DE4227616A1 - 17-(3-Furyl) und 17-4(Pyridazinyl)-5beta, 14beta-androstanderivate, die auf das kardiovaskuläre System wirken, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die dieselben enthalten - Google Patents
17-(3-Furyl) und 17-4(Pyridazinyl)-5beta, 14beta-androstanderivate, die auf das kardiovaskuläre System wirken, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die dieselben enthaltenInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Gruppe von 17-(3-
furyl) und (4-Pyridazinyl)-5beta,14beta-androstanderivaten,
die auf das kardiovaskuläre System wirken, Verfahren zu
deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen,
die dieselben enthalten, zur Behandlung von
kardiovaskulären Störungen wie Herzinsuffizienz und
Bluthochdruck.
Spezifischer betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel
(I):
worin:
das Symbol bedeutet, daß die Substituenten in Position 17 alpha- oder beta-Konfiguration haben können;
das Symbol - - - eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet;
Y Sauerstoff oder Guanidinoimino ist, wenn - - - in Position 3 eine Doppelbindung ist;
Y Hydroxy, OR3oder SR3 ist, wenn - - - in Position 3 eine Einfachbindung ist, und eine alpha- oder beta-Konfiguration einnehmen kann;
A CR4R5 ist;
R eine unsubstituierte oder substituierte 3-Furyl oder 4- Pyridazinylgruppe ist;
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, C2-C6 Alkyl oder C3-C6 Alkenyl oder C2-C6 Acyl sind, wobei diese Alkyl-, Alkenyl- und Acyl-Gruppen unsubstituiert oder durch eine quaternäre Ammoniumgruppe oder ein oder mehr OR6, NR7R8, Formyl, Amidino, Guanidinoimino oder durch NR7R8 und Hydroxy substituiert sind;
R4, R5 Wasserstoff sind, oder R4 Wasserstoff ist und R5 alpha- oder beta-Hydroxy ist, oder R4 und R5 gemeinsam Sauerstoff sind, oder R4 H ist und R5 an OR2 gebunden ist, wodurch ein beta-Oxiranring gebildet wird;
R6 Wasserstoff, Methyl oder C2-C4 Alkyl ist, wobei diese Alkylgruppe unsubstituiert oder durch einen oder mehr Substituenten NR9R10 oder durch NR9R10 und Hydroxy substituiert ist;
R7, R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, C2-C6 Alkyl oder C3-C6 Alkenyl sind, wobei diese Alkyl- und Alkenylgruppen unsubstituiert oder substituiert durch einen oder mehr der Substituenten NR9R10 oder NR9R10 und Hydroxy sind, oder R7 und R8 zusammen mit dem Stickstoffatom einen unsubstituierten oder substituierten gesättigten oder ungesättigten penta- oder hexa-monoheterozyklischen Ring bilden, der wahlweise andere Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff haben kann, oder R7 Wasserstoff und R8 Amidino ist;
R9, R10 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, oder R9 und R10 sind, die zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten penta- oder hexa monoheterozyklischen Ring bilden.
das Symbol bedeutet, daß die Substituenten in Position 17 alpha- oder beta-Konfiguration haben können;
das Symbol - - - eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet;
Y Sauerstoff oder Guanidinoimino ist, wenn - - - in Position 3 eine Doppelbindung ist;
Y Hydroxy, OR3oder SR3 ist, wenn - - - in Position 3 eine Einfachbindung ist, und eine alpha- oder beta-Konfiguration einnehmen kann;
A CR4R5 ist;
R eine unsubstituierte oder substituierte 3-Furyl oder 4- Pyridazinylgruppe ist;
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, C2-C6 Alkyl oder C3-C6 Alkenyl oder C2-C6 Acyl sind, wobei diese Alkyl-, Alkenyl- und Acyl-Gruppen unsubstituiert oder durch eine quaternäre Ammoniumgruppe oder ein oder mehr OR6, NR7R8, Formyl, Amidino, Guanidinoimino oder durch NR7R8 und Hydroxy substituiert sind;
R4, R5 Wasserstoff sind, oder R4 Wasserstoff ist und R5 alpha- oder beta-Hydroxy ist, oder R4 und R5 gemeinsam Sauerstoff sind, oder R4 H ist und R5 an OR2 gebunden ist, wodurch ein beta-Oxiranring gebildet wird;
R6 Wasserstoff, Methyl oder C2-C4 Alkyl ist, wobei diese Alkylgruppe unsubstituiert oder durch einen oder mehr Substituenten NR9R10 oder durch NR9R10 und Hydroxy substituiert ist;
R7, R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, C2-C6 Alkyl oder C3-C6 Alkenyl sind, wobei diese Alkyl- und Alkenylgruppen unsubstituiert oder substituiert durch einen oder mehr der Substituenten NR9R10 oder NR9R10 und Hydroxy sind, oder R7 und R8 zusammen mit dem Stickstoffatom einen unsubstituierten oder substituierten gesättigten oder ungesättigten penta- oder hexa-monoheterozyklischen Ring bilden, der wahlweise andere Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff haben kann, oder R7 Wasserstoff und R8 Amidino ist;
R9, R10 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, oder R9 und R10 sind, die zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten penta- oder hexa monoheterozyklischen Ring bilden.
Die Erfindung schließt in ihren Bereich alle möglichen
Stereoisomere ein, insbesondere Z- und E-Isomere, optische
Isomere und ihre Mischungen und die Metaboliten und die
metabolischen Vorstufen der Verbindungen der Formel (I).
Ebenfalls in diese Erfindung eingeschlossen sind
pharmazeutisch zulässige Salze von (I), welche die
biologische Aktivität der Base erhalten und abgeleitet sind
von solchen bekannten pharmazeutisch zulässigen Säuren wie
Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Apfelsäure,
Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure
oder Benzoesäure.
Die Alkyl- und Alkenylgruppen können verzweigt oder
geradkettige Gruppen sein.
Die C1-C6 Alkylgruppe ist vorzugsweise eine C1-C4
Alkylgruppe, z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-
Butyl, sec-Butyl.
Die C2-C6 Alkylgruppe ist vorzugsweise eine C2-C4
Alkylgruppe, z. B. Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-
Butyl.
