DE3874763T2 - In 14- und 15-stellung substituierte lanosterole und ihre anwendung als hypocholesterolemische mittel. - Google Patents
In 14- und 15-stellung substituierte lanosterole und ihre anwendung als hypocholesterolemische mittel.Info
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-
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft 14,15-substituierte Lanosterole und solche Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Diese Verbindungen hemmen die Aktivität von Lanosta-8,24-dien-3ß-ol-14α-methyl-demethylase und unterdrücken die Aktivität von 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A-Reduktase (HMGR), zwei Enzymen, die bei der Biosynthese von Cholesterin wichtig sind. Der Gesamt-Effekt dieser 14,15-substituierten Lanosterole besteht darin, die Cholesterin-Bildung zu vermindern, woraus ein niedrigerer Serum-Cholesterin-Spiegel bei Säugern resultiert.
- In einer Anzahl klinischer Untersuchungen wurde gezeigt, daß erhöhte Konzentrationen des Cholesterins im Serum ein hauptsächlich zu der Entwicklung und dem Fortschreiten der Atherosklerose beitragender Faktor sind, einer Erkrankung, die durch die Bildung Cholesterin enthaltender Plaques in der Aorta und kleineren Arterien gekennzeichnet ist. Die Plaques neigen dazu, die arteriellen Durchgangswege zu verstopfen, und machen es damit schwierig, wenn nicht gar unmöglich, daß das Blut vom Herzen in verschiedene Gewebe des Körpers fließt. Dieser pathobiologische Zustand kann letztlich zur Herzkranzerkrankung (CDH) führen. Siehe z.B. Kannel et al., Ann. Intern. Med. 90: 85-91 (1979); Final Report of the Pooling Project, J. Chron. Dis. 31: 201-306 (1978). Durch Aufrechterhaltung niedriger Cholesterin-Werte im Blut kann die arterielle Plaque-Bildung und die CDH potentiell vermieden werden. Siehe z.B. Brensike et al., Circulation 69: 313-324 (1984), und Levy et al., Circulation 69: 325-337 (1984).
- Bei Säugern stammt das Serum-Cholesterin sowohl aus exogenen Nahrungsquellen als auch aus einer endogenen Neu-Synthese. Die endogene Synthese des Cholesterin läuft unter Beteiligung eines komplexen Satzes enzymkatalysierter Reaktionen und Regulationsmechanismen ab, die bis heute nur zum Teil verstanden werden. Wie Rodwell et al., Adv. Lipid Res. 14: 1-74 (1976) angeben, wird allgemein 3-Hydroxy-3-methyl- glutaryl-Coenzym A-Reduktase (HMGR) als das geschwindigkeitsbegrenzende Enzym angenommen, das die Cholesterin- Biosynthese aus Acetyl-CoA in allen Organismen steuert. Brown et al., J. Lipid Res. 21: 505-517 (1980) haben gezeigt, daß die Regulierung von HMGR ein komplexer Vorgang ist, der unter einem Rückkopplungsmechanismus steht, an dem sowohl steroide als auch nicht-steroide isoprenoide Metaboliten beteiligt sind. Die Autoren legen dar, daß unter normalen Bedingungen die Fähigkeit des Cholesterins, seine eigene Biosynthese zu regulieren, wenn es mit Lipoproteid- Teilchen in Verbindung steht, ein Aspekt dieses Rückkopplungs-Steuerungsmechanismus ist. Zusätzlich ist gezeigt worden, daß verschiedene, oxygenierte Sterole, wenn sie im hochgereinigten Zustand eingesetzt werden, in bezug auf die Schwächung des Betrags der HMGR-Aktivität sogar noch wirksamer als Cholesterin sind; siehe Breslow et al., Biochem. Biophys. Acta 398: 10-17 (1975); Kandutsch et al., J. Biol. Chem. 252: 409-415 (1977); und Chen et al., J. Biol. Chem. 254: 715-720 (1979), was zu der Hypothese geführt hat, daß Oxysterine ebenfalls endogene Mediatoren sein können, die die HMGR-Aktivität und die Cholesterin-Synthese in situ regulieren; siehe Kandutsch et al., Science 201: 498-501 (1978).
- Dieser Vorschlag hat eine beträchtliche Forschungsaktivität stimuliert. Siehe z.B. Chen et al., J. Biol. Chem. 254: 715-720 (1979); Havel et al. , J. Biol. Chem. 254: 9573-9582 (1979); Chang et al. , J. Biol. Chem. 255: 7787-7795 (1980); Chorvat, US-Patent 4 230 626 (1980); Gibbons et al., J. Biol. Chem. 255: 395-400 (1980); Kandutsch et al., J. Biol. Chem. 255: 10814-10821 (1980); Cavenee et al., J. Biol. Chem. 256: 2675-2681 (1981); Tanaka et al., J. Biol. Chem. 258: 13331-13339 (1983); und Trzaskos et al., Fed. Proc. 44: 656 (1985). Als Ergebnis ist eine Anzahl von Inhibitoren der HMGR-Aktivität gefunden worden.
- Gibbons et al., J. Biol. Chem. 255: 395-400 (1980), haben beispielsweise gezeigt, daß bestimmte synthetische oxygenierte Lanosterol-Derivate aktive Inhibitoren der HMGR- Aktivität sind. Trzaskos et al., Fed. Proc. 44: 656 (1985), haben festgestellt, daß die in situ-Erzeugung der Gibbons' schen Verbindungen zu einer abgeschwächten HMGR-Aktivität und zu einer verminderten Cholesterin-Biosynthese führt.
- Außerdem haben Schroepfer et al., US-Patent 4 202 891, und Schroepfer et al., Proc. Natl., Acad. Sci. USA 81: 6861-6865 (1984), aufgedeckt, daß andere oxygenierte Lanosterol- Derivate erfolgreich eingesetzt werden können, um die Serum- Cholesterin-Werte bei Tieren zu senken.
- US-A-4 202 891 betrifft 15-oxygenierte Sterole mit der Fähigkeit, die Biosynthese von Mevalonsäure zu hemmen. Der Substituent in der 14-Position der dort offenbarten Verbindungen ist Wasserstoff oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe.
- In Tetrahedron Letters 49, 4401 (1976) ist von E.J. Parrish eine Anzahl 15-oxygenierter Sterole offenbart. Im einzelnen wird darin ein 5α,14β-cholest-7-en-3β,15β-diol offenbart.
- In J. Chem. Soc., Perkin I, 739 (1972) wird von P.L. Batten offenbart, daß 32-oxygenierte Derivate des Lanosterols Zwischenstufen bei der Biosynthese des Cholesterins sind. Im einzelnen wird 3-Acetoxy-32-acetylaminolanost-7-en offenbart.
- Chemical Abstracts 104: 144071n (1986) offenbart ebenfalls das δ8-Epimer sowie die O-Acetyl-Derivate 15-oxygenierter Sterole.
- Chemical Abstracts 95: 147975s (1981), offenbart Lanosten- 3β-ol-32-al.
- Weitere Verbindungen, die HMGR und/oder andere Enzyme beeinflussen, die für die Serum-Cholesterin-Biosynthese kritisch sind, werden gebraucht. Die vorliegende Erfindung ist auf dieses Ziel gerichtet.
- Die vorliegende Erfindung macht neue 14,15-substituierte Lanosterol-Verbindungen der Formel
- verfügbar,
- in der die Ring-Struktur vollständig gesättigt oder zwischen einer der Kohlenstoff-Positionen 6-7, 7-8 oder 8-9 oder zwischen den beiden Kohlenstoff-Positionen 6-7 und 8-9 ungesättigt sein kann; und worin
- R&sub1; =O, OW&sub1; oder OCOW&sub1; ist;
- R&sub2; H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl oder Aryl-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist;
- R&sub3; C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, CR&sub4;=CR&sub4;C(R&sub4;)&sub2;Z, CR&sub4;=CR&sub4;C(R&sub4;)&sub2;OR&sub5;, CR&sub4;=CR&sub4;C(R&sub4;)&sub2;OR&sub4; ist;
- R&sub4; H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, Aryl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, oder C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl ist;
- R&sub5; COW&sub3;, CSW&sub3; oder C(NR&sub4;)W&sub3; ist;
- X und Y, unabhängig voneinander, H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Z, OR&sub4;, OR&sub5;, SR&sub4;, SR&sub5;, N(R&sub4;)&sub2;, N(R&sub5;)&sub2;, NR&sub4;R&sub5;, NR&sub4;OR&sub4; oder NR&sub4;OR&sub5; sind,
- oder X und Y, zusammen genommen, NR&sub4;, NR&sub5;, NOR&sub4;, NOR&sub5;, S, C(R&sub4;)&sub2;, C(R&sub5;)&sub2;, CR&sub5;R&sub4; oder O sind;
- Z Halogen ist;
- W&sub1; H, C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub2;-C&sub2;&sub0;-Alkenyl, Aryl, Aryl-C&sub1;-C&sub2;&sub0;- Alkyl oder C&sub2;-C&sub2;&sub0;-Alkinyl ist,
- W&sub3; H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, Aryl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, OR&sub4; oder N(R&sub4;)&sub2; ist;
- und deren physiologisch annehmbare Salze verfügbar;
- mit der Maßgabe, daß dann, wenn
- X OH, OR&sub5;, N(R&sub4;)&sub2;, N(R&sub5;)&sub2;, NR&sub4;R&sub5;, SR&sub5;, NR&sub4;OR&sub4; oder NR&sub4;OR&sub5; ist,
- Y von Z, OH, OR&sub5;, SR&sub5;, NR&sub4;OR&sub4;, NR&sub4;OR&sub5;, N(R&sub4;)&sub2; oder N(R&sub5;)&sub2; verschieden ist.
- Die obigen Verbindungen sind wirksame Inhibitoren der Lanosta-8,24-dien-3β-ol-14α-methyl-demethylase-Aktivität und Suppressoren für die Aktivität von 3-Hydroxy-3-methyl- glutaryl-Coenzym A-Reduktase (HMGR). Durch Störung dieser Enzyme, die beide auf dem biologischen Syntheseweg des Cholesterins essentiell sind, wird die Bildung von Cholesterin vermindert, und die Serum-Cholesterin-Werte werden gesenkt.
- Dementsprechend umfaßt die vorliegende Erfindung auch therapeutische pharmazeutische Zusammensetzungen für die Hemmung der Lanosta-8,24-dien-3β-ol-14α-methyl-demethylase-Aktivität, die Unterdrückung der HMGR-Aktivität, die Verminderung der Cholesterin-Bildung und die Senkung der Serum-Cholesterin-Werte bei Säugern. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen
- (i) eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel
- in der die Ring-Struktur vollständig gesättigt oder zwischen einer der Kohlenstoff-Positionen 6-7, 7-8 oder 8-9 oder zwischen den beiden Kohlenstoff-Positionen 6-7 und 8-9 ungesättigt sein kann; und worin
- R&sub1; =O, OW&sub1; oder OCOW&sub1; ist;
- R&sub2; H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl oder Aryl-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist;
- R&sub3; C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, Aryl-Cl-C&sub6;-alkyl, CR&sub4;=CR&sub4;C(R&sub4;)&sub2;Z, CR&sub4;=CR&sub4;C(R&sub4;)&sub2;OR&sub5;, CR&sub4;=CR&sub4;C(R&sub4;)&sub2;OR&sub4; ist;
- R&sub4; H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, Aryl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;- Alkyl, oder C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl ist;
- R&sub5; COW&sub3;, CSW&sub3; oder C(NR&sub4;)W&sub3; ist;
- X und Y, unabhängig voneinander, H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Z, OR&sub4;, OR&sub5;, SR&sub4;, SR&sub5;, N(R&sub4;)&sub2;, N(R&sub5;)&sub2;, NR&sub4;R&sub5;, NR&sub4;OR&sub4; oder NR&sub4;OR&sub5; sind,
- oder X und Y, zusammen genommen, NR&sub4;, NR&sub5;, NOR&sub4;A, NOR&sub5;, S, C(R&sub4;)&sub2;, C(R&sub5;)&sub2;, CR&sub5;R&sub4; oder O sind;
- Z Halogen ist;
- W&sub1; H, C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub2;-C&sub2;&sub0;-Alkenyl, Aryl, Aryl- C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl oder C&sub2;-C&sub2;&sub0;-Alkinyl ist,
- W&sub3; H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, Aryl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;- Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, OR&sub4; oder N(R&sub4;)&sub2; ist;
- und deren physiologisch annehmbare Salze;
- mit der Maßgabe, daß dann, wenn
- X OH, OR&sub5;, N(R&sub4;)&sub2;, N(R&sub5;)&sub2;, NR&sub4;R&sub5;, SR&sub5;, NR&sub4;OR&sub4; oder NR&sub4;OR&sub5; ist,
- Y von Z, OH, OR&sub5;, SR&sub5;, NR&sub4;OR&sub4;, NR&sub4;OR&sub5;, N(R&sub4;)&sub2; oder N(R&sub5;)&sub2; verschieden ist,
- und
- (ii) ein pharmazeutisch annehmbares Trägermaterial oder Verdünnungsmittel.
