PT86665B - Processo para a preparacao de lanosterois substituidos nas posicoes 14 e 15 e de composicoes hipocolesterolemicas que os contem - Google Patents
Processo para a preparacao de lanosterois substituidos nas posicoes 14 e 15 e de composicoes hipocolesterolemicas que os contem Download PDFInfo
- Publication number
- PT86665B PT86665B PT86665A PT8666588A PT86665B PT 86665 B PT86665 B PT 86665B PT 86665 A PT86665 A PT 86665A PT 8666588 A PT8666588 A PT 8666588A PT 86665 B PT86665 B PT 86665B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- group
- symbol
- represent
- hydrogen atom
- chr
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 79
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 40
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 35
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 89
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 45
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 31
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims abstract description 29
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 249
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 212
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 130
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 109
- LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N methyl n-hexyl-n-[2-(hexylamino)ethyl]carbamate Chemical compound CCCCCCNCCN(C(=O)OC)CCCCCC LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 106
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 66
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 63
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 61
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 58
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 52
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 46
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 42
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 40
- -1 amine salt Chemical class 0.000 claims description 35
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 17
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 17
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical group Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 16
- KIWSYRHAAPLJFJ-DNZSEPECSA-N n-[(e,2z)-4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitrohex-3-enyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound [O-][N+](=O)C(C)C(/CC)=C/C(=N/O)/CNC(=O)C1=CC=CN=C1 KIWSYRHAAPLJFJ-DNZSEPECSA-N 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 101150048484 Nrgn gene Proteins 0.000 claims description 8
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims 3
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 claims 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XHHHAXOHMKAOSL-UHFFFAOYSA-M [Br-].[Mg+]C=C Chemical compound [Br-].[Mg+]C=C XHHHAXOHMKAOSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000005741 alkyl alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 1
- LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N chloromethoxymethylbenzene Chemical compound ClCOCC1=CC=CC=C1 LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YUCFVHQCAFKDQG-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical group F[CH] YUCFVHQCAFKDQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004354 sulfur functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000006177 thiolation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 17
- CAHGCLMLTWQZNJ-BQNIITSRSA-N lanosterol Chemical compound C([C@@]12C)C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@@H](CCC=C(C)C)C)CC[C@]21C CAHGCLMLTWQZNJ-BQNIITSRSA-N 0.000 abstract description 9
- LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N Lanosterol Natural products CC(CCC=C(C)C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N Nerifoliol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract description 5
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 abstract 2
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 abstract 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 189
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 180
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 63
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 50
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 13
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- ZMOQBTRTDSZZRU-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-dichloroethyl)pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC(Cl)C1=CC=CC=N1 ZMOQBTRTDSZZRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102100022443 CXADR-like membrane protein Human genes 0.000 description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 10
- 101000901723 Homo sapiens CXADR-like membrane protein Proteins 0.000 description 10
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- XDCOYBQVEVSNNB-UHFFFAOYSA-N 4-[(7-naphthalen-2-yl-1-benzothiophen-2-yl)methylamino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNCc1cc2cccc(-c3ccc4ccccc4c3)c2s1 XDCOYBQVEVSNNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101000615488 Homo sapiens Methyl-CpG-binding domain protein 2 Proteins 0.000 description 8
- 102100021299 Methyl-CpG-binding domain protein 2 Human genes 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 8
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 8
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 7
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 7
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 7
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- JYRWUSXRTGACLY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[3-(4-methylsulfonylphenyl)-[1,2]oxazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]oxy]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=NC=NC2=C1ON=C2C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 JYRWUSXRTGACLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- TXEBWPPWSVMYOA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[(1-amino-2-chloroethyl)amino]propyl]-1-[[3-(2-chlorophenyl)phenyl]methyl]-5-hydroxyimidazolidin-2-one Chemical compound NC(CCl)NCCCC1NC(=O)N(Cc2cccc(c2)-c2ccccc2Cl)C1O TXEBWPPWSVMYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N (2s)-2-amino-n-[(1r,2r)-1-cyano-2-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]phenyl]cyclopropyl]butanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(=O)N[C@]1(C#N)C[C@@H]1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1 LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N 0.000 description 5
- TWYYFYNJOJGNFP-CUXYNZQBSA-N (2s,4r,5s,6s)-2-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-2-carbamoyl-4-[[(e,4s,6s)-4,6-dimethyloct-2-enoyl]oxymethyl]-5-hydroxy-1,3-dioxane-4,5,6-tricarboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(O)=O)[C@](C(O)=O)(O)[C@](COC(=O)/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)CC)(C(O)=O)O[C@]1(C(N)=O)CCC(=C)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWYYFYNJOJGNFP-CUXYNZQBSA-N 0.000 description 5
- YRTFLDFDKPFNCJ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-3-[1-butyl-2-oxo-4-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]-1,8-naphthyridin-3-yl]urea;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(C)C=1C=C(N)C=C(C(C)C)C=1NC(=O)NC=1C(=O)N(CCCC)C2=NC=CC=C2C=1C(C=1)=CC=CC=1OCCCN1CCCC1 YRTFLDFDKPFNCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 5
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N dihydrolanosterol Natural products CC(C)CCCC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 5
- BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N (10S)-3c-Acetoxy-4.4.10r.13c.14t-pentamethyl-17c-((R)-1.5-dimethyl-hexen-(4)-yl)-(5tH)-Delta8-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren Natural products CC12CCC(OC(C)=O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N (3beta,5alpha)-4,4-Dimethylcholesta-8,24-dien-3-ol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21 CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 4
- XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 14alpha-methylzymosterol Natural products CC12CCC(O)CC1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGABOZPQOOZAOI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[(3,5-dimethoxy-4-methylbenzoyl)-(3-phenylpropyl)amino]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound COC1=C(C)C(OC)=CC(C(=O)N(CCCC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC(CC(O)=O)=CC=2)=C1 WGABOZPQOOZAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 3-chloro-n-[2-oxo-2-[[(1s)-1-phenylethyl]amino]ethyl]benzamide Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-lanostan Natural products C1CC2C(C)(C)C(O)CCC2(C)C2C1C1(C)CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PSCXEUSWZWRCMQ-UHFFFAOYSA-N F[S](F)F Chemical compound F[S](F)F PSCXEUSWZWRCMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N Gluanol Natural products CC(C)CC=CC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(O)C(C)(C)C4CC3 BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N N-[(2S)-3-cyclohexyl-1-oxo-1-({(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl}amino)propan-2-yl]-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound C1C(CCCC1)C[C@H](NC(=O)C=1NC2=CC=CC=C2C=1)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(=O)NCC1)C=O HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940126212 compound 17a Drugs 0.000 description 4
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 229940058690 lanosterol Drugs 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 4
- SKEAGJWUKCNICJ-LSDHHAIUSA-N n-[(4-fluoro-3-methoxyphenyl)methyl]-6-[2-[[(2s,5r)-5-(hydroxymethyl)-1,4-dioxan-2-yl]methyl]tetrazol-5-yl]-2-methylpyrimidine-4-carboxamide Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC(CNC(=O)C=2N=C(C)N=C(C=2)C2=NN(C[C@@H]3OC[C@@H](CO)OC3)N=N2)=C1 SKEAGJWUKCNICJ-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 4
- PHVXTQIROLEEDB-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]-4-[[3-(2-methylphenyl)piperidin-1-yl]methyl]-n-pyrrolidin-3-ylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1CN(CC=2C=CC(=CC=2)C(=O)N(CCC=2C(=CC=CC=2)Cl)C2CNCC2)CCC1 PHVXTQIROLEEDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- SLTBMTIRYMGWLX-XMMPIXPASA-N (2r)-2-[(4-chloroanilino)carbamoylamino]-3-(1h-indol-3-yl)-n-(2-phenylethyl)propanamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NNC(=O)N[C@@H](C(=O)NCCC=1C=CC=CC=1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 SLTBMTIRYMGWLX-XMMPIXPASA-N 0.000 description 3
- FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N (4r,6s)-6-[(e)-2-[6-chloro-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylquinolin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C(\[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C1)=C/C=1C(C(C)C)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(F)C=C1 FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N 0.000 description 3
- BCSHRERPHLTPEE-NRFANRHFSA-N 2-[[5-chloro-2-[[(6s)-6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-1-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5h-benzo[7]annulen-2-yl]amino]pyrimidin-4-yl]amino]-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=NC(NC=2C(=C3CCC[C@@H](CC3=CC=2)N2CCN(CCO)CC2)OC)=NC=C1Cl BCSHRERPHLTPEE-NRFANRHFSA-N 0.000 description 3
- TZKBVRDEOITLRB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[2-(1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2C=C3C=NNC3=NC=2)=C1 TZKBVRDEOITLRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorobenzoyl)-6-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-carbazol-4-one Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N2C3=CC=C(C=C3C=3C(CCCC2=3)=O)S(=O)(=O)C)C=C1 MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 Chemical compound COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N 0.000 description 3
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 3
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical group [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- TZSZZENYCISATO-WIOPSUGQSA-N rodatristat Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1CC2(CN1)CCN(CC2)c1cc(O[C@H](c2ccc(Cl)cc2-c2ccccc2)C(F)(F)F)nc(N)n1 TZSZZENYCISATO-WIOPSUGQSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- MBZYKEVPFYHDOH-UHFFFAOYSA-N (10S)-3c-Hydroxy-4.4.10r.13t.14c-pentamethyl-17t-((R)-1.5-dimethyl-hexyl)-(5tH)-Delta8-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(C)CCCC(C)C)CCC21C MBZYKEVPFYHDOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAJAFFLJAJMYLK-CVOKMOJFSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[[(7s)-4-methoxy-7-morpholin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-5h-benzo[7]annulen-3-yl]amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound N1([C@H]2CCC3=CC=C(C(=C3CC2)OC)NC=2N=C(C(=CN=2)Cl)N[C@H]2[C@H]([C@@]3([H])C[C@@]2(C=C3)[H])C(N)=O)CCOCC1 LAJAFFLJAJMYLK-CVOKMOJFSA-N 0.000 description 2
- RXNPEQZHMGFNAY-GEALJGNFSA-N (5R)-4-[(1S,6R)-5-[(2S)-2-(4-chlorophenyl)-3-(propan-2-ylamino)propanoyl]-2,5-diazabicyclo[4.1.0]heptan-2-yl]-5-methyl-6,8-dihydro-5H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C[C@@H]1CC(=O)NC2=C1C(=NC=N2)N3CCN([C@H]4[C@@H]3C4)C(=O)[C@H](CNC(C)C)C5=CC=C(C=C5)Cl RXNPEQZHMGFNAY-GEALJGNFSA-N 0.000 description 2
- VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-6-dodecoxy-4,7-dihydroxy-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@H](O)[C@H](C(O2)(C(O)=O)C(O)(C(O1)C(O)=O)C(O)=O)OCCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N 0.000 description 2
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N (R)-mevalonic acid Chemical compound OCC[C@](O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- VGOALPIDEXVYQI-UHFFFAOYSA-N 3-(2-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-n-[3-imidazol-1-yl-5-(trifluoromethyl)phenyl]-4-methylbenzamide Chemical compound C1=C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)C(C)=CC=C1C(=O)NC(C=C(C=1)C(F)(F)F)=CC=1N1C=CN=C1 VGOALPIDEXVYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC Chemical compound C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N Digitonin Natural products CC1CCC2(OC1)OC3C(O)C4C5CCC6CC(OC7OC(CO)C(OC8OC(CO)C(O)C(OC9OCC(O)C(O)C9OC%10OC(CO)C(O)C(OC%11OC(CO)C(O)C(O)C%11O)C%10O)C8O)C(O)C7O)C(O)CC6(C)C5CCC4(C)C3C2C QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100435497 Drosophila melanogaster ari-1 gene Proteins 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N acetyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000004946 alkenylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N digitonin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO7)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@@H](CO)O5)O)C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2[C@@H]1O)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N 0.000 description 2
- UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N digitonine Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CC(O)C(OC5C(C(O)C(OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)CO7)O)C(O)C(CO)O6)OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)C(CO)O7)O)C(O)C(CO)O6)O)C(CO)O5)O)CC4CCC3C2C2O)C)C2OC11CCC(C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 229960003390 magnesium sulfate Drugs 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- JYVXNLLUYHCIIH-UHFFFAOYSA-N (+/-)-mevalonolactone Natural products CC1(O)CCOC(=O)C1 JYVXNLLUYHCIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- LENAVORGWBTPJR-UHFFFAOYSA-N (5-pyridin-3-ylfuran-2-yl)methanamine Chemical compound O1C(CN)=CC=C1C1=CC=CN=C1 LENAVORGWBTPJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHLIGYPHPBLDDL-UHFFFAOYSA-N (5-pyridin-3-ylthiophen-2-yl)methanamine Chemical compound S1C(CN)=CC=C1C1=CC=CN=C1 JHLIGYPHPBLDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006730 (C2-C5) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKYWUHHZZRBGMG-JWTNVVGKSA-N 1-methyl-2-[[(1r,5s)-6-[[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]methoxymethyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl]methyl]benzimidazole Chemical compound C1([C@@H]2CN(C[C@@H]21)CC=1N(C2=CC=CC=C2N=1)C)COCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 YKYWUHHZZRBGMG-JWTNVVGKSA-N 0.000 description 1
- MBZYKEVPFYHDOH-BQNIITSRSA-N 24,25-dihydrolanosterol Chemical compound C([C@@]12C)C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@]21C MBZYKEVPFYHDOH-BQNIITSRSA-N 0.000 description 1
- HNFMVVHMKGFCMB-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(1-aminocyclobutyl)phenyl]-5-phenylimidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3C=CC=CC=3)N=C2N1C1=CC=C(C2(N)CCC2)C=C1 HNFMVVHMKGFCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNSHMXUHOHBLIQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-chloro-3-(2-methylphenoxy)naphthalen-1-yl]-6-(trifluoromethyl)-1H-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound ClC1=C(C=C(C2=CC=CC=C12)N1C(NC(=CC1=O)C(F)(F)F)=O)OC1=C(C=CC=C1)C UNSHMXUHOHBLIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- LPWKFUVWWQYLOD-UHFFFAOYSA-N 9-(dimethylamino)-3-(4-methylphenyl)pyrido[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=2C(N(C)C)=CN=CC=2SC(C2=O)=C1N=CN2C1=CC=C(C)C=C1 LPWKFUVWWQYLOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 244000186140 Asperula odorata Species 0.000 description 1
- 101100134298 Bacillus subtilis (strain 168) nucA gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000501667 Etroplus Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008526 Galium odoratum Nutrition 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282596 Hylobatidae Species 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- TZCCKCLHNUSAMQ-DUGSHLAESA-N NC(=O)C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]c4ccccc34)NC(=O)Cc5cccs5)C(=O)N Chemical compound NC(=O)C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]c4ccccc34)NC(=O)Cc5cccs5)C(=O)N TZCCKCLHNUSAMQ-DUGSHLAESA-N 0.000 description 1
- ZNSPHKJFQDEABI-NZQKXSOJSA-N Nc1nc(O[C@H](c2ccc(Cl)cc2-c2ccccc2)C(F)(F)F)cc(n1)N1CCC2(CN[C@@H](C2)C(O)=O)CC1 Chemical compound Nc1nc(O[C@H](c2ccc(Cl)cc2-c2ccccc2)C(F)(F)F)cc(n1)N1CCC2(CN[C@@H](C2)C(O)=O)CC1 ZNSPHKJFQDEABI-NZQKXSOJSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N Phenazopyridine Chemical compound NC1=NC(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1 QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- JYVXNLLUYHCIIH-ZCFIWIBFSA-N R-mevalonolactone, (-)- Chemical compound C[C@@]1(O)CCOC(=O)C1 JYVXNLLUYHCIIH-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GLYOPNLBKCBTMI-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-2-(1-chloro-2-phenylethoxy)ethyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(Cl)OC(Cl)CC1=CC=CC=C1 GLYOPNLBKCBTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005038 alkynylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KOAVNZURYJRNDR-UHFFFAOYSA-N bromoethene;magnesium Chemical compound [Mg].BrC=C KOAVNZURYJRNDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical class C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003965 capillary gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002135 cholesterogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002288 cocrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940125876 compound 15a Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N dichromate(2-) Chemical compound [O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- WHFKIZXBVFEJGA-UHFFFAOYSA-L dihydroxy(dioxo)chromium;pyridine Chemical compound O[Cr](O)(=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 WHFKIZXBVFEJGA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical class 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- WXMXALSEIGHTOR-UHFFFAOYSA-N hydron;(2-hydroxy-2-methylpropyl) 4-(4-amino-6,7,8-trimethoxyquinazolin-2-yl)piperazine-1-carboxylate;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.N1=C2C(OC)=C(OC)C(OC)=CC2=C(N)N=C1N1CCN(C(=O)OCC(C)(C)O)CC1 WXMXALSEIGHTOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010952 in-situ formation Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940073640 magnesium sulfate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N methanide Chemical compound [CH3-] LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057061 mevalonolactone Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001818 nuclear effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical class C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical class C(CCCC)* 0.000 description 1
- JLKXXDAJGKKSNK-UHFFFAOYSA-N perchloric acid;pyridine Chemical compound OCl(=O)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 JLKXXDAJGKKSNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940070891 pyridium Drugs 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- DVWOYOSIEJRHKW-UIRZNSHLSA-M sodium (2S)-2-[[(2S)-2-[[(4,4-difluorocyclohexyl)-phenylmethoxy]carbonylamino]-4-methylpentanoyl]amino]-1-hydroxy-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propane-1-sulfonate Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(OC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(S(=O)(=O)[O-])O)C[C@H]1C(NCC1)=O)CC(C)C)C1=CC=CC=C1)F.[Na+] DVWOYOSIEJRHKW-UIRZNSHLSA-M 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
- C07J41/0016—Oximes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE LANOSTERÓIS SUBSTITUÍDOS
NAS POSIÇOES 14 e 15 E DE COMPOSIÇOES HIPOCOLESTEROLEMICAS QUE OS CONTEM 11
Campo da invenção
A presente invenção refere-se a lanosteróis substituídos nas posições 14 e 15, as composições farmacêuticas que os contêm e à sua utilização como inibidores da actividade de lanosta-8,24-dien -3/3-ol-14 -meti 1-demeti 1 ase e como supressores da actividade da 3-hidroxi-3-meti lglutari l-co-enzima A-reductase (HMGR), dois enzimas que são importantes na biosíntese do colesterol. O efeito global des. tes lanosteróis substituídos nas posições 14 e 15, consiste na diminuição da formação de colesterol,o que resulta numa diminuição dos níveis de colesterol do soro nos mamíferos.
Estado da questão
Um certo número de estudos clínicos têm demonstrado que concentrações elevadas de colesterol do soro são um dos principais factores que contribuem para o desenvolvimento e a progressão da arteriosclerose, doença caracterizada pela formação de placas, conten-2do colesterol, na aorta e em artérias mais pequenas. As placas tendem a obstruir as artérias, tornando difícil se não impossível, a passagem da corrente sanguínea do coração para os diferentes tecidos do corpo.Estas condições patobiológicas podem, em última análise, conduzir a doenças cardíacas das coronárias. Ver,por exemplo, Kannel et al, Ann. Intern. Med., 90, 1979, p.85-91; Final Report of The Pooling Project, J.Chron. Dis., 31,1978, p. 201-306.Mantendo níveis baixos de colesterol no sangue, pode evitar-se, potencialmente a formação de placas nas artérias e a doença cardíaca das coronárias.Ver, por exemplo, Brensike et al., Circulatión , 69, 1984,p.313-324 e Levy et al, Circulation, 69,1984,p.325-337.
Nos mamíferos,o colesterol do soro provém de fontes dietéticas exógenas, bem como de síntese de novo endógenas. As sínteses endógenas do colesterol envolvem um conjunto complexo de reacções catalisadas por enzimas e de mecanismos reguladores que, até à data,só parcialmente são conhecidos.Tal como Rodwell et al., em Adv. Lipid. Res., 14,1976, p.1-74, indicam, aceita-se, na generalidade, que o
3-hidroxi-3-metilglutaril-co-enzima A-reductase (HMGR) é o enzima limitador da velocidade que controla a biosíntese do colesterol em todos os organismos, que se processa a partir do acetil-CoA.Brow et al, J.Lipid Res.11, 21 , 1980,p.505-507, mostravam que a regulação do HMGR é um processo complexo que está sob um mecanismo de controle retrospectivo que envolve tanto os metabolitos isoprenóides esteroidais cjo mo os não esteroidais. Os autores referem que, nas condições normais, a capacidade do colesterol para regular a sua própria biosíntese, quando associado a partículas 1ipoproteícas, é um dos aspectos deste mecanismo de controle. Além disso, já foi demonstrado que vários este rois oxigenados são ainda mais eficazes do que o colesterol, na atenuação da actividade do HMGR. Ver Breslaw et al.,Biochem,Biophys.Acta. 398:10-17 ( 1975). Kandutsch et al., J. biol. Chem., 252:409-415 ( 1977), e Chen et al., J.Biol. Chem., 254, 1979,p.715-720. Isto conduz à hipótese de que os oxiesteróis podem também ser mediadores endógenos que regulam a actividade do HMGR e a síntese do colesterol in situ. Ver Kandutsch et al., Science, 201, 1978, p.489-501.
Esta constatação estimulou consideravelmente actividades de investigação. Ver, por exemplo,Chem et al., J.Biol Chem.,254,715720 (1979; Havei et al.,., J. Biol,Chem., 254:9573-9582 ( 1979) ;Chang et al., J. Biol. Chem., 255:7787-7795 (1980); Chorvat, Patente de invenção americana 4 230 626 ( 1980); Gibbons et al., J. Biol. Chem, 255: 395-400, ( 1980); Kandutsch et al., J. Biol. Chem. ,255:10814-10821 (1980); Cavenee et al., J. Biol. Chem., 256:2675-2681 ,(1981 );Tamaka et al., J.Biol.Chem. 258:13331-13339(1983); e Trzaskos et al.,Fed. Proc., 44:656 (1985).Como resultado têm-se encontrado numerosos inibidores da actividade do HMGR.
Gibbons et al.,J. Biol Chem, 255, 1980,p.395-400, por exemplo, mostraram que alguns derivados sintéticos oxigenados dos lanosteróis são inibidores activos da actividade do HMGR Trzaskos et al., Fed.Proc., 44,1985,p.656, verificaram que a formação in situ dos compostos de Gibbons conduz a uma actividade atenuada do HMGR e a uma diminuição da biosíntese do colesterol.
Além disso, Schroepfer et al., na patente de invenção norte-americana ne 4202891 e Schroepfer et al., Proc. Natl. Acad. Sei, EUA, 81,1984, p.6861-6865, revelaram que outros derivados oxigenados do lanosterol podem utilizar-se com sucesso para baixar os
-4níveis de colesterol do soro nos animais.
São necessários mais compostos que afectem o HMGR e/ou outros enzimas críticos para a biosíntese do colesterol do soro. A presente invenção tem esse objectivo.
RESUMO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se à preparação de novos com postos de lanosterol substituído nas posições 14 e 15, de fórmula ge_ ral
(I) na qual
R,| representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral 0W1 ou OCOWp
R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cg, alcenilo θ2-0θ, alctnilo C2-C6 ou aril-alquilo
representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcenilo C2-Cg,alcinilo C2-Cg, aril-alquilo C^-Cg, CHO, ciano CHS ou um grupo de fórmula geral CH20R4,
-5CH2CH20R4, CHN0R4,CH2SR4,CH2CH2SR45CH0R4W25
CH0R5W2, CHZ2, CH2Z, CHR4N(R4)2,
CH2CH2N(R4)2, CH2CH2Z, N(R4)2, sr4,or4,
CH=NNHR4, pol i - (0R4, ORg, epoxi) alquilo C^-Cg
N(R5)2, NR4R5,SR5,0R5, CH=NNHR , CH20R5
CH2CH20R5, CHNORg, CH2SR5, Cl^CHgSRg, chr4n(r5)2, chr4nr4r5, ch2ch2n(r5)2,
CH2CH2NR4R5, CH2CH2NR40R4, CHR4NR40R5, cow4,
CSW4, C(NR4) W4, C(NR4)SR4, C(S)SR4,
CHR4NR4N(R4)2, CHR4NR5N(R4)2,CHR4NR4NR4R5,
CHR4NRgNR4R5, CHR4NR4N(R5)2> CHR4NR5N(R5)2,
CH2CH2NR40R5, CHR4NR40R4, CHR4NRgOR5
CHR4NR50R4, CH2CH2NR50R5, CH2CH2NR50R4,
CR4-CR4R5, CECRg, CR4=CR4C(R4)2Z, C=C-C(R4)2Z,
CR4=CR4C(R4)20R5, CEC-C(R4)20R5, cr4=cr4c(r4)2or4, cec-c(r4)2or4, C(0)NR40R4,
C(0)NR40R5, C(S)NR40R4; C(S)NR40Rg, C(R4)2OR4,
C(R4)20R5, CHR4NR4S02W4, CH2CHR4NR4S02W4,
CR4WgOR4, ou CR4WgSR4;
r4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^, alcenilo C„-Cc, arilaquilo C,-Cc ou alcinilo Co-Cc;
C 0 10 6 0
Rg representa um grupo de fórmula geral COWg, CSWg ou C(NR4)W3;
X e Y representam, cada um, independentemente, átomos de hidrog£ nio ou grupos alquilo C^-Cg ou grupos de fórmula geral.
z, or4, 0R5, sr4, sr5, n(r4)2, n(r5)2, nr4r5,nr4or4,nr4or5, NR4N(R4)2, NR4NR4R5;NR4N(R5)2, NRgN(R4)2, NRgNR^g, ou NR5N(R5)2;
ou X e Y, considerados em conjunto, representam átomos de enxofre ou de oxigénio ou grupos de fórmula geral NR4, NRg,N0R4, nor5, c(r4)2, c(r5)2, cr5r4, nn(r4)2, nnr4r5 , nn(r5)2 ;
Z representa um átomo de halogéneo;
W.| representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo alcenilo C2 C20’ arilo> arilalquilo ou alcinilo C2-C20’
W2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo alcenilo C2-Cg, arilo, arilalquilo C^-C^ ou alcinilo C^-Cg;
Wg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cg, alcenilo C2~Cg, arilo, arilalquilo alcinilo C2-Cg ou um grupo de fórmula geral 0R4 ou N(R4)2;
W4 representa um grupo alquilo ί^-Οθ, alcenilo C2-Cg,arilo,arilalquilo C^j-Cg,alcinilo C2-Cg ou um grupo de fórmula geral 0R4 ou N(R4)2 ; e
W5 representa um anel heterocíclico aromático pentagonal ou hex_a gonal comportando 1 ou 2 átomos de azoto no anel, sendo o referido anel eventualmente substituído por substituintes escolhidos entre grupos alquilo C^-Cg e alcenilo C2 C6’ e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico;
com a condição de:
a) quando o símbolo Rg representa um grupo CHO e os símbolos X e Y representam, cada um, um átomo de hidrogénio e os átomos de carbono 7-8 ou 8-9 são insaturados, então o símbolo R1 não representa um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula OCOCHg e o símbolo R2 não representa um grupo metilo;
b) quando o símbolo Rg representa um grupo metilo e os átomos de carbono 7-8 ou 8-9 são insaturados então o símbolo R^ não representa um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula geral OCOCHg, R2 não representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e
X e Y não representam átomos de hidrogénio, grupos hidroxi ou grupos de fórmula OCOCHg;
c) Quando Rj representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral OW, na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cg, ou R^ representa um grupo de fórmu. la geral OCOW, na qual o símbolo W1 representa um grupo alquilo C1-C2Q ou fenilo e o símbolo X representa um grupo de fórmu. la geral OR^ na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou 0R5 representa um grupo de fórmula geral OCOWg, na qual o símbolo Wg representa um grupo alquilo (^-C^ ou fenilo e o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi, então o símbolo Rg não representa um átomo de hidrogénio ou um grupo α-alquilo C^-C^;
d) quando o símbolo Rg representa um grupo de fórmula CHgOH ou CHgOCOCHg e o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio ou δ- / um grupo metilo e os átomos de carbono em 6-7, 7-8 ou 8-9 são insaturados, então o símbolo R1, não representa um átomo de oxigénio ou um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula OCOCHg e o símbolo X não representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi;
e) quando os símbolos X e Y representam, cada um,um átomo de hidrogénio, então o símbolo R3 não representa um átomo de hidr£ génio ou um grupo metilo;
f) quando os símbolos X e Y representam, cada um, um átomo de hidrogénio, então o símbolo Rg não representa um grupo hidro_ xi e o símbolo R2 não representa um átomo de hidrogénio;
g) quando o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio, R^ re_ presenta um grupo <Z0H, X representa um grupo /30H, Y represein ta um átomo de hidrogénio em posição e os átomos de carbono
6-7, 7-8 e 8-9 são saturados, então o símbolo não representa um grupo hidroxi;
h) quando X representa um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula geral ORg, N(R4)2, N(Rg)2, NR^, SRç, NR40R4 ou NR40R5, então o símbolo Y não representa Z ou um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula geral 0R5,SRg,NR40R4,NR40R5,N(R4)2 ou N()2;
i) quando o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Οθ então os símbolos X e Y, considerados em conjunto, não representam um átomo de oxigénio;
j) quando o símbolo R3 representa um grupo α-hidroxi, X represen_ ta um grupo cc-hidroxi e Y representa um átomo de hidrogénio
e os átomos de carbono 8-9 são insaturados, então o símbolo R,j não representa o grupo de fórmula OCOCH^;
k) quando o símbolo Rg representa um grupo ciano ou um grupo de fórmula CHNOH e os átomos de carbono 7-8 são insaturados, eii tão o símbolo R^ não representa um grupo de fórmula OCOCH^jO símbolo R2 não representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e os símbolos X e Y não representam átomos de hidrog_é nio;
l) quando o símbolo R^ representa um grupo de fórmula CONHOH ou CONHOCOCHg e os símbolos X e Y representam, cada um, um átomo de hidrogénio e 0 símbolo R2 representa um grupo metilo e os átomos de carbono 7-8 são insaturados, então 0 símbolo Rpão representa um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula OCOCHg.
Os compostos atrás referidos assim como outros compostos são inibidores efectivos da actividade de 14a-metil-demetilase de lanosta-8,24-dien-3/3-ol e supressores da actividada da 3-hidroxi-3-metilglutari1-co-enzima A reductase (HMGR). Interferindo com estes enzimas,que são ambos essenciais no processo biossintético do colesterol, a formação do colesterol diminui e os níveis de colesterol do soro baixam.