Die C3-C6 Alkenylgruppe ist vorzugsweise eine C3-C4
Alkenylgruppe, z . B. 2-Propenyl, 2-Butenyl.
Die C2-C6 Acylgruppe ist vorzugsweise eine C2-C4
Acylgruppe, z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl.
Die quaternäre Ammoniumgruppe ist vorzugsweise eine
Trimethylammonium- oder eine N-Methylpyrrolidinium- oder
eine N-Methylpiperidiniumgruppe.
Die OR6-Gruppe ist vorzugsweise Hydroxy, 2-Aminoethoxy, 3-
Aminopropoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy,
3-Dimethylaminopropoxy, 3-Amino-2-hydroxypropoxy, 2,3-
Diaminopropoxy, 2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy,3-(1-
Pyrrolidinyl)propoxy.
Die NR7R8-Gruppe ist vorzugsweise Amino, Methylamino,
Ethylamino, n-Propylamino, iso-Propylamino, Allylamino,
Propargylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Pyrrolidinyl,
Morpholino, Piperazinyl, 1-Imidazolyl, 1-Guanidino, 2-
Aminoethylamino, 3-Aminopropylamino, 2-(1-
Pyrrolidinyl)ethylamino, 3-(1-Pyrrolidinyl)propylamino, 3-
Amino-2-hydroxypropylamino, 3-(1-Pyrrolidinyl) 2-
hydroxypropylamino, 2,3-Diaminopropylamino, (2-(1-
Pyrrolidinyl)ethyl)methylamino.
Vorgezogene Beispiele von speziellen Verbindungen gemäß der
vorliegenden Erfindung sind
17beta-(3-Furyl)-5beta-androstan-3beta,14beta,17alpha triol;
3beta-(2-Hydroxyethoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta-androstan- 14beta,17alpha-diol;
3beta-(2-Aminoethoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta-androstan- 14beta,17alpha-diol;
3beta-(3-Aminopropoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta-androstan- 14beta,17alpha-diol;
3beta-(2-Methylaminoethoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta- androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta- androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(2-(3-(1-Pyrrolidinyl)propoxy)ethoxy)-17beta-(3- furyl)-5beta-androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(3-(1-Pyrrolidinyl)propoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta- androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(2-(1-Imidazolyl) ethoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta- androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(2-(2-Imidazolin-2-yl)ethoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta- androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(2-(2-Amidino)ethoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta- androstan-14beta,17alpha-diol;
3bet a-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17beta-(3- furyl)-5beta-androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(2-Guanidinoethoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta-androstan- 14beta,17alpha-diol;
3beta-(3-Guanidinopropoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta- androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(3-Amino-2-hydroxypropoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta- androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(2,3-Diaminopropoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta- androstan-14beta,17alpha-diol;
17beta-(3-Furyl)-17alpha-methoxy-5beta-androstan- 3beta,14beta-diol;
17beta-(3-Furyl)-17alpha-(2-(1-pyrrolidinyi)ethoxy)-5beta- androstan-3beta,14beta-diol;
17beta-(3-Furyl)-17alpha-(3-aminopropoxy)-5beta-androstan- 3beta,14beta-diol;
3beta-(2-(1-Pyrrolidinyl) ethoxy)-17beta-(3-furyl)-17alpha- methoxy-5beta-androstan-14beta-ol;
3beta,17alpha-Bis(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-17beta-(3- furyl)-5beta-androstan-14beta-ol;
3beta,17alpha-Bis(3-aminopropoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta- androstan-14beta-ol;
14beta,17alpha-Dihydroxy-17beta-(3-furyl)-5beta-androstan- 3-on;
3-Guanidinoimino-17beta-(3-furyl)-5beta-androstan- 14beta,17alpha-diol;
17beta-(4-Pyridazinyl)-5beta-androstan- 3beta,14beta,17alpha-triol;
3beta-(2-Hydroxyethoxy)-17beta-(4-pyridazinyl)-5beta- androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(3-Aminopropoxy)-17beta-(4-pyridazinyl)-5beta- androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(2-(1-Pyrrolidinyl) ethoxy)-17beta-(4-pyridazinyl)- 5beta-androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(3-(1-Pyrrolidinyl)propoxy)-17beta-(4-pyridazinyl)- 5beta-androstan-14beta-ol;
17beta-(4-Pyridazinyl)-17alpha-methoxy-5beta-androstan- 3beta,14beta-diol;
17beta-(4-Pyridazinyl)-17alpha-(3-aminopropoxy)-5beta- androstan-3beta,14beta-diol;
3beta-(2-(1-Pyrrolidinyl) ethoxy)-17beta-(4-pyridazinyl)- 17alpha-methoxy-5beta-androstan-14beta-ol;
3beta-(2-(1-Pyrrolidinyl) ethoxy)-17beta-(4-pyridazinyl)- 17alpha- (3-aminopropoxy)-5beta-androstan-14beta-ol;
14beta,17alpha-Dihydroxy-17beta-(4-pyridazinyl)-5beta- androstan-3-on;
3-Guanidinoimino-17beta-(4-pyridazinyl)-5beta-androstan- 14 beta,17alpha-diol; 14beta,15beta-Epoxy-17beta-(3-furyl)-5beta-androstan- 3beta,17alpha-diol;
3beta-(2-Hydroxyethoxy)-14beta,15beta-epoxy-17beta-(3- furyl)-5beta-androstan-17alpha-ol;
3beta-(3-Aminopropoxy)-14beta,15beta-epoxy-17beta-(3- furyl)-5beta-androstan-17alpha-ol;
3beta-(2-(1-Pyrrolidinyl) ethoxy)-14beta,15beta-epoxy- 17beta-(3-furyl)-5beta-androstan-17alpha-ol;
3beta-(3-(1-Pyrrolidinyl)propoxy)-14beta,15beta-epoxy- 17beta-(3-furyl)-5beta-androstan-17alpha-ol;
14beta,15beta-Epoxy-17beta-(3-furyl)-17alpha-methoxy-5beta- androstan-3beta-ol;
3beta-(2-(1-Pyrrolidinyl) ethoxy)-17beta-(3-furyl)-17alpha- methoxy-14beta,15beta-epoxy-5beta-androstan-3beta-ol;
17alpha-Hydroxy-17beta-(3-furyl) -14beta,15beta-epoxy-5beta- androstan-3-on;
3-Guanidinoimino-17beta-(3-furyl) -14beta,15beta-epoxy- 5beta-androstan-17alpha-ol;
14beta,15beta-Epoxy-17beta-(4-pyridazinyl)-5beta-androstan- 3beta,17alpha-diol;
17beta-(3-Furyl)-5beta-androstan- 3beta,14beta,15beta,17alpha-tetraol;
17beta-(4-Pyridazinyl)-5beta-androstan- 3beta,14beta,15beta,17alpha-tetraol;
17beta-(3 -Furyl)-5beta-androstan- 3beta,14beta,15alpha,17alpha-tetraol;
17beta-(4-Pyridazinyl)-5beta-androstan- 3beta,14 beta,15alpha,17alpha-tetraol;
3beta,14beta,17alpha-Trihydroxy-17beta-(3-furyl)-5beta- androstan-15-on;
17alpha-(3-Furyl)-5beta-androstan-3beta,14beta,17beta- triol;
3beta-(2-(1-Pyrrolidinyl) ethoxy)-17alpha-(3-furyl)-5beta- androstan-14beta,17beta-diol;
3beta,17beta-Bis (2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-17alpha- (3- Furyl)-5beta-androstan-14beta-ol;
17alpha- (4-Pyridazinyl)-5beta-androstan- 3beta,14beta,17beta-triol;
3beta-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17alpha- (4-pyridazinyl)- 5beta-androstan-14beta,17beta-diol;
3beta,17beta-Bis (2-(1-pyrrolidinyl) ethoxy)-17alpha- (4- pyridazinyl)-5beta-androstan-14beta-ol;
und die 3alpha-Derivate der oben angegebenen 3beta-Derivate und ebenfalls die entsprechenden 3alpha- und 3beta- Thioderivate (Y = S).
