Präp. 1) (20 g) und Essigsäureanhydrid (25 ml) in wasserfreiem Pyridin (50 ml) wurde 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt und die Mischung wurde dann in Eis und Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, unter Erhalt, nach der üblichen Aufarbeitung, von rohem 3β-tert-Butyldimethylsilyloxy-6α,17β-diacetoxy-Sct-androstan [23 g, ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 4,67 (1H, dd), 4,58 (1H, t), 3,50 (1H, hept)], das als solches ohne weitere Reinigung für die nächste Reaktion verwendet wurde. Von diesem Zwischenprodukt wurde die Schutzgruppe mit Tetrabutylammoniumfluorid (21 g) in THF (350 ml) abgespalten, unter Erhalt von 6α,17β-Diacetoxy-5α- androstan-3β-ol [18 g, ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 4,67 (1H, dd), 4,58 (1H, t), 3,55 (1H, hept)], das als solches in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
- Eine Lösung aus 6α,17β-Diacetoxy-5α-androstan-3β-ol (18 g) und o-Jodoxybenzoesäure (27 g) in Dimethylsulfoxid (180 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser (1,5 l) und Diethylether (400 ml) verdünnt und filtriert. Die beiden Schichten wurden getrennt, die Waschwasser mit Diethylether (3 · 200 ml) extrahiert, die kombinierten organischen Schichten über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt, unter Erhalt von 17 g 6α,17β-Diacetoxy-5α- androstan-3-on. Der rohe Rest wurde in Methanol (380 ml) und Natriumhydroxid (4 N, 125 ml) aufgelöst und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Er wurde dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt, der Rest in Dichlormethan (600 ml) und Wasser (5000 ml) aufgelöst. Die zwei Schichten wurden getrennt und die Wasserschicht mit Dichlormethan (3 · 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Salzsäure (1 N) und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, unter Erhalt von 15 g eines rohen Restes, der durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;; Chloroform/Methanol 99/1) gereinigt wurde, unter Erhalt von 12 g 3-Oxo-5α-androstan-6α,17β-diol (II-b) als weißen Feststoff; Smp.: 195-205ºC.
- Natriumhydrid (50% in Mineralöl, 640 mg) wurde sorgfältig mit n-Hexan unter Stickstoffatmosphäre gewaschen. Dann wurde wasserfreies Dimethylsulfoxid (160 ml) und Trimethylsulfoxoniumjodid (2,9 g) zugegeben und die Reaktionsmischung bis zur vollständigen Auflösung gerührt. 3-Oxo- 5α-androstan-6α,17β-diol (II-b, Präp. 2, 600 mg) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung 2 h bei Raumtemperatur gerührt, dann in Eis und Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, unter Erhalt, nach der üblichen Aufarbeitung, von 3-Spiro-oxiran-5α-androstan-6α,17β-diol [590 mg, ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 3,65 (1H, t), 3,39 (1H, m), 2,70-2,60 (2H, m)]. Frisch destillierter Bortrifluorid-Diethylether-Komplex (300 ul) wurde zu einer Lösung aus rohem 3-Spiro-oxiran-5α-androstan-6α,17β-diol (590 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (25 ml) bei -30ºC unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 70 min wurde die Reaktionsmischung in Dinatriunhydrogenphosphat (5%) gegossen, mit Chloroform (3 · 50 ml) extrahiert, die kombinierten organischen Schichten getrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet unter Erhalt, nach dem Eindampfen zur Trockene, von 530 mg rohem 3-Formyl-5α-androstan-6α,17β-diol (II-c) als amorphen Feststoff (3α-Formyl/3β-Formyl = 1/6, bestimmt durch ¹H-NMR).
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS) 9,71 (1H, s), 9,67 (1H, s), 3,75 (1H, m), 3,65 (1H, t), 3,50 (1H, m), 2,40-0,6 (25H, m).