- In den vorstehenden Formeln kann die Ring-Struktur vollständig gesättigt oder zwischen einer der Kohlenstoff-Positionen 6-7, 7-8 oder 8-9 oder zwischen den beiden Kohlenstoff-Positionen 6-7 und 8-9 ungesättigt sein. Aus Gründen der Zweckmäßigkeit werden die Verbindungen hierin bezeichnet als die "d"-Verbindung, wenn sie vollständig gesättigt sind, als die "a"-Verbindung, wenn sie in der 8-9-Position ungesättigt sind, als die "b"-Verbindung, wenn sie in der 7-8-Position ungesättigt sind, als die "c"-Verbindung, wenn sie in der 6-7-Position ungesättigt sind, und als die "a/c"-Verbindung, wenn sie in den beiden Positionen 6-7 und 8-9 ungesättigt sind.
- Der hierin als "Poly-(OR&sub4;, OR&sub5;, Epoxy)-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl" bezeichnete Substituent soll eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Kette bedeuten, die mit einem oder mehreren Substituenten aus OR&sub4;, OR&sub5; und Epoxy in beliebiger Kombination substituiert ist.
- Der Begriff "Alkyl", wie er hierin entweder für sich allein oder in Kombinationen mit anderen Begriffen wie "Poly-(OR&sub4;, OR&sub5;, Epoxy)-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl" oder "Arylalkyl" benutzt wird, bezeichnet ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl und die unterschiedlichen Butyl-, Pentyl- oder Hexyl-Isomeren.
- Der Begriff "Alkenyl", wie er hierin entweder für sich allein oder in Kombinationen mit anderen Begriffen verwendet wird, bezeichnet geradkettiges oder verzweigtes, mono- oder poly-ungesättigtes Alkyl, z.B. Vinyl, Propenyl (Allyl), Crotyl, Isopentenyl und verschiedene Butenyl-, Pentenyl-, Hexadienyl- und Hexenyl-Isomere.
- Der Begriff "Alkinyl", wie er hierin entweder für sich allein oder in Kombinationen mit anderen Begriffen verwendet wird, bezeichnet geradkettiges oder verzweigtes, mono- oder poly-ungesättigtes Alkyl, z.B. Ethinyl, Propinyl (Propargyl), 2-Butinyl und andere Butinyl-Isomeren und die verschiedenen Pentinyl-, Hexadiinyl- und Hexinyl-Isomeren.
- Der Begriff "Acyl", wie er hierin entweder für sich allein oder in Kombinationen mit anderen Begriffen verwendet wird, bezeichnet eine an eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- alkyl- oder Aryl-Gruppe gebundene Carbonyl-Gruppe, z.B. Acetat, Butyrat, Benzoat und verschiedene Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Aryl-Isomere.
- Der Begriff "Halogen", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet Fluor, Chlor, Brom und Iod.
- Im Hinblick auf die obige Verbindungs-, Zusammensetzung- und Verwendungs-Formeln sind bevorzugte Kategorien der Verbindungen die folgenden:
- 1. Verbindungen, worin
- R&sub2; H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Aryl-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist;
- R&sub3; C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist und
- X und Y, unabhängig voneinander, H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Z, OR&sub4;, OR&sub5;, SR&sub4;, SR&sub5;, N(R&sub4;)&sub2;, N(R&sub5;)&sub2;, NR&sub4;R&sub5;, NR&sub4;OR&sub4; oder NR&sub4;OR&sub5; sind, oder
- X und Y, zusammen genommen, NR&sub4;, NR&sub5;, NOR&sub4;, NOR&sub5;, S, C(R&sub4;)&sub2;, C(R&sub5;)&sub2;, oder CR&sub5;R&sub4; sind.
- 2. Verbindungen, worin R&sub2; C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl oder C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl ist.
- 3. Verbindungen, worin
- R&sub3; CR&sub4;=CR&sub4;C(R&sub4;)&sub2;Z, CR&sub4;=CR&sub4;C(R&sub4;)&sub2;OR&sub5;, CR&sub4;=CR&sub4;C(R&sub4;)&sub2;OR&sub4; ist.
- 4. Verbindungen, worin X und Y, zusammen genommen, O sind.
- 5. Verbindungen, worin
- R&sub3; C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl ist.
- 6. Verbindungen, worin
- R&sub3; C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist.
- 7. Verbindungen, worin
- X und Y, unabhängig voneinander, H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, OR&sub4;, OR&sub5;, SR&sub5;, SR&sub4;, N(R&sub4;)&sub2;, N(R&sub5;)&sub2;, NR&sub4;R&sub5;, NR&sub4;OR&sub4; oder NR&sub4;OR&sub5; sind; oder
- X und Y, zusammen genommen, NR&sub4;, NR&sub5;, NOR&sub4;, NOR&sub5;, S, C(R&sub4;)&sub2;, C(R&sub5;)&sub2; oder CR&sub4;R&sub5; sind.
- 8. Verbindungen, worin
- X und Y, unabhängig voneinander, H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Z, OR&sub4;, OR&sub5;, SR&sub5;, SR&sub4;, N(R&sub4;)&sub2;, NR&sub4;OR&sub4;, NR&sub4;OR&sub5;, N(R&sub5;)&sub2;, oder NR&sub4;R&sub5; sind; oder
- X und Y, zusammen genommen, NR&sub4;, NR&sub5;, NOR&sub5;, S, C(R&sub4;)&sub2;, C(R&sub5;)&sub2;, oder CR&sub4;R&sub5; sind.
- 9. Verbindungen, worin
- R&sub1; OH ist;
- R&sub2; H oder CH&sub3; ist;
- R&sub3; CH&sub2;CH=CH&sub2; ist; und
- X und Y, unabhängig voneinander, H, F oder OH sind; oder
- X und Y, zusammen genommen, NOH sind.
- 10. Verbindungen, worin
- R&sub1; OH ist;
- R&sub2; H oder CH&sub3; ist;
- R&sub3; CH&sub2;CH=CH&sub2; ist; und
- X und Y, unabhängig voneinander, H oder OH sind.
- Viele der obigen Verbindungen werden bevorzugt aus Gründen einer leichteren Synthese und/oder einer größeren Wirksamkeit.
- Speziell bevorzugt aus Gründen der größten Leichtigkeit der Synthese und/oder der größten Wirksamkeit sind:
- 4,4-Dimethyl-14α-(1'-hydroxy-2'-propenyl)-5α-cholest- 8-en-3β-ol;
- 14α-Allyl-4,4-dimethyl-5α-cholest-8-en-3β-ol-15-oxim.
- Die Verbindungen der obigen Formeln können eingesetzt werden, um die Lanosta-8,24-dien-3β-ol-14α-methyl-demethylase-Aktivität zu hemmen, die HMGR-Aktivität zu unterdrücken, die Cholesterin-Bildung zu vermindern und die Serum-Cholesterin-Werte bei Säugern zu senken. Diese Verbindungen können für sich allein oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln eingesetzt werden, die für den indizierten Verabreichungsweg geeignet sind. Die Administration kann oral, sublingual, bukkal, topisch und parenteral wie intravenös, subkutan oder intramuskulär erfolgen. Annehmbare Träger und Verdünnungsmittel sind in der pharmazeutischen Technik bekannt und sind beispielsweise in "Remington's Pharmaceutical Sciences", Gennaro, A.R., Hrsg., Mack Publishing Co., Easton, PA (1985), beschrieben. Die zu verabreichenden nützlichen Dosen variieren in Abhängigkeit vom Alter, vom Gewicht und von der Species des behandelten Säugers.
- Man nimmt an, kurz gesagt, daß der Mechanismus, nach dem die aktiven 14,15-substituierten Lanosterol-Verbindungen der vorliegenden Erfindung wirken, wie folgt ist: Zuerst wird angenommen, daß die beobachtete Abnahme der HMGR-Aktivität das Ergebnis einer verminderten Synthese des HMGR-Proteins und/oder einer verstärkten Rate des HMGR-Abbaus ist (hierin kollektiv als "Unterdrückung" bezeichnet). Die beobachtete Abnahme der Lanosta-8,24-dien-3β-ol-14α-methyl-demethylase-Aktivität wird als das Ergebnis einer direkten Wirkung der Verbindungen auf das Demethylase-Enzym (hierin als "Hemmung" bezeichnet) angesehen. Man nimmt außerdem an, daß die Hemmung der Lanosta-8,24-dien-3β-ol-14α-methyl-demethylase- Aktivität zur Produktion von Molekülen führt, die wiederum als unterdrückende Mittel (Suppressoren) der HMGR-Aktivität wirken, wie sie oben beschrieben wurde. Von diesen Wirkungen wird wiederum angenommen, daß sie in einer Abnahme der Cholesterin-Synthese und einer Reduktion der Serum-Cholesterin-Werte resultieren.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung erfüllen die notwendigen Bedingungen für die Hemmung der Lanosta-8,24- dien-3β-ol-14α-methyl-demethylase-Aktivität und die Unterdrückung der HMGR-Aktivität. Zur Herstellung dieser Verbindungen wurde ein dreigabeliger Syntheseweg verfolgt, d.h. die Monosubstitution in der 14- oder der 15-Position und die Disubstitution in den Positionen 14 und 15.
- Die Einführung des geeigneten Substituenten in der 14α-- Position erforderte die Überführung des Lanosta-8,24-dien- 3β-ols (SCHEMA I, Verbindung 1) in das geschützte 3ß- Hydroxy-14α-hydroxymethyl-dihydrolanosterol (Verbindung 6). SCHEMA I
- Die Transformation des im Handel erhältlichen Lanosta-8,24- dien-3β-ols (erhalten von Sigma Chemical Co., P.O. Box 14508, St. Louis MO 63178) in das Diol (Verbindung 2) wurde unter Einsatz der von Parish et al., J. Lipid Res. 22: 859-868 (1981), beschriebenen Arbeitsweise bewerkstelligt. Zur Nutzung dieses Zwischenprodukts in unseren Untersuchungen wurde ein neuer Syntheseweg beschritten, der den selektiven Schutz der 3β-Hydroxy-Gruppe gestattet, während die 14α-Hydroxymethyl-Gruppe für die Bearbeitung frei ist. Unter Ausnutzung des sterisch behinderten sekundären Alkohols in der 7α-Position wurde das Diol (Verbindung 2) 25 min bei 40 ºC mit frisch destilliertem Benzoylchlorid in trockenem Pyridin (erhalten von Aldrich Chemical Co., Inc., 940 West St. Paul Ave., Milwaukee, WI 53233) behandelt. Die Reaktion führte, nach Silicagel-Chromatographie, zur Gewinnung des 3-β-Benzoats (Verbindung 3) in einer Ausbeute von 48 %. Unter Nutzung der dirgierenden Effekte der 7α-Hydroxy-Gruppe wurde die resultierende Verbindung 3 in zum Rückfluß erhitzten Benzol unter einer Stickstoff-Atmosphäre mit Hilfe einer Behandlung mit umkristallisiertem (aus Essigsäure) Bleitetraacetat (erhalten von Aldrich) oxidiert. Nach 17 h unter Rückfluß und nachfolgender Silicagel-Chromatographie wurde das gewünschte Furan, die Verbindung 4, in einer Ausbeute von 70 % erhalten. Die Spaltung des Furan-Rings der Verbindung 4 wurde durch 18-stündige Einwirkung von überschüssigem Pyridinhydrochlorid (erhalten von Fluka A.G., Buchs, Schweiz) auf 4 in Essigsäureanhydrid unter Rückfluß in einer Stickstoff-Atmosphäre bewirkt. Drei Olefin-Isomere der neu erzeugten Acetat-Verbindung 5 (Verbindungen 5a, 5b und 5c) wurden in einer Gesamt-Ausbeute von 60 % erhalten.