17beta-(3-Furyl)-5beta-androstan-3beta,14beta,17alpha triol;
3beta-(2-Hydroxyethoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta-androstan- 14beta,17alpha-diol;
3beta-(2-Aminoethoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta-androstan- 14beta,17alpha-diol;
3beta-(3-Aminopropoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta-androstan- 14beta,17alpha-diol;
3beta-(2-Methylaminoethoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta- androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta- androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(2-(3-(1-Pyrrolidinyl)propoxy)ethoxy)-17beta-(3- furyl)-5beta-androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(3-(1-Pyrrolidinyl)propoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta- androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(2-(1-Imidazolyl) ethoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta- androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(2-(2-Imidazolin-2-yl)ethoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta- androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(2-(2-Amidino)ethoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta- androstan-14beta,17alpha-diol;
3bet a-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17beta-(3- furyl)-5beta-androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(2-Guanidinoethoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta-androstan- 14beta,17alpha-diol;
3beta-(3-Guanidinopropoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta- androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(3-Amino-2-hydroxypropoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta- androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(2,3-Diaminopropoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta- androstan-14beta,17alpha-diol;
17beta-(3-Furyl)-17alpha-methoxy-5beta-androstan- 3beta,14beta-diol;
17beta-(3-Furyl)-17alpha-(2-(1-pyrrolidinyi)ethoxy)-5beta- androstan-3beta,14beta-diol;
17beta-(3-Furyl)-17alpha-(3-aminopropoxy)-5beta-androstan- 3beta,14beta-diol;
3beta-(2-(1-Pyrrolidinyl) ethoxy)-17beta-(3-furyl)-17alpha- methoxy-5beta-androstan-14beta-ol;
3beta,17alpha-Bis(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-17beta-(3- furyl)-5beta-androstan-14beta-ol;
3beta,17alpha-Bis(3-aminopropoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta- androstan-14beta-ol;
14beta,17alpha-Dihydroxy-17beta-(3-furyl)-5beta-androstan- 3-on;
3-Guanidinoimino-17beta-(3-furyl)-5beta-androstan- 14beta,17alpha-diol;
17beta-(4-Pyridazinyl)-5beta-androstan- 3beta,14beta,17alpha-triol;
3beta-(2-Hydroxyethoxy)-17beta-(4-pyridazinyl)-5beta- androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(3-Aminopropoxy)-17beta-(4-pyridazinyl)-5beta- androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(2-(1-Pyrrolidinyl) ethoxy)-17beta-(4-pyridazinyl)- 5beta-androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(3-(1-Pyrrolidinyl)propoxy)-17beta-(4-pyridazinyl)- 5beta-androstan-14beta-ol;
17beta-(4-Pyridazinyl)-17alpha-methoxy-5beta-androstan- 3beta,14beta-diol;
17beta-(4-Pyridazinyl)-17alpha-(3-aminopropoxy)-5beta- androstan-3beta,14beta-diol;
3beta-(2-(1-Pyrrolidinyl) ethoxy)-17beta-(4-pyridazinyl)- 17alpha-methoxy-5beta-androstan-14beta-ol;
3beta-(2-(1-Pyrrolidinyl) ethoxy)-17beta-(4-pyridazinyl)- 17alpha- (3-aminopropoxy)-5beta-androstan-14beta-ol;
14beta,17alpha-Dihydroxy-17beta-(4-pyridazinyl)-5beta- androstan-3-on;
3-Guanidinoimino-17beta-(4-pyridazinyl)-5beta-androstan- 14 beta,17alpha-diol; 14beta,15beta-Epoxy-17beta-(3-furyl)-5beta-androstan- 3beta,17alpha-diol;
3beta-(2-Hydroxyethoxy)-14beta,15beta-epoxy-17beta-(3- furyl)-5beta-androstan-17alpha-ol;
3beta-(3-Aminopropoxy)-14beta,15beta-epoxy-17beta-(3- furyl)-5beta-androstan-17alpha-ol;
3beta-(2-(1-Pyrrolidinyl) ethoxy)-14beta,15beta-epoxy- 17beta-(3-furyl)-5beta-androstan-17alpha-ol;
3beta-(3-(1-Pyrrolidinyl)propoxy)-14beta,15beta-epoxy- 17beta-(3-furyl)-5beta-androstan-17alpha-ol;
14beta,15beta-Epoxy-17beta-(3-furyl)-17alpha-methoxy-5beta- androstan-3beta-ol;
3beta-(2-(1-Pyrrolidinyl) ethoxy)-17beta-(3-furyl)-17alpha- methoxy-14beta,15beta-epoxy-5beta-androstan-3beta-ol;
17alpha-Hydroxy-17beta-(3-furyl) -14beta,15beta-epoxy-5beta- androstan-3-on;
3-Guanidinoimino-17beta-(3-furyl) -14beta,15beta-epoxy- 5beta-androstan-17alpha-ol;