- Trimethylphosphonoacetat (1,9 ml) wurde zu einer Mischung aus Natriumhydrid (50%, 500 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (25 ml) gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre 15 min lang gerührt, dann wurde 3-Oxo-5α-androstan-6α,17β-diol (II-b, Präp. 2, 2,0 g), aufgelöst in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml), zugegeben. Nach 1 h wurde die Reaktion mit Natriumdihydrogenphosphat (5%) abgeschreckt. Die Mischung wurde mehrere Male mit Ethylacetat extrahiert, die kombinierten organischen Schichten über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der rohe Rest wurde durch Chromatographie (SiO&sub2;, n-Hexan/Ethylacetat 50/50) gereinigt, unter Erhalt von 780 mg (E)-3-Methoxycarbonylmethylen-5α- androstan-6α,17β-diol und 1,04 g (Z)-3-Methoxycarbonylmethylen-5α- androstan-6α,17β-diol als amorphe Feststoffe.
- (E) -3-Methoxycarbonylmethylen-5α-androstan-6α,17β-diol
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 5,65 (1H, bs), 3,75 (1H, m) 3,65 (3H, s), 3,52 (1H, t), 3,48 (1H, ddd), 2,55 (1H, m), 2,20-0,6 (24H, m).
- (Z) -3-Methoxycarbonylmethylen-5α-androstan-6α,17β-diol
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS) 5,62 (1H, bs), 4,10 (1H, m), 3,65 (3H, s), 3,52 (1H, t), 3,48 (1H, ddd), 2,40-0,6 (25H, m).
- Diisobutylaluminiumhydrid (1 M in Hexan, 10 ml) wurde bei -78ºC zu einer Lösung aus (E)-3-Methoxycarbonylmethylen-5α-androstan-6α,17β-diol (700 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (25 ml) unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt, dann mit Schwefelsäure (0,1 N bis pH = 3-4) (-78ºC) abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;, n-Hexan/Chloroform/Aceton 10/45/45) gereinigt, unter Erhalt von 640 mg (E)-3-(2-Hydroxyethylen)-5α-androstan-6α,17β-diol.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 5,35 (1H, m), 4,10 (2H, m), 3,52 (1H, t), 3,48 (1H, m), 2,55 (1H, m), 2,20-0,6 (25H, m).
- Eine Mischung aus (E)-3-(2-Hydroxyethylen)-5α-androstan-6α,17β-diol (630 mg) und Mangandioxid (3 g) in Dioxan (60 ml) wurde 40 h bei Raumtemperatur gerührt, dann auf einem Celit-Pad filtriert. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt, unter Erhalt von 530 mg (E)-3-Formylmethylen-5α- androstan-6α,17β-diol (II-d).
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 10,03 (1H, d), 5,90 (1H, m), 3,65 (1H, t), 3,48 (1H, ml, 3,28 (1H, m), 2,55 (1H, m), 2,20-0,6 (24H, m).
- Gleichermaßen war es möglich, ausgehend von (Z)-3-Methoxycarbonylmethylen-5α-androstan-6α,17β-diol und unter Anwendung der experimentellen Bedingungen wie oben, (Z)-3-Formylmethylen-5α-androstan-6α,17β-diol (II-e) herzustellen.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 10,08 (1H, d), 5,82 (1H, m), 3,65 (1H, t), 3,52 (1H, m), 2,50-0,6 (26H, m).
- Eine Lösung aus 3β-tert-Butyldimethylsilyloxy-5α-androstan-6α,17β- diol (II-a, Präp. 1, 10 g), Chlormethylethylether (16 ml) und Diisopropylethylamin (120 ml) in trockenem Dichlormethan (500 ml) wurde über Nacht bei 0ºC gerührt. Zitronensäure (10%ige Wasserlösung, 1,5 l) wurde zugegeben, die organische Schicht getrennt, mit Wässer gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rest wurde durch Chromatographie (Hexan/Ethylacetat 85/15) gereinigt, unter Erhalt von 10,8 g 3β-tert-Butyldimethylsilyloxy-6α,17β-diethoxymethoxy- 5α-androstan. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 4,60 (4H, m), 3,70- 3,40 (7H, m), 2,20-0,6 (41H, m), 0,03 (6H, s).
- Die Schutzgruppe dieses Zwischenproduktes wurde mit Tetrabutylammoniumfluorid (12 g) in THF (100 ml) abgespalten, unter Erhalt von 7,7 g 6α,17β-Diethoxymethoxy-5α-androstan-3β-ol als amorphen Feststoff.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;, ppm von TMS): 4,62 (4H, m), 3,70-3,40 (7H, m), 2,20-0,6 (32H, m).