- Die Trennung der Isomeren durch Silicagel-Chromatographie (MPLC) lieferte 5c (16 % Ausbeute), und die Trennung mittels Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie (HPLC) ergab 5a (19 % Ausbeute) und 5b (27 % Ausbeute). Nach der Trennung aller drei olefinischen Isomeren wurde die abschließende selektive Hydrolyse durch 2 h Behandlung von 5a mit ethanolischem Kaliumhydroxid bei 10 ºC durchgeführt, um die Verbindung 6a in 68-proz. Ausbeute zu erzeugen. In der gleichen Weise wurden auch die beiden Verbindungen 6b (Ausbeute 73 %) und 6c (Ausbeute 62 %) erhalten, was den Zugang zu den Doppelbindungs-Isomeren der 14α-substituierten Reihe ermöglichte.
- Auf die Herstellung des kritischen, einfach geschützten Diols, der Verbindung 6, folgt die Aufarbeitung dieser Verbindung zu den gewünschten 14α-substituierten Dihydrolanosterolen. Diese ist in SCHEMA II dargestellt. SCHEMA II
- Die Oxidation der 14α-Hydroxymethyl-Gruppe zu der 14α- Carboxaldehyd-Verbindung 7a erfolgte in 93-proz. Ausbeute durch 15 min Behandeln der Verbindung 6a bei -10 ºC mit Jones-Reagens hergestellt, wie bei Meinwald et al., Org. Synth. 45: 77-79 (1965), beschrieben ist}. Die Verbindung 7a wurde dann unter Anwendung von Mitteldruck-Silicagel- Chromatographie (MPLC) isoliert. Auf die gleiche Weise wurde die Verbindung 7b in 85-proz. Ausbeute hergestellt. Der 14α- Carboxaldehyd 7c wurde in 60-proz. Ausbeute durch Behandlung einer Dichlormethan-Lösung der Verbindung 6c bei Raumtemperatur mit Pyridiniumdichromat (Aldrich) und gepulvertem 0,4 nm (4 Å) Molekularsieb (Aldrich) und nachfolgende Reinigung an Silicagel mittels MPLC hergestellt.
- Die weitere Bearbeitung der 14α-Position (SCHEMA III) erfolgte durch Behandeln der Hydroxyaldehyd-Verbindung 10 {hergestellt gemäß der Beschreibung von Shafiee et al., J. Lipid. Res. 27: 1-10 (1986)} mit verschiedenartigen Alkyl- und Alkeny-Anionen (Grignards, Lithium-Reagentien). SCHEMA III
- Die Einwirkung eines Überschusses einer Lösung von Vinylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran (Aldrich) bei Raumtemperatur auf eine Lösung der Verbindung 10 in wasserfreiem Tetrahydrofuran führte zur Bildung der diastereomeren Diole, der Verbindung 11a und der Verbindung 12a, in einer kombinierten Ausbeute von 87 %. Die Diastereomeren wurden mittels MPLC getrennt, wonach die Verbindung 11a in einer Ausbeute von 66 % und die Verbindung 12a in einer Ausbeute von 21 % erhalten wurde. Die Verbindungen 11a und 12a sind zwei weitere Beispiele 14α-substituierter Lanosterole der vorliegenden Erfindung. Auf die gleiche Weise können die Verbindungen 11b, 11c, 12b und 12c hergestellt werden. SCHEMA V
- Die Verbindung 18 wurde mit frisch destilliertem Allylbromid (Aldrich) in Gegenwart von Kalium-tert.-butoxid in tertiärem Butanol alkyliert, um nach Silicagel-Chromatographie das 14α-Allyl-3β-benzoyloxy-4,4-dimethyl-5α-cholest-7-en (Verbindung 20b) in 20-proz. Ausbeute zu ergeben (Schema V). Das 15-Keton wurde durch Behandeln der Verbindung 20b mit überschüssigem Hydrazin in heißem (180-220 ºC) Diethylenglycol mit überschüssigem Natrium behandelt, um die von der Schutzgruppe befreite 14α-substituierte Dihydrolanosterol-Verbindung 21b, eine Verbindung der Formel I, als Gemisch aus 14α- und 7α-substituierten Lanosterolen zu erhalten. Die 14α- und 7α-Verbindungen können dann mittels chemisch-chromatographischer Methoden wie Silbersalz-Chromatographie getrennt werden, die dem Fachmann ohne weiteres bekannt sind. Auf die gleiche Weise kann auch die Verbindung 21a hergestellt werden.
- Unter Verwendung der obigen Verfahrensweise und Modifikationen derselben, die für den Fachmann offensichtlich sind, können andere Beispiele der Lanosterol-Reihe im Rahmen der vorliegenden Erfindung hergestellt werden.
- Die Ketone (SCHEMA VIIA), Verbindungen 29a, 30a und 42a, werden durch Bearbeitung der Verbindungen 38a oder 39a hergestellt. SCHEMA VIIA
- Die Herstellung des Epoxids 38a wurde mit Hilfe eines Verfahrens analog zu dem für die Herstellung von 39a in Anastasia et al., J. Org. Chem. 46: 3265-3267 (1981), beschriebenen durchgeführt. Die Einwirkung eines Überschusses von Bortrifluorid-etherat (Aldrich Chemical Co.) bei 0 ºC für die Dauer von 1 h auf das Epoxid 38a ergibt in 75-proz. Ausbeute das neue Keton 40a mit der 14β-Wasserstoff-Substitution. Die Alkylierung des Ketons 40a mit Methyliodid in Kalium-tert.- butoxid in tertiärem Butanol lieferte die Verbindung 29a in 75-proz. Ausbeute nach Umkristallisation. Die Hydrolyse des Benzoats in der Verbindung 29a mit 5-proz. Kaliumhydroxid in Ethanol bei 80 ºC über 18 h lieferte das Hydroxy-keton, die Verbindung 28a. Die Einwirkung von Hydroxylaminhydrochlorid (Aldrich) auf die Verbindung 28a in heißem Pyridin (85 ºC) über 18 h lieferte die 15-Oxim-Verbindung 31a in 85-proz. Ausbeute nach Umkristallisation. Auf diese Weise können die Verbindungen 38a und 39a in die Verbindungen 30a und 42a überführt werden, die in den Umfang der Erfindung einbezogen sind. Die weitere Verarbeitung der Verbindungen 29a, 30a und 42a in ähnlicher Weise wie bei den Verbindungen 24b, 21b eröffnet den Zugang zu anderen Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Außerdem ermöglicht dieses Verfahren die 14,15- difunktionelle Modifizierung der Verbindung 42a zur Erzeugung zusätzlicher Verbindungen im vorliegenden Rahmen.
- Physiologisch annehmbare Salze der Verbindungen liegen ebenfalls im Rahmen der vorliegenden Erfindung und können auf einer Anzahl von Wegen hergestellt werden, die dem Fachmann geläufig sind.
- Beispielsweise können Metall-Salze dadurch hergestellt werden, daß die Verbindungen der Erfindung mit einer Lösung eines Alkali- oder Erdalkalimetall-Salzes mit einem hinreichend basischen Anion (z.B. Hydroxid, Alkoxid oder Carbonat) in Berührung gebracht werden. Quaternäre Amin- Salze können mittels ähnlicher Techniken hergestellt werden.
- Salze können auch durch Austausch eines Kations gegen ein anderes hergestellt werden. Der Kationen-Austausch kann durch den direkten Kontakt einer wäßrigen Lösung eines Salzes einer Verbindung der Erfindung (z.B. eines Alkali- oder quaternären Amin-Salzes) mit einer das austauschende Kation enthaltenden Lösung bewirkt werden. Dieses Verfahren ist dann am wirksamsten, wenn das das austauschende Kation enthaltende, gewünschte Salz in Wasser unlöslich ist und durch Filtration abgetrennt werden kann.
- Der Austausch kann auch in der Weise vorgenommen werden, daß eine wäßrige Lösung eines Salzes einer Verbindung (z.B. eines Alkali- oder quaternären Amin-Salzes) über eine Säule geleitet wird, die mit einem Kationenaustausch-Harz gepackt ist, das das gegen das ursprüngliche Salz auszutauschende Kation enthält, und das gewünschte Produkt von der Säule eluiert wird. Dieses Verfahren ist dann besonders nützlich, wenn das gewünschte Salz wasserlöslich ist, z.B. ein Kalium-, Natrium- oder Calcium-Salz.
- Säureadditionssalze, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, können durch Umsetzung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einer geeigneten Säure, z.B. p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure oder dergleichen, erhalten werden.
- Die Herstellung von Verbindungen im Rahmen der Erfindung wird durch die folgenden Beispiele speziell erläutert.
- Die folgenden Beispiele beschreiben synthetische Arbeitsweisen, die bei der Herstellung spezieller, im Rahmen der vorliegenden Erfindung liegender Verbindungen angewandt wurden. Sofern nichts anderes angegeben ist, sind alle Angaben von Teilen und Prozentsätzen in den nachfolgenden Beispielen und den oben dargelegten allgemeinen Arbeitsweisen auf das Gewicht bezogen, und alle Temperaturen sind in Grad Celsius (ºC) angegeben. Alle Prozent-Angaben der Chromatographie-Lösungsmittel wurden durch das Volumen bestimmt. Alle Protonen-NMR-Spektren sind auf Tetramethylsilan (TMS) bei 0,00 ppm bezogen, während alle Fluor-NMR- Spektren auf Freon -11 (F-11) bei 0,00 ppm bezogen sind.
- In den Beispielen werden die folgenden Abkürzungen benutzt:
- NMR: Magnetische Kernresonanz-Spektroskopie
- IR: Infrarot-Spektroskopie
- MS: Massen-Spektrometrie
- HRMS: Hochauflösende Massen-Spektrometrie
- EI: Elektronenstoß
- CI: Chemische Ionisierung
- EA: Elementaranalyse
- [α]²&sup5;: Optische Drehung bei 25 ºC bei der Natrium-D-Linie
- Schmp.: Schmelzpunkt
- MPLC: Mitteldruck-Flüssigkeits-Chromatographie
- HPLC: Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie
- Rf: Retentions-Faktor bei der Silicagel-Dünnschichtchromatographie
- GC: Gaschromatographie
- Spezielle Zwischenprodukte oder Produkte werden durch die Bezugnahme auf die numerierten Verbindungen in den oben zusammengefaßten allgemeinen synthetischen Arbeitsgängen identifiziert. Physikalische Daten für verschiedene Verbindungen, die nach Arbeitsweisen hergestellt wurden, die im wesentlichen der in jedem Beispiel enthaltenen Beschreibung entsprechen, werden im Anschluß an die einzelnen Beispiele mitgeteilt.
- Die Verbindungen 2 bis 7 sind nicht erfindungsgemäß.