14beta,15beta-Epoxy-17beta-(4-pyridazinyl)-5beta-androstan- 3beta,17alpha-diol;
17beta-(3-Furyl)-5beta-androstan- 3beta,14beta,15beta,17alpha-tetraol;
17beta-(4-Pyridazinyl)-5beta-androstan- 3beta,14beta,15beta,17alpha-tetraol;
17beta-(3 -Furyl)-5beta-androstan- 3beta,14beta,15alpha,17alpha-tetraol;
17beta-(4-Pyridazinyl)-5beta-androstan- 3beta,14 beta,15alpha,17alpha-tetraol;
3beta,14beta,17alpha-Trihydroxy-17beta-(3-furyl)-5beta- androstan-15-on;
17alpha-(3-Furyl)-5beta-androstan-3beta,14beta,17beta- triol;
3beta-(2-(1-Pyrrolidinyl) ethoxy)-17alpha-(3-furyl)-5beta- androstan-14beta,17beta-diol;
3beta,17beta-Bis (2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-17alpha- (3- Furyl)-5beta-androstan-14beta-ol;
17alpha- (4-Pyridazinyl)-5beta-androstan- 3beta,14beta,17beta-triol;
3beta-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17alpha- (4-pyridazinyl)- 5beta-androstan-14beta,17beta-diol;
3beta,17beta-Bis (2-(1-pyrrolidinyl) ethoxy)-17alpha- (4- pyridazinyl)-5beta-androstan-14beta-ol;
und die 3alpha-Derivate der oben angegebenen 3beta-Derivate und ebenfalls die entsprechenden 3alpha- und 3beta- Thioderivate (Y = S).
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welches die
Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit
einem Metallkomplexhydrid umfaßt:
worin R1, R2, A und Y wie oben definiert sind, mit der
Ausnahme, daß Y nicht eine Guanidinoiminogruppe ist und R1,
R2 und Y nicht eine Guanidinoniminogruppe oder eine
Guanidino- oder eine Amidinogruppe enthalten, wobei die
Hydroxy-, Mercapto-, Amino- und Oxogruppen, soweit sie in
Y, R1 und/oder R2 vorliegen, durch bekannte Methoden
geschützt werden, falls nötig, woraus sich nach Entfernung
von gegebenenfalls in Y, R1 und/oder R2 vorhandenen
Schutzgruppen Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
ergeben, welche in andere Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) durch bekannte Methoden umgewandelt werden
können. Diese bekannten Methoden umfassen z. B. die
Umwandlung von Hydroxy- in Mercapto-Funktionen, die
Alkylierung von Hydroxy- oder Mercaptogruppen, die
Oxidation von Hydroxy- oder die Reduktion von Oxo-
Funktionen, die Bildung von Guanidinoimino- oder Guanidino-
oder Amidinogruppen aus Oxo- oder primären Amino- oder
Cyanogruppen respektive, oder die Reduktion einer
Doppelbindung zu einer Einfachbindung, sowie die Umwandlung
eines Furylrings in einen Pyridazinylring.
Insbesondere werden die Verbindungen der allgemeinen Formel
(I), worin Y 3alpha- oder 3beta-Hydroxy ist, wenn - - - in
Position 3 eine Einfachbindung ist oder Sauerstoff ist,
wenn - - - in Position 3 eine Doppelbindung ist, R1 und R2 H
sind, R 3-Furyl ist und A CH2 ist, erhalten durch Reduktion
mit Komplexhydriden wie z. B. Diisobutylaluminiumhydrid aus
den entsprechenden bekannten 17-Lactonen (II) wie z. B.
3beta,14beta,17alpha-Trihydroxy-5beta-card-20(22)-enolid
(N. Danieliet al Tetrah. Lett., 1962, 1281), 3-oxo-
14beta,17alpha-Dihydroxy-5beta-card-20(22)-enolid (M.L.
Carvalhaset al Drug Metab. Dispos., 1983, 11, 85),
3beta,14beta,17beta-Trihydroxy-5beta,17alpha-card-20(22)-
enolid (Saitoet al Chem. Pharm. Bull., 1970, 18, 629), oder
aus 17-Lactonen, welche aus (II) leicht durch Methoden
erhältlich sind, die den Fachleuten wohl bekannt sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Y
3alpha- oder 3beta-Hydroxy ist, wenn - - - in Position 3 eine
Einfachbindung ist, oder Sauerstoff ist, wenn - - - in
Postition 3 eine Doppelbindung ist, R1 und R2 H sind, R 3-
Furyl ist und A CR4R5 ist, wobei R4 Wasserstoff ist und R5
alpha- oder beta-Hydroxy ist, oder R4 und R5 zusammen
Sauerstoff sind, oder R4 H ist und R5 an OR2 gebunden ist,
wodurch ein beta-Oxiranring gebildet wird, werden aus den
entsprechenden bekannten 17beta-Lactonen (III) erhalten,
worin A wie oben definiert ist, wie z. B. 3beta-Hydroxy-
14beta,15beta-epoxy-5beta-card-20(22)-enolid (H. Ishiiet al
Chem. Pharm. Bull., 1963, 11, 576), 3beta,14beta,15beta-
Trihydroxy-5beta-card-20(22)-enolid (Y. Saitoet al Chem.
Pharm. Bull., 1971, 19, 1461), 3beta,14beta,15alpha-
Trihydroxy-5beta-card-20(22)-enolid (H. Ishiiet al Chem.
Pharm. Bull., 1963, 11, 576), 3beta-Acetoxy-14beta-hydroxy-
15-oxo-5beta-card-20(22)-enolid (H. Ishiiet al Chem. Pharm.
Bull., 1963, 11, 576), und zwar durch Oxidation mit SeO2
und nachfolgender Reduktion des ungesättigten Lactons mit
Komplexhydriden wie z . B. Diisobutylaluminiumhydrid.