Claims (5)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
worin:
das Symbol A CH-OR, C=N-OR, CH-CH=N-OR und C=CH-CH=N-OR ist,
worin:
R eine C&sub2;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe ist, die durch NR³R&sup4;; NHC(NH)NHR&sup5;,
C(NH)NR&sup6;R&sup7; oder -O-(C&sub2;-C&sub4;-Alkyl)-NR³R&sup4;-Gruppen substituiert ist, worin R³
und R&sup4;, die gleich oder verschieden sein können, H, C&sub1;-C&sub6;-Niedrigalkyl-
Gruppe, Benzyl oder Phenyl sind oder R³ und R&sup4; zusammen mit dem
Stickstoffatom einen unsubstituierten oder substituierten, gesättigten oder
ungesättigten, monoheterocyclischen, 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der
wahlweise ein anderes Heteroatom enthält, ausgewählt aus Sauerstoff,
Schwefel oder Stickstoff,
R&sup5;, R&sup6; und R&sup8;, die gleich oder verschieden sind, H oder C&sub1;-C&sub4;-
Niedrigalkyl sein können;
das Symbol in der Position 6 und in der Position 17 unabhängig
eine Einfach- oder Doppelbindung ist;
wenn das Symbol eine Einfachbindung ist, bedeutet R¹ H, C&sub1;-C&sub4;-
Niedrigalkyl- und C&sub2;-C&sub6;-Acyl-Gruppen;
R² bedeutet H, Methyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe, unsubstituiert oder
substituiert durch NR³R&sup4;, C&sub2;-C&sub6;-Acyl-Gruppen, Benzoyl, Benzoyl,
substituiert durch ein oder mehrere Hydroxy-, Methoxy-, Amino-, Chlor-,
Fluor-, Methylmercapto-Gruppen;
wenn das Symbol eine Doppelbindung ist, bedeutet es eine Keto-
Gruppe, und R¹ und R² sind nicht vorhanden, oder die pharmazeutisch
akzeptablen Salze davon.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, ausgewählt aus:
- 3β-(4-N-Ethylaminobutoxy)-5α-androstan-6,17-dion
- 3β-(2-N,N-Dimethylaminoethoxy)-5α-androstan-6,17-dion
- 3α-(3-N,N-Dimethylaminopropoxy)-5α-androstan-6,17-dion
- 3β-(3-N,N-Dimethylaminopropoxy)-5α-androstan-6,17-dion
- 3β-(4-N,N-Dimethylaminobutoxy)-5α-androstan-6,17-dion
- 3β-(2-N-Pyrrolidinylethoxy)-5α-androstan-6,17-dion
- 3β-[2-(2-N,N-Dimethylaminoethoxy)ethoxy]-5α-androstan-6,17-dion
- 3β-[2-(2-N-Pyrrolidinylethoxy)ethoxy]-5α-androstan-6,17-dion
- 3β-(2-N-Imidazolylethoxy)-5α-androstan-6,17-dion
- 3β-(3-N-Imidazolylpropoxy)-5α-androstan-6,17-dion
- 3β-(2-N-Piperidinoethoxy)-5α-androstan-6,17-dion
- 3β-[2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy]-5α-androstan-6,17-dion
- 3β-(2-Aminoethoxy)-5α-androstan-6α,17β-diol
- 3β-(3-Aminopropoxy)-5α-androstan-6α,17β-diol
- 3β-(3-N-Methylaminopropoxy)-5α-androstan-6α,17β-diol
- 3β-(2-N,N-Dimethylaminoethoxy)-5α-androstan-6α,17β-diol
- 3α-(3-N,N-Dimethylaminopropoxy)-5α-androstan-6α,17β-diol
- 3β-(3-N,N-Dimethylaminopropoxy)-5α-androstan-6α,17β-diol
- 3β-(4-N,N-Dimethylaminobutoxy)-5α-androstan-6α,17β-diol
- 3β-(2-N-Pyrrolidinylethoxy)-5α-androstan-6α,17β-diol
- 3β-[2-(2-N,N-Dimethylaminoethoxy)ethoxy]-5α-androstan-6α,17β-
diol
- 3β-[2-(2-N-Pyrrolidinylethoxy)ethoxy]-5α-androstan-6α,17β-diol
- 3β-(2-Aminoethoxy)-5α-androstan-6β,17β-diol
- 3β-(3-N,N-Dimethylaminopropoxy)-5α-androstan-6β,17β-diol
- 3β-(2-Guanidinoethoxy)-5α-androstan-6α,17β-diol
- 3β-(3-Guanidinopropoxy)-5α-androstan-6α,17β-diol
- 3β-(2-Guanidinoethoxy)-5α-androstan-6β,17β-diol
- 3β-[2-(2-N,N-Dimethylaminoethoxy)ethoxy]-5α-androstan-6β,17β-