- Lanostan-3β,7α-diol (Verbindung 2) (4,6 g, 10,3 mmol) wurde in wasserfreiem Pyridin (100 ml) bei 40 ºC gelöst. Benzoylchlorid (6,0 ml, 51,7 mmol) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde 25 min bei 40 ºC gelöst. Die gekühlte Reaktionsmischung (0 ºC) wurde mit eiskaltem Ether (200 ml) verdünnt und mit 1N HCl auf pH 6,5 angesäuert. Die organische Fraktion wurde mit wäßrigem 10-proz. Kupfer(II)-sulfat (2 x 100 ml), Wasser (1 x 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wonach der rohe Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde der Mitteldruck-Flüssigkeits-Chromatographie {0,689 MPa (100 psi), 100 cm x 2,7 cm} unter Verwendung von 0,5 % Ethylacetat in Toluol (4 l) und dann von 2 % Ethylacetat in Toluol unterzogen (Fraktionen: 27 ml). Der Inhalt der Fraktionen 113 bis 202 wurde vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft, wonach 2,72 g (48 %, korrigiert 64 %) der reinen Verbindung 3 erhalten wurden.
- Physikalische Daten (Verbindung 3):
- [α]²&sup5; = +25,8º ± 3,1º (c = 0,64, CHCl&sub3;);
- Schmp. 190-190,5 ºC (weiße Flocken, Aceton);
- Rf = 0,55 (10 % Ethylacetat in Toluol);
- NMR (300 MHz CDCl&sub3;): 8,06 (d, J = 7,5 Hz, 2H, Phenyl), 7,60-7,40 (m, 3H, Phenyl) , 4,79 (dd, J = 11,4 Hz, 4,5 Hz, 1H, 3-CHOR), 4,11 (s, 1H, 7-CHOH) , 2,0-0,85 (m, 27H), 1,11 (s, 3H, CH&sub3;) , 1,06 (s, 3H, CH&sub3;) , 1,01 (s, 3H, CH&sub3;) , 0,93 (s, 3H, CH&sub3;), 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 6H, 26-CH&sub3; und 27-CH&sub3;), 0,88 (d, J = 6,5 Hz, 3H, 21-CH&sub3;) , 0,76 (s, 3H, 18-CH&sub3;);
- IR (CHCl&sub3;-Lösung, cm¹): 3520 (bw, OH), 2950 (s, CH gesätt), 2870 (s, CH gesätt), 1710 (s, C=O) , 1600 (w), 1580 (w), 1465 (m) , 1450 (m), 1275 (vs) , 1115(s);
- MS (EI) : 550 (3 %, M&spplus;) , 517 (21 %, M - H&sub2;O, - CH&sub3;) , 395 (96 %, M - H&sub2;O, - CH&sub3;, - C&sub6;H&sub5;COOH);
- HRMS für C&sub3;&sub7;H&sub5;&sub8;O&sub3; (M&spplus;): berechnet 550,4386, gefunden 550,4354.
- 3ß-Benzoyloxy-lanost-7α-ol (Verbindung 3) (2,72 g, 4,95 mmol) wurde in Benzol (1,1 l) gelöst. Etwa 150 ml des Lösungsmittels wurden abdestilliert, um etwa vorhandene Spuren Wasser zu entfernen. Bleitetraacetat (12,8 g, 28,9 mmol) (umkristallisiert aus Essigsäure) wurde hinzugefügt, und die resultierende Mischung wurde unter einer Stickstoff-Atmosphäre 17 h zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit einer 20-proz. wäßrigen Kaliumiodid-Lösung (200 ml) behandelt; dann wurde eine gesättigte Natriumthiosulfat-Lösung zugesetzt (bis der gelbe Niederschlag sich aufgelöst hatte), und die resultierende Mischung wurde mit Diethylether (4 x 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde der MPLC bei 0,241 MPa (35 psi; 50 cm x 2,5 cm) unterzogen, wobei 5 % Diethylether in Toluol als eluierendes Lösungsmittel verwendet wurden (Fraktionsgröße: 28 ml). Der Inhalt der Fraktionen 17 bis 29 wurde vereinigt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, wonach 1,90 g der Verbindung 4 (70 % Ausbeute) erhalten wurden.
- Physikalische Daten (Verbindung 4):
- [α]²&sup5; = +41,0º ± 0,8º (c = 1,01, CHCl&sub3;); Schmp. = 225-227 ºC (feine Nadeln, Aceton); Rf = 0,60 (10 % Ethylacetat in Toluol);
- NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 8,05 (d, J = 7,2 Hz, 2H, Phenyl), 7,64-7,39 (m, 3H, Phenyl), 4,75 (dd, J = 11,5 Hz, 4,6 Hz, 1H, 3-CHOR), 4,22 (m, 1H, 7-CHOR), 4,02 (d, J = 7,5 Hz, 1H, 32-CH&sub2;OR) , 3,38 (d, J = 7,5 Hz, 1H, 32-CH&sub2;OR), 2,1- 0,8 (m, 26H), 1,03 (s, 3H, 31-CH&sub3;), 0,92-0,87 (m, 18H, CH&sub3; s)
- IR (CHCl&sub3;-Lösung, cm&supmin;¹): 2955 (s, CH gesätt.), 2870 (s, CH gesätt.) 1710 (s, C=O), 1278 (vs), 1116 (s), 1025 (m), 962 (m).
- HRMS für C&sub3;&sub6;H&sub5;&sub3;O&sub2; (M - CH&sub2;OH): berechnet 517,4045, gefunden 517,3994;
- MS (EI): 517 (38 %, M - CH&sub2;OH), 403 (64 %, M - CH&sub2;OH-C&sub8;H&sub1;&sub8;), 395 (100 %, M - CH&sub2;OH, - C&sub6;H&sub5;COOH).
- 3β-Benzoyloxy-7α-32-epoxy-lanostan (Verbindung 4) (1,90 g, 3,47 mmol) wurde 18 h in Essigsäureanhydrid (380 ml) mit Pyridinhydrochlorid (3,8 g, 32,9 mmol) unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen (25 ºC) wurde die Mischung in Eis-Wasser (400 ml) gegossen und 2 h gerührt. Diese wäßrige Mischung wurde dann mit Diethylether (4 x 150 ml) extrahiert, und die vereinigten Ether-Extrakte wurden nacheinander mit kalter (0 ºC) wäßriger 5-proz. Salzsäure (300 ml), gesättigtem wäßrigen Natriumbicarbonat (8 x 200 ml), Wasser (2 x 100 ml) und Kochsalz-Lösung (100 ml) gewaschen. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Eindampfen erfolgte unter vermindertem Druck. Das rohe Produkt wurde der MPLC {0,689 MPa (100 psi), 100 cm x 2,5 cm} unter Verwendung von Toluol (4 l) und dann 0,5 % Ethylacetat in Toluol als Elutions-Lösungsmittel (Fraktionsgröße: 27 ml) unterzogen. Die Inhalte der nachfolgenden Fraktionen wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft: (1) Fraktionen 274-311 (Verbindung 5c), 329 mg (16 %); (2) Fraktionen 312-327 (Verbindung 5a), 249 mg; (3) Fraktionen 366-402 (Verbindung 5b), 245 mg; und (4) Fraktionen 328-365 (Verbindungen 5a und 5b in einem Gemisch 32:68), 461 mg. Das Gemisch der Verbindungen 5a und 5b wurde durch wiederholende HPLC {2,76 MPa (400 psi), 50 cm x 2,5 cm) unter Verwendung von 0,25 % Ethylacetat in Toluol als Elutions-Lösungsmittel aufgelöst. Gesamt-Ausbeuten für die Verbindung 5a = 19 %, Verbindung 5b = 27 % und Verbindung c = 16 %,
- Physikalische Daten (Verbindung 5a):
- [α]²&sup5; = +61º ± 2º (c = 1,00, CHCl&sub3;);
- Schmp. 109,5-110 ºC (Ethanol - 5 % Wasser, Nadeln);
- Rf = 0,64 (10 % Ethylacetat in Toluol);
- NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 8,06 (d, J = 7,2 Hz, 2H, Phenyl), 7,60-7,40 (m, 3H, Phenyl), 4,75 (dd, J = 11,4 Hz, 4,2 Hz, 1H, 3-CHOR), 4,08 (d, J = 10,5 Hz, 1H, 32-CH&sub2;OR), 3,97 (d, J = 10,5 Hz, 1H, 32-CH&sub2;OR), 2,2-0,85 (m, 26H), 2,06 (s, 3H, Acetat), 1,08 (s, 3H, CH&sub3;), 1,06 (s, 3H, CH&sub3;), 0,97 (s, 3H, 3 O-CH&sub3;), 0,90 (d, J = 6,3 Hz, 3H, 21-CH&sub3;), 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 6H, 26-CH&sub3; und 27-CH&sub3;), 0,73 (s, 3H, 18-CH&sub3;); :R (CHCl&sub3;-Lösung, cm&supmin;¹): 2950 (s, CH gesätt.), 2860 (s, CH gesätt.), 1710 (s, C=O) , 1600 (m), 1465 (s) , 1450 (s) , 1275 (vs), 1115 (s) , 1025 (s) , 980(s) , 970(s);
- MS (EI): 530 (2 %, M - CH&sub3;CO&sub2;H), 517 (22 %, M - CH&sub2;OCOCH&sub3;) 395 (100 %, M - CH&sub2;OCOCH&sub3;, - C&sub6;H&sub5;CO&sub2;H);
- HRMS für C&sub3;&sub7;H&sub5;&sub4;0&sub2; (M - CH&sub3;CO&sub2;H): berechnet 530,4142, gefunden 530,4116.
- Physikalische Daten (Verbindung 5b):
- [α]²&sup5; = +50º ± 2º (c = 1,03, CHCl&sub3;);
- Schmp. = 154-155 ºC (Ethanol - 5 % Wasser, Nadeln);
- Rf = 0,63 (10 % Ethylacetat in Toluol); NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 8,06 (d, J = 7,2 Hz, 2H, Phenyl), 7,60-7,40 (m, 3H, Phenyl), 5,25 (d, J = 4,8 Hz, 1H, 7-CH), 4,79 (dd, J = 10,8 Hz, 4,2 Hz, 1H, 3-CHOR), 4,59 (d, J = 10,8 Hz, 1H, 32-CH&sub2;OR), 3,73 (d, J = 10,8 Hz, 1H, 32-CH&sub2;OR), 2,15-0,85 (m, 25H), 1,99 (s, 3H, Acetat), 1,13 (s, 3H, 31-CH&sub3;), 0,95 (s, 3H, CH&sub3;), 0,94 (s, 3H, CH&sub3;), 0,90 (d, J = 6,0 Hz, 3H, 21-CH&sub3;), 0,88 (d, J = 7,2 Hz, 6H, 26-CH&sub3; und 27-CH&sub3;), 0,73 (s, 3H, 18-CH&sub3;);
- IR (CHCl&sub3;-Lösung, cm&supmin;¹): 2950 (s, CH gesätt.), 2860 (s, 3 CH gesätt.), 1710 (s, C=O), 1600 (m), 1465 (s), 1450( s), 1380 (s), 1365 (s), 1275 (vs), 1115 (s), 1025 (s) , 965 (s).