Assim, a presente invenção inclui também composições farmacêuticas terapêuticas que inibem a actividade de 14&-meti1-demetilase do lanosta-8,24-dien-3p -ol, suprimem a actividade daHMGR, diminuem a formação do colesterol e fazem baixar os níveis de coles-10
terol do soro nos mamíferos. As composições farmacêuticas incluem (i) uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral
na qual
R1 representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral 0W1 ou OCOW^
R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo alcenilo C2-Cg ou arilalquilo C
Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo alcenilo C2-Cg, alcinilo ari1alquilo C^-Οθ, CH0,ciano5
CHS ou um grupo de fórmula geral CH20R4, ch2ch2or4, chnor4, ch2sr4, ch2ch2sr4, chohw2,
CH0R4W2, CH0R5W2, chz2, ch2z,
CHR4N(R4)2, CH2CH2N(R4)2, CH2CH2Z, N(R4)2,
SR4, 0R4, CH=NNHR4, poli-(0R4j0Rg, epoxi) alquilo C^-Οθ n(r5)2, nr4r5, sr5, or5 ch«nnhr5, CH20R5, CH2CH20R5, chnor5, CH2SR5,
ch2ch2sr5, chr4n(r5)2, chr4nr4r5 ch2ch2n(r5)2, ch2ch2nr4r5, ch2ch2nr4or4,
CHR4NR40R5, C0W4, CSW4, C(NR4)W4, C(NR4) sr4,
C(S)SR4, CHR4NR4N(R4)2, CHR4NR5N(R4)2, chr4nr4nr4r5, chr4nr5nr4r5, chr4nr4n(r5)2,
CHR4NR5N(R5)2, CH2CH2NR40R5;CHR4NR40R4,
CHR4NR50R5, CHR4NR50R4, ch2ch2nr5or5
CH2CH2NR50R4, cr4=cr4r5, c=cr5, cr4=cr4c(r4)2z, c=c-c(r4)2z, cr4=cr4c(r4)2or5,
C£C-C(R4)20R5, CR4=CR4C(R4)20R4,
CEC-C(R4)2or4, C(0)NR40R4, C(0)NR40R5, . CCS)NR40R4> ccs)nr4or5,c(r4)2qr45 c(r4)2or5,
CHR4NR4S02W4, CH2CHR4NR4S02W4, C(R4)2CR4N0R4, c(r4)2 cr4nor5, c(r4)2cr4nor4, c(r4)2cr4nor5,
CR4WgOR4, ou CR4W^SR4;
r4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cg, alcenilo C2~Cg9 arilo, arilalquilo C^-Cg ou alcinilo C2~Cg;
Rg representa um grupo de fórmula geral COWg, CSW^ ou C(NR4)W3;
X e Y representa,cada um, independentemente,um iátomo de hidrogé nio ou um grupo alquilo C^-Cg ou um grupo de fórmula geral z, or4, or5, sr4, sr5, n(r4)2, n(r5)2 nr4r5, nr4or4, nr4or5, nr4n(r4)2, nr4nr4r5,
NR4N(R5)2,NR5N(R4)2, NR5NR4R5, ou NR5N(R5)2:
ou X e Y representam, considerados conjuntamente, um átomo de enxofre ou de oxigénio ou um grupo de fórmula geral NR^, NRg,
N0R4í N0R5,C(R4)2, C(R5)2, CR5R4, NN(R4)2, NNR4R5ou NN(R5)2;
Z representa um átomo de halogéneo;
W representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cj-C2o’ alcenilo C2-C20, arilo, arilalquilo c^“c20 ou alcinilo c 2“C20’
Wnrepresenta um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C,-Cc,alI 2 ίο '-i i cenilo C„-C_, arilo, arilalquilo C,-Cr ou alcinilo C„-Cc;
o lo 2 o
Wnrepresenta um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C,-Cc, 0 1 0’ alcenilo Cn-Cc, arilo, arilalquilo C,-Cc, alcinilo C -Cc ou o lo 2 o um grupo de fórmula geral 0R4 ou N (^4)2·
W4representa um grupo alquilo C^-C^, alcenilo C-C^,arilo,arilalquilo C^-Οθ, alcinilo C2-Cg ou um grupo de fórmula geral 0R4 ou N(R4)2; e
Wnrepresenta um núcleo heterocíclico aromático pentagonal ou hexa gonal comportando 1 ou 2 átomos de azoto no núcleo, sendo o re
I ferido núcleo eventualmente substituído por grupos alquilo
C.-Cn ou alcenilo C_-C_;
2 6 e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêuticos; com a condição de :
a) quando o símbolo R3 representa um grupo CHO e os símbolos X e Y representam, cada um, um átomo de hidrogénio e os átomos de carbono 7-8 ou 8-9 são insaturados.entãõoocsíifib.DlóLR^,não repre senta um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula OCOCH^ e o símbolo
-13/
R^ nao representa um grupo metilo;
b) quando o símbolo R3 representa um grupo metilo e os átomos de carbono 7-8 ou 8-9 são insaturados, então o símbolo R1 não re presenta um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula OCOCHg, R2 não representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e X e Y não representam átomos de hidrogénio, grupos hidroxi ou grupos de fórmula OCOCH^;
c) quando R^ representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral OW^, na qual W^, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cg ou R1 representa um grupo de fórmula geral OCOWp na qual o símbolo representa um grupo alquilo C-j-CgQ ou fenilo e o símbolo X representa um grupo de fórmula geral 0R4 na qual R^ representa um átomo de hidrogénio e; 0R5 representa um grupo de fórmula geral 0C0W3,na qual o símbolo W3 representa um grupo alquilo C1-C20 ou fenilo e o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi,, então o símbolo R3 não representa um átomo de hidrogénio ou um grupo (χ-alquilo C-C^;
d) quando o símbolo R3 representa um grupo de fórmula CH20H ou CH20C0CH3 e o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e os átomos de carbono em 6-7, 7-8 ou 8-9 são insaturados, então o símbolo R^ não representa um átomo de oxigénio ou um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula 0C0CH3 e o símbolo X não representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi;
e) quando os símbolos X e Y representam, cada um, um átomo de hidrogénio, então o símbolo Rg não representa um átomo de h_i_ drogénio ou um grupo metilo;
f) quando os símbolos X e Y representam,cada um, um átomo de hidrogénio, então o símbolo Rg não representa um grupo hidroxi e o símbolo Rg não representa um átomo de hidrogénio;
g) quando o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio, Rg re ) presenta um grupo <χΟΗ, X representa um grupo J3OH, Y represen ta um átomo de hidrogénio em posição oc e átomos de os carbonos 6-7, 7-8 e 8-9 são saturados, então o símbolo R^ não representa um grupo hidroxi;
h) quando X representa um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula geral ORg, N(R4)g, N(Rg)2, NR^R^, SRg , NR^OR^ ou NR^ORç, então o símbolo Y não representa Z ou um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula geral ORg, SRg, NR40R4, NR^ORg,N(R^)2 ou N(Rg)2; e
I i) quando o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Οθ, então os símbolos X e Y, considerados em conjunto, não representam um átomo de oxigénio;
e ii) uma substância veicular aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou em diluente.
Além disso, a presente invenção descreve métodos para inibir a actividade da 14a-meti1-demetilase do 1anosta-8,24-dien-3/3-01, para suprimir a actividade do HMGR e para diminuir os níveis
de colesterol do soro, que consistem na administração, aos mamíferos, de uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geral
na qual
R1 representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral 0W1 ou OCOI^;
R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cg, alcenilo C2“C6 ou arilalclui10 C-|C6;
Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cg, alcenilo C2-Cg, alcinilo C2-Cg, arilalquilo C^-Cg, CHO, ciano, CHS ou um grupo de?fórmula geral CH20R4
CH2CH20R4, chnor4, CH2SR4, CH2CH2SR4, chohw2,
CH0R4W2, CHOR5W2, chz2, CH2Z, chr4n(r4)2, ch2ch2n(r4)2, ch2ch2z, N(R4)2,
SR4, 0R4, CH=NNHR4, poli-(0R4, ORg, epoxi ) alquilo C^Cg, N(Rg)2, NR4Rg, SRg, ORg
CH=NNHRg, CH2ORg, CH2CH20Rg, CHNORg, CH2SRg,
CH2CH2SRg, CHR4N(Rg)2, CHR4NR4Rg,
CH2CH2N(R5)2, CH2CH2NR4R5, CH2CH2NR40R4, chr4nr4or5, C0W4, CSW4, c(nr4)w4, c(nr4)sr4, C(S)SR4, chr4nr4n(r4)2, chr4nr5n(r4)2,
CHR4NR4NR4R5, CHR4NR5NR4R5, CHR4NR4N(R5)2,
CHR4NR5N(R5)2, CH2CH2NR40R5, CHR4NR40R4,
CHR4NR5OR5, CHR4NR50R4, CH2CH2NR50R5,
CHoCHoNRc0R/1, CR^CR.Rf-, C=CRK, ) 225 4’ 445 5 cr4=cr4c(r4)2z, c=c-c(R4)2z, cr4=cr4c(r4)2or5, C=C-C(R4)20R5, CR4=CR4C(R4)20R4, c=c-c(r4)2or4, C(0)NR40R4, C(0)NR40R5,
C(S)NR40R4, C(S)NR40R5, C(R4)20R4, C(R4)20R5,
CHR4NR4S02W4, CH2CHR4NR4S02W4, C(R4)2CR4N0R4, c(r4)2cr4nor5, c(r4)2w5, cr4w5or4, ou
CR4W5SR4;
I
R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^Cg, alcenilo C2~Cg, ar33°5 arilalquilo C^-Cg ou alcinilo
Rg representa um grupo de fórmula geral COW^, CSW^ ou C(NR4)W3;
X e Y representam,cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^Cg ou um grupo de fórmula geral
-17Z5 0R4, or5, sr4, sr5, n(r4)2, N(R5)2, nr4r5, NR40R4, NR40R5, NR4N(R4)2, nr4nr4r5,
NR4N(R5)2, NR5N(R4)2, NR5NR4R5, ou NR5N(R5)2;
ou X e Y, considerados em conjunto, representam átomos de enxofre ou oxigénio ou grupos de fórmula geral NR4, NR^, nor4, nor5, c(r4)2, c(r5)2, cr5r4, nn(r4)2,
NNR4R5 ou NN(R5)2
Z representa um átomo de halogéneo;
W^representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C2Q, alcenilo C2-C2q, ar^0’ arilalquilo C^-C^q ou alcinilo C2-C20*
W2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^Cg, alcenilo C2-Cg, arilo, arilalquilo C^-Cg ou alcinilo C2-C5;
Wg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo
C^-Cg, alcenilo C2-Cg, arilo, arilalquilo C^-Cg, alcinilo
C2-C6, ou um grupo de fórmula geral 0R4 ou’N-(R4)2·’
I t
W4 representa um grupo alquilo C^-C^ , alcenilo .Ç2-Cg, arilo , arilalquilo C,-Cc, alcinilo Cn-Cc ou um grupo de fórmula ge lo c o — ral 0R4 ou N(R4)2; e
Wr representa um núcleo heterocíclico aromático pentagonal ou b hexagonal comportando 1 ou 2 átomos de azoto no núcleo,sendo o referido núcleo eventualmente substituído por grupos escolhidos entre grupos alquilo e alcenilo C2-C6;
e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico; com a con dição de:
a) quando o símbolo representa um grupo CHO e os símbolos X e Y representam, cada um um átomo de hidrogénio e os átomos de carbono 7-8 ou 8-9 são insaturados, então o símbolo R^ não re presenta um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula OCOCH^ e o símbolo R^ não representa um grupo metilo;
b) quando o símbolo R^ representa um grupo metilo e os átomos de carbono 7-8 ou 8-9 são insaturados, então o símbolo R^ não re presenta um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula OCOCHg, R^ não representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e X e Y não representam átomos de hidrogénio, grupos hidroxi ou grupos de fórmula OCOCH^;
c) quando R^ representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral OWp na qual W1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cg ou R^ representa um grupo de fórmula geral OCOWp na qual o símbolo W1 representa um grupo alquilo C^-C^q ou fenil° e 0 símbolo X representa um grupo de fórmula geral OR^ na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou OR^ representa um grupo de fórmula geral OCOW^, na qual o símbolo Wg representa um grupo alquilo C^-C^ ou fenilo e o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi, então o símbolo Rg não representa um átomo de hidrogénio ou um grupo ^-alquilo C^-Οθ;
d) quando o símbolo R3 representa um grupo de fórmula CH^OH ou CF^OCOCHge o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou
um grupo metilo e os átomos de carbono em 6-7, 7-8 ou 8-9 são insaturados, então o símbolo R^ não representa um átomo de oxigénio ou um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula OCOCH^ θ o símbolo X não representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi;
e) quando os símbolos X e Y representam,cada um,um átomo de hidrogénio, então o símbolo R^ não representa um átomo de hidrt)
I génio ou um grupo metilo;
f) quando os símbolos X e Y representam, cada um, um átomo de h£ drogénio, então o símbolo R3 não representa um grupo hidroxi e o símbolo R^ não representa um .átomo de hidrogénio;
g) quando o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio, R^ representa um grupo αΟΗ, X representa um grupo βΟΗ,(representa um átomo de hidrogénio em posição d. e os átomos de carbono
6-7 , 7-8 e 8-9 são saturados, então o símbolo R^ não representa um grupo hidroxi;
I h) quando X representa um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula geral OR^, NÍR^)^, N (9 NR^R^, SR^, NR^OR^ ou NR^ORg, então o símbolo Y não representa um grupo Z ou um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula geral OR^, SR^, NR^OR^, NR^OR^, N(R4)2 ou N(R5)2; e
i) quando o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cg, então os símbolos X e Y, considerados em conjunto, não representam um átomo de oxigénio.
Nas fórmulas anteriores, a estrutura nuclear pode ser to talmente saturada ou pode ser insaturada entre os átomos de carbono de uma das posições 6-7, 7-8 ou 8-9 ou entre os átomos de carbono das posições 6-7 e 8-9. Por conveniência, designam-se aqui os compostos por compostos d quando é completamente saturado, composto a quando o composto é insaturado na posição 8-9, composto b quando é insa_ turado na posição 7-8, composto c quando é insaturado na posição
6-7 e composto a/c quando é insaturado nas duas posições 6-7 e 8-9.
Tal como é aqui usado, o substituinte designado por poli-(0R4, ORg, epoxi)-alquilo C^Cg deve considerar-se um substituinte de cadeia alquílica C^-C^ com uma ou mais de qualquer combinação de grupos epoxi e grupos de fórmula geral OR^ e OR^.
Tam como é aqui usado,o termo alquilo, utilizado isoladamente ou em combinação com outros termos tal como poli-(0R4, 0Rc, epoxi)-alquilo-C,-C ou aril-alquilo, significa uma cadeia al □ 10 ~ quílica linear ou ramificada, como por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo e os diferentes isómeros de butilo, pentilo ou hexilo.
Tal como é aqui usado,o termo alcenilo, utilizado is£ ladamente ou em combinação com outros termos, significa uma cadeia aj_ quílica linear ou ramificada, mono- ou poli-insaturada, como por exem pio, vinilo,propenilo (alilo), crotilo, isopentenilo e os vários isómeros de butenilo, pentenilo, hexadienilo e hexenilo.
Tal como é aqui usado, o termo acilo, utilizado isoladamente ou em combinação com outros termos, significa um grupo carbo
nilo ligado a um grupo alquilo, alcenilo, alcinilo, arilalquilo ou arilo, por exemplo acetato, butirato, benzoato e os vários isómeros de alquilo, alcenilo, alcinilo ou arilo.
Tal como é aqui usado, o termo halogéneo” indica um átomo de fluor, cloro, bromo ou iodo.
No que respeita aos compostos anteriores, as suas compo sições e métodos das fórmulas usadas, preferem-se as seguintes categorias de compostos:
1. Compostos nos quais R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Οθ ou arilalquilo C^-C^;
Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo
C>|-Cgs alcenilo C2-Cg, alcinilo C2-Cg, arilalquilo C^-C^CHO, ciano, CHS ou um grupo de fórmula geral CH^, CH2CH20R4,CH0NR4, ch2sr4, ch2ch2sr4, chor4w2, chor5w2, chz2, ch2z, chr4n(r4)2, CH2CH2N(R4)2, CH2CH2Z, N(R4)2, SR4, 0R4, CH-NNHR4, poli-(0R4,
ORg, epoxi) alquilo C^-Οθ, N(Rg)29 NR4Rg, SRg,ORg, CH=NNHRg,
CH20Rg, CH2CH20R5, CHNORg, CH2SRg, CH2CH2SR5 , CHR4N(R5)2,
ORg? e
X e Y representam,cada um independentemente, um átomo de hidro génio ou um grupo alquilo C^Cg ou um grupo de fórmula geral
Z, 0R4, ORg, SR4, SRg, N(R4)2, N(Rg)2 NR4Rg, NR40R4, ou NR40Rg ou X e Y, considerados em conjunto, representam um átomo de enxofre ou um grupo de fórmula geral NR4, NRg, N0R4, NORg,
^^4^2’ θ^5^2 ou ^5%’
Compostos nos quais
R2 representa um grupo alcenilo C2-Cg ou alcinilo C2-Cg.
Compostos nos quais
Rg representa um grupo de fórmula geral cow4, CSW4, C(NR4)W4, C(NR4)SR4, C(S)SR4, CHR4NR4N(R4)2,CHR4 ( NR5N(R4)2,CHR4NR4NR4R5, chr4nr5nr4r5, chr4nr4n(r5)2,chr4nr5 n(r5)2, ch2ch2nr4or5, chr4nr4or4, chr4nr5or5,chr4nr5or4,
CH2CH2NR50R5, ch2ch2nr5or4, cr4=cr4r5, c=cr5,
CR4=CR4C(R4)2Z, C=C-C(R4)2Z, CR4=CR4C(R4)20R5,
CHC-C ( R4) 20R5,CR4-CR4 C ( r4 )2 0R4,
C=C-C(R4)20R4, C(0)NR4,0R4, C(0)NR40R5,
C(S)NR40R4, c(s)nr4or5, c(r4)2or4, c(r4)2or5,
CHR4NR4S02W4 , CH2CHR4NR4S02W4, C(R4)2CR4N0R4,
C(R4)2CR4N0R5, CR4W50R4, ou CR4W5SR4.
I
Compostos nos quais
Rg representa um grupo de fórmula geral cow4, csw4, c(nr4)w4, c(nr4)sr4,
C(S)SR4, chr4nr4n(r4)2, chr4nr5n.(.r4)2,
CHR4NR4NR4R5 , CHR4NR5NR4R5 , CHR4NR4N(R5)2,
CHR4NR5N(R5)2 , CH2CH2NR40R5 , CHR4NR40R4 ,
-23chr4nr5or5, chr4nr5or4 , ch2ch2nr5or5
CH2CH2NR50R4 , CR4= CR4R5 , C=CR5, CR4=CR4C(R4)2Z’ c-^c-c(r4)2z , CR4=CR4C(R4)2OR5,
C= C-C(R4)20R5, cr4=cr4c(r4)2or4,
C = C-C(R4)20R4, C(S)NR40R4 , C(S)NR4OR5, c(R4)20R4, c(r4)2or5, chr4nr4so2w4, ch2chr4nr4so2w4 , c(r4)2cr4nor4; c(r4)2cr4nor5, CR.WcOR4 , ou CR.W-SR. .
5 4 4 5 4
5. Compostos nos quais
X e Y representam, cada um, um grupo de fórmula geral NR4N(R4)2, nr4nr4r5, nr4n(r5)2 , nr5n(r4)2, nr5nr4r5, ou
NR5N(R5)2;
ou X e Y considerados em conjunto representam um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral NN(R4)2»NNR4Rg ou NN(R5)2.
I
6. Compostos nos quais
R„ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C,-Cr, ο I o alcenilo C„-C . arilalquilo C,-C_, alcinilo Cn-Cc, ciano, CHO, 4 o lo ά o
CHS ou um grupo de fórmula geral CH20R4, CH2CH20R4, CHN0R4, ch2sr4 ch2ch2sr4,chor4w2, chor5w2, chz2»ch2z, chr4=n(r4)2, CH2CH2N(R4)2, CH2CH2Z, N(R4)2 , SR4, CH NNHR4, po1i-(0R4 3 sr5, or5, CH2CH2SR5,
ORg, epoxi) C^-Cg alquilo, N(R ) , NR4R5 » CH=NNHR5 , CH20R5 , CH2CH2OR , CHN0R5, CH2SR5,
CHR4N(Rg)2, CHR4NR4Rg, CH2CH2N(Rg)2, CH^H^R^g
CH2CH2NR40R4 , ou CHR4NR40Rg.
7. Compostos nos quais
Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^Cg, alcenilo C^-C^, arilalquilo C^-Cg, ou um grupo de fór mula geral CHOR^, CH0RgW2, um grupo alcinilo C^Cg, CHO, CHS ou um grupo de fórmula geral CH20R4, C^CHgOR^CHNOR^ ch2sr4 , ch2ch2sr4 , chohow2, chz2 , ch2z , chr4n(r4)2, CH2CH2N(R4)2, CH2CH2Z, N(R4)2, SR4, CH=NNHR4, poli-(0R4,or5, epoxi) alquilo C^-Cg, N(Rg)2, NR4Rg, SRg, ORg, CH = NNHRj_ , CH20R5 , CH2CH20R5 , CHNORg , CH2SR5 , CH2CH2SR5 , CHR4N(R5)2 , CHR4NR4R g, CH2CH2N(Rg)2;
CH2CH2NR4R5 , CH2CH2NR40R4 , ou CH^NR^Rg.
8. Compostos nos quais
X e Y representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cg ou um grupo de fórmula geral 0R4, ORg,SRg, SR4, N(R4)2, N(Rg)2, NR4Rg, NR40R4, ou NR^Rg·, ou X e Y, considerados em conjunto, representam um átomo de enxofre ou um grupo de fórmula geral NR4, NRg, N0R4> NORg, C(R4)2, C(Rg)2 ou CR4Rg.
9. Compostos nos quais
X e Y representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grjj po alquilo C^-Cg ou um grupo de fórmula geral
Z, 0R4 , 0R5 , SRg , SR4 , N(R4)2 , NR40R4 ,NR40R5,
N(Rg)2 ou NR4R5 ;
ou X e Y considerados em conjunto, representam um átomo de enxofre ou um grupo de fórmula geral NR4, NRg, NORç, C(R4)g, C(Rg)2 ou CR4Rg.
10. Compostos nos quais
R^ representa um átomo hidroxi;
R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; r3 representa um grupo ciano, metilo, hidroxi ou um grupo de fórmula CHFg, CHOHCHCHg, CHNOH ou CH2CH=CH2; e
X e Y representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um grupo hidroxi; ou X e Y, considerados em conjunto, representam um grupo de fórmula NOH.
11. Compostos nos quais
R^ representa um grupo | r2 representa um átomo
Rg representa um grupo
X e Y representam,cada hidroxi.
12. Compostos nos quais
R^ representa um grupo
OCOW^ na qual repre
R2 representa um átomo hidroxi;
de hidrogénio ou um grupo metilo;
CHFg, CHOHCHCHg, CHNOH ou CHgCH=CHg; e um, um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula geral enta um grupo fenilo ou metilo;
de hidrogénio ou um grupo metilo;
-26-.
R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CHO ou um grupo de fórmula geral CH20R4 na qual R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^ metilo, ciano, hidroxi, CHNOH ou um grupo de fórmula geral CHR4N(R4)2 na qual R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de me ti lo; e
X e Y representam cada um, independentemente, um átomo de hj_ drogénio ou flúor ou um grupo hidroxi;
ou X e Y, considerados em conjunto, representam um grupo NOH.
13. Compostos nos quais
R^ representa um grupo hidroxi;
r2 representa um grupo metilo;
Rg representa um grupo metilo, ciano ou metilo; e
X e Y representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou flúor ou um grupo hidroxi;
ou X e Y, considerados em conjunto,representam um grupo NOH.
14. Compostos nos quais
X e Y representam,cada um, independentemente, grupos alquilo C-j-Cg, ou grupos de fórmula geral ORg, SR4 , SRg, N(R4)2,M^)2’ NR4R5, NÍ^0R4, NR40R5, NR4N(R4)2 , NR4NR4R5,NR4N(Rg)2,NRgN(R4)2,
NRgNR4Rg , NRgN(Rg)2 ou
0R4» na qual R4 representa um grupo alquilo C^Cg, alcenilo C0-Cc, arilo, arilalquilo C.-Cr ou alcinilo C -Cz, ο Ίο ά o ou X e Y, considerados em conjunto, representam um átomo de enxofre ou um grupo de fórmula geral NR^, NRg,
NOR^ , NORg , C(R^)25 (Rg)g» ^5^4 ’ ^^4)2 j
NNR4R5 ou NN(R5)2.
Muitos dos compostos anteriores são preferidos pela razão de aumentarem facilmente e/ou aumentarem a eficácia.
Especificamente preferidos por razões de maior facilidade de síntese e/ou da maior eficácia, são:
. 32,32-difluoro-1anost-8-en-3/3-01;
. 32,32-difluoro-lanost-7-en-3/3-ol;
. 4,4 -dimetil-14 d-(11-hidroxi-21-propeni1)-5 d -co lest-8-en-3 J3 -ol;
. 14 d-ali 1-4,4-dimetil-5d-colest-8-en-3j3 -ol-15-oxima;
. 1anost-8-en-32-aldoxima-3J3 -ol;
. 1anost-7-en-32-aldoxima-3β -ol;
. 14 U -ciano-4,4-dimeti1-5 -colest-8-en-3 -ol;
. 15 cX -fluoro-lanost-7-en-3J3 -ol;
. 15 ct -fluoro-14 oL -metil-5 ct -colest-7-en-353 -ol;
. 3 -hidroxi-lanost-8-en-15-oxima;
. 3 J3 -hidroxi-lanost-7-en-15-oxima;
. 4,4-dimeti 1 -5 ol-colest-8-en-3 /3, 14 cc , 15oC-triol;
. 5 d -colest-8-en-3β , 14 d , 15 d -triol;
. ácido 3/3 -hidroxi-lanost-8-en-32-ohidroxâmico;
. 3 Ji , 15 d. -dihidroxi-lanost-8-en-32-al;
. 3/3 Thidroxi-lanost-8-en-32-aldoxima-15-oxima;
• 3/3 acetoxi-lanost-8-en-32-aldoxima;
28. 3/3 -acetoxi-lanost-7-en-15-oxima;
. 1anost-6-en-32-aldoxima-3/3 -ol;
. 15 d -amino-lanost-8-en-3/3-ol;
. 14 a -amino-4,4-dimetil-5 í%-colest-8-en-3β -ol;
. 4,4-dimetil-14c/-(N-formil-amino)-5 d -colest-8-en-3 β -ol;
. 4,4-dimetil-14 d -(N-etoxicarboni1-amino)-5 d -colest-8-en-3β -ol; e . 32-etinil-lanost-8-ene-3/3 ,32-diol.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os compostos com as fórmulas anteriores podem utilizar-se para inibir a actividade da 14 ct -meti 1-demeti1 ase do lanosta-8,24-dien-3/3 -ol, suprimir a actividade do HMGR, diminuir a formação de colesterol e diminuir os níveis de colesterol do soro nos mamíferos. Estes compostos podem ser administrados isoladamente ou em combinação com substâncias veiculares aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico ou diluentes apropriados à via de administração. A ad ministração pode ser oral, sub-lingual, bocal, tópica e parentérica por via intravenosa, sub-cutânea ou intramuscular. Os veículos e diluentes apropriados são bem conhecidos pelos especialistas farmacêuticos e estão descritos, por exemplo, em: Gennaro, A.R; Remington' s Pharmaceutical Sciences; Easton, PA; ed. Mack Publishing Co; 1985.A dose útil a administrar e o modo de administração variarão consoante a idade, o peso e a espécie de mamífero tratado.
-29Em resumo, o mecanismo pelo qual os compostos activos de lanosterol substituídos nas posições 14 e 15 da patente de invenção actuam e como se descreve a seguir. Em primeiro lugar, a diminuição da actividade da HMGR observada deve ocorrer em consequência de uma diminuição da síntese da proteína de HMGR e/ou de um aumento da velocidade de degradação de HMGR (designada aqui globalmente por supres, são). Pensa-se que a diminuição de actividade da 14 cL -metildemetilase de lanosta-8,24-dien-3/3 -ol observada, ocorra em consequência de uma acção directa dos compostos sobre o enzima de demetilase (designado aqui por inibição). Pensa-se também que a inibição da actj_ vidade da 14 cl -meti 1-demetilase de lanosta-8,24-dien-3/3 -ol resulte na produção de moléculas que, por sua vez,actuam como supressores da actividade da HMGR, tal como se descreveu antes. Pensa-se que, por sua vez, estas acções globalmente resultem numa diminuição da síntese do colesterol e numa redução dos níveis de colesterol do soro.
| Processo geral para a preparação de lanosteróis insaturados substituídos nas posições 14 e 15.
Os compostos da presente invenção possuem as condições para inibir a actividade da 14 d -meti1-demetilase de lanosta-8,24-dien-3/3 -ol e suprimir a actividade da HMGR. Para preparar estes compostos fez-se uma abordagem de síntese em três passos, isto é,monosubstituição nas posições 14 ou 15 e di-substituição nas posições 14 e 15.-
Mono-substituição na posição 14 (ESQUEMAS I-V)
A introdução do substituinte apropriado na posição 14ct exige a transformação do lanosta-8s24-dien-3J3 -ol (ESQUEMA I, Composto 1) no 3 J3 -hidroxi-14 Ct -hidroximeti1-di-hidrolanosterol (Composto 6)
Transforma-se o lanosta-8,24-dien-3/3 -ol, comereialmen_ te disponível (obtido da Sigma Chemical Co., P.O.Box 14508, St.Louis, MO 63178), no diol (Composto 2), utilizando o processo descrito por Parish et al.; J. Lipid res., 22,1981, p.859-868. Para utilizar e_s te produto intermédio nos nossos estudos,uti1izou-se uma nova via sintética que permite a protecção selectiva do grupo 3J3 -hidroxi en_ quanto o grupo 14 d -hidroximetilo permanece livre para ser transfor mado.Tirando partido do álcool secundário com uma ligação éster na posição 7et, tratou-se o diol (Composto 2) com cloreto de benzoilo recentemente destilado, no seio de piridina anidra (obtido da Aldrich Chemical Co., Inc., 940 West St. Paul Ave.Milwaukee, WI 53233) a 40°c durante 25 minutos.Apôs cromatografia em gel de sílica,a reacção per mitiu a recuperação de 3β -benzoato (Composto 3), com um rendimento de 48%. Utilizando os efeitos imediatos do grupo 7- d -hidroxilo,ox£ dou-se o composto 3 resultante no seio de benzeno à temperatura de refluxo, numa atmosfera de azoto, por meio de um tratamento com tetra-acetato de chumbo (obtido da Aldrich) recristalizado (no seio de ácido acético). Após 17 horas de refluxo seguido de cromatografia em gel de sílica, obteve-se o furano desejado (Composto 4), com um rendimento de 70%. Fez-se a clivagem do núcleo de furano do Composto 4 , expondo-o a um excesso de cloridrato de piridina (obtido da FluKa A. G., Buschs, Suiça) em anidrido acético à temperatura de refluxo,duraii te 18 horas numa atmosfera de azoto. Obtiveram-se três isómeros olefínicos do acetato (Composto 5) recentemente produzido (Compostos
5a, 5b e 5c), com um rendimento global de 60%.