diol
- 3β-(2-N,N-Dimethylaminoethoxy)-5α-androstan-17β-acetat-6α-ol
- 3β-(3-N,N-Dimethylaminopropoxy)-5α-androstan-17β-acetat-6α-ol
- 3β-(3-N,N-Dimethylaminopropoxy)-5α-androstan-17β-benzoat-6α-ol
- 3β-(3-N,N-Dimethylaminopropoxy)-5α-androstan-17β-(2-N,N-
dimethylaminoethoxy)-6α-ol
- 3β-(2-Aminoethoxy)-5α-androstan-6α-hydroxy-17-on
- 3β-(3-N,N-Dimethylaminopropoxy)-5α-androstan-6α-hydroxy-17-on
- 3β-(2-N,N-Dimethylaminoethoxy)-5α-androstan-17β-hydroxy-6-on
- (E,Z)-3-(2-Aminoethoxyimino)-5α-androstan-6,17-dion
- (E)-3-(2-Aminoethoxyimino)-5α-androstan-6,17-dion
- (Z) -3-(2-Aminoethoxyimino)-5α-androstan-6,17-dion
- (E)-3-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyimino)-5α-androstan-6,17-dion
- (Z)-3-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyimino)-5α-androstan-6,17-dion
- (E)-3β-(2-Aminoethoxyiminomethyl)-5α-androstan-6,17-dion
- (Z)-3β-(2-Aminoethoxyiminomethyl)-5α-androstan-6,17-dion
- (E)-3β-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyiminomethyl)-5α-androstan-
6,17-dion
- (Z)-3β-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyiminomethyl)-5α-androstan-
6,17-dion
- (E)-3-[2-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyimino)(E)-ethyliden]-5α-
androstan-6,17-dion
(Z) -3-[2-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyimino)(E)-ethyliden]-5α-
androstan-6,17-dion
- (E)-3-[2-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyimino)(Z)-ethyliden]-5α-
androstan-6,17-dion
- (Z)-3-[2-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyimino)(Z)-ethyliden]-5α-
androstan-6,17-dion
- (E,Z)-3-(2-Aminoethoxyimino)-5α-androstan-6α,17β-diol
- (E)-3-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyimino)-5α-androstan-6α,17β-diol
- (Z)-3-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyimino)-5α-androstan-6α,17β-diol
- (E)-3β-(2-Aminoethoxyiminomethyl)-5α-androstan-6α,17β-diol
- (Z)-3β-(2-Aminoethoxyiminomethyl)-5α-androstan-6α,17β-diol
- (E) -3β-(2-N,N-Dimethylaminoethöxyiminomethyl)-5α-androstan-
6α,17β-diol
- (Z)-3β-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyiminomethyl)-5α-androstan-
6α,17β-diol
- (E)-3-[2-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyimino)(E)-ethyliden]-5α-
androstan-6α,17β-diol
- (Z)-3-[2-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyimino)(E)-ethyliden]-5α-
androstan-6α,17β-diol
- (E,Z)-3-[2-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyimino)(Z)-ethyliden]-5α-
androstan-6α,17β-diol
- (E)-3-[2-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyimino)(Z)-ethyliden]-5α-
androstan-6α,17β-diol
- (Z)-3-[2-(2-N,N-Dimethylaminoethoxyimino)(Z)-ethyliden]-5α-
androstan-6α,17β-diol.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach
Anspruch 1 oder 2 oder ihr pharmazeutisch akzeptables Salz und einen
pharmakologisch akzeptablen Exzipienten dafür.
4. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 oder des
pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikamentes,
das für die Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen nützlich ist.
5. Verwendung nach Anspruch 4, worin die kardiovaskulären
Erkrankungen Herzinsuffizienz oder Hypertonie sind.
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