- MS (EI) : 517 (25 %, M - CH&sub2;CO&sub2;CH&sub3;), 395 (100 %, M -CH&sub2;CO&sub2;CH&sub3;);
- HRMS für C&sub3;&sub6;H&sub5;&sub0;O&sub2; (M - CH&sub2;CO&sub2;CH&sub3;): berechnet 517,4045, gefunden 517,3999,
- Physikalische Daten (Verbindung 5c):
- [α]²&sup5; = -36,6º ± 2º (c = 1,01, CHCl&sub3;);
- Schmp. = 141-141,5 ºC (Ethanol - 10 % Wasser, sehr feine Nadeln);
- Rf = 0,66 (10 % Ethylacetat in Toluol);
- NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 8,06 (d, J = 7,2 Hz, 2H, Phenyl), 7,60-7,40 (m, 3H, Phenyl), 5,61 (d, J = 10,2 Hz, 1H, olefinisches H), 5,52 (d, J = 10,2 Hz, 1H, olefinisches H), 4,77 (dd, J = 11,4 Hz, 4,8 Hz, 1H, 3-CHOR), 4,56 (d, J = 11,5 Hz, 1H, 32-CH&sub2;OR), 3,96 (d, J = 11,5 Hz, 1H, 32-CHOR), 2,42-0,85 (m, 24H), 1,99 (s, 3H, Acetat) , 1,03 (s, 3H, 31-CH&sub3;) , 0,97 (s, 3H, CH&sub3;) , 0,91-0,87 (m, 15H, CH&sub3; s);
- IR (CHCl&sub3;-Lösung, cm&supmin;¹): 2950 (s, CH gesätt.), 2860 (s, CH gesätt.), 1720 (s, C=O), 1600 (m), 1470 (s), 1450 (s), 1385 (s), 1370 (s), 1315 (s), 1275 (vs) , 1115 (s) , 1025 (s) , 970 (s).
- MS (EI) : 517 (9 %, M - CH&sub2;OCOCH&sub3;) , 453 (32 %, M -CH&sub3;CO&sub2;H), - C&sub6;H&sub5;, 408 (30 %, M -CH&sub3;CO&sub2;H, -C&sub6;H&sub5;CO&sub2;H) , 395 (100 %, M - CH&sub2;OCOCH&sub3;, - C&sub6;H&sub5;CO&sub2;H);
- HRMS für C&sub3;&sub6;H&sub5;&sub3;O&sub2; (M - CH&sub2;OCOCH&sub3;): berechnet 517,4045, gefunden 517,4042.
- 32-Acetoxy-3β-benzoyloxy-lanost-8-en (Verbindung 5a) (330 mg, 519 umol) wurde in Ethanol (100 ml) gelöst und mit Kaliumhydroxid (87 %, 8,3 g) in Ethanol (23 ml) und Wasser (7 ml) bei 5 ºC behandelt. Das Gemisch wurde bei 10 ºC 2 h gerührt und mit Eiswasser (40 ml) abgeschreckt. Die Mischung wurde dann mit Dichlormethan (3 x 100 ml) extrahiert, wonach die vereinigten organischen Fraktionen über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verminderten Druck eingedampft wurden. Der Rückstand wurde der MPLC {0,38 MPa (55 psi), 50 cm x 1,8 cm} unter Verwendung von 2 % Ethylacetat in Toluol als Elutions-Lösungsmittel unterzogen (Fraktionen 18 ml). Die Inhalte der Fraktionen 13 bis 35 wurden vereinigt und lieferten nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck 209 mg (68 %) der (Verbindung 6a).
- Physikalische Daten (Verbindung 6a):
- [α]²&sup5; = +79º ± 2º (c = 1,02, CHCl&sub3;);
- Schmp. = 167-168,5 ºC (Ethanol - 5 % Wasser);
- Rf = 0,50 (10 % Ethylacetat in Toluol);
- NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 8,06 (d, J = 7,2 Hz, 2H, Phenyl), 7,60-7,40 (m, 3H, Phenyl), 4,75 (dd, J = 11,7 Hz, 4,2 Hz, 1H, 3-CHOR), 3,66 (dd, J = 10,8 Hz, 9,3 Hz, 1H, 32-CH&sub2;OH), 3,25 (dd, J = 10,8 Hz, 3,8 Hz, 1H, C-32-H), 2,15-0,85 (m, 26H), 1,13 (s, 3H, CH&sub3;), 1,08 (s, 3H, CH&sub3;), 0,98 (s, 3H, 30-CH&sub3;), 0,90 (d, J = 6,5 Hz, 3H, 21-CH&sub3;), 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 6H, 26-CH&sub3; und 27-CH&sub3;), 0,72 (s, 3H, 18-CH&sub3;),
- IR (CHCl&sub3;-Lösung, cm&supmin;¹) 3480 (bw, OH), 2950 (s, CH gesätt.), 2860 (s, CH gesätt.), 1710 (s, C=O) , 1460 (s), 1445 (s), 1305 (s), 1275 (vs), 1115 (s);
- MS(EI) : 530 (8 %, M -H&sub2;0) , 518 (42 %, M - CH&sub2;0) , 395 (68 %, M - CH&sub2;OH, -C&sub6;H&sub5;CO&sub2;H), 105 (100 %, C&sub6;H&sub5;CO+).
- HRMS für C&sub3;&sub7;H&sub5;&sub4;0&sub2; (M - H&sub2;O): berechnet 530,4124, gefunden 530,4162.
- Physikalische Daten (Verbindung 6b; 73 % Ausbeute aus Verbindung 5b):
- [α]²&sup5; = +51,5º ± 2,0º (c = 1,01, CHCl&sub3;);
- Schmp. 209,5-211 ºC (Aceton, Nadeln);
- Rf = 0,50 (10 % Ethylacetat in Toluol);
- NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 8,06 (d, J = 7,5 Hz, 2H, Phenyl), 7,60-7,40 (m, 3H, Phenyl), 5,39 (m, 1H, 7-CH), 4,75 (dd, J = 4,7 Hz, 11,3 Hz, 1H, 3-CHOR), 3,66 (d, J = 10,2 Hz, 1H, 32-CH&sub2;OH), 3,26 (t, J = 10,2 Hz, 1H, 32-CH&sub2;OH), 2,15-0,85 (m, 26H), 0,96 (s, 3H, CH&sub3;), 0,89 (d, J = 6,5 Hz, 3H, 21-CH&sub3;), 0,87 (d, J = 6,8 Hz, 6H, 26-CH&sub3; und 27-CH&sub3;), 0,74 (s, 3H, 18-CH&sub3;);
- IR (CHCl&sub3;-Lösung, cm&supmin;¹): 3500 (bw, OH) , 2940 (s, CH gesätt.), 2860 (s, CH gesätt.), 1705 (s, C=O), 1600 (m), 1465 (s), 1315 (s) , 1275 (vs), 1115 (s), 1020 (s), 970 (s);
- MS (EI): 518 (22 %, M - CH&sub2;O), 395 (37 %, M -CH&sub2;OH, -C&sub6;H&sub5;CO&sub2;H) , 381 (19 %, M - CH&sub2;O, -C&sub6;H&sub5;CO&sub2;H, -CH&sub3;), 105 (100 %, C&sub6;H&sub5;CO+);
- HRMS für C&sub3;&sub6;H&sub5;&sub4;O&sub2; (M - CH&sub2;O): berechnet 518,4124, gefunden 518,4161.
- Physikalische Daten (Verbindung 6c; 62 % Ausbeute aus Verbindung 5c):
- [α]²&sup5; = -0,9º ± 2,0 º (c = 1,02, CHCl&sub3;);
- Schmp. = 222-223 ºC (Ethanol, Nadeln);
- Rf = 0,55 (10 % Ethylacetat in Toluol);
- NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 8,05 (d, J = 7,5 Hz, 2H, Phenyl), 7,60-7,40, (m, 3H, Phenyl), 5,85 (d, J = 10,2 Hz, 1H, olefinisches H), 5,69 (d, J = 10,2 Hz, 1H, olefinisches H), 4,78 (dd, J = 11,6 Hz, 4,7 Hz, 1H, 3-CHOR), 4,20 (d, J = 11,5 Hz, 1H, 32-CH&sub2;OH), 3,46 (t, J = 11,5 Hz, 1H, 32-CH&sub2;OH), 2,40 (m, 1H), 2,12-0,85 (m, 24H), 1,04 (s, 3H, CH&sub3;), 0,98 (s, 3H, CH&sub3;), 0,93 (s, 3H, CH&sub3;), 0,90-0,84 (m, 12H, CH&sub3;s);
- IR (CHCl&sub3;-Lösung, cm&supmin;¹) : 3690 (w, OH), 3540 (bw, OH) , 2960 (s, CH gesätt.), 2870 (s, CH gesätt.), 1710 (s, C=O), 1600 (w), 1580 (w), 1470 (m), 1450 (m), 1315 (m), 1280 (vs), 1120 (s);
- MS (EI) : 530 (5 %, M - H&sub2;0) , 517 (17 %, M - CH&sub2;OH), 408 (15 %, M - H&sub2;0, - C&sub6;H&sub5;COOH), 403 (8 %, M - CH&sub2;OH, - C&sub8;H&sub1;&sub8;), 395 (100 %, M - CH&sub2;OH, - C&sub5;H&sub6;OOH);
- HRMS für C&sub3;&sub7;H&sub5;&sub4;O&sub2; (M - H&sub2;0): berechnet 530,4124, gefunden 530,4093.
- 3β-Benzoyloxy-lanost-8-en-32-ol (Verbindung 6a) (200 mg, 365 umol) wurde in Aceton (100 ml) gelöst und mit Jones' Reagens (2,3 ml) bei -10 ºC behandelt. Die Mischung wurde 15 min bei -10 ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (100 ml) und schnell mit Toluol (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Toluol-Fraktionen wurden mit Wasser (2 x 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Toluol wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wurde der MPLC {0,344 MPa (50 psi), 50 cm x 1,8 cm} unterzogen, wobei mit Toluol eluiert wurde. Der Arbeitsgang lieferte 185 mg (93 %) der Verbindung 7a.
- Physikalische Daten (Verbindung 7a):
- [α]²&sup5; = -243º ± 4º (c = 1,00, CHCl&sub3;);
- Schmp. = 206-207 ºC (Aceton, feine Nadeln);
- Rf = 0,60 (Toluol);
- NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 9,47 (s, 1H, 32-CHO), 8,05 (d, J = 7,5 Hz, 2H, Phenyl) , 7,60-7,40 (m, 3H, Phenyl) , 4,73 (dd, J = 11,6 Hz, 5,1 Hz, 1H, 3-CHOR), 2,4-0,85 (m, 26H), 1,14 (s, 3H, CH&sub3;), 1,07 (s, 3H, CH&sub3;) , 0,94 (s, 3H, CH&sub3;), 0,90 (d, J = 6,3 Hz, 3H, 21-CH&sub3;), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 6H, 26-CH&sub3; und 27-CH&sub3;), 0,77 (s, 3H, 18-CH&sub3;).
- IR (CHCl&sub3;-Lösung, cm&supmin;¹): 2940 (s, CH gesätt.), 2860 (s, CH gesätt.), 1710 (s, C=O), 1690 (s, C=O), 1465 (s), 1450 (s), 1275 (vs), 1115(s);
- MS (EI): 517 (37 %, M - CHO), 395 (100 %, M - CHO, - C&sub6;H&sub5;CO&sub2;H);
- HRMS für C&sub3;&sub6;H&sub5;&sub3;O&sub2; (M - CHO): berechnet 517,4046, gefunden 517,4076.
- Physikalische Daten (Verbindung 7b, 85 % Ausbeute aus Verbindung 6b; Reaktionszeit = 1,5 h bei 0 ºC):
- [α]²&sup5; = +46,5º ± 2º (c = 0,99, CHCl&sub3;);
- Schmp. = 193,5-195,5 ºC (Aceton, feine Nadeln);
- Rf = 0,6 (Toluol);
- NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 9,66 (s, 1H, 32-CHO) , 8,05 (d, J = 7,5 Hz, 2H, Phenyl), 7,60-7,40 (m, 3H, Phenyl), 5,45 (m, 1H, 7-CH) , 4,76 (dd, J = 11,1 Hz, 4,2 Hz, 1H, 3-CHOR), 2,2-0,85 (m, 25H), 1,14 (s, 3H, CH&sub3;), 0,98 (s, 3H, CH&sub3;), 0,95 (s, 3H, CH&sub3;), 0,93 (d, J = 6,5 Hz, 3H, 21-CH&sub3;), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 6H, 26-CH&sub3; und 27-CH&sub3;), 0,75 (s, 3H, 18-CH&sub3;) ;
- IR (CHCl&sub3;-Lösung, cm&supmin;¹): 2950 (s, CH gesätt.), 2860 (s, CH gesätt.), 1705 (s, C=O), 1600 (m) , 1275 (vs), 1115 (s), 970(s);
- MS (EI): 518 (5 %, M - CO), 517 (13 %, M -CHO), 395 (68 %, M - CHO, -C&sub6;H&sub5;CO&sub2;H), 105 (100 %, C&sub6;H&sub5;CO+);
- HRMS für C&sub3;&sub6;H&sub5;&sub4;O&sub2; (M - CO): berechnet 518,4124, gefunden 518,4115.