Die Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird mit
Metallkomplexhydriden ausgeführt wie z. B. NaBH4, LiAlH4
oder Lithium Tri-tert-butoxyaluminiumhydrid,
Diisobutylaluminiumhydrid in einem inerten Solvens wie
Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Ethylether,
Dichlormethan, Dioxan, Hexan, Cyclohexan oder eine Mischung
aus diesen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zur
Rückflußtemperatur des Lösungsmittelgemisches. Die
Reaktionszeit variiert von ein paar Minuten bis mehrere
Stunden.
Die Verbindungen (I), worin R 4-Pyridazinyl ist, und worin
Y, A, R1 und R2 wie oben definiert sind, mit der Ausnahme
daß Y nicht eine Guanidinoiminogruppe ist und R1, R2 und Y
nicht eine Guanidinoimino- oder eine Guanidino- oder eine
Amidinogruppe enthalten, werden aus den entsprechenden
Verbindungen erhalten, wo R 3-Furyl ist, und zwar mittels
NBS/AcONa und Hydrazinhydrat, wobei die in Y und/oder A
und/oder R 1 und/oder R2 wahlweise vorhandenen Amino- und
Oxogruppen nötigenfalls durch bekannte Methoden geschützt
sind, woraus sich nach gegebenenfalls notwendigem Entfernen
gegebenenfalls vorhandener Schutzgruppen Verbindungen der
allgemeinen Formel (I) ergeben, welche in andere
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch bekannte
Methoden umgewandelt werden können.
Zum Beispiel können die Verbindungen (I), worin Y OR3 oder
SR3 ist und R1 und R2 wie oben definiert sind, aus den
entsprechenden Verbindungen (I) hergestellt werden, worin R1
und/oder R2 und/oder R3 Wasserstoff sind, durch
Kondensation mit Verbindungen der Formel (IV), (V), (VI):
R¹-Z (IV)
R²-Z (V)
R³-Z (VI)
worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, mit Ausnahme
von Wasserstoff, und Z eine elektronenanziehende Gruppe ist,
wie etwa eine Halogen-, Mesyloxy- oder Tosyloxygruppen,
welche dem anhängenden Kohlenstoffatom elektrophile
Eigenschaften verleiht. Die Reaktion wird in einem inerten
aprotischen Solvens wie Tetrahydrofuran, Dioxan,
Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder in reinem R¹-Z oder
R2-Z oder R3-Z in Anwesenheit einer Base, wie z. B. Natrium-
oder Kaliumhydrid in einem Temperaturbereich von 0°C bis
zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung ausgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV), (V) und (VI)
sind bekannte Verbindungen, im allgemeinen kommerziell
erhältlich oder herstellbar aus bekannten Verbindungen
durch bekannte Verfahren.
Die Verbindungen (I), worin eine Oxo-Funktion vorliegt,
können durch Oxidation der entsprechenden Verbindungen (I)
mit einer Hydroxy-Funktion mittels z. B. CrO3 in Pyridin
oder Tetrapropylammoniumperruthenat und N-Methylmorpholin-
N-Oxid in Methylenchlorid in einem Temperaturbereich von
0°C bis Raumtemperatur erhalten werden.
Die Verbindungen (I), worin Y eine alpha-Hydroxygruppe ist,
können durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen (I),
worin Y Sauerstoff ist, mittels Komplexhydriden, z. B.
NaBH4, LiAlH4 oder Lithium Tri-tert-butoxyaluminiumhydrid
in Methanol, Tetrahydrofuran oder Ethylether in einem
Temperaturbereich von -78°C bis Raumtemperatur erhalten
werden.
Die Verbindungen (I), worin eine Guanidinoiminogruppe
vorliegt, können durch Kondensation der entsprechenden
Verbindungen (I), worin eine Oxo-Funktion vorliegt, mit
z. B. Aminoguanidinhydrogencarbonat in Ethanol, Methanol,
Acetonitril, Dioxan oder Tetrahydrofuran in einem
Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zur
Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhalten werden.
Die Verbindungen (I), worin Y eine beta-Mercaptogruppe ist,
können durch Ammonolyse der 3beta-Acetylthio-Derivate (I),
die wiederum durch Reaktion der entsprechenden 3alpha-
Hydroxy-Derivate (I) mit z. B. Thioessigsäure in Anwesenheit
von einem Dialkylazodicarboxylat und Triphenylphosphin
erhalten werden, in einem Temperaturbereich von 0°C bis
Raumtemperatur erhalten werden.
Die Verbindungen (I), worin eine Amidino oder eine 2-
Imidazolinylgruppe vorliegen, können erhalten werden, indem
man die entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin
eine Cyanogruppe vorliegt, mit z. B.
Methylchloraluminiumamid oder 1,2-Diaminoethan in
Anwesenheit von Schwefelwasserstoff umsetzt.
Die Verbindungen (I), worin eine Guanidinogruppe vorliegt,
können erhalten werden, indem man die entsprechenden
Verbindungen der Formel (I), worin ein primäres Amin
vorliegt, mit z. B. 1-Amidino-3,5-dimethylpyrazolnitrat
umsetzt.
Alle erwähnten Umwandlungen sind nur Beispiele
wohletablierter Verfahren, die in der Organischen Chemie
beschrieben sind (siehe z. B. J. March "Advanced Organic
Chemistry", J. Wiley & Sons, 1985; D. Barton and W. D.
Ollis "Comprehensive Organic Chemistry", Pergamon Press,
1979) und den Fachleuten wohl bekannt sind.
Die Verbindung 3beta,14beta,17alpha-Trihydroxy-5beta-card-
20(22)-enolid (Vergleichsverbindung) ist bekannt (N.
Damieliet al Tetrah. Lett., 1962, 1281); diese Verbindung
und ihre Verwandten werden als Wirkstoffe gegen
Herzinsuffizienz beschrieben (DT Pat. 2614-046; F.G.
Henderson und K.K. Chen, J. Med. Chem., 1965, 577), zeigen
aber keine antihypertensive Wirkung.