A separação dos isómeros por cromatografia em gel de sílica originou o composto 5c (rendimento de 16%) e a separação por meio de cromatografia líquida de alta pressão originou os compostos 5a (rendimento de 19%) e 5b (rendimento de 27%). Após a separação dos três isómeros olefínicos, fez-se a hidrólise selectiva final por meio de tratamento do composto 5a com hidróxido de potássio etanólico durante 2 horas a 10°C para se obter o composto 6a com um rendimento de 68%. Do mesmo modo se obtiveram os compostos 6b (rendimento de 73%) e 6c (rendimento de 62%), proporcionando a entrada, nos isómeros de ligação duplo, das séries substituídas nas posição 14a,.
Após a preparação do diol crítico monoprotegido (Compos_ to 6), o objectivo seguinte consistiu na transformação deste composto nos di-hidrolanosteróis substituídos na posição 14 oi desejados. Isto está explicitado no ESQUEMA II.
-33ESQUEMA II
PhC02
R1 = PhC02
R1 = OH
Fez-se a oxidação do grupo 14 oc -hidroximetilo para o ct -carboxaldeído do composto 7a, com um rendimento de 93%, tratan do o composto 6a com o reagente de fones (preparado tal como descreveu Meinwald et al., Org. Syn, 45, 1965, p.77-79) a -10°C durante minutos. Recuperou-se então o composto 7a utilizando cromatografia em gel de sílica de média pressão.Do mesmo modo se preparou o com posto 7b com um rendimento de 85%.Preparou-se o composto 7c de 14 cí -carboxaldeído, com um rendimento de 60%, tratando, à temperatura ambiente, uma solução do composto 6c em diclorometano, com dicromato de piridínio (Aldrich) e peneiros moleculares 4A em pó (Aldrich), se guindo-se uma cromatografia em gel de sílica de média pressão.
Expondo o composto 7a anidro de aldeído azeotropicamente (benzeno) a DAST (trifluoreto de dietilamino e enxofre, Al.drich) limpo, numa atmosfera de azoto, durante 4,5 horas a 80°C, obteve-se o composto 8a de di-hidrolanosterol de 14 cC -difluorometilo, com um rendimento de 76%. Do mesmo modo, preparou-se o composto 8b a partir do composto 7b_, com um rendimento de 48%. Expôs-se uma solução do composto 8a em éter dietílico anidro (destilado sobre benzofenona e sódio) a um hidreto de alumínio e lítio (obtido de Alfa Prod. Danver, MA) à temperatura ambiente durante 20 minutos, obtendo-se o desejado di-hidrolanosterol de 3)3 -hidroxi-14 oL -dif luorometilo (Composto 9a) com um rendimento de 86%. 0 composto 9a de difluoreto, em conjun_ to com outro isómero olefínico (Composto 9b), preparado de modo semelhante, com um rendimento de 86%, constituem dois exemplos dos lanosteróis substituídos na posição 14 cL que estão dentro do objectivo da presente invenção.
Conseguiu-se uma transformação posterior da posição a (ESQUEMA III) tratando o composto 10 de hidroxi-aldeído (prepa. rado tal como foi descrito por Shafiee et al., J. Lipid Res., 27, 1986, p.1-10) com uma variedade de anioes alquilo e alcenilo (reagentes de Grignard e de lítio).
ESQUEMA III
| 11 | W = CH=CH2 | |
| 12 | W = CH=CH2 | |
| 13 | W = alquilo C^-Οθ | |
| alcenilo Cg-C^, | ari lo | |
| alcenilo Cg-Οθ, | ari 1 al_ | |
| quilo C^-Cg |
-36A exposição de uma solução do composto 10a em tetra-hidrofurano anidro a uma solução de tetra-hidrofurano e brometo de vinilo e magnésio (Aldrich) em excesso, à temperatura ambiente, resultou na formação dos dióis diastereoméricos (composto 11a e composto 12a), com um rendimento combinado de 87%. Separaram-se os diastereómeros por cromatografia líquida de média pressão, para se obter o composto 11a com um rendimento de 66% e o composto 12a com um rendimento de 21%. Os compostos 11a e 12a são mais dois exemplos dos la* nosteróis substituídos na posição 14ct da presente invenção. Do mesmo modo preparam-se os compostos 11b,11c, 12b e 12c.
Os compostos 13, compostos que também estão dentro do objectivo da presente invenção, podem preparar-se de uma forma semelhante, adicionando o anião metilo ou qualquer alquilo, alcenilo,an lo, arilalquilo ou alcinilo, ao composto 10.
Introduziu-se azoto no composto esteróide (ESQUEMA IV), tratando o composto 7b de aldeído com cloridrato de hidroxilamina (Aldrich) no seio de piridina, durante 16 horas.
I
37ESQUEMA IV
R1 = 0PhC02
R1 = OH
Obteve-se a oxima resultante (composto 14b) com um rendimento superior a 95%. Do mesmormodo se preparam os compostos 14a (rendimento de 96%) e 14c (rendimento de 70% a 80°C), a partir, respectivamente dos compostos 7a e 7c.
Eliminou-se o benzoato do composto 14b com hidróxido de potássio etanólico, obtendo-se uma hidroxi-oxima (15b), com um rendi
mento de 94%. Do mesmo modo preparam-se as oximas 15a e 15c a partir, respectivamente, dos compostos 14a e 14c. Os compostos 15a, 15b e 15c estão todos dentro do âmbito da presente invenção.
A preparação do 14 ot -carbonitrilo faz-se, de acordo com o esquema IV, por desidratação directa da oxima (composto 14a) com feni1isocianato (Aldrich) e trietilamina recentemente desti1ada,para se obter, após cromatografia em gel de sílica,o carbonitrilo (compo_s to 16a), com um rendimento de 85%.
Do mesmo modo prepararam-se os compostos 16b e 16c a partir, respectivamente, dos compostos 14b e 14c. A exposição do corn posto 16a a hidróxido de potássio etanólico originou a eliminação do benzoato e a produção, após cromatografia em gel de sílica, do nitri, lo desejado, o composto 17a (um composto da presente invenção), com um rendimento de 90%. Do mesmo modo se podem preparar os compostos de nitrilo 17b e 17c que estão também dentro do objectivo da presente invenção.
Para preparar uma variedade de lanosteróis substituídos na posição 14 oc , preparam-se os compostos 18 e 19 (enonas) do esquema V, utilizando os processos referidos previamente por Woodward et al
J. Biol-Chem. 241, 1966, p. 1502-1510.
ESQUEMA V
ambos R_, = CHg / 20b ambos (t, = CH^ ambos Fb, = H = CH^CH=CH2
21b ambos R^ = CHg
R3 = CH2CH=CH2
Alquilou-se o composto 18 com brometo de alilo (Aldrich) recentemente destilado, na presença de butóxido terciário de potássio, no seio de butanol terciário, para se obter, após a cromatografia em gel de sílica, o 14 oc -ali1-3ft-benzoiloxi-4,4-dimeti1-5 oc -colest-7-eno (composto 20b), com um rendimento de 20% (esquema V). Reduziu-se a 15-cetona tratando o composto 20b com hidrazina em excesso no seio de dietilino glicol quente (180°-220° C) com um excesso de sódio
-40para se obter o composto 21b de di-hidrolanosterol desprotegido, subs^ tituído na posição 14a, composto de fórmula geral I, sob a forma de uma mistura de lanosteróis substituídos nas posições 14 α e 7 . Os compostos substituídos nas posições 14 ol e 7 oC podem separar-se por métodos químicos cromatográficos tal como a cromatografia argénica, métodos estes: bem conhecidos pelos especialistas na matéria. Da mes_ ma maneira se pode preparar o composto 21a.
Utilizando o método atrás referido, bem como as suas mo. dificações, que serão óbvias para os especialistas na matéria, podem preparar-se outros exemplos de séries de lanosteróis, no âmbito da presente invenção.
Substituição na posição 15 (Esquemas VI-VIIA)
A introdução de substituintes na posição 15 requer a preparação do compostos 22b (3 -benzoiloxi-15 <x -hidroxi-lanost-7-eno) e do composto 23b (373-benzoi loxi-15 Λ -hidroxi-14 cL -metil-5a -colest-7-eno), utilizando os métodos referidos por Woodward et al., J. Chem. Soc., 1957, p.1131-1143 e Knight et al., J. Biol. Chem., 241,1966, p.1502-1510. A conversão (esquema V) do substituinte na po sição 15 α -hidroxi do composto 22b no esteróide de 15 Λ -fluoro (composto 24b), realiza-se pela adição de DAST (trifluoreto de enxofre e dietilamino, obtido da Aldrich) a -78°C. Esta retenção da est£ reoquímica confirmou-se por uma série de estudos de RMN (efeito nuclear de Overhauser).
ESQUEMA VI
22b ambos = CH^
24b ambos R2 = CH
25b ambos = H
26b ambos R2 = CH3
27b ambos R2 = H
A eliminação redutiva do benzoato de 15 tí. -fluoro (com posto 24b), para o transformar no álcool (composto 26b), realiza-se por meio da adição de hidreto de alumínio e lítio (Aldrich) a uma so lução etérea (dieti1-éter:tetra-hidrofurano numa proporção de 4:1 ) fria (0°C) do compostos 24b. Seguindo o processo anterior nas séries
de 4,4-desmetilo, preparou-se o composto de fluoreto 27b a partir do composto 23b. Tanto o composto 26b como o composto 27b são compostos da presente invenção.
Partindo dos compostos 22a e 23a, que se prepararam da mesma forma que os compostos 22b e 23b respectivamente, podem preparar-se, de forma semelhante os fluoretos da posição 15 d correspondentes (compostos 26a e 27a).
As cetonas (compostos 28b, 29b e 30b) referidos previamente por Woodward et al., J. Chem. Soc., 1957, p.1131-1143; Knight et al., J.Biol. Chem, 241, 1966, p. 1502-1510,podem dar origem a oximas e a outros compostos heteroatómicos substituídos na posição 15 (fórmula Ib), dentro do âmbito da presente invenção (esquema VII).
( Ib )
Por exemplo, a exposição de 3 β -hidroxi-lanost-7-en-15-ona (composto 28b) a cloridrato de hidroxi1amina (Aldrich) em piridina quente (80°C) durante 18 horas, origina, após cromatografia em gel de sílica, a 15-oxima (composto 31b), com um rendimento de 85%. Do mesmo modo se preparou o composto 31a com um rendimento de 85%. 0 composto 31b de oxima constitui um outro exemplo de um com posto da presente invenção e, além disso, em conjunto com os compostos 29b e 30b constitui uma via sintética, utilizando as técnicas convencionais, para preparar outros compostos dentro dos objectivos das presentes reivindicações.
As cetonas do esquema VIIA (compostos 29a, 30a e 40a) preparam-se por meio do tratamento dos compostos 38a ou 39a.
ESQUEMA VII A
31a
29a
30a
42a
CH ;
H;
CH3
H, ou CHg alquilo alcènilo C
alcinilo Cg-C^ CHgOCHgOn.....
(ver legenda I)
A preparação do epóxido 38a faz-se utilizando um proce_s so análogo ao descrito para a preparação do composto 39a em Anastasia et al., J. Org. Chem.1', 46, 1981 , p.3265-3267. A exposição do epóxido 38a a um excesso de eterato de trifluoreto e boro (Aldrich Chemical Co.) a 0°C durante uma hora originou a nova cetona (40a)com uma substituição no átomo de hidrogénio da posição 14β , com um reii dimento de 75%. A alquilação da cetona 40a com iodeto de metilo em butóxido terciário de potássio,no seio de butanol terciário, originou o composto 29a com um rendimento de 75% após recristalização. A hidrólise do benzoato do composto 29a utilizando hidróxido de potássio a 5%· em etanol, a 80°C durante 18 horas, originou a hidroxi-ceto na (composto 28a). A exposição do composto 28a a cloridrato de hidr£ xilamina (Aldrich) em piridina quente (85°C) durante 18 horas originou a 15-oxima (composto 31a), com um rendimento de 85% aoós recristalização. Desta maneira os compostos 38a e 39a podem converter-se nos compostos 30a e 42a que estão incluídos no âmbito da presente in_ venção. A preparação dos compostos 29a, 30a e 42a de um modo seme| lhante à preparação dos compostos 24b e 21b permite a preparação de outros compostos da presente invenção.Além disso, este processo permite a modificação di-funcional do composto 42a nas:posições 14 e 15, para se obter mais compostos dentro do objectivo da presente invenção. Di-substituição nas posições 14 e 15 (esquemas VIII e VIIB1
A introdução de heteróatomos nas posições 14 e 15 consegue-se por exposição do dieno (composto 32a), preparado tal como foi referido por Woodward et al.,11J.Chem.Soc.11,1957,p. 1131-1143 e
Knight et al.,
J. Biol Chem
241, 1966, p.1502-1510, ao tetróxido de ósmio em piridina e benzeno.
ambos R2 = CH3 ambos R2 = H ambos R2 = CH^ ambos R2 = H
I
Esta reacção origina, após cromatografia com gel de sílica, a formação do diol vicinal (composto 34a), com um rendimento de 81%. esta substituição dos heteroâtomos nas posições 14 e 15 tem sido incorporada nas séries de desmetilo (composto 33a) para se obter o triol (composto 35a). Os compostos 33a e 35a são mais dois exemplos de compostos da presente invenção. Desta forma, partindo dos dienos das posições 7 e 14 (compostos 32b e 33b), podem preparar-se os com-47-
postos correspondentes (compostos 34b e 35b).
No esquema VII B está ilustrado um exemplo do tratamento di-funcional nas posições 14 e 15.
ESQUEMA VII B
-48Tratou-se o composto 47a, preparando tal como se descre veu no esquema VII A, com hidreto de alumínio e lítio (Aldrich),para se obter o diol (composto 48a), com um rendimento de 64%. Tratou-se depois este diol com paládio a 10% sobre carvão activado (Aldrich)em tetra-hidrofurano, etanol e ácido acético (25:25:1), para se obter o composto 49a de triol com um rendimento de 61%. Neste ponto introduziu-se uma função oxidável nas posições 15 e 32 do lanosterol. Fez-se a oxidação selectiva do álcool na posição 32 por meio de trata) mento com dicromato de pirídio (Aldrich) em diclorometano para se obter, após cromatografia, unicamente o composto 50a com um rendimeii to de 63%. Deste modo esta via oferece um método selectivo para a preparação de funções oxidáveis na posição 32 do lanosterol, enquanto se mantinha a posição 15 numa forma funcionalizada. Dispõe assim de um método para a preparação de uma variedade de lanosteróis di-substitufdos nas posições 14 e 15. A eliminação da cetona no compos. to 47a, tal como se indicou previamente, oferece uma via alternativa para a preparação de lanosteróis substituídos na posição 14.
t
Processo geral para a preparação de lanosteróis saturados substituídos nas posições 14 e 15.
Para preparar o sistema de núcleo de esteróide saturado (Esquema IX), expôs-se o 3/3 -benzoiloxi-lanostan-7-ona (composto 36) (Parish et a 1.,J.Lipid Res.,22,1981,p.859-868) às condições deWolf-Kishner (ver Knight et al., J.Am. Chem.Soc., 88(4),p.790-798).
ESQUEMA IX
Adicionou-se o composto 36a a uma solução de sódio dissolvido em dietileno-glicol e adicionou-se depois hidrazina anidra a 180°C durante 48 horas destilou-se em excesso. Após o aquecimento de hidrazina a 220°C, o excesso obtendo-se o lanostan-3/3 -ol (composto 37) com um rendimento de aproximadamente 50%.
composto 5c é também um material de partida apropriado para o sistema de núcleos de lanostano saturado. 0 tratamento do composto 5c com paládio em carvão a 10% em etanol a 80°C durante 24 por meio de cromatografia líquida de elevada pressão, o 32-acetoxi-3/3 -benzoiloxi-lanostano (composto
5d) com um rendimento de 76%-Po^ de tratar-se o composto 5d da mesma forma que os compostos 5a-5c,para se obter o álcool correspondente (composto
6d).0s compostos 6 e constituem uma via de síntese dos compostos saturados da presen te ção dos compostos insaturados correspondentes.
Os sais dos fisiológico,estão também compostos,aceitáveis sob o ponto de vista dentro do âmbito da presente invenção e po dem preparar-se por vários processos conhecidos pelos especialistas na matéria.
Por exemplo, podem preparar-se os sais de metais fazendo contactar os compostos d.a presente invenção com uma solução de um sal de um metal alcalino ou um metal alcalino-terroso com um anião suficientemente básico (por exemplo, hidróxido, alcóxido ou carbona to). Os sais de aminas quaternárias podem preparar-se por técnicas semelhantes.
Os sais podem também preparar-se por permuta de um catião por outro. A permuta catiónica pode efectuar-se pelo contacto directo de uma solução aquosa de um sal de um composto da presente invenção (por exemplo um sal de um metal alcalino ou de uma amina quaternária) com uma solução contendoccatião a permutar. Este méto do é mais eficaz quando o sal desejado, contendo o catião a permutar,. é insolúvel na água e pode separar-se por filtração.
A permuta pode também efectuar-se por meio da passagem de uma solução aquosa de um sal de um composto (por exemplo um sal de um metal alcalino ou de uma amina quaternária) através de uma c_o luna cheia de uma resina permutadora de catiões contendo o catião a permutar pelo do sal original e procedendo-se à eluição do produto desejado da coluna. Este método é particularmente útil quando o sal desejado é solúvel na água, por exemplo sal de potássio, sódio ou cálcio.
Os sais de adição de ácido, úteis na presente invenção, podem obter-se fazendo reagir um composto da presente invenção com um ácido apropriado,por exemplo ácido p-toluenossulfónico, ácido acético ou ácidos semelhantes.
A preparação de compostos, no âmbito da presente invenção, ilustra-se melhor pelos exemplos específicos seguintes.
Exemplos de processos de síntese
Os exemplos seguintes descrevem processos de síntese utilizados para, a produção de compostos específicos no âmbito da pre sente invenção. Salvo indicação em contrário, todas as partes e percentagens nos exemplos seguintes e nos processos gerais citados antes, referem-se ao peso e todas as temperaturas referem-se a graus Celsius (°C). Todas as percentagens de solventes de cromatografia são ) determinadas em volume. Todos os espectros de RMN do protão estão re ferenciados em relação ao tetrametilsilano (TMS) a 0,00 ppm, enquanto que todos os espectros de RMN do flúor referenciam-se em relação ao freon-11 (F-11) a 0,00 ppm.
Utilizam-se as seguintes abreviaturas nos exemplos:
RMN : espectroscopia de ressonância magnética nuclear
IV : espectroscopia de infra-vermelho
EM : espectrometria de massa
EMER : espectrometria de massa de elevada resolução ) EI : impacto de electrão
IQ : ionização química AE : análise elementar o
[&]< rotação óptica a 25°C na linha D do sódio
p.f.: ponto de fusão
CLMP : cromatografia líquida de média pressão CLEP : cromatografia líquida de elevada pressão
Fr : factor de retenção na cromatografia em camada fina de gel de sílica
CG : cromatografia gasosa.
-
Os produtos finais ou intermédios específicos identificam-se pela referência aos compostos numerados nos processos gerais de síntese atrás referidos. Os dados físicos dos vários compostos produzidos pelos processos que correspondem sensivelmente â descrição contida em cada exemplo, obtêm-se seguindo cada um desses exemplos.
EXEMPLO 1(A-V):
Preparação dos lanosteróis substituídos nas posições 14 e 15
A. Preparação do 3β -benzoi loxi-lanost-7 cl -ol (Composto 3)
Dissolveu-se 4,6 g (10,3 mmole) de 1anostano-3)3 -7 α -diol (composto 2) em 100 ml de piridina anidra a 40°. Adicionou-se 6,0 ml (51,7 mmole) de cloreto de benzoilo e agitou-se a mistura, a 40°, durante 25 minutos. Diluíu-se a mistura reaccional arrefecida (0o) com 200 ml de éter arrefecido com gelo e acidificou-se com HCL 1N até se obter um pH de 6,5. Lavou-se a fracção orgânica com sulfato cúprico aquoso (2x100 ml) e água (1x50 ml), secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se,a pressão reduzida,para se obter o resíduo bruto. Submeteu-se o resíduo a uma cromatografia líquida de média pressão (100 psi, 100cmx2,7cm) utilizando acetato de etilo a 0,5% em tolueno (41) e depois acetato de etilo a 2% em tolueno (fracções:27 ml). Colocou-se o contendo das fracções 113 a 202 num recipiente e evaporou-se a pressão reduzida,para se obter 2,72g (48%, corrigido para 64%) do composto 3 puro.
-54-1
Dados físicos (composto 3) [cèj25 = +25,8° +/- 3,1° (c = 0,64, CHClg) ; p.f. = 190-190,5° (frascos brancos, acetona); Fr = 0,55 (acetato de etilo em tolueno à 10%;
RMN (300 MHz CDClg): 8,06 (d, J = 7,5 HZ, 2H, fenilo),
7,60-7,40 (m. 3H, fenilo), 4,79 (dd, J = 11,4 Hz, 4,5
Hz, 1H, 3-CHOR), 4,11 (s, 1H, 7-CHOH), 2,0-0,85 (m,27H), ) 1,11 (s, 3H, CHg), 1,06 (s, 3H, CHg), 1,01 (s, 3H,CH3),
0,93 (s, 3H, CHg), 0,88 (d, J = 6,6Hz, 6H, 26-CHg e
27-CHg), 0,88 (d,J = 6,5 Hz, 3H, 21-CHg), 0,76 (s , 3H,18-CHg); IV (solução de CHClg, cm“^) : 3520 (largo OH), 2950 (s, CH sat),
2870 (s, CH sat), 1710 (s, C=0), 1600 (w), 1580(w),1465(m), 1450(m), 1275(vs), 1115(s);
EM (IE) : 550 (3%,M+), 517 (21%, M -HgO, -CHg), 395 (96%, M -H20, -CH0, -C.Hj.COOH);
oo
EMER para Co-,Hrn0„ (M+): calculado 550,4386, encontrado 550,4354. 3/ 58 3
I
B. Preparação de 3$ -benzoiloxi-7 <£ ,32-epoxilanostano (Composto 4)
Dissolveu-se 2,72g (4,95 mmole) de 3 B -benzoiloxi-lanost7 OC-ol em 1,11 de benzeno. Destilou-se 150 ml do dissolvente para eliminar quaisquer traços de água. Adicionou-se 12,8g (28,9 mmole) de tetra-acetato de chumbo (recristalizado no seio de ácido acético) e submeteu-se a mistura resultante a refluxo sob uma corrente de azo
to, durante 17 horas. Após o arrefecimento até à temperatura ambiente, tratou-se a mistura reaccional com 200 ml de uma solução aquosa de iodeto de potássio a 20% e depois adicionou-se uma solução saturada de tio-sulfato de sódio (até se dissolver o precipitado amarelo) e extraíu-se a mistura resultante com éter dietílico (4X150 ml). Secaram-se os extractos combinados sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se a pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo uma CLMP (35 psi; 50X2,5 cm) utilizando éter dietílico a 5% em tolueno como dissolvente de eluição (volume da fracção: 28 ml). Colocou-se o conteúdo das fracções 17 a 29 num recipiente e evaporou-se o dissolvente a pressão reduzida, para se obter 1,90g do composto 4 (rendimento de 70%).
Dados físicos (composto 4):
faj25 = + 41,0° +/- 0,8° (c = 1,01, CHClg) ;
p.f. = 225-227° (agulhas finas,a cetona);
Fr = 0,60 (acetato de etilo a 10% em tolueno);
RMN (300 MHz, CDClg): 8,05 (d, J = 7,2 Hz, 2H, fenilo), 7,64-7,39 (m, 3H, fenilo), 4,75 (dd, J = 11,5 Hz, 4,6
Hz, 1H, 3-CH0R), 4,22 (m, 1H, 7-CHOR), 4,02 (d, J = 7,5
Hz, 1H, 32-CHgOR), 3,38 (d, 0 = 7,5 Hz, 1H, 32-CHgOR), 2,1-0,8 (m, 26H), 1,03 (s, 3H, 31-CHg), 0,92-0,87 (m, 18H, CHgS);
IV (solução de CHClg, cm1): 2955 (s, CH sat), 2870 (s, CH sat) 1710 (s, C=0), 1278(vs), 1116(s), 1025(m), 962(m).
| EMER | para C36H5302 (M -CH20H): calculado 517,4045, encontrado 517,3994; |
EM (EI): 517 (38%, M -CH20H), 403 (64%, Μ -ΟΗ^Η-Οθ^θ),
395 (100%, M -CHo0H-CcHcC00H). ά ob
C. Preparação de 32-acetoxi-3β -benzoiloxi-lanost-8-eno (compo_s to 5a), 32-acetoxi-3B -benzoiloxi-lanost-7-eno (composto 5b) e 32-acetoxi-3J3 -benzoiloxi-lanost-6-eno (composto 5c).
Submeteu-se a refluxo 1,90g (3,47 mmole) de 3# -benzoiloxi-7(X -32-epoxi-lanostano (composto 4) durante 18 horas em 380 ml de anidrido acético com 3,8g (32,9 mmole) de perclorato de piridina sob uma corrente de azoto. Após arrefecimento (25°), verteu-se a mistura em 400 ml de água gelada e agitou-se durante 2 horas. Fez-se então a extracção desta mistura aquosa com éter dietílico (4X150 ml) e lavou-se sucessivamente os extractos de éter combinados com ácido clorídrico aquoso a 5% (300 ml), frio (0o), bicarbonato de sódio aquoso saturado (8X200 ml), água (2X100 ml) e salmoura (100 ml).Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se a pressão reduzida. Submeteu-se o produto bruto a uma CLMP (100 psi, 100 cmX2,5 cm) utilizando tolueno (41)e depois acetato de etilo a 5% em tolueno como dissolvente de eluição (volume da fracção :27 ml). Colocou-se em recipientes e evaporou-se até à secagem os conteúdos das seguintes fracções: 1) fracções 274-311 (composto 5c), 329 mg (16%); 2) fracções 312-327 (composto 5a), 249 mg; 3) fracções 366-402 (composto 5b), 245 mg e 4) fracções 328-365 (composto 5a e 5b numa mistura 32:68), 4,61 mg. Dissolveu-se novamente a mistura de
-57compostos 5a e 5b repetindo a CLEP (400 psi, 50cmX2,5cm) utilizando acetato de etilo a 0,25% em tolueno como dissolvente de eluição. Os rendimentos totais para o composto 5a=19%, composto 5b=27% e compo^ to 5c=16%.
Dados físicos (Composto 5a) fo/J25 = +61° +/- 2° (c=1,00, CHClg);
.p.f. = 109,5-110° (etanol- água a 5%, agulhas);
i
Fr = 0,64 (acetato de etilo a 10% em tolueno);
RMN (300 MHz,CDC13): 8,06 (d, J=7,2 Hz, 2H, fenilo),7,60 -7,40 (m, 3H, fenilo), 4,75 (dd, J=11,4 Hz, 4,2 Hz,1H,
3-CHOR), 4,08 (d, J=10,5 Hz, 1H, 32-CH20R),3,97 (d, J = 10,5 Hz, 1H, 32-CH20R )2,2-0,85 (m, 26H),2,06 (s,3H, acetato), 1,08 (s, 3H, CHg), 1,06 (s, 3H,CH3), 0,97 (s, 3H, 30-CH3), 0,90 (d, ΰ=6,3 Hz, 3H, 21-CHg), 0,88 (d, J=6,6 Hz, 6H 26-CH3 e 27-CH3), 0,73 (s, 3H,18-CH3);
IV (solução de CHClg cm“1): 2950 (s, CH sat), 2860 (s,CH
I sat), 1710 (s, C=0), 1600 (m), 1465(s), 1450(s), 1275 (vs), 1115(s), 1025(s), 980(s), 970(s);
EM (IE): 530 (2%, M -CH3C02H), 517 (22%, M -CH20C0CH3), 395 (100%, M - CH20C0CH3, -C6H5C02H);
EMER para C37H54O2 (M -CHgCO^H): calculado 530,4142, encontrado 530,4116.
Dados físicos (Composto 5b) fa725= +50° +/- 2° (c = 1,03, CHCI3);
p.f. = 154-155° (etanol - água a 5%, agulhas);
Fr = 0,63 ( acetato de etilo a 10% em tolueno)
RMN (300 MHz, CDClg): 8,06 (d, J = 7,2 Hz, 2H fenilo).,,
7,60 -7,40 (m, 3H fenilo), 5,25 (d,J = 4,8 Hz, 1H,7-CH), 4,79 (dd, J=10,8 Hz, 4,2 Hz, 1H, 3-CHOR), 4,59 (d, J=10,8 Hz, 1H 32-CH20R), 3,73 (d, J = 10,8 Hz, 1H 32-CH20R),
2,15 - 0,85 (m, 25H), 1,99 (s, 3H, acetato), 1,13 (s,3H, 31-CH3), 0,95 (s, 3H, CH3), 0,94, (s, 3H, CH3), 0,90 (d,
J = 6,0 Hz, 3H, 21-CHJ, 0,88 (d, J = 7,2 Hz, 6H, 26-CH„ | O 0 e 27-CH3), 0,73 (s, 3H, 18-CH3);
IV (solução de CHCl^, cm1): 2950 (s, CH sat) 2860 (s, CH sat), 1710 (s, C=0), 1600 (m) 1465 (s), 1450(s), 1380(s),1365 (s ), 1275(vs),1115(s), 1025(s), 965(s). EM (IE): 517 (25%, M -CH2CO2CH3),395 (100%, M -CH2C02CH3) ;
EMER para C36H5Q02 (M -CH2C02CH3): calculado 517,4045, encontrado 517,3999.
Dados físicos (Composto 5c) focj25= -36,5o +/- 2° (c= 1,01, CHC13);
p.f. = 141-141,5° (etanol -âgua a 10%, agulhas muito finas);
Fr = 0,66 (acetato de etilo a 10% em tolueno);
RMN (300 MHz , CDC13>: 8,06 (d, J= 7,2 Hz, 2H, fenilo),
7,60 -7,40 (m, 3H, fenilo), 5,61 (d, J= 10,2 Hz, 1H,
H olefínico), 5,52 (d, J= 10,2 Hz, 1H, H olefínico),4,77 (dd, J = 11,4 Hz, 4,8 Hz, 1H, 1H, 3-CHOR), 4,56 (d, 0=11,5 Hz, 1H, 32-CH20R), 3,96 (d, J = 11,5 Hz, 1H, 32-CH20R),
2,42 - 0,85 (m, 24H), 1,99 (s, 3H, acetato), 1,03 (s,
3H, 31-CH3), 0,97 (s, 3H, CHg), 0,91-0,87 (m, 15H, CH3s); IV (solução de CHCl^, cm ^): 2950 (s, CH sat), 2860 (s,CH sat), 1720 (s, C=0), 1600(m), 1470(s), 1450(s),1385(s),
1370(s), 1315(s), 1275(vs),1115(s), 1025(s), 970(s). EM (IE): 517 (9%, M -CH20C0CH3), 453 (32%, M -CH3C02H, -CgHg), 408 (30%, M -CH3C02H, - CgHgCO^), 395 ( 100%, M -CH0OCOCH_, - CHCO.H);
3 6 5 2
EM ER para (M -CH20C0CH3): calculado 517,4045, encontrado 517,4042.