- 3β-Benzoyloxy-lanost-6-en-32-ol (Verbindung 6c) (73 mg, 133 umol) wurde in Dichlormethan (destilliert über Phosphorpentoxid) (5 ml) gelöst und mit Pyridiniumdichromat (98 %, Aldrich) (74 mg, 193 umol) und 4 pulverisierten Molekularsieben (Aldrich) (72 mg) bei Raumtemperatur unter einer Atmosphäre aus trockenem Stickstoff behandelt. Nach 2 h Rühren wurde Diethylether (40 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde durch Florisil und Celite (erhalten von Manville Products Corp., Denver, CO) filtriert. Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck lieferte einen Rückstand, der der MPLC {0,483 MPa (70 psi), 50 cm x 1,2 cm} unter Verwendung von Toluol als Elutionsmittel unterzogen wurde, wonach 42,9 mg (60 %) der Verbindung 7c erhalten wurden.
- Physikalische Daten (Verbindung 7c):
- [α]²&sup5; = -26,8º ± 2,0º (c = 1,01, CHCl&sub3;);
- Schmp. = 175-177 ºC (Aceton, sehr feine Nadeln);
- Rf = 0,8 (5 % Ethylacetat in Toluol);
- NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 9,97 (s, 1H, 32-CHO), 8,05 (d, J = 7,5 Hz , 2H, Phenyl) 7,60-7,40 (m, 3H, Phenyl), 5,69 (d, J = 10,7 Hz, 1H, olefinisches H), 5,64 (d, J = 10,7 Hz, 1H, olefinisches H), 4,74 (dd, J = 11,7 Hz, 4,8 Hz, 1H, 3-CHOR), 2,46 (m, 1H), 2,23-0,85 (m, 23H), 1,03 (s, 3H, CH&sub3;) , 0,97 (s, 3H, CH&sub3;), 0,95-0,90 (m, 12H, CH&sub3;s), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 6H, 26-CH&sub3; und 27-CH&sub3;);
- IR (KBr Tablette, cm&supmin;¹): 2950 (s, CH gesätt.), 2870 (s, CH sat), 1718 (s, C=O) , 1710 (s, C=O) , 1600 (w) , 1580 (w) , 1465 (m) , 1450 (m) , 1275 (vs) , 1115 (s);
- MS (EI) : 546 (1 %, M+) , 518 (29 %, M - CO) , 396 (44 %, M - CO, -C&sub6;H&sub5;CO0H), 381 (100 %, M - CO, - C&sub6;H&sub5;COOH, - CH&sub3;);
- HRMS für C&sub3;&sub7;H&sub5;&sub4;0&sub3; (M+): berechnet 546,4073, gefunden 546,4099.
- Eine 1,6 M Lösung von Vinylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran (1,0 ml, 1,60 mmol) wurde zu einer Lösung von Lanost- 8-en-32-al-3β-ol {hergestellt gemäß der Beschreibung von Shafiee et al., J. Lipid Res. 27:1-10 (1986)} (Verbindung 10a) (74,5 mg, 168 umol) in trockenem (destilliert von Natrium und Benzophenon) Tetrahydrofuran (5 ml) bei Raumtemperatur hinzugefügt. Nach 120 min Rühren bei Raumtemperatur wurde gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung (10 ml) zugegeben, und die resultierende Reaktionsmischung wurde mit Diethylether (2 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit Wasser (1 x 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde der MPLC {0,551 MPa (80 psi), 50 cm x 1,2 cm) unterworfen, wobei mit 5 % Ethylacetat in Toluol eluiert wurde, wonach 52,1 mg der Verbindung 11a (66 % Ausbeute) und 16,4 mg der Verbindung 12a (21 % Ausbeute) erhalten wurden.
- Physikalische Daten (Verbindung 11a):
- [α]²&sup5; = +54,7º ± 2,0º (c = 1,05, CHCl&sub3;);
- Schmp. = 155-157 ºC (Aceton, Prismen);
- Rf = 0,6 (50 % Ethylacetat in Toluol);
- NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 6,04-5,92 (m, 1H, olefinisches CH), 5,22-5,05 (m, 2H, olefinisches CH&sub2;), 4,11 (m, 1H, 32-CHOH), 3,22 (m, 1H, 3-CHOH) , 2,2-0,85 (m, 28H), 1,01 (s, 3H, CH&sub3;), 1,00 (s, 3H, CH&sub3;) , 0,90 (d, J = 6,5 Hz, 3H, 21-CH&sub3;), 0,87 (d, J = 6,8 Hz, 6H, 26-CH&sub3; und 27-CH&sub3;), 0,82 (s, 3H, 30-CH&sub3;), 0,71 (s, 3H, 18-CH&sub3;);
- IR (CHCl&sub3;-Lösung, cm&supmin;¹) : 3600 (m, OH) , 3470 (bw, OH) , 2950 (s, CH gesätt.), 2870 (s, CH gesätt.), 1465 (m), 1375 (m), 1115 (m) , 990 (m) , 920(m);
- MS (EI): 452 (1 %, M - H&sub2;O), 437 (1 %, M - H&sub2;O, - CH&sub3;), 413 (100 %, M - C&sub3;H&sub4;OH), 395 (45 %, M - C&sub3;H&sub4;OH, - C&sub6;H&sub5;COOH);
- HRMS für C&sub3;&sub2;H&sub5;&sub2;O (M - H&sub2;0): berechnet 452,4018, gefunden 452,3999;
- EA für C&sub3;&sub2;H&sub5;&sub4;O&sub2; berechnet C 81,64 %, H 11,56 %; gefunden C 81,63 %, H 11,46 %.
- Physikalische Daten (Verbindung 12a):
- [α]²&sup5; = +49,2º ± 4,8º (c = 0,42, CHCl&sub3;):
- Schmp. = 133-135 ºC (Pulver);
- Rf = 0,5 (50 % Ethylacetat in Toluol);
- NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 5,93-5,78 (m, 1H, olefinisches CH), 5,16-5,01 (m, 2H, olefinisches CH&sub2;), 4,10 (m, 1H, 32-CHOH), 3,25 (dd, J = 11,3 Hz, 4,7 Hz, 1H, 3-CHOH), 2,32 (m, 1H), 2,18-0,85 (m, 27H), 1,07 (s, 3H, CH&sub3;), 1,02 (s, 3H, CH&sub3;), 0,92 (d, J = 6,3 Hz, 3H, 21-CH&sub3;), 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 6H, 26-CH&sub3; und 27-CH&sub3;), 0,84 (s, 3H, 31-CH&sub3;), 0,74 (s, 3H, 18-CH&sub3;);
- IR (KBr Tablette, cm&supmin;¹): 3470 (breit, OH), 2950 (s, CH gesätt.), 2930 (s, CH gesätt.), 2865 (s, CH gesätt., 2855 (s, CH gesätt.), 1470 (m), 1375 (m), 920 (m);
- MS (EI): 458 (30 %, M - 2 H&sub2;0, - CH&sub3;), 395 (10O %, M - C&sub3;H&sub4;OH, - H&sub2;O);
- HRMS für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub7; (M - 2 H&sub2;O, -CH&sub3;): berechnet 408,3756, gefunden 408,3715;
- EA für C&sub3;&sub2;H&sub5;&sub4;O&sub2;: berechnet C 81,64 %, H 11,56 %; gefunden C 81,73 %, H 11,60 %.
- 3β-Benzoyloxy-4,4-dimethyl-5α-cholest-7-en-15-on (Verbindung 18) (1,13 g, 2,13 mmol) wurde zu einer 0,5 M Lösung von Kalium in tert.-Butanol (45 ml) unter Argon bei 25 ºC hinzugefügt. Frisch destilliertes Allylbromid (200 ul, 2,30 mmol) wurde zugegeben, und die Lösung wurde 1 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit wäßrigem Ammoniumchlorid (100 ml) abgeschreckt und mit Toluol (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit Wasser (1 x 100 ml) und dann mit gesättigtein wäßrigen Natriumchlorid (1 x 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiuinsulfat getrocknet, abfiltriert, und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Die Rückstände wurden mittels Silicagel-Chromatographie (Elutionsmittel 3:20:77 Ethylacetat:Toluol:Hexan) und anschließende HPLC (Elutionsmittel 1,5:20:78,5 Ethylacetat:Toluol:Hexan) gereinigt. Zwei Fraktionen resultierten: 14α-Allyl-3β-benzoyloxy-4,4-dimethyl-5α-cholest-7-en-15-on (Verbindung 20b) 240 mg (Ausbeute 19,7 %), Rf = 0,39, und 7α-Allyl-3β-benzoyloxy-4,4- dimethyl-5α-cholest-8(14)-en-15-on, 600 mg (Ausbeute 49,2 %), Rf = 0,37 (1:4:15; Ethylacetat:Toluol:Hexan).
- Physikalische Daten (Verbindung 20b):
- NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 8,06 (d, 7,4 Hz, 2H, Phenyl), 7,55 (m, 1H, Phenyl), 7,45 (m, 2H, Phenyl), 6,51 (m, 1H, 7-CH), 5,61 (M, 1H, Allyl, CH), 4,98 (m, 2H, Allyl, CH&sub2;), 4,77 (dd, J = 9,4, 4,6 Hz, 1H, 3-CHOR), 2,7-1,1 (m, 23H), 1,15 (s, 3H, CH&sub3;), 0,99 (M, 9H, CH&sub3;s), 0,91 (s, 3H, CH&sub3;), 0,88 (s, 3H, CH&sub3;), 0,82 (s, 3H, 18-CH&sub3;).
- HRMS für C&sub3;&sub9;H&sub5;&sub6;O&sub3; (M+): berechnet 572,4229, gefunden 572,4214.
- Die gleiche präparative Arbeitsweise, wie sie für die Verbindung 20b angewandt wurde, wurde benutzt, jedoch mit den folgenden Abweichungen: Die Verbindung 40a wurde an Stelle der Verbindung 18 als Ausgangsstoff eingesetzt, und das Rohprodukt wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um reines 14α-Allyl-3β-benzoyloxy-4,4-dimethyl-5α-cholest-8-en-5-on zu erhalten.
- Physikalische Daten (Verbindung 20a):
- Schmp. = 172-174 ºC (Ethylacetat)
- Rf = 0,42 (5 % Ethylacetat/Hexane)
- NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 8,06 (d, J = 7,2 Hz, 2H, Phenyl), 7,60-7,40 (m, 3H, Phenyl), 7,75 (m, 1H, olefinisches CH), 5,01 (m, 2H, olefinisches CH&sub2;); 4,75 (dd, J = 12, 5 Hz, 1H, 3-CHOH), 2,61 (dd, J = 20, 9, 1H), 2,5-1,1 (m, 26H), 1,1 (s, 3H, CH&sub3;) 1,05 (s, 3H, CH&sub3;), 1,00 (m, 6H), 0,9 (d, J = 7 Hz, 6H, 26-CH&sub3; und 27-CH&sub3;), 0,80 (s, 3H, 18-CH&sub3;).