Wir haben gefunden, daß die erfindungsgemäß hergestellten
Derivate (I) und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze eine
stark verringerte Toxizität, verglichen mit dem bekannten
3beta,14beta,17alpha-Trihydroxy-5beta-card-20(22)-enolid,
haben und nützliche Mittel für die Behandlung von
cardiovaskulären Störungen wie Herzinsuffizienz und
Bluthochdruck darstellen. Außerdem weisen die Verbindungen
(I) eine Affinität zur Rezeptorstelle der Na⁺,K⁺-ATPase auf
und verhalten sich als Teil-Agonisten auf die enzymatische
Aktivität der Na⁺,K⁺-ATPase.
Um die Affinität zur Rezeptorstelle der Na⁺,K⁺-ATPase und
die inhibitorische Wirkung auf das Enzym zu testen, wurden
die folgenden Tests verwendet:
a) Verschiebung der spezifischen 3H-Strophanthin G-Bindung des Na⁺,K⁺-ATPase- Rezeptors, welcher gemäß Jorghensen (Jorghensen P., BBA, 1974, 356, 36) und Erdmann (Erdmann E. er al., Arzneim. Forsh., 1984, 34, 1314) gereinigt wurde;
b) Inhibierung der Aktivität der gereinigten Na⁺,K⁺-ATPase, gemessen als Prozent Hydrolyse von 32P-ATP in Anwesenheit und in Abwesenheit der Testverbindung (Mall F. et al., Biochem. Pharmacol., 1984, 33, 47).
a) Verschiebung der spezifischen 3H-Strophanthin G-Bindung des Na⁺,K⁺-ATPase- Rezeptors, welcher gemäß Jorghensen (Jorghensen P., BBA, 1974, 356, 36) und Erdmann (Erdmann E. er al., Arzneim. Forsh., 1984, 34, 1314) gereinigt wurde;
b) Inhibierung der Aktivität der gereinigten Na⁺,K⁺-ATPase, gemessen als Prozent Hydrolyse von 32P-ATP in Anwesenheit und in Abwesenheit der Testverbindung (Mall F. et al., Biochem. Pharmacol., 1984, 33, 47).
Die Fähigkeit dieser Verbindungen, den Blutdruck zu senken,
wurde getestet, indem man Modelltiere mit genetischem
arteriellem Bluthochdruck, insbesondere spontan
hypertensive Ratten des Mailand (MHS)-Typs verwendete
(Bianchi G., Ferrari P., Barber B. The Milan Hypertensive
strain. In Handbook of hypertension. Vol.4: Experimental
and genetic models of hypertension. Ed. W. de jong-Elsevier
Science Publishers B.V., 1984 : 328-349).
Das Verfahren, das angewandt wurde, um die antihypertensive
Aktivität der Verbindungen auf das oben erwähnte Modell zu
testen, war das folgende:
Systolischer Blutdruck (SBP) und Pulszahl (HR) wurden durch
eine indirekte Schwanz-Manschetten-Methode bei drei Monate
alten hypertensiven Ratten (MHS) gemessen, bevor die
Behandlung begann (Basalwerte). Die Ratten wurden dann in
zwei Gruppen von wenigstens jeweils sieben Tieren
aufgeteilt, eine erhielt die Verbindung und die andere, die
Kontrollgruppe, erhielt nur den Träger. Die Verbindung,
suspendiert in Methocel 0,5% (G/V) wurde während 10 Tagen
täglich oral verabreicht. SBP und HR wurden täglich 6 und
24 Stunden nach der Behandlung gemessen. Am Ende der
zehntägigen Behandlungsperiode wurde eine Auswaschperiode
von mindestens zwei Tagen ausgeführt, um zu überprüfen, für
wie lange der SBP niedrig gehalten wurde oder die
Basalwerte wieder erreicht wurden.
Die Affinität und die inhibitorische Aktivität von einigen
Verbindungen und von der Vergleichsverbindung in den zwei
Tests werden in der folgenden Tabelle gezeigt:
Die Aktivität der Vergleichsverbindung und einiger neuer
Verbindungen bezüglich der Blutdrucksenkung bei spontan
hypertensiven MHS Ratten wird in der folgenden Tabelle
gezeigt:
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie
zu beschränken.
Zu einer Lösung von 1,4 g 3beta,14beta,17alpha-Trihydroxy-
5beta-card-20(22)-enolid (N. Danieliet al Tetrah.Lett.,
1962, 1281) in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 12
ml einer 1N Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in
Cyclohexan, verdünnt mit 15 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran, unter Rühren bei -20°C unter
Stickstoffatmosphäre zugetropft. Die Mischung wurde weitere
2 Stunden gerührt, danach eine Lösung von 3%iger
Schwefelsäure vorsichtig zugegeben und die
Reaktionsmischung durch Kieselgur filtriert und das
Kieselgur mit Methylenchlorid gewaschen. Die organische
Schicht wurde in Aufeinanderfolge mit wäßriger
Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem
Druck zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch
Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von
Methylenchlorid/Ethylacetat 80/20 als Eluierungsmittel
gereinigt, woraus 0,9 g der Titelverbindung als weißer
Feststoff resultierten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,85 (3H, s);
0,95 (3H, s); 4,14 (1H, bs); 6,53 (1H, bs); 7,35 (1H, bs);
7,42 (1H, bs).
Zu einer Suspension von 1,1 g NaH (60%ige Dispersion in
Mineralöl) in 110 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden bei
Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre 3,4 g 17beta-(3-
Furyl)-5beta-androstan-3beta,14beta,17alpha-triol (I-a)
zugegeben und das resultierende Gemisch eine halbe Stunde
unter Rückfluß gekocht; 5,5 ml Bromacetaldehyddiethylacetal
wurden zugegeben und die Suspension eine halbe Stunde lang
auf Rückflußtemperatur gehalten, dann wurden 30 ml Wasser
vorsichtig zugegeben und das Tetrahydrofuran unter
reduziertem Druck abdestiliert. Der Rückstand wurde mit
Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht wurde
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne
unter reduziertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde
durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-
Hexan/Ethylacetat 80/20 als Eluierungsmittel gereinigt,
woraus 1,50 g von 3beta-(2,2-Diethoxyethoxy)-17beta-(3-
furyl)-5beta-androstan-14beta,17alpha-diol als dichtes Öl
resultierten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,71 (3H, s);
0,95 (3H, s); 2,70 (1H, m); 3,45 (2H, d); 3,53-3,70 (5H,
m); 4,60 (1H, m); 6,53 (1H, bs); 7,35 (1H, bs); 7,42 (1H,
bs).