D. Preparação de 30 -benzoiloxi-lanost-8-en-32-ol (Composto 6a)
Dissolveu-se 330 mg (559 mmole) de 32-acetoxi-3J3 -benzoi loxi-lanost-8-eno (composto 5a) em etanol (100 ml)e tratou-se com
8,3 g de hidróxido de potássio (87%) em 23 ml de etanol e 7 ml de água a 5o. Agitou-se a mistura a 10° durante duas horas e parou-se a reacção com 40 ml de água gelada. Fez-se então a extracção da mistu ra com diclorometano (3X100 ml), secaram-se as fracções orgânicas combinadas sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se a pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a CLMP (55 psi, 50 cmX1,8 cm) utilizando acetato de etilo a 2% em tolueno como dissolvente de eluição (fracções de 18 ml). Colocou-se num recipiente as fracções 13 a 35 e, após evaporação a pressão reduzida, obteve 209 mg (68%) do composto
6a.
-60ς faj25 = + 79° +/- 2° (c = 1,02, CHC13)
p.f. = 167-168,5° (etanol- água a 5°);
Fr = 0,50 (acetato de etilo a 10% em tolueno);
RMN = (300 MHz, CDClg) : 8,06 (d- 0 = 7,2 Hz, 2H , fe nilo), 7,60-7,40 (m, 3H fenilo), 4,75 (dd, J = =11,7 Hz, 4,2 Hz, 1H, 3-CH0R),3,66 (dd, J=10,8 Hz, 9,3 Hz, 1H 32-CH20H), 3,25 (dd, J=10,8 Hz, 3,8Hz, 1H, C-32-H), 2,15-0,85 (m, 26H), 1,13 (s, 3H,CH3), 1,08 (s, 3H, CHg), 0,98 (s, 3H, 30-CHg), 0,90 (d, J= 6,5 Hz, 3H, 21-CH3), 0,88 (d, J=6,6 Hz, 6H, 26-CH3 e 27-CHg), 0,72 (s, 3H, 18-CHg).
IV =(solução de CHClg cm^): 3480 ( largo, OH) 2950 (s, CH sat), 2860 (s, CH sat), 1710 (s, C=0), 1460(s), 1445(s), 1305(s),1275(vs),1115(s).
EM (OE): 530 (8%, M-HgO), 518 (42%, M-CH20), 395 (68%, m-ch2oh, - c6h5co2h), 105 (100%, c6h5co+).
EMER para C37H54Q2 -H20): calculado 539,4124, encontrado 530,4162.
Dados físicos (Compostos 6b; rendimento de 73% do Composto 5b):
/JdJ25= +51,5° +/-2,0° (c = 1,01, CHClg);
p.f. = 209,5-211° (acetona, agulhas);
Fr = 0,50 (acetato de etilo a 10% em tolueno);
RMN = (300 MHz ,CDC13):8,O6 (d, J= 7,5 Hz, 2H, fenilo), 7,60-7,40 (m, 3H, fenilo), 5,39 (m, 1H,7-CH) ,4,75
-61(dd,J=4,7 Hz, 11,3 Hz, 1H, 3-CHOR), 3,66 (d, J = 10,2 Hz, 1H, 32-CH20H), 3,26 (t, J = 10,2 HZ, 1H, 32-CH20H), 2,15-0,85 (m, 26H), 0,96 (s,3H, CH3), 0,89 (d, J = 6,5 Hz, 3H, 21-CH3), 0,87 (d, J = 6,8 Hz, 6H, 26-CH3 e 27-CH3), 0,74 (s, 3H, 18-CH3);
IV = (solução de CHC13 cm1) : 3500 (largo, OH), 2940 (s,CH sat) 2860 (s, CH sat), 1705 (s, C=0), 1600(m), 1465(s), 1315(s), 1275(vs), 1115(s), 1020{s), 970(s);
EM (IE): 518 (22%, M -CHgO), 395 (37%, M -CH20H, -C^CO^), 381 (19%, M -CH„O, -CcHt.C0oH, -CH_), 105 ( 100%, C.H..C0+);
EMER para c36H5402 (M-CH20): calculado 518,4124, encontrado 518,4161.
Dados físicos (compostos 6c; rendimento de 62% a partir do Composto 5c):
[ Λ J25 =-0,9° +/- 2,0° (c = 1,02,CHCl3);
p.f. = 222-223° (etanol, agulhas);
Fr = 0,55 (acetato de etilo a 10% em tolueno);
RMN (300 MHz, CDC13): 8,05 (d, J = 7,5 Hz, 2H, fenilo),7,60-7,40 (m, 3H, fenilo), 5,85 (d, J = 10,2 Hz, 1H, H olefíeiíco), 5,69 (d, J = 10,2 Hz, 1H, H olefínico), 4,78 (dd, J = 11,6 Hz, 4,7 Hz, 1H, 3-CHOR), 4,20 (d, J = 11,5 Hz,1H, 32-CH20H), 3,46 (t, J = 11,5 Hz, 1H, 32-CH20H), 2,40 (m, 1H), 2,12-0,85 (m, 24H), 1,04 (s, 3H, CHg), 0,98 (s, 3H, CH3), 0,.93 (s,:3H,CH3), 0,90,0,84 ,(m,12H,CH3s);
-62IV (solução de CHC13 cm“1): 3690 (w, OH), 3540 (largo, OH) 2960 (s, CH sat),2870 (s,CH sat),1710 (s, C=0), 1600(w),1580 (w), 1470 (m), 1450 (m), 1315 (m), 1280 (vs), 1120 (s);
EM (IE) : 530 (5%, M -HgO), 517 (17%, M -CH20H), 408 (15%, M -H20, - C6H5C00H), 403 (8%, Μ -ΟΗ^Η,-ΟθΗ^), 395 ( 100%, M -CH2OH, -CgHgCOOH);
EMER para C37H54°2 “h 20)í calculado 530,4124, encontrado
530,4093.
E1. Preparação do 3/3 -benzoiloxi-lanost-8-en-32-al (Composto 7a)
Dissolveu-se 200 mg (365 mmole) de 3β -benzoiloxi1anost-8-en-32-ol (composto 6a) em 100 ml de acetona e tratou-se com 2,3 ml de reagente de fones a -10°. Agitou-se a mistura durante 15 minutos a -10°. Diluiu-se a mistura reaccional com 100 ml de água e extraíu-se rapidamente com tolueno (3X50ml). Lavaram-se as fracções | combinadas de tolueno com água (2X50 ml),secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se o dissolvente por evaporação a pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo resultante a CLMP (50 psi, 50cmX1,8 cm) e fez-se a eluição com tolueno. Do processo obteve-se 185 mg (93% do composto 7a).
Dados físicos (Composto 7a):
[olJ2·5 =-243° +/- 4° (c = 1,00, CHClg);
p. f. = 206-207° (acetona, agulhas finas);
Fr = 0,60 (tolueno);
RMN = (300 MHz, CDClg): 9,47 (s, 1H, 32-CHO), 8,05 (d, J = 7,5 Hz, 2H, fenilo), 7,60-7,40 (m, 3H, fenilo), 4,73 (dd, J =11,6 Hz, 5,1 Hz, 1H, 3-CHOR), 2,4-0,85 (m,26H), 1,14 (s,3H,CH3), 1,07 (s, 3H, CHg), 0,94 (s, 3H, CH3), 090 (d, J = 6,3 Hz, 3H, 21-CH3), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 6H, 26-CH3 e 27-CHp, 0,77 (s, 3H, 18-CH3).
IV (solução de CHCl3,aí'): 2940 (s, CH sat), 2860 (s, CH sat), 1710 (s, C=0), 1690 (s, C=0), 1465(s), 1450(s), 1275(vs), 1115(s);
EM (IE): 517 (37%, M -CHO), 395 (100%, M -CHO, -C6H5C02H);
EMER para CncHr_On (M -CHO): calculado 517,4046, encontrado
----- 3o 53 z
517,4076.
Dados físicos (Composto 7b, rendimento de 85% a partir do compo_s to 6b,tempo de reacção = 1,5 horas a 0o):
/'tf/25 = +46,5° +/- 2o (c = 0,99, CHC13);
p.f. = 193,5-195,5° (acetona, agulhas finas);
Fr =0,6 (tolueno);
RMN (300 MHz, CDC13): 9,66 (s, 1H, 32-CHO), 8,05 (d, J = 7,5 Hz,
2H, fenilo), 7,60-7,40 (m, 3H, fenilo), 5,45 (m,1H,7-CH),
4,76 (dd, J = 11,1 Hz, 4,2 Hz, 1H, 3-CHOR), 2,2-0,85 (m, 25H), 1,14 (s, 3H, CHg), 0,98 (s, 3H, CHg), 0,95 (s, 3H,
CH3), 0,93 (d, J = 6,5 Hz, 3H, 21-CHg), 0,87 (d, J = 6,6 Hz,
6H, 26-CH3 e 27-CHg), 0,75 (s, 3H, 1 8-CHg);
IV (solução de CHClg cm1): 2950 (s, CH sat), 2860 (s, CH sat), 1705 (s, C=0), 1600(m) 1275(vs), 1115(s), 970(s);
-64ΕΜ (ΙΕ): 518 (5%, Μ -C0), 517 (13%, Μ -CHO), 395 (68%, Μ -CHO, -CcHcCOnH), 105 (100%, CcHcCO+);
5 2 6 5
EMER para CncH,..On (M-CO): calculado 518,4124, encontrado
----- r 3b 54 í
518,4115.
E2. Preparação do 3J3 -benzoiloxi-lanost-6-en-32-al (Composto 7c)
Dissolveu-se 73 mg (133 /imole) de 3 J3 -benzoi loxi-la_ nost-6-en-32-ol (composto 6c) em 5 ml de diclorometano (destilado no seio de pentóxido de fósforo) e tratou-se com 7 mg (193 /imole) de d_i_ cromato de piridínio (Aldrich, 98%) (72mg), à temperatura ambiente, numa atmosfera de azoto anidro. Após uma agitação de duas horas, adj, cionou-se 40 ml de éter dietílico e filtrou-se a mistura através de florisilo e de uma almofada de Celite (obtidos da Manville Products Corp. Denver, CO). Evaporou-se o dissolvente a pressão reduzida e ob_ teve-se um resíduo que se submeteu a CLMP (70 psi, 50 cmX1,2 cm) utj_ lizando tolueno como eluente, para se obter 42,9 mg (60% ) do compos_ to 7c.
Dados físicos (Composto 7c) fOLj25 =-26,8° +/- 2,0°(C = 1,01, CHC13);
p.f. = 175-177° (acetona, agulhas muito finas); Fr = 0,8 (acetato de etilo a 5% em tolueno);
RMN =(300 MHz, CDC13): 9,97 (s, 1H, 32-CHO), 8,05 (d, J =
7,5 Hz, 2H, fenilo), 7,60-7,40 (m, 3H, fenilo), 5,69 (d, J = 10,7 Hz, 1H, H olefínico), 5,64 (d, J = 10,7 Hz, 1H,
H olefínico), 4,74 (dd, J = 11,7 Hz, 4,8 Hz, 1H,
3-CHOR), 2,46 (m, 1H), 2,23-0,85 (m, 23H), 1,03 (s, 3H, CH3), 0,97 (s, 3H,CH3 ), 0,95-0,90 (m, 12H, CH3s), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 6H, 26-CH3 e 27-CH3);
IV (pastilha de KBr, cm1): 2950 (s, CH sat), 2870 (s,
CH sat), 1718 (s, C=0), 1710 (s, C=0), 1600(w),1580(W), 1465(m),1450(m), 1275(vs), 115(s);
EM (IE) : 546 (1%, M+), 518 (29%, M -CO), 396 (44%, M -CO, -CgHgCOOH), 381 (100%, M -CO, -CgHgCOOH, -CH3);
EMER para C37H54O3 (M+): calculado 546,4073, encontrado
546,4099.
F. Preparação de 3)3 -benzoiloxi-32,32-difluoro-1anost-8-eno (Composto 8a)
Agitou-se 180 mg (330 jumole) de 3 β -benzoi loxi-lanost-8-en-32-al, azeotropicamente seco no seio de benzeno, a 80° no seio de 5 ml de trifluoreto de enxofre e dietilamino puro, numa atmos_ fera de árgon durante 4,5 horas. Após 0 arrefecimento (0o), adicionou-se gota a gota, cuidadosamente, a mistura reaccional a uma solução aquosa saturada fria (0o) de 100 ml de bicarbonato de sódio e 100 ml de diclorometano. Após separação, fez-se uma nova extracção da fase aquosa com diclorometano (2X100ml) e lavaram-se as camadas de diclorometano combinadas com água (1X100 ml), secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e filtrou-se. Eliminou-se então 0 diclorometano por evaporação a pressão reduzida. Dissolveu-se 0 resíduo em dicloro metano, filtrou-se através de gel de sílica e eliminou-se novamente o dissolvente por evaporação,mas desta vez sob vácuo. Fez-se uma CLMP do resíduo (35 psi, 50 cmX1,8 cm) utilizando tolueno em hexano a 25% como dissolvente de eluição (fracções: 9 ml),obtendo-se 141 mg (75%) do composto 8a com 91% de pureza determinada por CG de capilaridade (DB-1, 320°, H2).
Dados físicos (composto 8a, novamente purificado por CLEP até se obter 98,8% de pureza):
focj25 = +74,3° +/- 2,0° (c = 0,99, CHClg);
p.f. = 188-190° (agulhas,acetona);
Fr = 0,80 (tolueno);
RMN = (300 MHz, CDC13): 8,05 (d, J = 7,2 Hz, 2H, fenilo);
7,60-7,40 (m, 3H, fenilo), 5,72 (dd, J = 57,5 Hz, 56,0 Hz, 1H, 32-CHF2), 4,76 (dd, J = 11,1 Hz, 7,5 Hz, 1H, 3-CHOR), 2,2-0,85 (m, 26H), 1,09 (s, 3H, CHg), 1,06 (s,3H, CH3), 0,97 (s, 3H, 30-CH3), 0,90 (d,J = = 6,3 Hz, 3H, 21-CH3), 0,87 (d, J = 6,8 Hz, 6 H, 26-CH3 e 27-CH3), 0,74 (s, 3H, 18-CH3);
19F-RMN (188,2 MHz,CDCl3): -115,97 (dd, J = 277,1 Hz, 57,5 Hz, 1F 32-CHF2), -122,35 (dd, J = 277,1 Hz, 56,0 Hz, 1F, 32-CHF2);
IV (KBr em pastilhas cm ^): 2950 (s, CH sat), 2860 (s,CH sat), 1710 (s, C = 0), 1600(w), 1280(vs ),1115(s), 1020(s);
EM (IE): 568 (1%, M+), 528 (4%, M -2HF), 517 (20%,M -CHF2)
395 (47%, M -CHFg, -CgHgCOgH), 105 ( 100%, 0^00+);
EMER para CgyHg^OgF^ (M+): calculado 568,4092, encontrado 568,4079.
Dados físicos (Composto 8b; rendimento 48% a partir do composto
7b; novamente purificado por CLEP, pureza de 97%):
fctj25 = + 47,5° +/- 2,0° (c = 1,02, CHClg);
I o
p.f. = 207,5-209,5 (acetona);
Fr. = 0,80 (tolueno);
RMN = (300 MHZ, CDClg): 8,05 (d, J = 7,8 Hz, 2H, fenilo), 7,60-7,40 (m, 3H, fenilo), 5,98 (t, J = 56,3 Hz,1H, 32-CHFg), 5,39(m, 1H, 7-CH), 4,77 (dd, J = 11,0 Hz, 3,8 Hz, 1H, 3-CHOR), 2,15-0,85 (m, 25H), 1,14 (s, 3H, 31-CHg), 0,97(s, 3H, CHg), 0,96(s, 3H, CH3),0,93 (d, J = 6,3 Hz, 3H, 21-CHg), 0,88 (d, J = 6,6 Hz,6H, 26-CH3 e 27-CHg), 0,75 (s, 3H, 18-CH );
| 19F-RMN (188,2 MHz, CDClg): -118,15 (dd, J = 277 Hz, 56 Hz,
1F, 32-CHF2), -123,26 (dd, J = 277 Hz, 56 Hz, 1F, 32-CHF2);
IV (KBr em pastilhas, cm1): 2940 (s, CH sat) 2880 (s),2860 (s, CH sat), 1708 (vs, C =0), 1600 (w), 1280(vs), 1115(s), 1045(s);
EM (IE): 517 (5%, M -CHFg), 395 (20%, M -CHFg , -CgHgCOgH);
EMER para CocH 0 (M -CHF ): calculado 517,4045 encontrado
517,4024.
G. Preparação de 32,32-difluoro-lanost-8-en-3 β -ol (composto 9a)
Adicionou-se 28 mg (738 /imole) de hidreto de alumínio e lítio (obtido da Alfa products), à temperatura ambiente a 141 mg (248 /imole) de 3 β -benzoiloxi-32,32-difluoro-lanost-8-eno (compo£ to 8a) que se dissolveu em 20 ml de éter dietílico anidro (destilado no seio de sódio e benzofenona). Agitou-se a mistura resultante durante 20 minutos. Parou-se a reacção da mistura arrefecida (0o) pela adição cuidadosa de água gelada e de uma solução saturada de cloreto de amónio. Após evaporação, fez-se uma extracção da camada aquosa com diclorometano (2X100ml), reuniram-se os extractos orgânicos combinados, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e eliminou-se o dissolvente por evaporação a pressão reduzida. Fez-se uma CLMP (45 psi, 50cmX1,8cm) da mistura resultante de resíduos, fazendo a eluição com acetato de etilo a 4% em tolueno e recolheu-se para se obter uma amostra para purificação final por CLEP (60 psi, 60cmX2,5cm).Usou-se como dissolvente de eluição na CLEP hexano: tolueno: acetato de etilo (74:21:5). A CLEP produziu 99 mg do composto 9a com um rendimento de 86%.
Dados físicos (Composto 9a) fhj25 = +68° +/- 2°g = 1,00, CHC13);
p.f. = 119,5-120,5° (pó);
Fr. = 0,3 (acetato de etilo a 10% em tolueno);
RMN (300 MHz, CDC13): 5,70 (dd, J = 55,8 Hz, 57,5 Hz, 1H 32-CHF2), 3,26 (m, 1H, 3-CHOH), 2,15-0,85 (m, 26H), 1,02 (s,3H, CH3), 1,01. (s, 3H, CHg), 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 3H,
-6921-CH3), 0,87 (d, J = 7,2 Hz, 6H, 26-CH3 e 27-CH3), 0,83 (s, 3H, 30-CH3), 0,73 (s, 3H, 18-CH3).
19F-RMN (188,2 MHz, CDCL3): -116,06 (dd, J = 276,7 Hz,
57,5 Hz, 1F, 32-CHF2), -122,26 (dd, J = 276,7 Hz,
55,8 Hz, 1F, 32-CHF2);
IV (solução de CHC13, cm-1): 3600 (m, OH), 3460 (wb, OH), 2950 (s, CH sat), 2860 (s, CH sat), 1470(s), 1375(s), 1105(s),1090(s),1015(s), 910(s);
EM (IE): 464 (10%, M+), 447 (4%, M -OH), 431 (12%, M -CH3, -H20), 413 (100%, M -CHF2), 395 (46%, M -H20,-CHF2);
EMER para ^3θΗ3θ0Ε2 (M+): calculado 464,3830, encontrado 464,3794;
AE para C30 H 500F2: calculado, C 77,54%, H 10,85%, F 8,18%; encontrado C 77,38%, H 10,86%, F 7,87%.
Dados físicos (composto 9b,rendimento de 86% a partir do composto 8b):
faJ25 = +17,7° +/- 3,2 (c = 0,62, ΟΗΟψ;
p.f. = 138-139° (pó);
Fr = 0,30 (acetato de etilo a 10% em tolueno);
RMN (300 MHz, CDClg): 5,96 (t, J = 56,4 Hz, 1H, 32-CHF2),
5,38 (m, 1H, 7-CH), 3,26 (dd, J = 10,2 Hz, 5,1 Hz,
1H, 3-CH0H), 2,2-0,85 (m, 26H), 1,00 (s, 3H, 31-CH3), 0,92 (d, J = 6,5 Hz, 3H, 21-CH3), 0,90 (s, 3H, CHg),
0,89 (d, J = 6,5 Hz, 6H, 26-CH3 e 27-CH3), 0,86 (s,
3H,CH3), 0,73 (s, 3H, 18-CH3);
19F-RMN (188,2 MHz,CDC13): -118,02 (dd, J = 2.Π Hz, 56
Hz, 1F, 32-CHF2), -123,23 (dd, J = 277 Hz, 56 Hz, 1F, 32-CHF2);
IV (CHC13 em solução cm1): 3620 (m, OH), 3450 (largo, OH), 2960 (s, CH sat), 2940 (s, CH sat), 2870 (s, CH sat), 1470(m), 1380(m), 1365(m), 1095(m), 1050(s), 665(m);
EMER para C3qH5qOF2 calculado 464,3830, encontrado
464,3792;
EM (IE): 464 (5%, M+), 431 (10%, M -HgO, -CHg), 413 (100%,
M -CHF2), 395 (60%, M -HgO, -CHFp;
AE para C3QH Q0F2: calculado, C 77,54%, H 10,85%, F 8,18%; encontrado, C 77,19%, H 10,70%, F 8,13%.
H. Preparação dos dois diastereómeros de 4,4-dimeti 1-14 d -(Γ-hidroxi-21-propeni 1 )-5 ά -colest-8-en-3J3 -ol (Compostos 11a e 12a)
I
Adicionou-se 1,0 ml (1,60 romole) de uma solução a,6 M de brometo de magnésio e vinilo em tetra-hidrofurano a uma solução de
74,5 mg (168 /imole) de lanost-8-en-32-al-3J3 -ol (composto 10a preparado tal como foi descrito por Shafiee et al., J. Lipid Res., 27, 1986, p.1-10) em 5 ml de tetra-hidrofurano anidro (destilado no seio de sódio e benzofenona) à temperatura ambiente. Após agitação durante 120 minutos à temperatura ambiente, adicionou-se 10 ml de uma solução
saturada de cloreto de amónio e fez-se uma extracção da mistura reaccional resultante com éter dietílico (2X50ml). Lavou-se com água (1X50 ml) as fracções orgânicas combinadas, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se o dissolvente a pressão reduzida.Fez-se uma CLMP (80 psi, 50cmX1,2cm) do resíduo, fazendo-se a eluição com acetato de etilo a 5% em tolueno, para se obter 52,1 mg do composto 11a (rendimento de 66%) e 16,4 mg do composto 12a (rendimento de 21%).
Dados físicos (Composto 11a) = +54,7° +/- 2,0° (c = 1,05, CHClg);
p.f. = 155-157° (acetona, prismas);
Fr = 0,6 (acetato de etilo em tolueno a 50%);
RMN (300 MHz, CDClg): 6,04-5,92 (m, 1H, CH oleofínico), 5,22-5,05 (m, 2H, CHg oleofínico), 4,11 (m, 1H, 32-CHOH), 3,22 (m, 1H, 3-CHOH), 2,2-0,85 (m, 28H),1,01 (s, 3H, CHg), 1,00 (s, 3H, CH ), 0,90 (d, J = 6,5 Hz, 3H, 21-CH3), 0,87 (d, J = 6,8 Hz, 6 H, 26-CHg e 27-CHg), 0,82 (s, 3H, 30- CHg), 0,71 (s, 3H, 18-CH );
IV (solução de CHClg, cm1): 3600 (m, 0H), 3470 (largo,0H), 2950 (s, CH sat), 2870 (s, CH sat), 1465 (m), 1375 (m), 115(m), 990(m), 920(m):
EM (IE) : 452 (1%, M -HgO), 437 (1% M -HgO, -CHg), 413 (100%, M -CgH40H), 395 (45%, M -CgH40H, -CgHgCOOH);
EMER para ^β2^52θ -HgO): calculado 452,4018, encontrado 452,3999;
AE para CggH^O : calculado, C 81,64%, H 11,56%,encontrado
C 81,63%, Ή 11,46%.
-72Dados físicos (compostos 12a):
Za725= +49,2 +/- 4,8° ( c = 0,42, CHC13);
p.f. = 133-135° (pó);
Fr = 0,5 (acetato de etilo em tolueno a 50%);
RMN (300 MHz, CDClg): 5,93-5,78 (m, 1H, CH oleofínico), 5,16-5,01 (m, 2H, CH2 oleofínico), 4,10 (m, 1H, 32-CHOH), 3,25 (dd, J = 11,3 Hz, 4,7 Hz, 1H, 3-CH0H), 2,32 (m, 1H), 2,18-0,85 (m, 27H), 1,07 (s, 3H,CH3), 1,02 (s, 3H, CH3), 0,92 (d, d = 6,3 Hz, 3H, 21-CHg), 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 6 H, 26-CH3 e 27-CH3), 0,84 (s, 3H, 31-CH3), 0,74 (s, 3H, 18-CH3);
IV (KBr em pastilhas, cm”1): 3470 (largo, 0H), 2950 (s,CH sat), 2930 (s, CH sat), 2865 (s, CH sat), 2855 (s, CH sat), 1470(m), 1375(m), 920(m);
EM (IE): 408 (30%, M -2H20, -CHg), 395 ( 100%, M -C^OH, -H20);
EMER para (M -2H20, -CHg): calculado 408,3756, encontrado 408,3715;
AE para C^H^O^: calculado, C 81,64% , H 11,56%; encontra do C 81,73%, H 11,60%.
I Preparação de 3β -benzoiloxi-lanost-7-en-32-aldoxima Composto 14b)
Adicionou-se 250 mg (3,60 mmole) de cloridrato de hidroxilamina a 98 mg (179 yumole) de 3/3 -benzoi 1 loxi-lanost-7-en-32
-al (composto 7b) em 10 ml de piridina anidra. Agitou-se a mistura durante 16 horas, diluiu-se com 30 ml de éter dietílico e lavou-se com ácido clorídrico aquoso 1N (2X50ml). Fez-se uma nova extracção da camada aquosa com 30 ml de éter dietílico e lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com sulfato cúprico a 10% (3X30ml), 30 ml de água e 30 ml de salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio an£ dro e evaporou-se a pressão reduzida,para se obter 105 mg do compo_s to 14b.
Dados físicos (Composto 14b):
foíj25 = +30,4° +/- 2o (c = 1,02, CHC13);
p,f. = 200-202° (acetona, agulhas);
Fr =0,5 (tolueno);
RMN (300 MHz, CDC13): 8,05 (d, J = 7,8 Hz, 2H, fenilo),
7,78 (s, 1H, 32-CH=N0H), 7,60-7,40 (m, 3H, fenilo), 7,18(slargo, 1H, 32-CH=N0H), 5,42 (m,1H, 7-CH),4,77 (dd, J = 11,0 Hz, 4,1 Hz, 1H, 3-CHOR), 2,2-0,85 (m, 25H), 1,14 (s, 3H, 31-CH3), 0,97 (s, 3H CH3), 0,95 (s, 3H, CH3), 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 3H, 21-CH3),0,88 (d, J = 6,6 Hz, 6H,26-CH3 e 27-CH3), 0,74 (s, 3H,
18-CH3);
IF (solução de CHClg, cm”1): 3570 (m, 0H), 3280(mlargo,0H), 2950 (s, CH sat), 2860 (s, CH sat),1710 (s, C=0),1600 (m), 1580 (m), 1470 (,s), 1450 (s), 1315(s), 1280(vs), 1115(s), 970(s);
-74EMER para C36H5202 (M -H20, -HCN): calculado 516,3967, encontrado 516,3932;
EM (IE): 516 (10%, M -H20, -HCN); 403 (14%, M -H20, -HCN, -CH8H17), 379 (20%, M -H20, -HCN, -CgHgCOOH, -CH3), 105 (100%, C6HgC0+).
Dados físicos (composto 14a; rendimento de 96% a partir do composto 7a):
1 fa_72b = -56,6° +/- 2,0° (c = 1,06, CHC13>;
p.f. = 193-196° (etanol, flocos);
Fr = 0,5 (tolueno);
RMN (300 MHz, CDC13): 8,05 (d, J = 7,8 Hz, 2H, fenilo),
7,60-7,40 (m, 3H, fenilo), 7,33 (s,1H, 32-CHN0H),7,05 (slargo, 1H, 32-CHN0H), 4,75 (dd, J = 11,6 Hz, 4,2 Hz,
1H, 3-CHOR), 2,22-0,85 (m, 26H), 1,10 (s, 3H, CH3), 1,06 (s, 3H, CH3),0,95 (s, 3H, CH3), 0,89 (d,J = 6,6
Hz, 3H 21-CH3), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 6H, 26-CH3 e
I 27-CH3), 0,7 7 (s, 3H, 18-CHg);
IV (KBr em pastilhas, cm’1): 3280 (mlargo OH), 2950 (s, CH sat), 2870 (s, CH sat), 1718 (s, C=0), 1600 (w),1580 (w), 1465(m), 1450(m), 1310(m), 1270(vs), 1110(s);
EMER para C3yHg4N02 (M -OH): calculado 544,4155; encontrado 544,4252;
EM (IE): 544 ( 100%, M -OH), 406 (70%, M -H„0, -CH0, -CcHcCOOH), 380 (25%, M -Ho0, -CN, -CH0, -CcHcCOOH), 379 ( 75%
0 0 3
Μ -Η20, -HCN, -CH3, -CgHgCOOH) 105 (71%, -C6H5CO+).