- Natrium (20 mg, 0,87 mmol) wurde zu trockenem (destilliert von Calciumhydrid) Diethylenglycol (3 ml) unter Stickstoff hinzugefügt. Die Verbindung 20b, 14α-Allyl-3β-benzoyloxy- 4,4-dimethyl-5α-cholest-7-en-15-on (54 mg, 0,094 mmol) wurde dann hinzugefügt, und nachfolgend wurde wasserfreies Hydrazin (1 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde unter einem Rückflußkühler 48 h auf 180 ºC erhitzt. Der Kühler wurde entfernt, und das überschüssige Hydrazin wurde bei 220 ºC abdestilliert. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann mit Dichlormethan und Wasser verdünnt. Die wäßrige Phase wurde durch Zugabe von 10-proz. Salzsäure neutralisiert. Die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Fraktionen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert, und die Lösungsmittel wurden im Vakumm entfernt, wonach 25 mg einer komplexen Mischung aus 14α-Allyl-4,4-dimethyl- 5α-cholest-7-en-3β-ol (Verbindung 21b) und 7α-Allyl-4,4-dimethyl-5α-cholest-8(14)-3β-ol erhalten wurden.
- Zu einer Lösung von 3β-Benzoyloxy-lanost-8-en-15-on (Verbindung 29a) (0,25 g, 0,46 mmol) in Toluol (2,5 ml) und Methanol (10 ml) wurde wasserfreies Kaliumcarbonat (0,7 g) hinzugefügt. Nach 4 h Rühren wurde Toluol (2,5 ml) zugegeben; 2 h danach erfolgte die Zugabe von 5-proz. Kaliumhydroxid in Ethanol. Die Reaktionsmischung wurde 18 h auf 80 ºC erhitzt, dann mit Wasser (50 ml) verdünnt und wiederholt mit Toluol:Ether (1:1) (4 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem Natriumchlorid (1 x 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie (10 % Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, wonach (180 mg) 3β-Hydroxy-lanost-8-en-15-on (Verbindung 28a) in 89 % Ausbeute erhalten wurden.
- Die gleiche präparative Arbeitsweise, wie sie für die Verbindung 28a angewandt wurde, wurde benutzt, jedoch mit den folgenden Abweichungen: Die Verbindung 20a wurde als Ausgangsstoff eingesetzt, und die Lösung wurde 4 h bei 40 ºC anstatt 18 h bei 80 ºC gerührt. Der Arbeitsgang ergab die Verbindung 45a in 92 % Ausbeute.
- Physikalische Daten (Verbindung 45a):
- Schmp. = 139-140 ºC (Ethylacetat);
- Rf = 0,26 (10 % Ethylacetat, 20 % Toluol, 70 % Hexane); NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 5,71 (m, 1H, olefinisches CH), 4,96 (m, 2H, olefinisches CH&sub2;), 3,24 (dd, J = 12,5 Hz, 1H, 3-CHOH), 2,57 (dd, j = 20, 9 Hz, 1H), 2,4-1,1 (m, 26H), 1,01 (s, 6H, CH&sub3;s), 0,97 (d, J = 6 Hz, 3H, 21-CH&sub3;), 0,89 (d, J = 7Hz, 6H, 26-CH&sub3; und 27-CH&sub3;), 0,82 (s, 3H, 4α-CH&sub3;), 0,76 (s, 3H, 18-CH&sub3;);
- MS (EI) : 468 (10 %, M), 427 (100 %, M - C&sub3;H&sub5;);
- HRMS für C&sub3;&sub2;H&sub5;&sub2;O&sub2; (M&spplus;): berechnet 468,3967, gefunden 468,4087.
- 3β-Hydroxy-lanost-8-en-15-on (Verbindung 28a) (180 mg, 0,41 mmol) wurde in wasserfreiem Pyridin (3 ml) gelöst und dann mit Hydroxylaminhydrochlorid (300 mg) (Aldrich) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 18 h erhitzt (85 ºC); nach dieser Zeit wurde eine weitere Hydroxylamin-hydrochlorid- Probe (400 mg) eingeführt. Nach dem Abschrecken der Reaktion mit Wasser (50 ml) und Extrahieren mit Toluol:Ether (1:1) (2 x 100 ml) wurden die vereinigten organischen Materialien mit 1N Salzsäure (2 x 50 ml), Wasser (50 ml), 10-proz. Kupfersulfat-Lösung (50 ml), Wasser (50 ml), gesättigtem Natriumbicarbonat (50 ml) und gesättigtem Natriumchlorid (50 ml) gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat in Methanol (1:1) kristallisiert, wonach 160 mg reines 3β-Hydroxy-lanost-8-en-15-oxim (Verbindung 31a) in 85 % Ausbeute erhalten wurden.
- Physikalische Daten (Verbindung 31a)
- [α]²&sup5; = + 88,7º ± 2,0º (c = 1,02, CHCl&sub3;)
- Schmp. = 187-188 ºC (Ethylacetat:Methanol, 1:1)
- Rf = 0,25 (10 % Ethylacetat in Hexan)
- NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 6,90 (bs, 1H, NOH), 3,27 (dd, J = 11,1 Hz, 4,5 Hz, 1H, 3-CHOR), 2,77 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,80-0,80 (m, 24H), 1,13 (s, 3H, 14-CH&sub3;), 1,03 (s, 3H, 19-CH&sub3;), 1,02 (s, 3H, 31-CH&sub3;), 0,96 (d, J = 6,3 Hz, 3H, 21-CH&sub3;), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 6H, 26-CH&sub3; und 27-CH&sub3;), 0,84 (s, 3H, 30-CH&sub3;), 0,73 (s, 3H, 18-CH&sub3;).
- IR (CHCl&sub3; cm&supmin;¹): 3600 (bw, OH) , 3300 (vbm, OH), 2960 (vs, CH gesätt.), 1470 (m), 1375 (m), 1035 (m), 940 (m).
- Die gleiche präparative Arbeitsweise, wie sie für die Verbindung 31a angewandt wurde, wurde benutzt, jedoch mit den folgenden Abweichungen: Die Reaktionsmischung wurde 96 h auf 60 ºC anstatt 18 h bei 85 ºC erhitzt, und die Verbindung 45a wurde an Stelle der Verbindung 28a als Ausgangsstoff eingesetzt. Die Verbindung 46a wurde in 40 % Ausbeute erhalten.
- Physikalische Daten (Verbindung 46a):
- Schmp. = 116-117ºC (Ethylacetat);
- Rf = 0,20 (10 % Ethylacetat, 20 % Toluol, 70 % Hexane);
- NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 8,2 (s, 1H NO ), 5,82 (m, 1H, olefinisches CH), 4,96 (m, 2H, olefinisches CH&sub2;), 3,24 (dd, J = 12, 5 Hz, 1H, 3-C OH), 2,82 (dd, J = 20, 9 Hz, 1H), 2,5-1,1 (m, 26H), 1,02 (s, 6H, CH&sub3;s), 0,95 (d, J = 6 Hz, 3H, 21-CH&sub3;), 0,89 (d, J = 7 Hz, 6H, 26-CH&sub3; und 27-CH&sub3;), 0,83 (s, 3H, CH&sub3;), 0,72 (s, 3H, 18-CH&sub3;).
- MS (EI) : 465 (30 %, M - H&sub2;O), 442 (90 %, M - H&sub2;O, - C&sub3;H&sub5;).
- HRMS für C&sub3;&sub2;H&sub5;&sub1;NO (M - H&sub2;0): berechnet 465,3971, gefunden 465,3932.
Claims (16)
1. Verbindung der Formel:
in der die Ring-Struktur vollständig gesättigt oder
zwischen einer der Kohlenstoff-Positionen 6-7, 7-8 oder
8-9 oder zwischen den beiden Kohlenstoff-Positionen 6-7
und 8-9 ungesättigt sein kann; und worin
R&sub1; =O, OW&sub1; oder OCOW&sub1; ist;
R&sub2; H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl oder
Aryl-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist;
R&sub3; C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl,
CR&sub4;=CR&sub4;C(R&sub4;)&sub2;Z, CR&sub4;=CR&sub4;C(R&sub4;)&sub2;OR&sub5;, CR&sub4;=CR&sub4;C(R&sub4;)&sub2;OR&sub4;
ist;
R&sub4; H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, Aryl, Aryl-
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, oder C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl ist;
R&sub5; COW&sub3;, CSW&sub3; oder C(NR&sub4;)W&sub3; ist;
X und Y, unabhängig voneinander, H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Z,
OR&sub4;, OR&sub5;, SR&sub4;, SR&sub5;, N(R&sub4;)&sub2;, N(R&sub5;)&sub2;, NR&sub4;R&sub5;, NR&sub4;OR&sub4;
oder NR&sub4;OR&sub5; sind,
oder X und Y, zusammen genommen, NR&sub4;, NR&sub5;, NOR&sub4;, NOR&sub5;,
S, C(R&sub4;)&sub2;, C(R&sub5;)&sub2;, CR&sub5;R&sub4; oder O sind;
Z Halogen ist;
W&sub1; H, C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub2;-C&sub2;&sub0;-Alkenyl, Aryl, Aryl-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-
Alkyl oder C&sub2;-C&sub2;&sub0;-Alkinyl ist,
W&sub3; H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, Aryl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-
Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, OR&sub4; oder N(R&sub4;)&sub2; ist;
und deren physiologisch annehmbare Salze;
mit der Maßgabe, daß dann, wenn
X OH, OR&sub5;, N(R&sub4;)&sub2;, N(R&sub5;)&sub2;, NR&sub4;R&sub5;, SR&sub5;, NR&sub4;OR&sub4; oder
NR&sub4;OR&sub5; ist,
Y von Z, OH, OR&sub5;, SR&sub5;, NR&sub4;OR&sub4;, NR&sub4;OR&sub5;, N(R&sub4;)&sub2; oder
N(R&sub5;)&sub2; verschieden ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin
R&sub2; H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Aryl-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist;
R&sub3; C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist
und
X und Y, unabhängig voneinander, H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Z,
OR&sub4;, OR&sub5;, SR&sub4;, SR&sub5;, N(R&sub4;)&sub2;, N(R&sub5;)&sub2;, NR&sub4;R&sub5;, NR&sub4;OR&sub4;
oder NR&sub4;OR&sub5; sind, oder
X und Y, zusammen genommen, NR&sub4;, NR&sub5;, NOR&sub4;, NOR&sub5;, S,
C(R&sub4;)&sub2;, C(R&sub5;)&sub2;, oder CR&sub5;R&sub4; sind.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub2; C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl oder
C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub3; CR&sub4;=CR&sub4;C(R&sub4;)&sub2;Z,
CR&sub4;=CR&sub4;C(R&sub4;)&sub2;OR&sub5;, CR&sub4;=CR&sub4;C(R&sub4;)&sub2;OR&sub4; ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin X und Y, zusammen
genommen, O sind.
6. Verbindung nach Anspruch 1, worin
R&sub3; C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl,
Aryl-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl ist.
7. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub3; C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl,
Aryl-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist.
8. Verbindung nach Anspruch 1, worin
X und Y, unabhängig voneinander, H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, OR&sub4;,
OR&sub5;, SR&sub5;, SR&sub4;, N(R&sub4;)&sub2;, N(R&sub5;)&sub2;, NR&sub4;R&sub5;, NR&sub4;OR&sub4; oder
NR&sub4;OR&sub5; sind; oder
X und Y, zusammen genommen, NR&sub4;, NR&sub5;, NOR&sub4;, NOR&sub5;, S,
C(R&sub4;)&sub2;, C(R&sub5;)&sub2; oder CR&sub4;R&sub5; sind.