Eine Lösung von 1,47 g 3beta-(2,2-Diethoxyethoxy)-17beta-
(3-furyl)-5beta-androstan-14beta,17alpha-diol in 120 ml
Dioxan und 90 ml einer gesättigten Weinsäurelösung wurde
auf 60°C 2 Stunden lang in einer Stickstoffatmosphäre
erwärmt; 50 ml Wasser wurden dann hinzugefügt, und der
Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die
organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne
unter reduziertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde
durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-
Hexan/Ethylacetat 70/30 als Eluierungsmittel gereinigt,
woraus 0,90 g 3beta-Formylmethoxy-(3-furyl)-5beta-
androstan-14beta,17alpha-diol als weißer Feststoff
resultierten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,71 (3H, s);
0,95 (3H, s); 2,71 (1H, m); 3,70 (1H, m); 4,00 (2H, s);
6,53 (1H, bs); 7,35 (1H, bs); 7,42 (1H, bs); 9,75 (1H, s).
Zu einer Lösung von 0,90 g 3beta-Formylmethoxy-(3-furyl)-
5beta-androstan-14beta,17alpha-diol in 50 ml Methanol
wurden 0,165 g Natriumborhydrid bei 0°C langsam zugegeben;
nach einer halben Stunde ließ man die Temperatur der
Mischung auf 25°C ansteigen. Nach 2 Stunden wurden 10 ml
Wasser zugegeben, das Methanol wurde unter reduziertem
Druck abdestilliert und die Mischung wurde mit
Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde
mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur
Trockne unter reduziertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt
wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung
von n-Hexan/Ethylacetat 80/20 als Eluierungsmittel
gereinigt, woraus 0,78 g der Titelverbindung (I-b) als
weißer Feststoff resultierten.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD, ppm bezüglich TMS): 0,75 (3H, s);
0,92 (3H, s); 3,42-3,52 (2H, m); 3,61-3,71 (3H, m); 6,58
(1H, bs); 7,31 (1H, bs); 7,34 (1H, bs).
Zu einer Suspension von 0,25 g NaH (60%ige Dispersion in
Mineralöl) in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden bei
Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre 0,78 g 17beta-(3-
Furyl)-5beta-androstan-3beta,14beta,17alpha-triol (I-a)
zugegeben und die resultierende Mischung wurde eine halbe
Stunde unter Rückfluß gekocht; 0,8 g Allylbromid wurden
hinzugefügt und das Rückflußkochen eine Stunde fortgesetzt.
Die Mischung wurde mit Wasser abgelöscht und das organische
Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert.
Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert, die
organische Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne
eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-
Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-
Hexan/Ethylacetat 80/20 als Eluierungsmittel gereinigt,
woraus 0,40 g 3beta-(Prop-2-enoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta
androstan-14beta,17alpha-diol als ein dichtes Öl
resultierten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,71 (3H, s);
0,95 (3H, s); 2,70 (1H, m); 3,67 (1H, m);3,90-4,00 (2H, M);
5,13-5,20 (1H, m); 5,23-5,32 (1H, m); 5,86-6,02 (1H, m);
6,53 (1H, bs); 7,35 (1H, bs); 7,42 (1H, bs).
Zu einer Lösung von 0,14 g 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan in 300
ml trockenem Tetrahydrofuran wurden unter
Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 0,39 g 3beta-(Prop-
2-enoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta-androstan-14beta,17alpha-
diol in 10 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Lösung wurde 6
Stunden gerührt, dann wurden 0,6 ml Ethanol, 0,2 ml 6N
Natriumhydroxid und 0,4 ml 30%iges Wasserstoffperoxid
zugegeben. Die Mischung wurde bei 50°C eine Stunde gerührt,
mit einer Lösung von 0,6 g Kaliumcarbonat in 16 ml Wasser
abgelöscht und das organische Lösungsmittel unter
reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit
Methylenchlorid extrahiert, die organische Lösung wurde
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne
unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde
durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-
Hexan/Ethylacetat 70/30 als Eluierungsmittel gereinigt,
woraus 0,23 g 3beta-(3-Hydroxypropoxy)-17beta-(3-furyl)-
5beta-androstan-14beta,17alpha-diol als weißer Feststoff
resultierten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,71 (3H, s);
0,95 (3H, s); 2,70 (1H, m); 3,57-3,68 (3H, m); 3,91-3,99
(2H, m); 6,53 (1H, bs); 7,35 (1H, bs); 7,42 (1H, bs).
Eine Lösung von 0,082 ml Diethylazodicarboxylat wurde
tropfenweise unter Stickstoff zu einer Lösung von 0,22 g
3beta-(3-Hydroxypropoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta-androstan-
14beta,17alpha-diol, 0,075 g Phthalimid und 0,13 g
Triphenylphosphin in 2 ml Tetrahydrofuran bei
Raumtemperatur zugegeben. Nach zwei Stunden wurde das
Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und das
Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter
Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 80/20 gereinigt, woraus
0,19 g 3beta-(3-Phthalimidopropoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta-
androstan-14beta,17alpha-diol als weißer Feststoff
resultierten.
1H-NMR (300MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,71 (3H, s);
0,95 (3H, s); 2,70 (1H, m); 3,38-3,50 (2H, m); 3,55 (1H,
m); 3,83 (2H, t); 6,53 (1H, bs); 7,35 (1H, bs); 7,42 (1H,
bs); 7,71-7,77 (2H, m); 7,83-7,94 (2H, m).
Zu einer Lösung von 0,19 g 3beta-(3-Phthalimidopropoxy)-
17beta-(3-furyl)-5beta-androstan-14beta,17alpha-diol in 25
ml Ethanol wurden 0,083 g Hydrazinhydrat bei Raumtemperatur
zugegeben. Die Mischung wurde bei Rückflußtemperatur 4
Stunden gehalten, dann wurden 5 ml Wasser hinzugefügt und
das Ethanol unter reduziertem Druck abdestilliert. Der
Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die
organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne unter
reduziertem Druck eingedampft. Der Rohrückstand wurde durch
Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von
Methylenchlorid/Methanol 90/10 als Eluierungsmittel
gereinigt, woraus 0,103 g der Titelverbindung (I-c) als
weißer Feststoff resultierten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,85 (3H, s);
0,95 (3H, s); 2,82 (2H, t); 3,42-3,51 (2H, t); 3,62 (1H,
bs); 6,53 (1H, bs); 7,35 (1H, bs); 7,42 (1H, bs).