Dados físicos (compostos 14c; rendimento de 70% a partir do composto 7c; tempo de reacção = 16 horas a 80o):
ftx/25 =-77,9o +/-2,0° (c = 1,00, CHC13);
p.f.= 204-205° (acetona, agulhas);
Fr = 0,5 (tolueno);
RMN (300 MHz, CDC13): 8,05 (d, J = 7,5 Hz, 2H, fenilo), 1 7,78 (s, 1H 32-CHNOH), 7,60-7,40 (m, 3H, fenilo),5,68 (d, J = 10,2 Hz, 1H, H olefínico), 5,57 (d J = 10,2 Hz, 1H, H olefínico), 4,75 (dd, J = 11,5 Hz, 4,8 Hz, 1H, 3-CHOR), 2,43 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,95-0,85 (m, 22H), 1,03 (s, 3H, CH3), 0,97 (s, 3H, CH3),0,92-0,88 (m, 12H, CH3s), 0,86 (s, 3H, 18-CH3);
IV (KBr em pastilhas, cm1 ): 3280 (mlargo, 0H), 2950 (s, CH sat), 2930 (s, CH,sat ), 2860 (s, CH, sat) 1718 (s, C=0), 1600(w), 1580(w), 1465(m), 1450(m), 1310(m),
I 1275(sv), 11(s);
EMER para 637^55^3 (M+): calculado 561,4182, encontrado 561,4135;
EM (IE) : 561 (6%, M+), 544 (15%, M -OH), 421 (20%, M -H20, -C, HcCOOH), 406 (33%, M -H_0, - CcHcCOOH, -CH0).
0 zoo 3
J. Preparação de 1anost-7-en-32-aldoxima-3Jb -ol (Composto 15b)
Adicionou-se 6,5 g de hidróxido de potássio em 48 ml etanol e 3 ml de água a uma solução de 218 mg (389 pmole) de 3J3 -beji
zoiloxi-lanost-7-en-32-aldoxima (composto 14b) em 50 ml de etanol que tinha sido aquecido até 50°. Agitou-se a mistura a 50° durante 2 horas, depois arrefeceu-se e parou-se a reacção com 200 ml de água Fez-se a extracção da mistura reaccional com diclorometano (3X100ml) e secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se a pressão reduzida. Fez-se uma CLMP (50 psi, 50 cmX1,8 cm) do resíduo resultante e a eluiçãofez-se com acetato de etilo em tolueno a 10%,para se obter 168 mg (94%) do composto 15b.
Dados físicos (Composto 15b):
M25 =-2,0° +/-2,0° ( c = 1,00, CHClg);
p.f. = 212,5-214,5° (etanol-água);
Fr = 0,55 (acetato de etilo em tolueno a 50%);
RMN (300 MHz, CDC13): 7,77 (s, 1H, 32-CH=NOH), 7,40(slargo
1H, 32-CH=NOH), 5,41 (m, 1H, 7-CH), 3,26 (dd, J =
10,7 Hz, 5,0Hz, 1H, 3-CHOH), 2,10-0,85 (m, 26H),0,99 (s, 3H, CH3), 0,90-0,86 (m, 15H, resto de CH3),0,72 (s, 3H, 18-CH3);
IV (solução de CHClg, cm-1 ): 3560 (m,0H), 3300 (rrí largo, 0H), 2950 (s, CH sat), 2860 (s, CH sat), 1470(s), 1380(s);
EMER para C3qh 5qN0 (M -0H); calculado 440,3892, encontrado 440,3877;
EM (IE): 440 (100%, M -0H), 412 (52%, M -H20, -HCN), 406 (33%, M -2H20, -CH), 397 (49%, M -H^, -HCN, -CHg), 379 (34% , M -2H20, -HCN, -CHg);
AE para C30 H 51N02: calculado C 78,72%, H 11,23%, N 3,06%; encontrado C 78,50%, H 11,29%, N 2,95%.
Dados físicos (composto 15a; rendimento superior a 95% a partir do composto 14a):
Z-aJ25 = -87,2° +/-2,0° (c = 1,09, CHC13);
p.f. = 226-229° (acetona, agulhas);
Fr = 0,55 (acetato de etilo em tolueno a 50%);
RMN (300 MHz, CDC13): 7,30 (s, 1H, 32-CH=N0H), 7,18(slargo
1H, 32-CH=N0H), 3,25 (dd, J = 11,1 Hz, 4,3 Hz, 1H,
3-CHOH), 2,20-0,85 (m,27H), 1,02 (s, 3H, CH3),0,99 (s, 3H, CH3), 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 3H, 21-CH3),0,87 (d, J = 6,6 Hz, 6 H, 26-CH3 e 27-CH3), 0,82 (s, 3H, CH3), 0,76 (s, 3H, 18-CH3);
IV (solução de CHCI3’ cm-1); 3580 (m, 0H,),3340 (wlargo,0H), 2950 (s, CH sat), 2930 (s, CH sat), 2870 (s, CH sat), 1465(m), 1455(m), 1375(m);
EMER para θβθΗ^θΝΟ (M -0H)ícalculado,440,3892; encontrado 440,3885;
EM (IEj: 440 (65%, M -0H), 412 (28%, M -H20, -HCN), 397 (22%, M -H20, -HCN, -CH3), 394 (31%, M -2H20, -HCN), 380 (29% M -2H20, -CN, -CHg), 379 (94%, M -2H20, -HCN, -CH3);
AE para ConHC4N00:calculado, C 78,72%, H 11,23%, N 3,06%;
— 3U □1 c encontrado C 78,90% H 11,32%, N 2,87%.
Dados físicos (composto 15c; rendimento de 89% a partir do composto 14c).
Ζα_725= -109,1° +/- 2,0 (c = 0,92, CHC13);
p.f. = 198-200° (pó);
Fr = 0,55 ( acetato de etilo em tolueno a 50%);
RMN (300 MHz, CDC13): 7,76 (s,1H, 32-CH=N0H), 5,67 (d, J =
10,1 Hz, 1H, H olefínico), 5,54 (a, J = 10,1 Hz,1H,
H olefínico), 3,25 (dd, J = 11,3 Hz, 4,8 Hz, 1H,
3-CHOH), 2,39 (m, 1H), 2,17 (m,1H), 1,96-0,85 (m, 23H), 1,02 (s, 3H, CH3), 0,91 (s, 3H, CH3), 0,89-0,85 (m, 12H, CH3s), 0,79 (s, 3H, 18-CH3);
IV (solução de CHClg, cm”1 ): 3580 (m, 0H), 3360 w largo,0H), 2950 (s, CH sat), 2930 (s, CH sat), 2865 (s, CH sat), 1465(m), 1380(m),1365(m);
EMER para C_3^50N0 (M -OH): calculado 440,3892, encontrado 440,3895;
EM (IE): 440 (6%, M -OH), 406 (7%, M - 2H20, -CH3), 379 (6%, M -2H20, -HCN, -CH3);
AE para ConHc,N0„: calculado, C 78,72%, H 11,23%, N 3,06%; encontrado C 78,69%, H 10,88%, N 2,82%.
K. Preparação de 3 /3 -benzoiloxi-4,4-dimetil-5 Λ ,14β -colest8-en-15-ona (Composto 40a)
Adicionou-se 2,44 g (11,3 mmole) de ácido meta-cloro-perbenzóico (Aldrich) a uma solução de 5,0 g (10,2 mmole) de 3j3 -79-
- be n zo i 1 οχ i-4,4 - d i met i 1 - 5 d -colest-8,14-dieno em 300 ml de éter dietílico e 300 ml de bicarbonato de sódio aquoso 0,5M. Passados 30 minjj tos separou-se a fracção etérea da camada de bicarbonato de sódio e fizeram-se várias extracções da fracção aquosa com éter dietílico (5X500ml). Combinaram-se as fracções orgânicas, lavaram-se com salmou: ra (1X100ml), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concen^ trou-se até um volume de cerca de 150 ml. Arrefeceu-se (0°) a solução etérea do composto 38a e tratou-se gota a gota com eterato de trifluo reto de boro (26 ml, 22,6 mmole) (Aldrich). Passados 30 minutos, parou-se a reacção com 200 ml de água gelada e fizeram-se várias extra£ ções da fase aquosa com éter (3X100ml). Fez-se uma extracção das fra£ ções etéreas combinadas com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (1X200ml), secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. Cristalizou-se o resíduo no seio de isopropanol (75ml) para se obter 4,10 g de 3 β -benzoiloxi-4,4-dimetil-5 d ,14-colest-8-en-15-ona (composto 40a) com um rendimento de 75%.
Dados físicos (Composto 40a)
CcLJ2^= -21,9° +/- 5,0° (C = 0,40, CHC13)
p.f. = 154-155° (isopropanol)
Fr = 0,75 ( acetato de etilo a 5% em hexanos)
RMN (300 MHz, CDC13): 8,05 (d, J = 7,2 Hz, 2H, fenilo), 7,60-7,40 (m, 3H, fenilo), 4,80 (dd, J = 11,1 Hz,4,5
Hz, 1H 3-CHOR), 2,60-0,85 (m,25H), 1,08 (s, 3H,
31-CH3), 1,07 (s, 3H 19-CH3), 1,02 (d, J = 6,3 Hz,
3Η, 21-CH3)s 1,00 (s, 3H, 30-CHg), 0,97 (s, 3H, 18-CH3), 0,89 (d, J = 6,6 Hz, 6 H, 26-CH3 e 27-CH3). EMER para c 3gH5203 (M+): calculado 532,3917, encontrado
532,3923.
L. Preparação de 3/3 -benzoiloxi-lanost-8-en-15-ona (Composto 29a)
Adicionou-se 2,0 g (3,76 mmole) de 3/3 -benzoiloxi-4,4-dimeti 1-5 ol , 14/3 -colest-8-en-15-ona (composto 40a) em tetra-hidrofurano anidro (5,0 ml) a uma solução 0,5M de butóxido terciário de potássio em 72 ml (37,6 mmole) de butanol terciário. Em seguj^ da adicionou-se rapidamente 2,24 ml (35,8 mmole) de iodeto de metilo. Após 15 minutos verteu-se a mistura reaccional sobre água arrefecida com gelo (50 ml), fez-se uma extracção com tolueno: acetato de etilo (1:1) (4X200 ml) e lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com 100 ml de cloreto de sódio saturado. Secou-se sobre sulfato de magné sio anidro, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. Cristalizou-se o resíduo resultante no seio de 75 ml de isopropanol para se obter 1,40 g de 3 β -benzoiloxi-lanost-8-en-15-ona pura (composto 29a), com um rendimento de 68%.
Dados físicos (Composto 29a)
p.f. = 199-200° (acetato de etilo-metanol) Fr = 0,77 (acetato de etilo a 5% em hexano); RMN (300 MHz; CDC13): 8,05 (m, 2H, fenilo), 7,60-7,40 (m,
3Η, fenilo), 4,75 (dd, J = 11,1 Hz, 4,5 Hz, 1H 3-CHOR), 2,80-0,85 (m,24H), 1,12 (s, 3H, 32-CH3), 1,06 (s,6H,
19-CH3 e 31-CH3), 0,98 (d, J = 6,3 Hz, 3H, 21-CH3), 0,97 (s, 3H, 30-CH3), 0,8 7 (d, J = 6,6Hz, 6H, 26-CH3_ e 27-CH3), 0,78 (s,’3H, 18-CH )
EMER para C37^54°3 (M+): calculado 546,4074, encontrado
546,4137.
I
L1. Preparação de 3β -benzoiloxi-32-benzoiloxi-lanost-8-en-15-ona (Composto 47a).
Utilizou-se o mesmo processo usado na preparação do composto 29a,com as seguintes excepções: adicionou-se o composto 40a ao benzeno em vez de ser ao tetra-hidrofurano; utilizou-se éter de benzil clorometilo, preparado pelo método de Connor (D.S. Connor ; G. W. Klein; G.N. Taylor; Org. Syn. 52, 1972; p.16-19) em vez de iode to de metilo; e fez-se uma cromatografia (hexano; acetato de etilo, ) 98:2) da mistura reaccional resultante, em vez da cristalização directa. Obteve-se o composto 47a com um rendimento de 64%.
Dados físicos (Composto 47a):
J25 = + 84,9 + 2,0° (c = 1,02, CHCl^;
p.f. 49-50° (metanol );
Fr = 0,37 (acetato de etilo a 5% em hexano);
RMN (300 MHz, CDC13): 8,05 (d, J=7,2Hz, 2H, fenilo), 7,60-7,40 (m, 3H, fenilo), 7,40-7,20 (m, 5H, fenilo),
4,76 (dd, J=11,3Hz, 4,4Hz, 1H, 3-CHOR), 4,48 (d, J= =12,3Hz, 1H, 0CH2Ph), 4,40 (d, J=12,3Hz, 1H, OCH^h),
18-CHg);
IV (solução de CHClg, cm^): 2950 (s, CH sat), 2883 (s, CH sat), 1739 (s, C=0), 1716, (s, C=0), 1452(s), 1274(s)
1113(s);
EM (IE): 652 (9%, M+), 409 (79%, M-PhCOOH, -CH20CH2Ph), 105 (100%, C6H5C0+).
EMER para ^^^ΗθθΟ^ (M+): calculado 652,4493, encontrado 652,4549.
M. Preparação de 3β -benzoi loxi-14 c£ -ciano-4,4-dimeti 1-5 ct -colest-8-eno (Composto 16a).
Adicionou-se 35JJ1 (322 jjmole) de isocianato de fenilo
72,5 mg (129jumole) de 3β -benzoiloxi-lanost-8-en-32-aldoxima (com posto 14a) e trietilamina (5 gotas) em 8 ml de benzeno seco azeotro- picamente à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura à temperatura de refluxo durante 1,5 horas. Parou-se a reacção da mistura reaccional arrefecida (temperatura ambiente) com 40 ml de água e fez-se a extracção com diclorometano (3X100ml). Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se o dissolvente a pressão reduzida. Fez-se uma CLMP do resíduo
(70 psi, 50cmX1,8cm) utilizando tolueno como dissolvente de eluição, para se obter 59,7 mg (rendimento de 85%) do composto 16a.
Dados físicos (Composto 16a):
fotj25 = +15,0° +/- 2,0° (c = 1,04, CHC13);
p.f. = 211,5-213,5° (acetona, agulhas muito finas);
Fr =0,6 (tolueno);
RMN (300 MHz, CDC13): 8,06 (d, J = 7,2 Hz, 2H, fenilo), 7,60-7,40 (m, 3H, fenilo), 4,76 (dd, J = 11,1 Hz,4,5 Hz, 1H, 3-CH0R), 2,35-0,85 (m, 26H), 1,08 (s, 3H, CH3), 1,07 (s, 3H, CH3),0,99 (s, 3H, CH3), 0,96 (d, J = 6,3 Hz, 3H, 21-CH3), 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 6H, 26-CH3 e 27-CH3) 0,74 (s, 3H, 18-CH3);
IV (KBr em pastilhas, cm-1): 2950 (s,CH sat), 2865 (s,CH sat),2220 (w,CN), 1715 (s,C=0), 1465(m), 1450(m),
1275(vs),1115(m);
EMER (isobutano Cl) para C3?H53N02 (M+): calculado 543,4076 encontrado 543,4055;
EM (IE): 543 (3%, M+), 517 (20%, M -CN), 395 (33%, M -CN, -CgHgCOOH).
hl. Preparação de 14 oc -ciano-4,4-dimetil-5 oí -colest-8-en-3β -ol (íomposto 17a)
Dissolveu-se 45,3 mg (83,4 /imole) de 3£ -benzoiloxi-14 ot -ciano-4,4-dimeti 1-5 oí-colest-8-eno (composto 16a) em 30 ml de hidróxido de potássio etanólico 1N contendo 5% de água, à temperatu-84-
ra ambiente. Agitou-se a mistura durante sobre 200 ml de âgua gelada e extraíu-se
Secaram-se os extractos combinados sobre minutos a 50°, verteu-se com diclorometano (3X200ml) sulfato de magnésio anidro e eliminou-se o dissolvente por evaporação a pressão reduzida. Subme teu-se o resíduo a uma CLMP (80 psi, 50 cmX1,2cm) utilizando acetato de etilo a 8% em tolueno como agente de eluição,para se obter 33,0 mg (rendimento de 90%) do composto 17a.
Dados físicos (composto 17a):
fa_725= -9,5° +/- 2,0° (C = 1,08, CHC13); p.f. = 167,5-169° (pó);
Fr = 0,6 (acetato de etilo a 50% em tolueno);
RMN (300 MHz, CDC13): 3,27 (dd, J = 11,3 Hz, 4,4 Hz, 1H,
3-CHOH), 2,3-0,85 (m, 26H), 1,02 (s, 3H, CHg), 1,01 (s, 3H, CH3), 0,95 (d, d = 6,3 Hz, 3H 21-CH3),0,88 (d, J = 6,6 Hz, 6H, 26-CH3 e 27-CH3), 0,83 (s, 3H, 30-CH3), 0,73 (s, 3H, 18-CH3);
IV (solução CHCl3,cm-1): 3610 (m,0H), 3840(wlargo, 0H), 2960 (s, CH sat), 2940 (s, CH sat), 2870 (s, CH sat),
2220 (w, CN), 1465(m), 1380(m);
EM (IE): 439 (14%, M+), 424 (14%, M -CH3), 406 (100%, M -CH3, H20), 397 (44%, M -HCN, -CH3);
EMER (IV) para C3qh 49N0 (M+): calculado 439,3814, encontrado 439,3852;
AE para C3QH49N0: calculado, C 81,94%, H 11,23%, N 3,19%; encontrado C 82,15%, H 11,28%, N 3,15%.
-85/
N1. Preparação de 3J3 -acetoxi-lanost-8-en-32-al (Composto 43a)
Adicionou-se 2 ml de anidrido acético a uma solução de lanost-8-en-32-al-3)3 -ol (preparada tal como foi descrito por Shafiee et al., J. Lipid res., 27, 1986,p.1-10)(composto 10a) (208 mg, 471 pmole) em 4 ml de piridina anidra à temperatura ambien_ te. Após agitação durante 17 horas à temperatura ambiente, verteu-se a mistura em 25 ml de água e fez-se a sua extracção com éter die tílico (3X40ml).Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com 50 ml de ácido clorídrico 1N, 50 ml de sulfato cúprico aquoso a 10%, 50 ml de água e 50 ml de salmoura. Secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se a pressão reduzida para se obter 226 mg (rendimento inferior a 95%) do composto 43a.
Dados físicos (Composto 43a):
Í*J25 = -258,7+2,0° (c=0,95, CHC13);
p.f. = 144-146° (metanol/acetona 1:1);
Fr. = 0,75 (acetato de etilo a 25% em tolueno);
RMN (300 MHz, CDC13): 9,44 (s, 1H, 32-CH0), 4,47 (dd,J =
11,6, Hz, 4,4 Hz, 1H, 3-CHOR), 2,35-0,85 (m, 26H), 2,06 (s, 3H,acetato), 1,08 (s, 3H, CH3), 0,90 (s,3H, CH3), 0,89 (d, J=6,5Hz, 3H, 21-CHg), 0,86 (s, 3H, CH3),0,86 (d, H = 6,5 Hz, 6H,26-CH3 e 27-CH3), 0,75 (s, 3H,18-CH3);
-86......ϊ' ,w
IV (solução de CHClg, cm1): 2955 (s, CH sat), 2865 (s,CH sat), 1725 (s, C=0), 1700 (s, C = 0), 1465 (m), 1365 (m), 1255 (s), 1025 (m);
EM (IE): 455 (42%, M-CHO), 395 (100%, M-CHO, -CHgCOOH)
EMER para C„.Hc,0 (M-CHO): calculado 455,3890, encontra------- 3 Ί 5 Ί 2 do 455,3900.
N2. Preparação de 3 β -acetoxi-lanost-8-en-32-aldoxima 1 (Composto 44a)
Adicionou-se 300 mg ( 4,32 mmole) de cloridrato de hi_ droxilamina a 205 mg (424 jumole) de 3β -acetoxi-lanost-8-en-32-al (Composto 43a) no seio de 5ml de piridina anidra. Agitou-se a mistura a 40° durante 16 horas, verteu-se em 50 ml de água e fez-se a sua extracção com éter dietílico (3X40ml).. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com ácido clorídrico 1N, sulfato cúprico aquoso a 10%, água e salmoura (50 ml de cada). Secou-se sobre sulfato de magnésio I anidro e evaporou-se a pressão reduzida,para se obter 210 mg (rendimento de 95%) do composto 2s.
Dados físicos (Composto 44a):
f(Xj25= -105,5+2,0° ( c=1,05, CHClg);
p.f. = 185-186° (pó resultante da evaporação da acetona); Fr = 0,6 (acetato de etilo a 25% em tolueno);
RMN (300 MHz, CDClg): 7,30 (s, 1H, 32-CH=N0H), 4,49 (dd,
0=11,6 Hz, 4,4Hz,1H, 3-CHOR), 2,20-0,85 (m,27H),2,06
Γ (s, 3Η,acetato), 1,04 (s, 3H, CHg), 0,89-0,85 (m,15H,
CH3s), 0,75 (s, 3H, 18-CH3);
IV (solução de CHCl^, cm-1): 3580 (v), 3300(w. largo), 2950 (s,CH sat), 2865 (s, CH sat), 1720 (s, C=0), 1465 (m), 1375 (m) 1260 (s), 1030 (m).
0. Preparação de 3β -benzoi loxi-15 οι -f luoro-lanost-7-eno (Composto 24b)
Adicionou-se 5,75 ml (46 mmole) de trifluoreto de enxofre e dietilamino a uma solução de 1,6g(2,92 mmole) de 3β -benzoiloxi1anost-7-en-15 cl -ol (composto 22b) em 100 ml de diclorometano anidro (destilado a partir de pentóxido de fósforo),numa atmosfera de ãrgon a 78°. Agitou-se a mistura reaccional a -78° durante 0,5 horas e depois diluiu-se com 100 ml de diclorometano. Adicionou-se bicarbonato de sódio aquoso até que a fase aquosa estivesse neutra e fez-se a extracção da mistura com tolueno: acetato de etilo 1:1(3X100 ml). Secaram-se as soluções orgânicas combinadas sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e eliminaram-se os dissolventes sob vácuo, para se obter 1,7 g de uma mistura complexa.
A purificação por meio de cromatografia em gel de sílica (eluente: acetato de etilo a 5% em hexano), seguida de CLEP em gel de sílica (eluente: tolueno 25% em hexano), originou 294 mg (rendimento de 18%) de 3β -benzoiloxi-15 ã -fluoro-lanost-7-eno (composto 24b).
Dados físicos (Composto 24b):
fot/25 = +45,9° +/- 2,0° ( c = 1 ,06, CHC13) 5
p.f. = 226-227° (pó);
Fr = 0,50 (acetato de etilo a 5% em hexano); 0,15 (tolueno em hexano a 25%);
RMN (300 MHz, CDC13): 8,06 (d, J = 7,4 Hz, 2H fenilo),7,55 (m,1H, fenilo), 7,45 (m, 2H, fenilo), 5,51 (m, 1H,
7-CH), 5,05 (ddd, J = 56,6, 9,2, 5,6 Hz, 1H, 15-CHF), 4,78 (dd, J = 9,4, 5,6 Hz, 1H 3-CH), 2,18-1,27 (m, 23H), 1,15 (s, 3H, 31-CH3), 1,10 (d, J = 3,6 Hz, 3H, 32-CH3), 0,95 (s, 3H, CHg), 0,94 (s, 3H, CH3), 0,87 (d não resolvido, 9H, 21, 26,27-CH3), 0,70 (s, 3H,
18-CH3);
IV (KBr, cm1): 2960 (m), 2930 (m, CH sat) 1705 (s, C=0), 1460 (m), 1450(m) 1390 (m), 1380(m), 1365 (m),1280 (s, C-0), 1120 (m, C-F), 1035 (m), 1025 (m);
EM (IE): 550 (20%, M+) 413 (100%, M -CgHg02);
EMER para C3jHgg02F (M+): calculado 550,4186, encontrado 550,4163.
Dados físicos (Composto 25b; rendimento de 32% a partir do composto 23b)
ΛΖ725 = +19,0° +/-2,0° (c = 1,02, CHC13);
p.f. = 202-203° (pó);
Fr = 0,42 (1:1, tolueno: hexano)
RMN (300 MHz, CDC13): 8,05 (d, J = 7,4 Hz, 2H fenilo),
7,55 (m, 1H, fenilo), 7,45 (m, 2H, fenilo), 5,45 (m, 1H, 7-CH), 5,05 (ddd, J = 56,8, 9,3 , 5,5 Hz, 1H, 15-CHF), 4,95 (m, 1H), 2,1-1,0 (m, 25H), 1,15 (d, J = 3,5 Hz, 3H, 32-CH3), 0,90 (m, 12H, CHg), 0,75 (s, 3H, 18-CH3);
19F RMN (188,2 MHz, CDClj): -193,2 (dd, 56,6, 27,8 Hz);
EM (IE) : 522 ( 10%, M+),385 (95%, M -CgHgOg);
EMER para C^H^OgF (M+): calculado 522,3873, encontrado 522,3873;
IV (KBr, cm”1): 2960 (m) 2930(m, CH sat), 1710 (s, C=0), 1460 (m) 1450 (m), 1390 (m) 1380 (m), 1365 (m),1275 (s, C-0), 1120 (m, C-F), 1035 (m), 1025 (m).
P. Preparação de 15 ct -fluoro-lanost-7-en-3 β -ol (Composto 26b)
Adicionou-se lentamente 290 mg (7,6 mmole) de hidreto de alumínio e lítio a uma solução de 294 mg (0,534 mmole) de 3j3-benzoiloxi-15 d -fluoro-1anost-7-eno (composto 24b) em 40 ml de éter dietílico e 10 ml de tetra-hidrofurano a 0o numa atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura reaccional durante 10 minutos e depois parou-se a reacção por meio da adição de 1g de decahidrato-sulfato de sódio. Diluiu-se a mistura pela adição de 50 ml de éter dietílico. Adicionou-se então 20 ml de acetato de etilo, filtrou-se a solução através de um funil de vidro sinterizado e eliminaram-se os dissolventes sob vácuo. Cristalizou-se o sólido resultante no seio de isopropanol para
se obter 230 mg (rendimento de 96%) de 15 d -fluoro-lanost-7-en-3$ -ol (composto 26b).Os cristais tinham um p.f.= 159°-160° e a RMN mo£ trou uma co-cristalização com isopropanol (2:1, 26b: isopropanol). Dissolveram-se então os cristais em benzeno e eliminou-se o dissolvente para se obter um sólido amorfo.
Dados físicos (Composto 26b).
f(X_725= + 24,6° +/- 4,0 ( c = 0,5, CHC13);
* p.f. = 172,5-173° (pó);
Fr = 0,18 (1:2:7, acetato de etilo: tolueno: hexano);
RMN (300 MHz, CDC13): 5,50 (m, 1H, 7-CH), 5,05 (ddd, J = 56,6, 9,2, 5,6 Hz, 1H, 15β -CHF), 3,27 (dd, J =10,6, 4,9 Hz, 1H, 3-CH), 2,18-1,27 (m, 23H), 1,10 (d, J = 3,6 Hz, 32-CH3), 1,01 (s, 3H, CH3), 0,92-0,8 7 (m,12H CH3S), 0,71 (s, 3H, 18-CH3);
19f RMN ( 188,2 MHz, CDC13): -192,9 (ddq, J = 56,6, 27,5, 3,6 15-CHF);
| IV (CHC13, cm’1): 3620 (w, 0H),2960 (s), 2935 (s), 2870 (m,
CH sat), 1467 (m), 1448 (m), 1384 (m), 1367 (m),1090 (w, CF), 1028 (m),995 (m), 670 (m);
EM (IE): 446 (65%, M+), 431 (40%, M -CHg), 413 (50%, M -CH3> -H20), 306 (100%, M -C H 0);
EMER para C3gH3^0F (M+): calculado 446,3924, encontrado 446,3917;
AE para C3qh 51 0F: calculado, C 80,66%, H 11,51%, F 4,25%; encontrado C 80,83%, H 11,29%, F 4,11%.
Bados físicos (Composto 27b a partir do Composto 25b, rendimento 93%):
fc(725= +15,3° +/- 2,4° (c = 0,85 CHC13);
p.f. = 66-69°
Fr = 0,11 (1:2:7; acetato de etilo: tolueno :hexano);
RMN (300 MHz, CDC13): 5,45 (m, 1H, 7-CH), 5,05 (ddd, J =
56,8,9,3, 5,5 Hz, 1H, 15-CHF), 3,62 (m, 1H, 3-CH),
I 2,1-1,0 (m, 25H), 1,15 (d, J =3,5 Hz, 3H, 32-CH3),
0,88 (m, 9H, CH3s), 0,83 (s, 3H, CH3), 0,73 (s, 3H, 18-CH3);
J2pRMN (188,2 MHz, CHC13): -193,2 (dd, 56,7, 27,8 Hz;
EM (IE) : 418 (100%, M) 403 (90%, M -CH3);
EMER para C28H47F: calculado 418,3611, encontrado 418,3592;
IV (CHC13, cm-1): 2960 (s), 2935 (s, CH sat), 1465 (m),
1445 (m), 1385 (m),1365 (m) 1115 (w), 1035 (m) 1025 (m), 1000 (w).
I
Q. Preparação de 3fi -hidroxi-lanost-7-en-15 -oxima (Composto 31b).
Dissolveu-se 120 mg (0,27 mmole) de 3/3 -hidroxi-lanost-7-en-15-ona em 3 ml de piridina anidra (destilada a partir de hidróxido de potássio),numa atmosfera de árgon. Adicionou-se 200 mg (2,92 mmole) de cloridrato de hidroxilamina (Aldrich). Aqueceu-se a solução a 80° durante 18 horas. Depois da solução ter arrefecido até
-92Λ\ à temperatura ambiente, diluiu-se com acetato de etilo e lavou-se, a seguir com água (1X50ml), ácido clorídrico a 10% (1X50ml), água (1X50ml), bicarbonato de sódio aquoso (1X50ml) e cloreto de sódio aquoso (1X50ml). secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e filtrou-se.Eliminaram-se os dissolventes sob vácuo. A purficação dos resíduos por meio de cromatografia em gel de sílica (eluente: acetato de etilo a 15% em hexanos) originou 106 mg (rendimento de 85%) de 3/3 -hidroxi-lanost-7-en-15-oxima (composto 31b).
Dados físicos (Composto 31b).
Z<%J25 = + 46,0° +/- 2,3° (c = 0,86, CHC^);
p.f. = 185-186° (pó);
Fr = 0,26 (acetato de etilo a 20% em tolueno);
RMN (300 MHz, CDC13): 6,85 (m, 1H, 7-CH), 6,44 (s,1H),3,26 (dd, J = 12, 5 Hz, 1H, 3CH), 2,76 (dd, J = 18, 9 Hz, 1H), 2,28 (dd, J = 20, 9 Hz, 1H), 2,1-1,1 (m, 22H),
1,21 (s, 3H, 32-CH3), 0,99 (s, 3H, 31-CH ), 0,94 (d, J =
Hz, 3H, 21-CH3), 0,88(slargo, 9H, CH3s), 0,86 (s, 3H,CH3), 0,70 (s, 3H, 18-CH3);
IV (KBr, cm”1): 3350 (slargo, 0H), 2990(s), 2840(s, CH sat), 1670 (w, C = N), 1470(m), 1382(s), 920(m, N0);
EM (IE): 457 (5%, M+), 442 (25%, M+ -CH3), 440 (100%, M
-oh);
EMER para C3oH5i°2N calculac|o 457 ,3920, encontrado
457,3917;
AE para C3QH5102N: calculado C 78,72%, Η 11,23%, N 3,06%; encontrado C 78,63%, H 10,98%, N 2,76%.