9. Verbindung nach Anspruch 1, worin
X und Y, unabhängig voneinander, H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Z,
OR&sub4;, OR&sub5;, SR&sub5;, SR&sub4;, N(R&sub4;)&sub2;, NR&sub4;OR&sub4;, NR&sub4;OR&sub5;, N(R&sub5;)&sub2;,
oder NR&sub4;R&sub5; sind; oder
X und Y, zusammen genommen, NR&sub4;, NR&sub5;, NOR&sub5;, S,
C(R&sub4;)&sub2;, C(R&sub5;)&sub2;, oder CR&sub4;R&sub5; sind.
10. Verbindung nach Anspruch 1, worin
R&sub1; OH ist;
R&sub2; H oder CH&sub3; ist;
R&sub3; CH&sub2;CH=CH&sub2; ist; und
X und Y, unabhängig voneinander, H, F oder OH sind;
oder
X und Y, zusammen genommen, NOH sind.
11. Verbindung nach Anspruch 1, worin
R&sub1; OH ist;
R&sub2; H oder CH&sub3; ist;
R&sub3; CH&sub2;CH=CH&sub2; ist; und
X und Y, unabhängig voneinander, H oder OH sind.
12. Verbindung nach Anspruch 1, die 4,4-Dimethyl-14α-
(1'-hydroxy-2'-propenyl)-5α-cholest-8-en-3β-ol;
14a-Allyl-4,4-dimethyl-5α-cholest-8-en-3β-ol-15-oxim
ist.
13. Zur Hemmung der
Lanosterol-8,24-dien-3β-ol-14α-methyldemethylase-Aktivität geeignete Zusammensetzung,
umfassend
(i) eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel
in der die Ring-Struktur vollständig gesättigt oder
zwischen einer der Kohlenstoff-Positionen 6-7, 7-8
oder 8-9 oder zwischen den beiden
Kohlenstoff-Positionen 6-7 und 8-9 ungesättigt sein kann; und worin
R&sub1; =O, OW&sub1; oder OCOW&sub1; ist;
R&sub2; H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl oder
Aryl-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist;
R&sub3; C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, Aryl-Cl-C&sub6;-alkyl,
CR&sub4;=CR&sub4;C(R&sub4;)&sub2;Z, CR&sub4;=CR&sub4;C(R&sub4;)&sub2;OR&sub5;, CR&sub4;=CR&sub4;C(R&sub4;)&sub2;OR&sub4;
ist;
R&sub4; H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, Aryl, Aryl-
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, oder C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl ist;
R&sub5; COW&sub3;, CSW&sub3; oder C(NR&sub4;)W&sub3; ist;
X und Y, unabhängig voneinander, H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Z,
OR&sub4;, OR&sub5;, SR&sub4;, SR&sub5;, N(R&sub4;)&sub2;, N(R&sub5;)&sub2;, NR&sub4;R&sub5;, NR&sub4;OR&sub4;
oder NR&sub4;OR&sub5; sind,
oder X und Y, zusammen genommen, NR&sub4;, NR&sub5;, NOR&sub4;A, NOR&sub5;,
S, C(R&sub4;)&sub2;, C(R&sub5;)&sub2;, CR&sub5;R&sub4; oder O sind;
Z Halogen ist;
W&sub1; H, C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub2;-C&sub2;&sub0;-Alkenyl, Aryl, Aryl-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-
Alkyl oder C&sub2;-C&sub2;&sub0;-Alkinyl ist,
W&sub3; H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, Aryl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-
Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, OR&sub4; oder N(R&sub4;)&sub2; ist;
und deren physiologisch annehmbare Salze;
mit der Maßgabe, daß dann, wenn
X OH, OR&sub5;, N(R&sub4;)&sub2;, N(R&sub5;)&sub2;, NR&sub4;R&sub5;, SR&sub5;, NR&sub4;OR&sub4; oder
NR&sub4;OR&sub5; ist,
Y von Z, OH, OR&sub5;, SR&sub5;, NR&sub4;OR&sub4;, NR&sub4;OR&sub5;, N(R&sub4;)&sub2; oder
N(R&sub5;)&sub2; verschieden ist,
und
(ii) ein pharmazeutisch annehmbares Trägermaterial oder
Verdünnungsmittel.
14. Zur Hemmung der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A-
Reduktase-Aktivität geeignete Zusammensetzung, umfassend
(i) eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel
in der die Ring-Struktur vollständig gesättigt oder
zwischen einer der Kohlenstoff-Positionen 6-7, 7-8
oder 8-9 oder zwischen den beiden
Kohlenstoff-Positionen 6-7 und 8-9 ungesättigt sein kann; und worin
R&sub1; =O, OW&sub1; oder OCOW&sub1; ist;
R&sub2; H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl oder
Aryl-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist;
R&sub3; C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, Aryl-Cl-C&sub6;-alkyl,
CR&sub4;=CR&sub4;(R&sub4;)&sub2;Z, CR&sub4;=CR&sub4;C(R&sub4;)&sub2;OR&sub5;, CR&sub4;=CR&sub4;C(R&sub4;)&sub2;OR&sub4;
ist;
R&sub4; H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, Aryl, Aryl-
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, oder C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl ist;
R&sub5; COW&sub3;, CSW&sub3; oder C(NR&sub4;)W&sub3; ist;
X und Y, unabhängig voneinander, H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Z,
OR&sub4;, OR&sub5;, SR&sub4;, SR&sub5;, N(R&sub4;)&sub2;, N(R&sub5;)&sub2;, NR&sub4;R&sub5;, NR&sub4;OR&sub4;
oder NR&sub4;OR&sub5; sind,
oder X und Y, zusammen genommen, NR&sub4;, NR&sub5;, NOR&sub4;, NOR&sub5;,
S, C(R&sub4;)&sub2;, C(R&sub5;)&sub2;, CR&sub5;R&sub4; oder O sind;
Z Halogen ist;
W&sub1; H, C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub2;-C&sub2;&sub0;-Alkenyl, Aryl, Aryl-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-
Alkyl oder C&sub2;-C&sub2;&sub0;-Alkinyl ist,
W&sub3; H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, Aryl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-
Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, OR&sub4; oder N(R&sub4;)&sub2; ist;
und deren physiologisch annehmbare Salze;
mit der Maßgabe, daß dann, wenn
X OH, OR&sub5;, N(R&sub4;)&sub2;, N(R&sub5;)&sub2;, NR&sub4;R&sub5;, SR&sub5;, NR&sub4;OR&sub4; oder
NR&sub4;OR&sub5; ist,
Y von Z, OH, OR&sub5;, SR&sub5;, NR&sub4;OR&sub4;, NR&sub4;OR&sub5;, N(R&sub4;)&sub2; oder
N(R&sub5;)&sub2; verschieden ist,
und
(ii) ein pharmazeutisch annehmbares Trägermaterial oder
Verdünnungsmittel.
15. Zur Verminderung der Cholesterin-Bildung geeignete
Zusammensetzung, umfassend
(i) eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel
in der die Ring-Struktur vollständig gesättigt oder
zwischen einer der Kohlenstoff-Positionen 6-7, 7-8
oder 8-9 oder zwischen den beiden
Kohlenstoff-Positionen 6-7 und 8-9 ungesättigt sein kann; und worin
R&sub1; =O, OW&sub1; oder OCOW&sub1; ist;
R&sub2; H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl oder
Aryl-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist;
R&sub3; C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, Aryl-Cl-C&sub6;-alkyl,
CR&sub4;=CR&sub4;C(R&sub4;)&sub2;Z, CR&sub4;=CR&sub4;C(R&sub4;)&sub2;OR&sub5;, CR&sub4;=CR&sub4;C(R&sub4;)&sub2;OR&sub4;
ist;
R&sub4; H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, Aryl, Aryl-
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, oder C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl ist;
R&sub5; COW&sub3;, CSW&sub3; oder C(NR&sub4;)W&sub3; ist;
X und Y, unabhängig voneinander, H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Z,
OR&sub4;, OR&sub5;, SR&sub4;, SR&sub5;, N(R&sub4;)&sub2;, N(R&sub5;)&sub2;, NR&sub4;R&sub5;, NR&sub4;OR&sub4;
oder NR&sub4;OR&sub5; sind,
oder X und Y, zusammen genommen, NR&sub4;, NR&sub5;, NOR&sub4;, NOR&sub5;,
S, C(R&sub4;)&sub2;, C(R&sub5;)&sub2;, CR&sub5;R&sub4; oder O sind;
Z Halogen ist;
W&sub1; H, C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub2;-C&sub2;&sub0;-Alkenyl, Aryl, Aryl-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-
Alkyl oder C&sub2;-C&sub2;&sub0;-Alkinyl ist,
W&sub3; H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, Aryl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-
Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, OR&sub4; oder N(R&sub4;)&sub2; ist;
und deren physiologisch annehmbare Salze;
mit der Maßgabe, daß dann, wenn
X OH, OR&sub5;, N(R&sub4;)&sub2;, N(R&sub5;)&sub2;, NR&sub4;R&sub5;, SR&sub5;, NR&sub4;OR&sub4; oder
NR&sub4;OR&sub5; ist,
Y von Z, OH, OR&sub5;, SR&sub5;, NR&sub4;OR&sub4;, NR&sub4;OR&sub5;, N(R&sub4;)&sub2; oder
N(R&sub5;)&sub2; verschieden ist,
und
(ii) ein pharmazeutisch annehmbares Trägermaterial oder
Verdünnungsmittel.
16. Zur Senkung der Serum-Cholesterin-Werte geeignete
Zusammensetzung, umfassend
(i) eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel
in der die Ring-Struktur vollständig gesättigt oder
zwischen einer der Kohlenstoff-Positionen 6-7, 7-8
oder 8-9 oder zwischen den beiden
Kohlenstoff-Positionen 6-7 und 8-9 ungesättigt sein kann; und worin
R&sub1; =O, OW&sub1; oder OCOW&sub1; ist;
R&sub2; H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl oder
Aryl-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist;
R&sub3; C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, Aryl-Cl-C&sub6;-alkyl,
CR&sub4;=CR&sub4;C(R&sub4;)&sub2;Z, CR&sub4;=CR&sub4;C(R&sub4;)&sub2;OR&sub5;, CR&sub4;=CR&sub4;C(R&sub4;)&sub2;OR&sub4;
ist;
R&sub4; H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, Aryl, Aryl-
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, oder C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl ist;
R&sub5; COW&sub3;, CSW&sub3; oder C(NR&sub4;)W&sub3; ist;
X und Y, unabhängig voneinander, H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Z,
OR&sub4;, OR&sub5;, SR&sub4;, SR&sub5;, N(R&sub4;)&sub2;, N(R&sub5;)&sub2;, NR&sub4;R&sub5;, NR&sub4;OR&sub4;
oder NR&sub4;OR&sub5; sind,
oder X und Y, zusammen genommen, NR&sub4;, NR&sub5;, NOR&sub4;, NOR&sub5;,
S, C(R&sub4;)&sub2;, C(R&sub5;)&sub2;, CR&sub5;R&sub4; oder O sind;
Z Halogen ist;
W&sub1; H, C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub2;-C&sub2;&sub0;-Alkenyl, Aryl, Aryl-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-
Alkyl oder C&sub2;-C&sub2;&sub0;-Alkinyl ist,
W&sub3; H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, Aryl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-
Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, OR&sub4; oder N(R&sub4;)&sub2; ist;
und deren physiologisch annehmbare Salze;
mit der Maßgabe, daß dann, wenn
X OH, OR&sub5;, N(R&sub4;)&sub2;, N(R&sub5;)&sub2;, NR&sub4;R&sub5;, SR&sub5;, NR&sub4;OR&sub4; oder
NR&sub4;OR&sub5; ist,
Y von Z, -OH, OR&sub5;, SR&sub5;, NR&sub4;OR&sub4;, NR&sub4;OR&sub5;, N(R&sub4;)&sub2; oder
N(R&sub5;)&sub2; verschieden ist,
und
(ii) ein pharmazeutisch annehmbares Trägermaterial oder
Verdünnungsmittel.
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