R. Preparação de 14 tf -alil-3/3 -benzoiloxi-4,4-dimeti1-5 tf -colest-7-en-15-ona (Composto 20b).
Adicionou-se 1,13 (2,13 mmole) de 3β -benzoiloxi4,4-dimeti1-5 ol -colest-7-en-15-ona (composto 18) a uma solução 0,5M de potássio em 45 ml de terc-butanol, numa atmosfera de árgon a 25°. Adicionou-se 20 pl (2,30 mmole) de crometo de alilo recentemente des_ tilado e agitou-se a solução durante uma hora.Parou-se a reacção com i
100 ml de cloreto de amónio aquoso e fez-se uma extracção com tolueno (3X100ml). Lavaram-se as fracções orgânicas combinadas com água (1X100ml) e depois com cloreto de sódio aquoso saturado (1X100ml), secou-se sobre sulfato de magnésio anidro,filtrou-se e eliminaram-se os dissolventes sob vácuo.Purificaram-se os resíduos por meio de cro matografia em gel de sílica (eluente: acetato: acetato de etilo: tolueno: hexano 3:20:77) seguida de CLEP (eluente: acetato de etilo:t£ lueno: hexano 1,5:20:78,5). Obtiveram-se duas fracções: 240 mg de a-alilr3I3 -benzoiloxi-4,4-dimeti 1-5 oc -colest-7-en-15-ona (comI posto 20b) (rendimento de 19,7%), F =0,39 e 600 mg de 7 tf -alil-3/3-benzoiloxi-4,4-dimeti1-5 tf -colest-8(14)-en-15-ona (rendimento de 49,2%), Fr= 0,37 (acetato de etilo: tolueno:hexano; 1:4:15).
Dados físicos (Composto 20b):
RMN (300 MHz, CDClg): 8,06 (d, 7,4 Hz, 2H,fenilo), 7,55 (m, 1H, fenilo), 7,45 (m, 2H, fenilo), 6,51 (m, 1H,
7-CH), 5,61 (m, 1H, alilo, CH), 4,98' (m, 2H,alilo, CH ), 4,77 (dd, J = 9,4,4,6 Hz, 1H, 3-CHOR), 2,7-1,1 (m, 23Η), 1,15 (s, 3H, CHg), 0,99 (m (m, 9H, CHgS), 0,91 (s, 3H, CHg), 0,88 (s, 3H, CHg), 0,82 (s, 3H, 18-CH3).
EMER para ^39^55^3 (M+): calculado 572,4229, encontrado 572,4214.
R1. Preparação de 14 oí -alil-3# -bebnzoiloxi-4,4-dimetil-5o: colest-8-en-5-ona (Composto 20a).
Utilizou-se 0 mesmo processo preparativo que se utilizou para 0 composto 20b, com as seguintes excepções: utilizou-se 0 composto 40a como material de partida em vez do composto 18; e cristalizou-se 0 produto bruto no seio de acetato de etilo,para se obter 14 oc -alil-3/3 -benzoiloxi-4,4-dimeti 1-5 tX -colest-8-en-5-ona pura.
Dados físicos (Composto 20a):
p.f. = 172-174°C (acetato de etilo)
Fr = 0,42 (acetato de etilo a 5%/hexanos)
RMN (300 MHz, CDClg): 8,06 (d, J =7,2 Hz, 2H, fenilo), 7,60-7,40 (m, 3H,fenilo), 7,75 (m, 1H, CH olefínico), 5,01 (m, 2H, CH olefínico), 4,75 (dd, J =12, 5Hz,1H,
3-CHOH), 2,61 (dd, J = 20, 9, 1H), 2,5-1,1 (m, 26H), 1,1 (s, 3H, CH3), 1,05 (s, 3H, CH3), 1,00 (m, 6H), 0,9 (d, J=7Hz, 6H, 26-CH3 e 27-CH3), 0,80 (s, 3H, 18-CH3).
S. Preparação de 14 a. -a 1 i 1-4,4-dimeti 1-5 d -colest-7-en-3 J3 -ol (Composto 21b)
Adicionou-se 20 mg (0,87 mmole) de sódio a 3 ml de dietileno glicol anidro (destilado a partir de hidreto de cálcio) numa atmosfera de azoto. Adicionou-se então 54 mg (0,094 mmole) de 14 -alil-3/3 -benzoiloxi-4,4-dimetil-5 β -colest-7-en-15-ona (composto 20b) e adicionou-se em seguida 1 ml de hidrazina anidra. Aqueceu-se a solução até 180° num condensador de refluxo durante 48 horas. Retj_ rou-se o condensador e destilou-se a hidrazina em excesso a 220°. Deixou-se a solução arrefecer até à temperatura ambiente e depois diluiu-se com diclorometano e água. Neutralizou-se a fase aquosa por meio da adição de ácido clorídrico a 10%. Fez-se uma extracção da mistura com diclorometano e secaram-se as fracções orgânicas combinadas sobre sulfato de-.magnésio anidro, filtrou-se e eliminaram-se os dissolventes sob vácuo para se obter 25 mg de uma mistura complexa de 14 oi -ali 1-4,4-dimeti 1-5 á -colest-7-en-3 β -ol (composto 21b) e loc ali 1-4,4-dimeti 1-5 oC -colest-8( 14)-3>3 -ol.
T. Preparação de 4,4-dimeti 1 -5 oC -colest-8-eno-3^ , 14 α ,15oí triol (Composto 34a)
Adicionou-se 6,4 ml de piridina a uma solução de 3,25 g (7,87 mmole) de 4,4-dimeti1-5 Λ -colest-8,14-dien-3β -ol (composto 32a) em 150 ml de rbenzeno e arrefeceu-se a mistura até 5° com um banho de gelo. Adicionou-se gota a gota uma solução de 2,1 g (8,26 mmole) de tetróxido de ósmio em 42 ml de diclorometano à mistura,du
rante um período de 0,5 horas e agitou-se a solução castanha escura resultante durante uma hora à temperatura ambiente. Fez-se então bor bulhas através da mistura uma corrente gasosa de ácido sulfídrico d_u rante 15 minutos e eliminaram-se os precipitados negros por meio de filtração através de Celite (Manville Products Corp., Denver Co). La_ vou-se o bolo do filtrado três vezes com éter dietílico e evaporaram-se os dissolventes do filtrado para se obter um óleo castanho escuro. dissolveu-se o resíduo em éter e diclorometano (9:1) e fez-se passar através de um leito de gel de sílica e eluiu-se com éter dietílico. A evaporação dos dissolventes originou um sólido branco cris_ talino e a recristalização no seio de benzeno e hexano originaram 2,85 g (rendimento de 81%) de 4,4-dimeti1-5 & -colest-8-eno-3)3 ,14 tf , 15 (X -triol (composto 34a).
Dados físicos (Composto 34a)
p.f. = 133-134° (dec);
Fr = 0,23 (2:3, acetato de etilo: hexano);
RMN (300 MHz, CDC13-D2O (5%)): 4,11 (1H, dd, J = 5 Hz, 9 Hz,
3,22 (1H, dd, J = 5 Hz, 11 Hz), 2,33 (1 H, m), 2,26 (1H,mlargo), 2,09 (2H,mlargo), 2,00-1,05 (20H,m), 1,01 (6H, d,J = 3 Hz), 0,87 (3H, s), 0,86 (3H, d, J = 8 Hz), 0,85 (3H, s), 0,82 (3H, s), 0,69 (3H,s);
IV (Neat, cm1): 3422(s largo, 0H), 2950(s), 1652(s),1465(m), 1036(m);
AE para c29H5o°3: calculado, C 77,97%, H 11,28%: encontrado C 78,05%, H 11,19%.
Dados físicos (compostos 35a a partir do composto 33a)
RMN (300 MHz, CDC13): 4,11 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 2,50 (d, J = 9,0 HZ, 1H), 2,45-0,8 (m, 26H), 1,63 (d,J = = 6,0 Hz, 1H), 0,98 (s, 3H), 0,87 (s, 6H), 0,85 (s, 3H), 0,71 (s,3H);
AE para C27H46°3: calculado» c 77,46%, H 11,08%; encontr^ do C 76,27%, H 11,15%.
I
U. Preparação de 3β -hidroxi-lanost-8-en-15-ona (Composto 28a)
Adicionou-se 0,7 g de carbonato de potássio anidro a uma solução de 0,25 g (0,46 mmole) de 3$ -benzoiloxi-lanost-8-en-15-ona (composto 29a) em 2,5 ml de tolueno e 10 ml de metanol. Após uma agitação durante 4 horas, adicionou-se 2,5 ml de tolueno e, passadas duas horas, adicionou-se hidróxido de potássio a 5% em etanol.
Aqueceu-se a mistura reaccional até 80° durante 18 horas e depois diluiu-se com 50 ml de água e fizeram-se várias extracções com tolueno: ) éter (1:1) (4X100ml). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com cloreto de sódio saturado (1X100ml), secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se o resíduo resultante por meio de cromatografia em gel de sílica (acetja to de etilo a 10% em hexanos) ,para se obter 180 mg de 3/5 -hidroxi-lanost-8-en-15-ona (composto 28a) com um rendimento de 89%.
-98U1. Preparação de 14 <X -al i 1-4,4-dimeti 1-5 οί -colest-8-en-3 /3 -ol-15-ona (Composto 45a)
Utilizou-se o mesmo processo usado para o composto
28a, com as seguintes excepções: utilizou-se o composto 20a como material de partida; e agitou-se a solução a 40°C durante 4 horas em vez de 80°C durante 18 horas.0 processo originou, o composto 45a com um rendimento de 92%.
I Dados físicos (Composto 45a):
p.f = 139-140° (acetato de etilo);
Fr. = 0,26 (10% de acetato de etilo, 20% de tolueno, 70% hexanos);
RMN (300 MHz, CDClg): 5,71 (m, 1H, CH olefínico), 4,96 (m, 2H, CH2 olefínico), 3,24 (dd, J=12,5 Hz, 1H, 3-CHOH), 2,57 (dd, J=20, 9Hz, 1H), 2,4-1,1 (m, 26H), 1,01 (s, 6H, CHgS), 0,97 (d, J=6Hz, 3H, 21-CH3), 0,89 (d, J= =7Hz, 6H, 26-CH3e 27-CH3), 0,82 (s, 3H, 4«. -CH3), | 0,76 (s, 3H, 18-CH3);
EM (IE) : 468 ( 10%,m), 42 7 ( 100%, m-C^);
EMER para y 0? (M+): calculado 468,3967, encontrado 468,4087.
V. Preparação de 3J3 -hidroxi-lanost-8-en-15-oxima (Composto 31a)
Dissolveu-se 180 mg (0,41 mmole) de 3β -hidroxi-lanost-8-en-15-ona (composto 28a) em 3 ml de piridina anidra e depois
tratou-se com 300 mg de cloridrato de hidroxi1amina (Aldrich). Aqueceu-se a mistura reaccional (85°) durante 18 horas e nesse momento adictonou-se mais 400 mg de cloridrato de hidroxi lamina. Depois de se parar a reacção com 50 ml de água e de se fazer a extracção com tolueno: éter (1:1) (2X100ml), lavaram-se as camadas orgânicas com áci_ do clorídrico 1N (2X50ml),água (50ml),uma solução de sulfato de cobre a 10% (50ml), água (50ml), bicarbonato de sódio saturado (50ml) e cloreto de sódio saturado (50ml). Depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se·sob vácuo. Cristalizou-se o resíduo no seio de acetato de etilo em metanol (1:1), para se obter 160 mg de 3 J3 -hidroxi-lanost-8-en-15-oxima pura (composto 31a) com um rendimento de 85%.
Dados físicos (Composto 31a) focj25 = + 88,7° +/- 2,0° (c=1,02, CHClg)
p.f. = 187-188° (acetato de etilo: metanol, 1:1) Fr = 0,25 (acetato de etilo a 10% em hexano) RMN (300 MHz, CDC13): 6,90(slargo, 1H, NOH), 3,27 (dd, J =
11,1 Hz, 4,5 Hz, 1H, 3-CHOR), 2,77 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,10 (m,2H), 1,80-0,80 (m,24H),1,13 (s, 3H, 14-CH ), 1,03 (s, 3H, 19-CH3), 1,02 (s, 3H, 31-CH3), 0,96 (d, J = 6,3 Hz, 3H, 21-CH3), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 6H, 26-CH3 e 27-CH3), 0,84 (s, 3H, 30-CH3),0,73 (s, 3H, 18-CH3).
IV (CHC13, cm-1 ): 3600(wlargo, 0H), 3300 (vbm, 0H), 2960 (vs, CH sat ), 1470 (m), 1375 (m), 1035 (m),940 (m).
-100-
V1. Preparação de 14 α -a1i1-494-dimeti1-5cf -colest-8-en-33 -ol-15-oxima (Composto 46a)
Utilizou-se o mesmo processo usado para o composto 31a, com as seguintes excepções: aqueceu-se a mistura reaccional a 60° durante 96 horas em vez de 85°C durante 18 horas, utilizou-se o composto 45a como material de partida, em vez do composto 28a. Obteve-se o composto 46a com um rendimento de 40%.
Dados físicos (Composto 45a):
p.f. = 116-117°C (acetato de etilo);
Fr = 0,20 (10% de acetato de etilo, 20% de tolueno,70% de hexano);
RMN (300 MHz, CDC13): 8,2 (s, 1H, NOH) 5,82 (m, 1H, CH ole fínico), 4,96 (m, 2H, CH2 olefínico), 3,24 (dd,J=12, 5Hz, 1H, 3-CHOH), 2,82 (dd, J=20, 9Hz, 1H),2,5-1,1 (m, 26H), 1,02 (s, 6H, CH3s), 0,95 (d, J=6Hz, 3H, 21-CH3), 0,89 (d, J=7Hz, 6H, 26-CH3 e 27-CH3), 0,83 (s, 3H, CH3), 0,72 (s, 3H, 18-CHg);
EM IE: 465 (30%, M-Ho0), 442 (90%, M-H-0 -C0Hc)
EMER para ^^H^NO (M-H^O): calculado 465,3971 , encontrado 465,3932.
W. Preparação de 32-benziloxi-1anost-8-eno-3β -15 oL -diol (Composto 48a)
Adicionou-se, em pequenas porções, 230 mg (6,0 mmole) de hidreto de alumínio e lítio (Aldrich) a uma solução arrefecida
-101-, (0°C) e agitada de 1,0 g (1,52 mmole) de 3J3 -benzoiloxi-32-benziloxi-lanost-8-eno-15-ona (composto 47a) em 10 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 1 hora e depois diluiu-se com 50 ml de éter dietílico e parou-se a reacção por meio da adj_ ção, gota a gota, de 1 ml de água. Quando a hidrólise do éster de alumínio se completou, secou-se a mistura reaccional sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se. Submeteu-se o resíduo resultante a uma cromatografia em gel de sílica (acetato de etilo a 15% em hexanos), para se obter 537 mg (64%) do composto 48a puro.
Dados físicos (Composto 48a):
RMN (300 MHz, CDClg): 7,35 (m, 5H, fenilo), 4,62 (d, J =
13,8 Hz, 1H, CH2Ph), 4,43 (d, J = 13,8 Hz,1H, CH2Ph), 4,38 (m, 1H, 15-CHOH), 3,90 (d, J = 8,0Hz, 1H, 32-CH20R), 3,85 (d, J = 10,0 Hz, 1H, 0H), 3,60 (d, J=8,0Hz, 1H, 32-CH20R), 3,25 (dd, J = 11,0 Hz, 4,5 Hz, 1H, 3-CHOH), 2,40 (m, 2H), 2,00 (m, 3H), 1,80 - 0,85 (m, 24H), 1,08 (s, 3H, CHg), 1,03 (s, 3H,CH3), 0,92 (d, J = 7,0Hz, 6H, 26-CH3 e 27-CH3), 0,90 (d, J = 7,0Hz, 3H, 21-CH3), 0,88 (s, 3H, CH ), 0,75 (s, 3H, 18-CH3).
X. Preparação de lanost-8-eno-3B -15 Λ , 32-triol (Composto 49a):
Fez-se passar uma corrente de azoto numa solução arrefecida (0°C) (tetra-hidrofurano ; etanol : ácido acético; 25 ml:25ml: :1ml) de 32-benziloxi-lanost-8-eno-3β -15 oí -diol (composto 48a)
-102-
(330 mg, 0,6 mmole), a que se seguiu a adição de paládio a 10% sobre carvão activado (Aldrich)(75 mg). Nesta altura substituiu-se o azoto por uma fonte produtora de hidrogénio que permitiu fazer borbulhar uma corrente de hidrogénio através da mistura reaccional durante 1 ho ra. A análise da mistura reaccional por meio de cromatografia em cama, da fina mostrou a conversão completa no composto 49a (triol desejado) Após a remoção da fonte de hidrogénio, diluiu-se a mistura reaccional com 100 ml de tetra-hidrofurano e filtrou-se através de celite para eliminar o paládio. Concentrou-se a solução filtrada e depois diluiu-se com 300 ml de diclorometano e lavou-se com água (3X100 ml), com uma solução de bicarbonato de sódio saturada (2X50 ml) e com cloreto de sódio saturado (100 ml) e secou-se sobre sulfato de magnésio. Filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia em gel de sílica (acetato d eetilo a 20% em hexanos) para se obter 170 mg (61%) do composto 49a puro.
Dados físicos (Composto 4'9a):
RMN (300 MHz, CDC13): 4,45 (dd, J = 7,0Hz, 11,0Hz, 1H, 15-CHOH), 4,10 (d, J = 12,0Hz, 1H, 32-CH20H), 3,60 (d, J = 12,0 Hz, 1H, 32-CH20H), 3,23 (dd, J = 11,0 Hz
4,5 Hz, 1H, 3-CHOH), 3,00(m. 1 argo, 3H, 0H), 2,70 (m, 1H), 2,30 (m,6H), 2,10-0,85 (m, 23H), 1,03 (s, 6H, CH3), 0,97 (s, 3H, CH3), 0,95 (d, J = 7,0Hz, 3H,21-O-y, 0,93 (d, J = 7,0Hz, 6H, 26-CH3 e 27-CH3), 0,73 (s,3H, 18-CH3).
-1^-, / ν ίί ' ,
Υ. Preparação de 3J3 , 15 tí - d i h i drox i -1 anost-8-en-32-a 1 (Composto 50a)
Adicionou-se 25 mg (70 jimole) de dicromato de piridí. nio recristalizado (em água e depois seco sob vácuo e pentóxido de fósforo) a uma solução arrefecida (-50°C) 30 mg (70 jumole) de lanost-8-eno-3 β , 15 ct ,32-triol (composto 49a) em 1,5 ml de diclorometano. Deixou-se a mistura reaccional atingir -30°C e fez-se em seguida uma cromatografia em camada fina até se completar (1 hora), altura em que se parou a reacção com 1 ml de isopropanol. Depois diluiu-se com 50 ml de éter dietílico. Filtrou-se a solução através de uma almofada de fluorsil (Fischer) e depois concentrou-se para se obter um resíduo que se purificou por meio de cromatografia em gel de sílica (acetato de etilo a 15% em hexanos). Assim, obteve-se o composto 50a puro (18g) com um rendimento de 63%.
Dados físicos (Composto 50a):
| EMN (300 MHz, CDClg): 9,58 (s, 1H, CHO), 4,20 (m, 1H,
15-CHOH), 4,00 (d, J = 10,0Hz, 1H, 0H, permutável com DgO), 3,28 (m, 1H, 3-CHOH), 2,40-0,85 (m,24H), 1,10 (s, 3H, CHg), 1,03 (s, 3H, CHg), 0,89 (d, J = 7,0Hz, 3H, CHg), 0,86 (d, J = 7,0Hz, 6Hz, 26-CHg e 27-CHg), 0,85 (s, 3H, CHg), 0,78 (s, 3H, 18-CHg).
-104-
EXEMPLOS 2 - 13 :
Inibição e supresão de enzimas colesterogénicos em células de mamíferos
A. Ensaio de suspensão de 3-hidroxi-3-metilglutari1 coenzima A reductase (HMGR) ensaiou-se como se segue a capacidade de os compostos de fórmula geral I suprimirem a actividade de HMGR, o enzima limitador da taxa de bio-síntese do colesterol. Dividiram-se, duas vezes por semana , células de ovãrio de hamster chineses (OHQ) e mantiveram-se num meio de McCoy 5A complementado com soro de bovino fetal (SBF) delipidado com carbosilo a 1% (obtido dos Gibco Laboratories, Chagrin Falis, OH). Colheram-se as células durante a fase logarítmica de crescimento e prepararam-se culturas de células juntando 0,5X10 células a cada orifício de um prato com 24 orifícios (obtido da Costar, Data Packaging Corp., Cambridge, MA), utilizando 1ml do meio atrás referido por cada orifício. Fez-se a incubação da cultura de cé lulas, durante 48 horas, a 37° numa atmosfera de 5% de C02 θ 95% de ar. Adicionaram-se então às culturas os compostos de ensaio numa suspensão a 2,5% de albumina de soro de bovino (ASB)(livre de ácidos goir dos) em etanol, de;tal modo que as concentrações finais de etanol e de ASB no meio de incubação fossem de 0,5% e 0,25% respectivamente. Incubaram-se as células tratadas com os compostos indicados durante 6 horas a 37° numa atmosfera de 5% de C02 e 95% de ar. Trataram-se de
-105-
forma idêntica as células de controle excepto no facto de terem sido incubadas só com a suspensão de ASB e etanol.
Mediu-se então a actividade da HMGR em células permea_ bilizadas pela digitonina, pelo método desenvolvido por Leonard et al., J. Biol. Chem., 262: 7914-7919 ( 1986). Especificamente, aspirou-se o meio de cada orifício e lavaram-se as células com uma solução 50mM de salmoura tamponada com fosfato. Adicionou-se a cada orifício um ml de uma solução tampão de digitonina em CSK de 30 jug/ml (preparada utilizando 100 mM de ácido piperazina-N-N'-bis(2-etanosulfónico), 100 mM KC 1, 2,5 mM MgCl^» 300 mM sucrose, 1mM EGTA, pH 6,8) e incubou-se durante 10 minutos a 22° para permeabi1izar as células. Aspirou-se cuidadosamente a solução tampão e lavaram-se os orifícios duas vezes, cada uma delas com 1 ml da solução tampão de fosfato. Mediu-se directamente a actividade da HMGR adicionando 7,5 jul da solução tampão de PIB (fosfato de potássio 50 MM, Na^EDTA 1mM, ditiotreitol 10 mM, pH 7,4) a cada orifício e incubando as células durante 30 minutos a 37°,tal como se descreveu antes. Iniciou-se o ensaio da enzima adicionando 83 /il da misttura substracto/co-factor, de tal modo que a amostra final contivesse o seguinte: fosfato de potássio 0,1M, ditiotreitol 5 mM, glucose-6-fosfato 20 mM, NADP 2,5 mM,0,175 unidades de glucose-6-fosfato desidrogenase, / C / HMG-CoenzimA 50 μΜ (15DPM/p mole), pH 7,4.
Incubou-se a mistura a ensaiar durante 30 minutos a 37° e terminou-se por meio da adição de 70 jul de ácido / 3H /-mevalónico (35000 DPM/análise), 0,15 mg/ml em HC1 3N. Deixou-se lactonizar
-106-
a mistura reaccional deixando-a mais 30 minutos a 37° ou uma noite à temperatura ambiente.
Separaram-se os produtos da reacção por meio de cromatografia em camada fina em gel de sílica G (obtido da Analtech, Newark, DE) desenvolvida num ambiente insaturado com acetona:benzeno (3:2, v:v). Identificou-se a banda correspondente à mevalonolactona por exposição ao vapor de iodo e raspou-se para dentro de tubos de contagem. Determinou-se a extensão da conversão do substrato de partida, HMG-CoA, em ácido mevalónico por contagem de cintilação líquida num Biofluor (obtido da New England Nuclear, Boston, MA). Fizeram-se correcções para recuperação e determinaram-se valores brancos para cada amostra. Fez-se a determinação das proteínas por meio de um ensaio de ligação de corantes Bio-rad (Bio-rad, Richmond, CA), de acordo com as instruções do fabricante, utilizando albumina de soro bovino como padrão. Solubilizou-se a proteína celular dos pratos de cultura adicionando 20 μΐ de KOH 16N e analisou-se directamente a quantidade de-proteína. Os valores de supressão exprimem-se como a quantidade de composto necessária para suprimir de 50% a actividade da HMGR em relação às amostras de controle.
B. Ensaio de inibição da lanost-8,24-dien-36 -ol 14ct-met.il demetilase.
Determinou-se a actividade da lanost-8,24-dien-3Λ -ol 14 cl -metil demetilase em preparações microssónicas hepáticas do rato, tal como foi descrito por Trzaskos et al., J. Biol. Chem,
-107
261, 1986, ρ. 16937-16942. Especificamente, adicionaram-se os compos_ tos a ensaiar às misturas a analisar, sob a forma de suspensões deter gentes com substrato utilizando 5 mg de Triton WR-1339, substrato de 1anost-8-en-3 β -ol 100 jjM e os compostos a analisar numa gama compreendida entre 0 e 100 μΜ. Incubou-se a suspensão de inibidor/substrato/detergente com 2 mg de proteína microssónica durante 5 minutos a 37° seguida de uma incubação, durante 10 minutos, iniciada pela adição dos co-factores necessários para a reacção. Calcularam-se os valores de inibição por comparação da actividade enzimática nos ensaios contendo inibidor com os ensaios de controle que não receberam a adição de compostos.Os valores de inibição expressaram-se como a quantidade de composto necessária para inibir a actividade da lanost 8,24-dien-3$ -ol 14 ά -metil demetilase de 50% em relação ao composto de controle. Os resultados dos ensaios A e B estão indicados no quadro I.
-108-
QUADRO I
| HMGR e da | Efeito de vários compostos ensaiados nas actividades da | |||
| lanosta-8,24-dien-3β -ol | 14 ct -meti 1-demeti lase. | |||
| Exemplo | Composto de | HMGR | Demetilase | |
| N° | Lanosterol | |||
| IC50 | (juM) | |||
| 2 | 26b | 1,0 | >100 | |
| 3 | 34a | 0,5 | 3,0 | |
| 4 | 17a | 1,4 | 11,0 | |
| 5 | 9a | 1,3 | 16,0 | |
| 6 | 35a | 0,4 | >100 | |
| 7 | 15b | 1,4 | 3,0 | |
| 8 | 27b | 0,5 | >100 | |
| 9 | 31b | 0,2 | 55,0 | |
| 10 | 9b | 1,4 | 37,0 | |
| 11 | 11a | 0,06 | 0,8 | |
| 12 | 12a | 0,13 | 3,2 | |
| 13 | 15a | 0,04 | 1,1 |
A capacidade dos compostos da presente invenção para suprimir a actividade da HMGR e para inibir a actividade da lanost-8,24-dien-3 J3 -ol 14 d -metil demetilase está demonstrada pelos dados do quadro I. A título de comparação, deve notar-se que o colesterol, o lanost-8,24-dien-3J3 -ol (composto 1) e o 1anosta-8-en
-109-
-3J7) -ol quando foram analisados nas mesmas condições, não tiveram efeito na actividade da HMGR. Além disso,no que respeita à actividade da lanosta-8,24-dien-3β -ol 14 OL -metil demetilase, verificou-se que o colesterol não tem nenhum efeito, embora o lanosta-8,24-dien-3/3 -ol e o lanosta-8-en-3 β -ol sirvam claramente como substratos para o enzima da demetilase.
duplo mecanismo de inibição na desmetilação de lanosta-8,24-dien-3/3 -ol 14 a -metilo, associado com a supressão de HMGR, torna estes compostos atractivos como agentes hipocoles_ terolémicos.
EXEMPLOS 14-21
Diminuição da síntese do colesterol nas células dos mamíferos
Analisou-se a capacidade dos compostos de fórrnu la geral I para diminuir a síntese do colesterol de novo, medindo a incorporação de acetato marcado radioactivamente no colesterol sintetizado nas células de OHC. Para realizar esta experiência, coloca£ ram-se células de OCH em pratos de cultura à razão de 0,3X10 células por pratos de cultura de tecido de 15X60 mm, em 5 ml de meio de McCoy modificado (Gibco Laboratories) contendo SBF desprovido de lípidos de Cab-O-Sil a 1% e incubou-se durante 48 horas a 37° numa atmosfera de 5% de C02 e 95% de ar. Adicionou-se então âs culturas os compostos a ensaiar numa suspensão de ASB (livre de ácido gordo) a 2,5% em etanol, de tal modo que as concentrações finais de etanol e de ASB fossem de 0,5% e 2,5% respectivamente. As culturas de contro
-110-
le receberam unicamente etanol e ASB. Incubaram-se então as culturas contendo os compostos a analisar a 37° numa atmosfera com 5% de C02 e 95% de ar, durante 17 horas antes da adição de ãcido / 1,2- C J-acético (57 juCi/mmole; obtido da New England Nuclear, Boston, MA) a uma concentração de 10 pCi/ml durante mais duas horas.
Recolheram-se as células lavando-as duas vezes com ml de SBP frio e raspando as células para dentro de 1 ml de SBP.
Transferiu-se então a solução contendo as células para tubos de extracção de 15 ml e tratou-se com 1 ml de metanol a 90% (contendo KOH a 15%, 100 /jg/ml de hidroxitolueno butilado). Saponificaram-se todas as amostras durante uma hora a 80° e fez-se uma extracção dos lípidos não saponifiçados com éter de petróleo. Secaram-se as fracções de éter de petróleo com uma corrente de azoto, fez-se uma nova suspensão em etanol, contou-se e analisou-se por CLEP de fase inversa a 45° uti_ lizando uma coluna de octilo de ultraesfera ( da Altex Scientific Inc., Berkley, CA), com uma fase móvel de acetonitrilo:metanol:água (44:44:12). Os resultados estão apontados no quadro II. A quantidade de síntese de colesterol mediu-se pela quantidade de acetato marcado radioactivamente incorporado no pico de colesterol. A percentagem de síntese de colesterol na cultura tratada calculou-se com base na cultura de controle.
-111-
QUADRO II
Efeito de vários compostos ensaiados sobre a síntese medida de colesterol
| Exemplo Ns | Composto e Concentração * (/1M) | Síntese de Colesterol (DPMs) | Síntese de Colesterol (%) | |
| 14 | Controlo | 38855 | 100 | |
| 15 | 26b | (10) | 12279 | 32 |
| 16 | 9a | (10) | 3615 | 9 |
| 17 | 9b | (10) | 10125 | 26 |
| 18 | 11a | (1) | 360 | 1 |
| 19 | 12a | (1) | 636 | 2 |
| 20 | 34a | (1) | 16521 | 43 |
| 21 | 3tb | (0,5) | 24064 | 62 |
| 22 | 15b | (0,5) | 1534 | 4 |
* Concentração entre parêntesis.
A capacidade dos compostos da presente invenção para diminuir a síntese de colesterol de novo está demonstrada pelos dados do quadro II.
-112-
EXEMPLOS 23 -24:
Diminuição dos níveis de colesterol no sangue nos hamsters.
Demonstrou-se a capacidade dos compostos de fórmula geral I para diminuir os níveis de colesterol do sangue nos hamsters, utilizando o protocolo seguinte.Obtiveram-se hamsters sírios dourados machos (50-60 gramas) da Charles River Inc., (Wilmington, MA).Colocaram-se os animais em gaiolas individuais suspensas e mantiveramI
-se num ciclo de luz que consistiu em 12 horas de luz seguidas de 12 horas de escuridão. Deixou-se os animais com acesso livre à água e à comida ( Agway ground chow, RMH 3200, Agway, Syracuse, NY, contendo óleo de milho a 1% (p/p)) durante um período mínimo de 4 semanas.Após este período de estabilização, colheu-se uma amostra de sangue por hemorragia da cavidade orbital com uma anestesia ligeira com éter, que se recolheu em tubos capilares com heparina. Separou-se o plasma por centifugação (600Xg durante 10 minutos) e determinou-se o colesterol do plasma por meio de um autoanalisador (Centrifichem 600, I Baker Instruments, Allentow, PA). Com base nos valores de colesterol do plasma, dividiram-se os animais em dois grupos de^modo que os valores médios do colesterol do plasma fossem idênticos nos dois grupos.
Submeteram-se os animais dos dois grupos com uma das seguintes dietas: 1) Dieta A consistindo de conserva chinesa moída mais óleo de^milho a 1% (p/p), tal como se descreveu antes; ou 2) Dieta B, consistindo na dieta A mais 0,2% (p/p) de um composto em ensaio.Os animais tratados com a dieta B, deixaram-se com livre acesso
-113 à comida e â água, enquanto que os animais com a dieta A foram colocados em pares com animais da dieta B e serviram como controle dos pares alimentados. Conservaram-se os animais com as respectivas dietas durante 7 dias altura em que se lhes provocou uma hemorragia por meio de uma punção cardíaca com uma anestesia com C02· Determinaram-se os níveis totais de colesterol no plasma tal como se descreveu antes.
Os resultados estão apresentados no quadro III. Os dados estão apresentados como médias + EPM (erro padrão da média), em unidades de mg/dl. 0 valor N representa o número de animais em cada grupo.
QUADRO III
Efeito dos vários compostos ensaiados nos níveis de colesterol do plasma nos hamsters.
| Exemplo N° | Composto | Colesterol do plasma | |
| Controlo | Tratado | ||
| mg/dl | |||
| 23 | 34a | 136,0 + 3,5 | 119,3 + 2,3 |
| (N=16) | (N=16) | ||
| 24 | 31b | 136,0 + 4,8 | 69,6 + 2,6 |
| (N=16) | (N=16) |
Tal como os dados do quadro III indicam, os níveis de colesteol do sangue podem baixar significativamente por administração de compo£ tos de fórmula geral I.
Claims (11)
- REIVINDICAÇ0ES1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral OW^ ou OCOW^;R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-115-C^-Cg, alcenilo C2-Cg, alcinilo C2-Cg ou arilalquilo CrC6;R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1”C6Z alcenil° C2~C6' alcinií° C2~C6' C1”C6'CHO, CN, CHS ou um grupo de fórmula geral CHjOR^, ch2ch2or4, chnor4, ch2sr4, ch2ch2sr4, chor4w2, chor5w2, CHZ2, CH2Z, CHR4N(R4)2, CH2CH2N(R4)2, CH2CH2Z, N(R4)2,SR4, 0R4, CH=NNHR4, poli-(OR4, ORg, epoxi), alquilo C^-Cg, N(R5)2, NR4R5, SR-, ORg, CH=NNHR5, CH2OR5, CH2CH2OR5, CHNOR5, CH2SR5, CH2CH2SR5, CHR4N(R5)2, CHR4NR4R5, cr4=cr4c(r4)2Z, C=C-C(R4)2Z, cr4=cr4c(r4)2or5, CsC<(R4)2OR5,CR4=CR4C(R4)2OR4, C=C-C(R4)2OR4, C(O)NR4OR4,C(O)NR4OR5, C(S)NR4OR4, C(S)NR4OR5, C(R4)2OR4,C(R4)2OR5, CHR4NR4SO2W4, CH2CHR4NR4SO2W4,C(R4)2CR4NOR4, C(R4)2CR4NOR5, C(R4)2W5, CR4W5OR4, OUR4 representa um átomoC.-Cr, alcenilo C_-C-,16 2 6 alcinilo C2~Cg;de hidrogénio ou um grupo alquilo arilo, arilalquilo C^-Cg ouRg representa um grupo de fórmula geral COW^, CSWg ou-116-C(NR4)W3;X e Y representam, independentemente, átomos de hidrogénio, grupos alquilo C^-C^ ou grupos de formula geral z, or4, or5, sr4, sr5, n(r4)2, n(r5)2, nr4r5, nr4or4, nr4or5, nr4n(r4)2, nr4nr4r5, nr4n(r5)2, nr5n(r4)2, NR5NR4R5, ou NR5N(R5)2;ou X e Y representam, considerados conjuntamente, átomos de oxigénio ou de enxofre ou grupos de fórmula geral NR4, NRg, NOR4, NOR5, C(R4)2, C(K5)2, CR^, NN(R4)2, NNR4R5 ou NN(R5)2;Z representa um átomo de halogéneo;representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cl-C20' a^cenil° C2“C2Oz ari^0' arilalquilo C^-C^ ou alcinilo C2~C2O;k’2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Οθ, alcenilo C2-Cg, arilo, arilalquilo C.-C, ou alcinilo C--C,.;16 2 6 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-Cg, alcenilo C2-Cg, arilo, arilalquilo C^-ϋθ, aleinilo C2~Cg ou um grupo de fórmula geral 0R4 ou N(R4)2;W representa um grupo alquile C^-C^, alcenilo Co-C^, arilo, arilalquilo C^-C^, ^2_<”6 ou um 9ruP° de fórmula geral 0F<4 ou N(R4)2; θ representa um núcleo heterocíclico aromático pentagonal ou hcxagonal comportando 1 ou 2 átomos de azoto no núcleo, sendo o referido núcleo eventualmente substituído por grupos alquilo C^-Cg ou alcenilo C2_Cg;e dos seus sais, aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico; com a condição de:a) quando o símbolo R^ representa um grupo CHO e os símbolos X e Y representam, cada um, um átomo de hidrogénio e os átomos de carbono 7-8 ou 8-9 são insaturados, então o símbolo não representa um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula OCOCH^ e o símbolo R2 não representa um grupo metilo,b) quando o símbolo Rg representa um grupo metilo e os átomos de carbono 7-8 ou 8-9 são insaturados, então o símbolo não representa um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula OCOCHg, R2 não representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo eX e Y não representam átomos de hidrogénio, grupos hidroxi ou grupos de fórmula OCOCH^;c) quando R^ representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral OW^, na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cg, ou representa um grupo de fórmula geral OCOW^, na qual o símbolo representa um grupo alquilo C^-C2q ou fenilo, e o símbolo X representa um grupo de fórmula geral 0R4 na qual R4 representa um átomo de hidrogénio ou ORg representa um grupo de fórmula geral OCOWg, na qual o símbolo representa um grupo alquilo Cj.-C2o ou e 0 símbolo Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi, então o símbolo não representa um átomo de hidrogénio ou um grupo -alquilo-118 CrC6!d) quando o símbolo R^ representa um grupo de fórmula CI^OH ou CI^OCOCH^ e o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e os ãtomos de carbono em 6-7, 7-8 ou 8-9 são insaturados, então o símbolo R^ não representa um átomo de oxigénio ou um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula OCOCH^ e o símboloX não representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi;e) quando os símbolos X e Y representam, cada um, um átomo de hidrogénio, então o símbolo R^ não representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo;f) quando os símbolos X e Y representam, cada um, um átomo de hidrogénio, então o símbolo R^ não representa um grupo hidroxi e o símbolo R2 não representa um átomo de hidrogénio;g) quando o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio,R^ representa um grupo C>ó.OH, X representa um grupo ^>0H, Y representa um átomo de hidrogénio em posição tx.ecsãtomos de carbono 6-7, 7-8 e 8-9 são saturados, então o símbolo R^ não representa um grupo hidroxi;h) quando X representa um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula geral OR^, N(R4)2, N(R5)2, NR^R^, SR^, NR4OR4 ou NR4ORg, então o símbolo Y não representa Z ou um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula geral OR^, SR^, NR4OR4, NR4ORg, N(R4)2 ouN(R5)2;i) quando símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-C.-, então os símbolos X e Y, considerados em1 6-1Τ9conjunto, não representam um átomo de oxigénio;j) quando o símbolo Rg representa um grupo -hidroxi, X representa um grupo -hidroxi e Y representa um átomo de hidrogénio e os átomos de carbono 8-9 são insaturados, então o símbolo r não representa o grupo de fórmula OCOCHg;k) quando símbolo Rg representa um grupo ciano ou um grupo de fórmula CHNOH e os átomos de carbono 7-8 são insaturados, então o símbolo R^ não representa um grupo de fórmula OCOCHg, o símbolo R2 não representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e os símbolos X e Y não representam átomos de hidrogénio;l) quando o símbolo Rg representa um grupo de fórmula CONHOH ou CONHOCOCHg e os símbolos X e Y representam, cada um, um átomo de hidrogénio e o símbolo Rg representa um grupo metilo e os átomos de carbono 7-8 são insaturados, então o símbolo R^ não representa um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula OCOCHg,· em) quando o símbolo Rg representa um grupo alquilo C^-Cg, então os símbolos X e Y não representam átomos de halogéneo ou grupos hidroxi, caracterizado pelo facto:1) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo CN ou um grupo de fórmula geralCHNOR4, CHR4N(R4)2, CH=NNHR4, CH=NNHR5, CHNORg, CHR^R^g, chr4nr4r5, chr4nr4or5, c(nr4)w4, C(NR4)SR4, chr4nr4n(r4)2, CHR4NR5N(R4)2, CHR4NR4R5, chr4nr5nr4r5, chr4nr4, CHR4NR5N(R5)2, CHR4NR40R4, CHR4NR ORg, CHR4NRg0R4, n(r5)2,C(O)NR4OR4, C(O)NR4OR5, C(S)NR4OR4, C(S)NR4OR5 OU CHR4NR4SO2W4;de se fazer reagir um composto de fórmula geral I, na qual R^ representa um grupo representado pelo símbolo R$, com um sal de amina eventualmente substituída no seio de uma base e, quando apro priado, com um agente de desidratação, sendo um sal de amina eventualmente substituído preferido o cloridrato de hidroxilamina,sendo a base preferida a piridina e sendo o agente de desidratação preferido o isocianato de fenilo;ou
- 2) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo alquilo C^-Cg, arilalquilo C^-Cg, CHO ouCHS ou um grupo de fórmula geralCH2OR4, CH2SR4, CHZ2, CH2Z,CH2CH2N(R4)2, CH2CH2Z,C(R4)W5, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral I, na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou estã insubstituído, com um agente de alquilação ou de acilação eventual mente substituído, conforme apropriado, e, quando conveniente,com um agente de oxidação, sendo um agente de alquilação ou de acilação eventualmente substituído preferido o éter clorometil-benzí- lico e sendo um agente de oxidação preferido o dicromato de piridínio;ou
- 3) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo alcenilo Cg-Cg ou alcinilo Cg-Cg ou um grupo de formula geral CHOR4W2, CHORgWg, poli-(OR^,ORg, epoxi)—alquilo C^—Cg, CR4 ==CR4Rg, C=CRg, CR4=CR4C(R^)gZt C=C—C(R4)gZ,CR4=CR4C(R4)2OR5, CSC-C(R4)2ORg, CR4=C(R4)2OR4, reagircomposto geral representa um grupo representado pelo símbolo Rg, com um carbanião e, quando conveniente, com um agente de desidratação, sendo um carbanião preferido o brometo de vinil-magnésio e sendo um agente de desidratação preferido o isocianato de fenilo, ou
- 4) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual r3 representa um grupo de fórmula geral N(R4)2, 0R4, N(Rg)2, NR4Rg ou ORg, de se fazer reagir um composto de fórmula geral I, na qual Rg representa um grupo de fórmula geral COW4, com um agente oxidante, de preferência peróxido de hidrogénio ou ácido hidrozóico, ou
- 5) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um átomo de hidrogénio, de se fazer reagir um composto de fórmula geral-12 2- na qual representa um . átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral OW^ ou OCOW^ e R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cg, alcenilo C2“Cg, alcinilo C2-Cg ou arilal9uiio ci~cq>com um ácido de Lewis, de preferência trifluoreto de boro ou eterato de dietilo, · ou
- 6) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X e Y, considerados em conjunto, representam um átomo de oxigénio, de se fazer reagir um composto de fórmula geral na qual R1 representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral OW^ ou OCOW^ e R2 representa um átomo-12 3- de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cg, alcenilo C^-Cg, alcinilo C2cg ou arilalquilo C^-Cg, com um ácido de Lewis e, quando apropriado, com um agente de alquilação eventualmente substituído, sendo o ácido de Lewis preferido o trifluoreto de boro ou o eterato de dietilo e o agente de alquilação eventualmente substituído preferido o brometo de alilo^ ou
- 7) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qualX e Y, considerados em conjunto, representam um grupo de fórmula geral NR^, NR^, NOR^, NOR^, NNÍR^^z NNR^R^ ou NNfRg^/ caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral I, na qual X e Y, consideratos em conjunto, representam um átomo de oxigénio, com um sal de amina substituída ou insubstituída no seio de uma base, sendo o sal de amina substituída, ou insubstituída preferido o cloridrato de hidroxilamina e sendo uma base preferida a piridina^ ou
- 8) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X e Y, considerados em conjunto, representam um átomo de enxofre, de se fazer reagir um composto de fórmula geral I, na qual os símbolos X e Y, considerados em conjunto, representam um átomo de oxigénio, com um agente de tiolação, de preferência o reagente de Laweson, ou
- 9) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual12.4-X e Y representam, cada um, independentemente, um grupo alquilo C^-Cg, ou X e Y, considerados em conjunto, representam um grupo de fórmula geral C(R4)2, C(R5)2 ou CR^R4, de se fazer reagir um composto de fórmula geral I, na qual X e Y, considerados em conjunto, representam um átomo de oxigénio, com um carbanião, e, quando apropriado, com um agente de desidratação, sendo um carbanião preferido o brometo de vinil-magnésio e sendo um agente de desidratação preferido o isocianato de fenilo, ou
- 10) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X e Y representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral 0R4, ORg, SR4' si*5N(R4)2, N(R5)2, nr4r5, nr4or4, nr4or5, nr4n(r4)2,NR4NR4R5, NR4N(R5)2, NR5N(R4)2, NR5NR4R5 OU NR5N(R5)2, de se fazer reagir um composto de fórmula geral I, na qual X e Y, considerados em conjunto, representam um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral NR4, NR^, N0R4, NORg, NN(R4)2, NNR4Rg, ou NN(Rg)2, com um agente redutor, de preferência borohidreto de sódio, ou
- 11) para a preparação de composto de fórmula geral I na qual X e Y representam, cada um, independentemente, Z, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral I, na qual X e Y representam, cada um, independentemente, um grupo de fórmula geral 0R4 ou OR^, com um agente de halogenação, de-125- preferência trifluoreto de dietilamino-enxofre.2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre- paração de compostos de fórmula geral I, na qual R2 representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cg ou arilalquilo C^-Cg; R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cg alcenilo C2-Cg, alcinilo C2“Cg, arilalquilo C^-Cg, CHO, CN,CHS ou grupos de fórmula geral CH2OR4, CH2CH2OR4, CHNOR4, CH SR4, CH2CH2SR4, CHOR4W2, CHOR5W2, CHZ2, CH2Z, CHR4N(R4)2, CH2CH2N(R4)2, CH2CH2Z, N(R4)2, SR4, 0R4, CH=NNHR4, poli-(OR4, 0R5, epoxi) alquilo C-j-Cg, N(Rg)2, NR4Rg, SRg, ORg, CH=NNHRg, CH2ORg, CH2CH2ORg, CHNORg, C^SRg, CH2CH2SRg, CHR4N(Rg)2, CHR4NR4Rg, ch2ch2n(r5)2, ch2ch2nr4r5, ch2ch2nr4or4, ou chr4nr4or5; eXe Y representam, independentemente um do outro, ãtomos de hidrogénio ou grupos alquilo C^-Cg ou grupos de fórmula geral Z, 0R4, 0R5, SR4, SRg, N(R4)2, N(R5)2, NR4R5, NR4OR4, OU NR4OR5; ou X e Y representam, considerados em conjunto, grupos de fórmula geral NR4, NRg, NOR4, NORg, S, C(R4)2, C(Rg)2, ou CRgR4, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R2 representa um grupo alcenilo C_-Cr ou alcinilo C_-C-, caracterizado pelo2 b 2 b facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo de fórmula geral cow4, csw4,c(nr4)w4, c(nr4)sr4,C(S)SR4, CHR4NR4N(R4 ), , CHR4NR5N(R4 ,CHR4 NR4 NR4 R5 , CHR4 NRj NR4 R5 , CHR4 NR4 N ( Rj ) 2 , chr4 nr5 N ( r5 ) a, ch2 ch2 nr4 or5 , chr4 nr4 or4 , chr4 nr5 or5 , chr4 nr5 or4 , ch2 ch2 nr5 or5 , ch2ch2nr5or4 , cr4-cr4r5, c=cr5 ,CR4-CR4C(R4 )2z, C=C-C(R4)2Z, CR4-CR4C(R4 )2or5 , CsC-C ( r4 ) 2 or5 , cr4 -cr4 c ( r4 ) 2 or4 ,C*C-C(R4 )2OR4 , C(O)NR4OR4, C(O)NR4OR5, C(S)NR4OR4, C(S)NR4ORj, C(R4)2OR4, C(R4)2OR5, chr4nr4so2w4 , ch2chr4nr4so2w4 , C(R4 )2cr4nor4 , C(R4 )2cr4nor5 , CR4W5OR4, OU cr4w5sr4.caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.5.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual R^ representa um grupo de fórmula geral-12 7- cow4, CSW4 , C(NR4)W4, C(NR4)SR4, C(S)SR4, CHR4NR4N(R4 )2 , chr4nr5n(r4 )2, chr4 nr4 nr4 r5 , chr4nr5nr4r5 , CHR4NR4N(R5 f CHR4 NR5 N (Rs ) 2 , CHJ CHj NR4 0R5 , CHR4 NR4 0R4 , chr4 nr5 or5 , chr4 nr5 or4 , ch2 ch2 nr5 or5 , ch2ch2nrsor4 , cr4-cr4r5, c=cr5 , CR4-CR4C(R4 )2z, C=C-C(R4)2Z, CR4-CR4C(R4 )2or5 , CEC-C ( r4 ) 2 or5 , cr4 -cr4 c ( r4 ) 2 or4 , C=C-C(R4 )2OR4 , C(S)NR4OR4, C(S)NR4OR5, c(r4)2or4, c(r4)2or5, chr4nr4so2w4 , ch2chr4nr4so2w4 , c(r4 )2cr4nor4 , c(r4 )2cr4nor5 , cr4w5or4 , ou cr4w5sr4 .caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.6.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre- paração de compostos de fórmula geral I na qual X e Y representam, independentemente um do outro, grupos de fórmula geral NR4N(R4)2, representam, consideradosconjunto, átomosoxigénio pos de fórmula geral NN(R4)2, NNR4R^ ou NN(R^)2,. caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.7.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cg, alcenilo C2-C6' arilalquilo C^-Cg, alcinilo C2~Cg, CHO, CN ou CHS-128- ou um grupo de fórmula geral CI^OR^, CHNOR^, Cí^SR^, C^CH^SR^, chor4w2, chor5w2, chz2, ch2z, chr4n(r4)2, ch2ch2n(r4)2, ch2ch2z,N(R4)2, SR4, CH=NNHR4, poli-(OR4, ORg, epoxi) alquilo C^-Cg,N(R5)2 ch2sr5NR.R-, SR-, OR-, CH=NNHR-, CH-OR., CH„CH,OR-, CHNOR-,4 5 5 5 5 25 225 5CH2CH2SR5, CHR4N(R5)2, CHR4NR4R5, CH2CH2N(R5)2,CH2CH2NR4R5, CH2CH2NR4OR4, ou CHR4NR4OR5, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.8.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cg, alcenilo C2~Cg, arilalquilo C^-Cg, alcinilo CIÍ0; CHS ou um 9ruP° de fórmula geral CHOR4W2, CHOR5W2, CH2OR4, CH2CH2OR4, CHNOR4, ch2sr4, ch2ch2sr4, chohow2, chz2, ch2z, chr4n(r4)2CH2CH2N(R4)2,CH2CH2Z, N(R4)2, SR4, CH=NNHR4, poli-(OR4, ORg, epoxi) alquilo Cj.-Cg, N(Rg)2, NR4Rg, SRg, ORg, CH=NNHRg, CH2ORg, C^C^ORg, CHNORg, CH2SRg, C^C^SRg, CHR4N(Rg)2, CHR^R^g,CH2CH2N(Rg)2, CH2CH2NR4Rg, CH2CH2NR4OR4 ou CH2R4NR4ORg, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.9.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de compostos de fórmula geral I na qual os símbolos X e Y representam, independentemente um do outro, ãtomos de hidrogénio,-129- grupos alquilo C1-Cg ou grupos de fórmula geral 0R4, OR^, SRj-, SR4, N(R4)2, N(R3)2, NR4R5> NR4OR4, ou NR4ORj ou os símbolos X e Y representam, considerados conjuntamente, átomos de enxofre ou grupos de fórmula geral NR4, NR^, NOR4, NOR^, C(R4)2, CfR^^ ou CR4R3, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.10.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um composto de fórmula geral I, na qual os símbolosX e Y representam, independentemente um do outro, átomos deZ, hidrogénio ou grupos alquilo ^-Cg ou grupos de formula geral or4, or5, sr5, sr4, n(r4)2, nr4or4, nr4or5, n(r5)2 ou nr4r5, os símbolos X e Y representam, considerados em conjunto, átomos ou de enxofre ou grupos de fórmula geral NR4, NR^, NOR^, C(R4)2,C(Rj.)2 ou CR4Rç-, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.11.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R^ representa um grupo hidroxi; o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; o símbolo R^ representa um grupo ciano, metilo, hidroxi, CHF2, CHOHCHCH2, CHNOH ou CH2CH=CH2; e os símbolos X e Y representam, independentemente um do outro, átomos de hidrogénio ou de flúor ou grupos hidroxi; ou os símbolos X e Y, considerados conjuntamente, representam um grupo NOH,-130- caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.12. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de formula geral I, na qual o símbolo R^ representa um grupo hidroxi; o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; o símbolo Rg representa um grupo de formula CHFg, CHOHCHCHg, CHNOH ou CHgCH=CHg; e os símbolosX e Y representam, independentemente um do outro, átomos de hidrogénio ou grupos hidroxi, caracterizado pelo facto de se utiliza rem compostos iniciais correspondentemente substituídos.13. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual o símbolo R^ representa um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula geral OCOW^ na qual o símbolo representa um grupo fenilo ou metilo; o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo;o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CHO ou um grupo de fórmula geral CHgOR^, na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cg, CHNOH, CHg, CN,OH ou CHR^NÍR^Jg na qual R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; e os símbolos X e Y representam, independentemente um do outro, átomos de hidrogénio ou de flúor ou um grupo hidroxi; ou os símbolos X e Y representam, quando considerados em conjunto, um grupo NOH, caracterizado pelo facto de se utilizarem-131- compostos iniciais correspondentemente substituídos.14. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual o símbolo representa um grupo hidroxi; o símbolo R2 representa um grupo metilo; o símbolo representa um grupo metilo, ciano ou hidroxi;e os símbolos X e Y representam, independentemente um do outro, átomos de hidrogénio ou de flúor ou grupos hidroxi; ou os símbolos X e Y, considerados em conjunto, representam um grupo NOH, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.15. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 32,32-difluoro-lanost-8-en-3 -ol; 32, 32-difluoro-lanost-7-en-3 ,3-ol; 4,4-dimetil-14<»-(1'-hidroxi-2'-propenil)--5c< -colest-8-en-3 p -ol; 14<x - alil-4,4-dimetil-5<x -colest-8-en-3.3 -ol-15-oxima; lanost-8-en-32-aldoxima-3 3-ol; lanost-7-en-32-aldoxima-3 jó-ol; 14cz,-ciano-4,4-dimetil-5<x-colest-8-en-3 3 -ol; 3 -3 -hidroxi-lanost-8-en-15-oxima; 3 ;3 -hidroxi-lanost-7-en-15-oxima; 4,4-dimetil-5oó-colest-8-en-3 (3,14 « , 15<x-triol;5c/ -colest-8-en-3 ,3 , 14 <x, 15 o/-triol; ácido 3 -hidroxi-lanost-8-en-32-ohidroxâmico; 3 Λ , 15 «x-dihidroxi-lanost-8—en-32-al;3 >-hidroxi-lanost-8-en-32-aldoxima-15-oxima; 3 3 -acetoxi-lanost-8-en-32-aldoxima; 3 3 -acetoxi-lanost-7-en-15-oxima; lanost-6-en-32-aldoxima-3 -ol; 15^ -amino-lanost-8-en-3 ,3-ol; 14-x. -ami-132- no-4,4-dimetil-5ex -colest-8-en-3 fl> -ol; 4,4-dimetil-14oz - (N-formil-amino)-5c< -colest-8-en-3 (ò-ol; 4,4-dimetil-14<y-(N-etoxicarbonil-amino)-5o/-colest-8-en-3 β-ol; e 32-etinil-lanost-8-eno-3(3 , 32-diol, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.» .16.- Processo para a preparaçao de uma composição apropriada para a inibição da actividade da 14-metildemetilase de lanosterol-8,24-dien-3 β-ol, caracterizado pelo facto de se misturar i) uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geral na R1R2 qual representa mula geral representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fõrou OCOWj.;hidrogénio ou um grupo alquilo owiz um átomo deC^-Cg,alcenilo Cg-Cg, alcinilo Cg-Cg ou arilalquiloC —C · U1 b'R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloC^-Cg, alcenilo Cg-Cg, alcinilo Cg-Cg,arilalquilo ciano, CHO ou CHS ou um grupo de fórmula geral C^OR^, ch2ch2or4, chnor4, ch2sr4, ch2ch2sr4, chor4w2, chor5w2,CHZ2, CH2Z, CHR4N(R4)2, CH CH2N(R4) , CH2CH2Z, N(R4)2,SR4, OR4, CH=NNHR4, poli-(OR4, ORg, epoxi), alquilo Cj-Cg , N (Rg) 2 , NR^g , SRg, ORg , CH=NNHRg , ch2or5, ch2ch2or5CHNORg, CH2SR5, CH2CH2SR5, CHR4N(R5)2,CHR4NR4R5, CH2CH2N(R5)2CH_CH„NR.R_, CH-CH-NR.OR., 2245 2244CHR4NR4OR5, COW4>CSW4, C(NR4)W4C(NR4)SR4, C(S)SR4,C(O)NR4OR4, C(O)NR4OR5, C(S) NR4OR4, C(S)NR4OR5,C(R4)2OR4, C(R4)2OR5, CHR4NR4SO2W4, CH2CHR4NR4SO2W4, C(R4)2CR4NOR4, C(R4)2CR4NOR5, C(R4)2W5,CR4W5OR4, ou CR4W5SR4;R4 representa um átomo de hidrogénio· ou um grupo alquilo C1_C6' alceni·1·0 C2~C6' aril°' arilalquilo C^-Cg ou alcinilo C2-Cg,·Rg representa um grupo de fórmula geral COWg, CSWg ou C(NR4)W3;X e Y representam, independentemente um do outro, átomos de hidrogénio ou grupos alquilo C^-Cg ou grupos de fórmula geral Z, OR4, ORg, SR4SRg, N(R4)2, N(Rg)2, NR4Rg, NR4OR4, NR4ORg, NR4N(R4)2, NR4NR4Rg, NR4N(Rg)2,-13 4-NR5N(R4)2, NR5NR4R5, OU NR5N(R5)2;ou X e Y, considerados em conjunto, representam átomos de oxigénio ou de enxofre ou grupos de fõrmulageral nr4, nr5, nor4, nor5, c(r4)2, c(r5)2, cr5r4, nn(r4)2, NNR4R5 ou NN(R5)2;Z representa um átomo de halogéneo;representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo c^c 2o alcenilo C 2 C2O' aril°» arilalquilo Cl_C20 OU aIcinil° C2~C2O'W2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cg, alcenilo C2-Cg, arilo, arilalquilo C^-Cg ou alcinilo C2-Cg;Wg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cg, alcenilo C2~Cg, arilo, arilalquilo C^-Cg, alcinilo C2~Cg ou um grupo de fórmula geral 0R4 ou N(R4)2;W4 representa um grupo alquilo C^-Cg, alcenilo C2~Cg, arilo, arilalquilo C^-Cg ou alcinilo C2“Cg ou um grupo de fórmula geral 0R4 ou N(R4)2; eW5 representa um núcleo heterocíclico aromático pentagonal ou hexagonal, comportando 1 ou 2 átomos de azoto no núcleo, sendo o núcleo eventualmente substituído por grupos alquilo C^-Cg e alcenilo (C2~Cg);e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, com a condição de:a) quando R representa um grupo de fórmula CHO e os-13 5- símbolos X e Y representam, cada um, um átomo de hidrogénio e os átomos de carbono 7-8 ou 8-9 são insaturados, então o símbolo R^ não representa um grupo hidroxi ou OCOCHg e o símbolo R2 não representa um grupo metilo;b) quando o símbolo R3 representa um grupo metilo e os átomos de carbono 7-8 ou 8-9 são insaturados, então o símbolo R^ não representa um grupo hidroxi ou OCOCH3, o símbolo R2 não representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e os símbolos X e Y não representam átomos de hidrogénio ou grupos hidroxi ou OCOCH^;c) quando o símbolo R^ representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral 0W1 na qual o símbolo representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cg ou representa um grupo de fórmula geral OCOW^ quando o símbolo representa um grupo alquilo C^-C2Q ou fenilo e o símbolo X representa um grupo de fórmula geral 0R4 na qual o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio ou o grupo de fórmula geral ORg representa um grupo de fórmula geral OCOWg na qual o símbolo W3 representa um grupo alquilo Ci“C2q ou fenilo e o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi, então o símbolo R3 não representa um átomo de hidrogénio ou um grupo oc -alquilo C^-Cg,·d) quando o símbolo Rg representa um grupo de fórmula CH2OH ou CH2OCOCH3 e o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e os átomos de carbono 6-7,-13 6-7-8 ou 8-9 são insaturados, então o símbolo R^ não representa um átomo de oxigénio ou um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula OCOCHg e o símbolo X não representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi;e) quando os símbolos X e Y representam, cada um, um átomo de hidrogénio, então o símbolo Rg não representa um átomo de hidrogénio nem um grupo metilo;f) quando os símbolos X e Y representam, cada um, um átomo de hidrogénio, então o símbolo Rg não representa um grupo hidroxi e o símbolo R2 não representa um átomo de hidrogénio;g) quando o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio, o símbolo Rg representa um grupo oL-hidroxi, o símbolo X representa um grupo -hidroxi, o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio em posição oc e os átomos de carbono 6-7, 7-8 e 8-9 estão saturados, então o símbolo R^ não representa um grupo hidroxi;h) quando o símbolo X representa um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula geral ORg, NfR^)^/ N(Rg)2, NR4Rg, SRg, NR4OR4 ou nr4OR5 t então o símbolo Y não representa um grupo hidroxi nem nenhum grupo de fórmula geral Z, ORg, SRg, NR4OR4, NR4ORg, N(R4)g OU N(Rg)2;i) quando o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi ou alquilo C^-Οθ, então os símbolos X e Y, considerados em conjunto, não podem representar-13 7- um átomo de oxigénio; ej) quando o símbolo R3 representa um grupo alquilo C^Cg, então os símbolos X e Y não representam ãtomos de halogéneo nem grupos hidroxi, com (ii) um veículo ou diluente aceitável em farmácia.I17.- Processo para a preparação de uma composição apropria da para inibir a actividade da 3-hidroxi-3-metilglu.taril-coenzima A-redutase, caracterizado pelo facto de se misturar:i) uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral na qualR^ representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral OW^ ou OCOW^;R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloC^-Cg, alcenilo C2“Cg, alcinilo C2-Cg ou arilalouilo C^-Cg,·R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloC^-Cg, alcenilo C^-C^, alcinilo C2~Cg, arilalquilo C^-Cg, ciano ou um grupo de fórmula CHO, CHS ou um grupo de fór-138 mula geral CHgOR^ CHgCHgOR^ CHNOR4, CHgSR4, CHgCHgSR^ CHOR4W2, CHORgWg, CHZg, CHgZ, CHR4N(R )2, CHgCHgN(R4)2, CHgCHgZ, N(R4)2, SR4, OR4, CH=NNHR4, poli-(or4, or5, epoxi)alquilo C^-Cg, N(Rg)2, NR4Rg, SRg, ORg, CH=NNHRg, CHgORg, CHgCHgORg, CHNORg, CHgSRg, CHgCHgSRg, chr4n(r5)2, chr4nr4r5, ch2ch2n(r5)2, ch2ch2nr4r5,CH2CH2NR4OR4, CHR4NR4ORg, COW4, CSW4, C(NR4)W4,C(NR4)SR4,C(S)SR4, CHR4NR4N(R4)2, CHR4NRgN(R4)2, CHR^R^R^g,CHR4NR5NR4R5,CHR4NR4N(Rg)2, CHR4NRgN(Rg)2,CH2CH2NR4ORg, CHR4NR4OR4, CHR^^NRgOR^, CHR4NRgOR4, CH2CH2NRgORg , CH2CH2NRgOR4 , CR4=CR4R.g , C=CRg , CR4=CR4C(R4)2Z, C=C-C(R4)2Z, CR4=CR4C(R4)2ORg, CsC-c(r4)2or5, cr4=cr4c(r4)2or4, c=c-c(r4)2or4, C(O)NR4OR4, C(O)NR4ORg, C(S)NR4OR4, C(S)NR4ORg, C(R4)2OR4,CÍR^ORg, chr4nr4so2w4, ch2chr4nr4so2w4,c(r ) W CR W OR , OU CÉ4W SR4;R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloC^-Cg, alcenilo C2-Cg, arilo, arilalquilo C^Cg ou alci nilo C2-Cg,·Rg representa um grupo de fórmula geral COWg, CSWg ouC(NR4)W3;X e Y representam, independentemente um do outro, átomos de hidro génio ou grupos alquilo C^-CgOu grupos de fórmulaOR , SR4SRg, N(R4)2, N(Rg)2, geral,NÊ4R5, nr4or4,NR4ORg,NRgNR4Rg, ou NRgN(Rg)2;-139- ou X e Y, considerados em conjunto, representam átomos de oxigénio ou de enxofre ou grupos de fórmula geral, NR^,NR5,NOR4, NOR5, C(K4)2, C(R5)2, CR5R4, NN(R4)2,NNR4R5 ou NN(R5)2;Z representa um átomo de halogéneo;representa um cl“c 2o' alcenil° átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C2”C2O' ar;i-lo' arilalquilo C^-C2o ou alcinil° C2-C2Q,W2 representa um C-^-Cg, alcenilo C2“Cg, C2-C6; átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo arilo, arilalquilo C^-Cg ou alcinilo de hidrogénio ou um grupo alquilo representa um átomoC1-Cg, alcenilo C2~Cg, arilo, arilalquilo C^-Cg, alcinilo <2~('g Ou 9ruPos fórmula geral 0R4 ou N(R4)2;W4 representa um grupo alquilo C1-Cg, alcenilo C2~Cg, arilo, arilalquilo C^-Cg, alcinilo C2~Cg ou um grupo de fórmula geral 0R4 ou N(R4)2; e representa um núcleo heterocíclico aromático pentagonal ou hexagonal comportando 1 ou 2 átomos no núcleo, sendo este eventualmente substituído por grupos alquilo C^-Cg e alcenilo C2“cg; os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, com a condição de:a) quando o símbolo R^ representa um grupo de fórmula CHO eX e Y representam, cada um, um átomo de hidrogénio e os átomos de carbono 7-8 ou 8-9 são insaturados, então o sím-140- bolo R^ não representa um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula OCOCHg e o símbolo Rg não representa um grupo metilo;b) quando o símbolo Rg representa um grupo metilo e os átomos de carbono 7-8 ou 8-9 são insaturados, então o símbolo R.]. não representa um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula geral OCOCHg, o símbolo Rg não representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e os símbolos X e Y não representam átomos de hidrogénio ou grupos hidroxi ou grupos de fórmula OCOCHg,·c) quando o símbolo R^ representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral OW^, na qual o símbolo representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cg, ou representa um grupo de fórmula geral OCOW^, na qual o símbolo representa um grupo alquilo CjCgQ ou fenilo, e o símbolo X representa um grupo de fórmula geral OR^, na qual o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio, ou ORg representa um grupo de fórmula geral OCOWg, na qual o símbolo Wg representa um grupo alquilo Cl~C2O ou fenil°' e ° símbolo Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi, então o símbolo Rg não representa um átomo de hidrogénio nem um grupo -alquilo CrC6;d) quando o símbolo Rg representa um grupo de fórmula CHgOH ou CHgOCOCHg e o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e os átomos de carbono 6-7, 7-8 ou 8-9 são insaturados, então o símbolo R^ não representa um átomo de oxigénio nem grupos hidroxi ou OCOCHg e o símbolo X não representa um átomo de hidrogénio nem um grupo hidroxi;e) quando os símbolos X e Y representam, cada um, umI átomo de hidrogénio, então o símbolo Rg não representa um átomo de hidrogénio nem um grupo metilo;f) quando os símbolos X e Y representam, cada um, um átomo de hidrogénio, então o símbolo Rg representa um grupo hidroxi e o símbolo Rg não representa um átomo de hidrogénio;g) quando o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio e o símbolo Rg representa um grupo -hidroxi, o símbolo X representa um grupo (3-hidroxi, o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio em posição od, e os átomos de carbono 6-7, 7-8 e 8-9 são saturados, então o símbolo R^ não representa um grupo hidroxi;h) quando o símbolo X representa um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula geral ORg, N(R4)g, N(Rg)g, NR4Rg, SRg, NR4OR4 ou NR4ORg, então o símbolo Y não representa um átomo representado pelo símbolo Z, nem um grupo hidroxi, nem um grupo de fórmula geral ORg, SRg, NR4OR4,NR4ORg, N(R4)g ou N(Rg)2;i) quando o símbolo Rg representa um átomo de hidrogé-142 nio ou um grupo hidroxi ou alquilo C^-Cg, então os símbolos X e Y, considerados em conjunto, não representam um átomo de oxigénio; ej) quando símbolo R^ representa um grupo alquilo C^-Cg, então os símbolos X e Y não representam átomos de halogéneo nem grupes hidroxi;com ii) uma substância veicular ou um diluente aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.18.- Processo para a preparação de uma composição apro- priada para diminuir a formação de colesterol, caracterizado pelo facto de se misturari) uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geral na qual representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral OW^ ou OCOW^;R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloC-Cr, alcenilo C--C-, alcinilo Cn-Cr ou arilalquilo lo 2 b 2 b-143- C1“C6' representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cg, alcenilo C2Cg, alcinilo C2-Cg, arilal- quilo C^-Cg, ciano ou um grupo de fórmula CHO ou CHS ou um grupo de fórmula geral CH2OR4, ch2ch2or4, chnor4, ch2sr4, ch2ch2sr4, chor4w2, CHORjWj , CHZ2 , CH., Z, CHR4N(R4)2,CH2CH2N(R4 )2 , CH2CH2Z, N(R4)j, SR4 , 0R4 , CH-NNHR4 , poli-(OR4, ORj , epoxi) alquilo C^-Cg, n(r5)2, nr4r5, sr,. or5, ch-nnhr,, ch2or5,CH2 CH2 0R5 , CHNOR, , CH2 SR, , CH2 CH2 SR, , chr4n(r,)2, chr4nr4r,, CH2CH2N(R, )2 , ch2ch2nr4r, , ch2ch2nr4or4 , chr4nr4or, , cow4, CSW4 , C(NR4)W4, C(NR4)SR4, C(S)SR4, chr4 nr4 n ( r4 )2, · chr4 NR, n( r4 ) 2, chr4 nr4 nr4 r, , chr4nr,nr4r, , chr4nr4n(r, )2, chr4nr,n(r, )2,CH2 CH2 NR4 OR,, CHR4 NR4 0R4, CHR4 NR,OR,,CHR4 NR,0R4, CH2 CH2 NR,OR,, CH2 CH2 NR,OR, ,CR,-CR,R,, C3CR, , CR,-CR,C(R, )2Z, CsC-C(R4 )2z, cr,-cr,c(r, )2or, , C=C-C(R, )2ORs ,CR,-CR, C(R, )2or4 , c=c-c(R, )2or, , C(O)NR,OR, , C(O)NR4ORj, C(S)NR,OR, , C(S)NR,OR,f C(R4)2OR4, C(R4)jOR5, chr,nr,so2w, , ch2chr4nr4so2w4 , c(R, )2cr4nor4 , C(R4 )2cr,nor, , C(R4)2W,, CR4W,OR4,ou CR4W,SR4;R4 representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cg, alcenilo C2~Cg, arilo, arilalquilo C^-Cg ou alcinilo C--C-;2 6Rg representa um grupo de fórmula geral COW^, CSW^ ou C(NR4)W3;-144/ X *X e Y representam, independentemente um do outro, ãtomos de hidrogénio ou ãtomos representados pelo símbolo Z ou grupos alquilo C^-Cg ou grupos de fórmula geral OR^, OR^, SR^, SR^, N(R4)2, N(R^)2 nr4r5, nr4or4, nr4or5, nr4nír4)2, nr4nr4r , NR4N(R5)2, NR5N(R4)2, NR5NR4R5, ou NR5N(R5)2;ou X e Y, considerados em conjunto, representam ãtomos de oxigénio ou de enxofre ou grupos de fórmula geral NR4, NR^, NOR4, NOR^, C(R4)2, C(R5)2, CR^, NN(R4)2, NNR4R5 ou NN(R5)2;Z representa um átomo de halogéneo;representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C2q, alcenilo C 2“C2O' ar^·^·0' arilalquilo Cl”C20 0U a^cinil° C2”C2O'W2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cg, alcenilo C^-C^, arilo, arilalquilo C1”C6 OU a^c^n^·^·0 C2~C6; representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1~Cg, alcenilo C2~Cg, arilo, arilalquilo C^-Cg, alcinilo C2~Cg ou um grupo de fórmula geral 0R4 ou N(R4)2;W4 representa um grupo alquilo C^-Cg, alcenilo C2~Cg, arilo, arilalquilo C^-Cg, alcinilo C2“Cg ou um grupo de fórmula geral 0R4 ou N(R4)2; eWg representa um núcleo heterocíclico aromático penta-14 5- gonal ou hexagonal comportando 1 ou 2 átomos de azoto no núcleo, sendo este eventualmente substituído por grupos alquilo C^-Cg e alcenilo Cg-Cg;e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, com a condição de:a) quando o símbolo Rg representa um grupo de fórmula CHO, os símbolos X e Y representam, cada um, um átomo de hidrogénio e os átomos de carbono 7-8 ou 8-9 são insaturados, então o símbolo R^ não representa um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula OCOCHg e o símbolo Rg não representa um grupo metilo;b) quando o símbolo Rg representa um grupo metilo e os átomos de carbono 7-8 ou 8-9 são insaturados, então o símbolo R^ não representa um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula OCOCHg, R2 não representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e os símbolos X e Y não representam átomos de hidrogénio ou grupos hidroxi ou OCOCHg,·c) quando o símbolo R^ representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral OW^ na qual o símbolo representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cg ou representa um grupo de fórmula geral OCOW^, na qual o símbolo representa um grupo alquilo C^-Cg^ ou fenilo, e o símbolo X representa um grupo de fórmula geral OR^, na qual o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio,ou ORg representa um grupo de fórmula geral OCOWg, na qual-14'6- o símbolo Wg representa um grupo alquilo C^-Cg0 ou fenilo e o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi, então o símbolo Rg não representa um átomo de hidrogénio nem um grupo x-alquilo C^-Cg,·d) quando o símbolo Rg representa um grupo de fórmula CHgOH ou CHgOCOCHg e o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e os átomos de carbono6- 7, 7-8 ou 8-9 são insaturados, então o símbolo R^ não representa um átomo de oxigénio nem um grupo hidroxi ou OCOCHg e o símbolo X não representa um átomo de hidrogénio nem um grupo hidroxi;e) quando os símbolos X e Y representam, cada um, um átomo de hidrogénio, então o símbolo Rg não representa um átomo de hidrogénio nem um grupo metilo;f) quando os símbolos X e Y representam, cada um, um átomo de hidrogénio, então o símbolo Rg não representa um grupo hidroxi e o símbolo Rg não representa um átomo de hidrogénio;g) quando Rg representa um átomo de hidrogénio, o símbolo Rg representa um grupo cé -hidroxi, X representa um grupo β -hidroxi, o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio na posição e os átomos de carbono 6-7,7- 8 e 8-9 são saturados, então o símbolo R^ não represen ta um grupo hidroxi;h) quando o símbolo X representa um grupo hidroxi ou um grupo de formula geral ORg, N(R4)2, N(Rg)2, NR4Rg, SRg, NR4OR4 ou NR4ORg então o símbolo Y não representa um átomo representado pelo símbolo Z nem um grupo hidroxi, nem qualquer grupo de fórmula geral ORg, SRg, NR4OR4, NR4ORg, N(R4)2 ou N(Rg)2;i) quando o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi ou alquilo C^-Cg então os símbolos X e Y, considerados em conjunto, não representam um átomo de oxigénio; ej) quando o símbolo Rg representa um grupo alquiloC^-Cg, então os símbolos X e Y não representam átomos de halogéneo nem grupos hidroxi, com (ii) uma substância veicular ou um diluente aceitáveis em far mácia.19.- Processo para a preparação de uma composição apropriada para diminuir os níveis de colesterol no soro, caracterizado pelo facto de se misturar i) uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geralKaX-148-R2 representa um atomo C^-Cg, alcenilo Cg-Cg, c —C · U1 6'R_ representa um átomo na qual representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral OW^ ou OCOW^;de hidrogénio ou um grupo alquilo alcinilo C2~Cg ou arilalQuil° de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Cg, alcenilo Cg-Cg, alcinilo C2~Cg, arilalquilo Cj.-Cg, ciano ou um grupo de formula CHO ou CHS ou um grupo de fórmula geral CH_OR , £ 4 ch2ch2or4, chnor4 , ch2sr4, ch2ch2sr4, chor4w2, CHORjWj , CHZ2, CH2Z, CHR4N(R4)2,CH2CH2N(R4 )2 , CHjCHjZ, N(R4)j, SR4 , 0R4 , CH-NNHR4 , poli-(OR4, ORj, epoxi) alquilo Cj-Cg, N(Rj)2, NR4R5, SR5 , ORj , CH-NNHR5 , CH2OR5, CH2 CH2 0R5 , CHNORj, CH2 SRs, CH2 CH2 SR*, chr4n(rs )2, chr4nr4rs, ch2ch2n(r5 )2, ch2ch2nr4r5, ch2ch2nr4or4 , chr4nr4or5, cow4 , CSW4 , C(NR4)W4, C(NR4)SR4, C(S)SR4, CHR4NR4N(R4 )2 , chr4nr4n(r4 )2, chr4nr4nr4r5 , chr4nr5nr4r5 , CHR4NR4N(R5 )2 , CHR4NR5N(R5 )2,CH2 CH2 NR4 ORj , CHR4NR4OR4, CHR4 NR4 ORj ,CHR4NRjOR4, CH2CH2NRjORj , CH2CH2NRjOR4 , CR4-CR4Rj, CsCRj, cr4-cr4c(r4 )2z, C=C-C(R4 )2z, CR4-CR4C(R4 )2ORj , C5C-C(R4 )2ORj ,CR4-CR4C(R4 )2OR4 , C=C-C(R4 )2OR4 , C(0)NR40R4,C(O)NR4ORj, C(S)NR4OR4, C(S)NR4ORj, C(R4)2OR4,C(R4)2ORj, chr4nr4so2w4 , ch2chr4nr4so2w4 ,C(R4 )2CR4NOR4 , C(R4 )2CR4NORj , C(R4)2Wj,CR4W5OR4,ou CR4WjSR4;-149 - representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloC.-Cr/ alcenilo C_-Cc, arilo, arilalquilo C.-C- ou alci1 b z b 1 b nilo Cg-Cg;Rg representa um grupo de fórmula geral COWg, CSWg ou C(NR4)W3;X e Y representam, independentemente um do outro átomos de hidrogénio ou átomos representados pelo símbolo Z ou grupos alquilo C^-Cg ou grupos de fórmula geral 0R4, ORg, SR4, SRg, N(R4>2, N(Rg)2 NR4Rg, NR4OR4, NR4ORg, NR4N(R4)2, NR4NR4Rg,NR4N(Rg)2, NRgN(R4)2, NRgNR^g, ou NRgN(Rg)2; ou X e Y, considerados em conjunto, representam átomos de oxigénio ou de enxofre ou grupos de fórmula geral NR4, NRg, NOR4, NORg, C(R4)2,NN(R4)2, NNR4Rg ou NN(Rg)2;Z representa um átomo de halogéneo;representa um átomo de hidrogénio ou alquilo C]_~C2q' alcenilo ^2-Ο2θ, arilo,C.-C-- ou alcinilo C -C„^,1 20 2 20Wg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo arilalquilo um grupo alquilo alcenilo C_-Cr, arilo, arilalquilo10 2 0 Cl-C6' 0U C2-C6;Wg representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquiloC.-C,, alcenilo C_-C^, arilo, arilalouilo C.-Cc, 16 2 o ± b alcinilo Cg-Cg ou um grupo de fórmula geral 0R4 ou-150-N(R4)2;W4 representa um grupo alquilo CL-Cg, alcenilo Cg-Cg, arilo, arilalquilo C^-Cg, alcinilo Cg-Cg ou um grupo de fórmula geral 0R4 ou N(R4)g,· eWg representa um núcleo heterocíclico aromático pentagonal ou hexagonal comportando 1 ou 2 átomos de azoto no núcleo, sendo este eventualmente substituído por grupos alquilo C^-Cg e alcenilo Cg-Cg;e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, com a condição de:a) quando o símbolo Rg representa um grupo de fórmulaCHO, os símbolos X e Y representam, cada um, um átomo de hidrogénio e os átomos de carbono 7-8 ou 8-9 são insaturados, então o símbolo R^ não representa um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula OCOCHg e o símbolo Rg não representa um grupo metilo;b) quando o símbolo Rg representa um grupo metilo e os átomos de carbono 7-8 ou 8-9 são insaturados, então o símbolo R^ não representa um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula OCOCHg, Rg não representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e os símbolos X e Y não representam átomos de hidrogénio ou grupos hidroxi ou OCOCHg,·c) quando o símbolo R^ representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral OW^ na qual o símbolo representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-15 1-C^-Cg ou representa um grupo de fórmula geral OCOW-^, na qual o símbolo representa um grupo alquilo cj__C20 ou fenilo, e o símbolo X representa um grupo de fórmula geral 0R4, na qual o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio, ou OR^ representa um grupo de fórmula geral OCOW3, na qual o símbolo W3 representa um grupo alquilo Cl-C20 OU e ° símbolo Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi, então o símbolo R3 não representa um átomo de hidrogénio nem um grupo 06-alquilo c -c ·1 v6'd) quando o símbolo R3 representa um grupo de fórmula CH2OH ou CH2OCOCH3 e o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e os átomos de carbono 6-7, 7-8 ou 8-9 são insaturados, então o símbolo R^ não , representa um átomo de oxigénio nem um grupo hidroxi ou OCOCH3 e o símbolo X não representa um átomo de hidrogénio nem um grupo hidroxi;e) quando os símbolos X e Y representam, cada um, um átomo de hidrogénio, então o símbolo R^ não representa um átomo de hidrogénio nem um grupo metilo;f) quando os símbolos X e Y representam, cada um, um átomo de hidrogénio, então o símbolo R3 não representa um grupo hidroxi e.o símbolo R2 não representa um átomo de hidrogénio;g) quando R2 representa um átomo de hidrogénio, o sím--152- bolo Rg representa um grupo oó -hidroxi, X representa um grupo Í3 -hidroxi, o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio na posição« e os ãtomos de carbono 6-7,7-8 e 8-9 são saturados, então o símbolo não repre- senta um grupo hidroxi;h) quando o símbolo X representa um grupo hidroxi ou um gx\ro de fórmula geral ORg, N(R4)2, N(Rg)2, NR4Rg, SRg, NR4OR4 ou NR40Rs então o símbolo Y nao representa um ãtomo representado pelo símbolo Z nem um grupo hidroxi, nem qualquer grupo de fórmula geral ORg, SRg, NR4OR4, NR4ORg, N(R4)2 ou N(Rg)2;i) quando o símbolo Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi ou alquilo C^-Cg então os símbolos X e Y, considerados em conjunto, não representam um ãtomo de oxigénio; ej) quando o símbolo Rg representa um grupo alquiloC.-C,, então os símbolos X e Y não representam ãtomos1 o de halogêneo nem grupos hidroxi, com flLi) uma substância veicular ou um diluente aceitáveis em farmácia.Lisboa, 29 de Janeiro de 1988 0 Agente Oficial da Propriedade Industria)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US881287A | 1987-01-30 | 1987-01-30 | |
| US9063487A | 1987-08-28 | 1987-08-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT86665A PT86665A (pt) | 1988-02-01 |
| PT86665B true PT86665B (pt) | 1992-02-28 |
Family
ID=26678653
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT86665A PT86665B (pt) | 1987-01-30 | 1988-01-29 | Processo para a preparacao de lanosterois substituidos nas posicoes 14 e 15 e de composicoes hipocolesterolemicas que os contem |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0276823B1 (pt) |
| KR (1) | KR880009037A (pt) |
| AU (1) | AU611882B2 (pt) |
| CA (1) | CA1328449C (pt) |
| DE (1) | DE3874763T2 (pt) |
| DK (1) | DK47788A (pt) |
| ES (1) | ES2046217T3 (pt) |
| FI (1) | FI880417A7 (pt) |
| GR (1) | GR3006422T3 (pt) |
| HU (1) | HUT49145A (pt) |
| IE (1) | IE59999B1 (pt) |
| IL (1) | IL85254A0 (pt) |
| MY (1) | MY102582A (pt) |
| NO (1) | NO880409L (pt) |
| NZ (1) | NZ223344A (pt) |
| PT (1) | PT86665B (pt) |
| ZA (1) | ZA88655B (pt) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5023250A (en) * | 1989-08-24 | 1991-06-11 | Smithkline Beecham Corporation | Steroidal 14α-carboxy-alkyl derivatives as regulators of HMG-COA reductase |
| US5219879A (en) * | 1990-03-05 | 1993-06-15 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Heterocyclic steroid compounds |
| US6093389A (en) * | 1997-12-01 | 2000-07-25 | American Cyanamid Company | Methods and compositions for attracting and controlling termites |
| IL139241A0 (en) | 1998-05-13 | 2001-11-25 | Novo Nordisk As | Meiosis regulating compounds |
| CN116509877B (zh) * | 2023-04-26 | 2025-02-28 | 复旦大学附属肿瘤医院 | 一种化合物t-mas在制备治疗乳腺癌药物中的应用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4202891A (en) * | 1977-05-16 | 1980-05-13 | Kandutsch Andrew A | 15-Oxygenated sterol compounds and the use of such compounds to inhibit the biosynthesis of sterols |
-
1988
- 1988-01-27 EP EP88101139A patent/EP0276823B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-27 DE DE8888101139T patent/DE3874763T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-27 ES ES198888101139T patent/ES2046217T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-28 CA CA000557607A patent/CA1328449C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-28 NZ NZ223344A patent/NZ223344A/en unknown
- 1988-01-29 PT PT86665A patent/PT86665B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-01-29 IE IE24188A patent/IE59999B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-01-29 ZA ZA88655A patent/ZA88655B/xx unknown
- 1988-01-29 HU HU88410A patent/HUT49145A/hu unknown
- 1988-01-29 MY MYPI88000080A patent/MY102582A/en unknown
- 1988-01-29 NO NO880409A patent/NO880409L/no unknown
- 1988-01-29 IL IL85254A patent/IL85254A0/xx unknown
- 1988-01-29 DK DK047788A patent/DK47788A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-01-29 FI FI880417A patent/FI880417A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-01-30 KR KR1019880000896A patent/KR880009037A/ko not_active Ceased
- 1988-02-01 AU AU11171/88A patent/AU611882B2/en not_active Ceased
-
1992
- 1992-12-02 GR GR920402786T patent/GR3006422T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT86665A (pt) | 1988-02-01 |
| NZ223344A (en) | 1990-12-21 |
| ZA88655B (en) | 1989-09-27 |
| AU611882B2 (en) | 1991-06-27 |
| NO880409D0 (no) | 1988-01-29 |
| FI880417A7 (fi) | 1988-07-31 |
| HUT49145A (en) | 1989-08-28 |
| AU1117188A (en) | 1988-08-04 |
| ES2046217T3 (es) | 1994-02-01 |
| CA1328449C (en) | 1994-04-12 |
| FI880417A0 (fi) | 1988-01-29 |
| EP0276823A3 (en) | 1989-01-25 |
| DE3874763D1 (de) | 1992-10-29 |
| DK47788D0 (da) | 1988-01-29 |
| DK47788A (da) | 1988-07-31 |
| EP0276823A2 (en) | 1988-08-03 |
| GR3006422T3 (pt) | 1993-06-21 |
| IL85254A0 (en) | 1988-07-31 |
| KR880009037A (ko) | 1988-09-13 |
| DE3874763T2 (de) | 1993-04-01 |
| IE59999B1 (en) | 1994-05-18 |
| IE880241L (en) | 1988-07-30 |
| EP0276823B1 (en) | 1992-09-23 |
| NO880409L (no) | 1988-08-01 |
| MY102582A (en) | 1992-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5041432A (en) | Steroid derivatives useful as hypocholesterolemics | |
| US5023250A (en) | Steroidal 14α-carboxy-alkyl derivatives as regulators of HMG-COA reductase | |
| DE69703228T2 (de) | Neue 6-Hydroxy und 6-Oxo-Androstan Verbindungen mit Kardioaktivität und pharmazeutische Präparate davon | |
| GB1599863A (en) | Pharmaceutical compositions for use in the inhibition of the biosynthesis of mevalonic acid | |
| US5034548A (en) | Steroid derivatives useful as hypocholesterolemics | |
| PT86665B (pt) | Processo para a preparacao de lanosterois substituidos nas posicoes 14 e 15 e de composicoes hipocolesterolemicas que os contem | |
| JPS5931800A (ja) | １９−チオ−アンドロスタン誘導体 | |
| JPS6323895A (ja) | 新規な６−もしくは７−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン誘導体およびその製造方法 | |
| US5219879A (en) | Heterocyclic steroid compounds | |
| US3483191A (en) | Steroids | |
| Iida et al. | Potential bile acid metabolites. XXI. A new synthesis of allochenodeoxycholic and allocholic acids | |
| Mendelsohn et al. | The in vitro catabolism of cholesterol: a comparison of the formation of cholest-4-en-7α-ol-3-one and 5β-cholestan-7α-ol-3-one from cholesterol in rat liver | |
| Hirschmann et al. | A SYNTHESIS OF 16α-HYDROXY-20-KETOSTEROIDS AND THEIR CORRELATION WITH OTHER RING D SUBSTITUTED STEROIDS. THE CONFIGURATION OF THE SAPOGENIN SIDE CHAIN1, 2 | |
| US4897420A (en) | Benzoquinone derivatives, their production and use | |
| US4046760A (en) | Process for preparing 1-α-hydroxy cholesterol derivatives | |
| US4163744A (en) | Synthesis of steroids | |
| US3753979A (en) | Substituted 1,2alpha-methylene-6,7alpha-halomethylene-20-spirox-4-en-3-ones or 3-ols and acyl esters thereof | |
| US5274088A (en) | Method for the preparation of (25r)-26-aminocholesterol | |
| Holland et al. | 1, 3-Acyl migration to an epoxide. Reversible rearrangement of 5, 6. beta.-epoxyepicholesteryl acetate | |
| US4145357A (en) | Steroid derivatives and process for preparing the same | |
| Rakhit et al. | STEROIDS AND RELATED PRODUCTS: XXI. THE SYNTHESIS OF 17α-BROMO-6α-METHYLPROGESTERONE | |
| HU184974B (en) | Process for producing 3-keto-steroide derivatives | |
| US2895970A (en) | Bisnorallo-7-cholenaldehydes | |
| US3945997A (en) | Steroidal bicyclic dioxanes | |
| US4459235A (en) | 2-Cyanosteroids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19910808 |
|
| PC3A | Transfer or assignment |
Free format text: 920721 DU PONT MERCK PHARMACEUTIVAL COMPANY,THE US |
|
| MM3A | Annulment or lapse |
Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 19980228 |