Zu einer Suspension von 0,080 g NaH (60%ige Dispersion in
Mineralöl) in 8 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden bei
Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre 0,27 g 17beta-(3-
Furyl)-5beta-androstan-3beta,14beta,17alpha-triol
zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß
gekocht, dann wurden 0,67 g 1-(2-Chloroethyl)pyrrolidin
zugegeben; die Suspension wurde 2 Stunden unter Rückfluß
gekocht; 10 ml Wasser wurden vorsichtig zugegeben, und das
Tetrahydrofuran wurde unter reduziertem Druck
abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid
extrahiert, die organische Schicht wurde über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur
Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-
Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von
Methylenchlorid/Methanol 90/10 als Eluierungsmittel
gereinigt, woraus 0,048 g der Titelverbindung (I-d) als
weißer Feststoff resultierten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,85 (3H, s);
0,95 (3H, s); 2,52-2,70 (6H, m); 3,48-3,59 (2H, m); 3,62
(1H, bs); 6,55 (1H, bs); 7,35 (1H, bs); 7,42 (1H, bs).
Zu einer Lösung von 1,0 g Dimethyl-tert-butylsilylchlorid
und 0,91 g Imidazol in 3 ml trockenem Dimethylformamid,
wurden unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 0,50 g
17beta-(3-Furyl)-5beta-androstan-3beta,14beta,17alpha-triol
(I-a) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 6 Stunden
lang gerührt, dann wurde sie mit Wasser verdünnt und mit
Ethylacetat extrahiert; die vereinigten Extrakte wurden
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne
unter reduziertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde
durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von
Cyclohexan/Ethylacetat 95/5 als Eluierungsmittel gereinigt,
woraus 0,43 g 3beta-(Dimethyl-tert-butylsilyloxy)-17beta-
(3-furyl)-5beta-androstan-14beta,17alpha-diol als weißer
Feststoff resultierten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,03 (6H, s);
0,71 (3H, s); 0,91 (9H, s); 0,95 (3H, s); 2,68 (1H, s);
4,04 (1H, m); 6,55 (1H, bs); 7,38 (1H, bs); 7,43 (1H, bs).
Zu einer Suspension von 0,17 g von KH (20%ige Dispersion in
Mineralöl) in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran, wurden bei
Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre 0,35 g 3beta-
(Dimethyl-tert-butylsilyloxy)-17beta-(3-furyl)-5beta-
androstan-14beta,17alpha-diol zugegeben. Die Mischung wurde
bei Raumtemperatur eine halbe Stunde lang gehalten, dann
wurden 0,053 ml Methyliodid zugegeben; nach 2 Stunden
wurden vorsichtig 5 ml Wasser zugegeben und das
Tetrahydrofuran unter reduziertem Druck abdestilliert. Der
Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die
organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und zur Trockne unter reduziertem Druck
eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-
Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von
Cyclohexan/Ethylacetat 95/5 als Eluierungsmittel gereinigt,
woraus 0,32 g 3beta-(Dimethyl-tert-butylsilyloxy)-17beta-
(3-furyl)-17alpha-methoxy-5beta-androstan-14beta-ol als
weißer Feststoff resultierten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,03 (6H, s);
0,95-1,01 (15H, m); 3,0 (3H, s); 4,05 (1H, bs); 6,41 (1H,
bs); 7,38 (1H, bs); 7,41 (1H, bs).
Zu einer Lösung von 0,32 g 3beta-(Dimethyl-tert-
butylsilyloxy)-17beta-(3-furyl)-17alpha-methoxy-5beta-
androstan-14beta-ol in 5 ml Tetrahydrofuran wurden 0,85 g
Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat zugegeben. Die
resultierende Mischung wurde bei Rückflußtemperatur 20
Stunden gekocht, dann 30 ml Wasser zugegeben und das
Tetrahydrofuran unter reduziertem Druck abdestilliert. Der
Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die
organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt
wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung
von Methylenchlorid/Methanol 85/15 als Eluierungsmittel
gereinigt, woraus 0,20 g der Titelverbindung (I-e) als
weißer Feststoff resultierten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,93 (3H, s);
0,95 (3H, s); 3,10 (3H, s); 4,14 (1H, bs); 6,42 (1H, bs);
7,39 (1H, bs); 7,41 (1H, bs).
Die Titelverbindung (I-f) (0,62 g) wurde als weißer
Feststoff aus 17beta-(3-Furyl)-17alpha-methoxy-5beta-
androstan-3beta,14beta-diol (I-e) (0,60 g) unter Verwendung
desselben Verfahrens wie in Beispiel 4 beschrieben erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,93 (3H, s);
0,95 (3H, s); 2,52-2,70 (6H, m); 3,0 (3H, s); 3,48-3,59
(2H, m); 3,62 (1H, bs); 6,42 (1H, bs); 7,39 (1H, bs); 7,41
(1H, bs).
Zu einer Suspension von 0,35 g NaH (60%ige Dispersion in
Mineralöl) in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 0,42 g
3beta-(Dimethyl-tert-butylsilyloxy)-17beta-(3-furyl)-5beta-
androstan-14beta,17alpha-diol bei Raumtemperatur unter
Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Mischung wurde 6
Stunden unter Rückfluß gekocht, dann wurden 1,35 g 1-(2-
Chloroethyl)pyrrolidin zugegeben; die Suspension wurde 4
Stunden unter Rückfluß gekocht, dann wurden vorsichtig 25
ml Wasser zugegeben und das Tetrahydrofuran wurde unter
reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit
Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne unter
reduziertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch
Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von
Methylenchlorid/Methano1 90/10 als Eluierungsmittel
gereinigt, woraus 0,32 g 3beta-(Dimethyl-tert-
butylsilyloxy)-17beta-(3-furyl)-17alpha-(2-(I-
pyrrolidinyl) ethoxy)-5beta-androstan-14beta-ol als weißer
Feststoff resultierten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,03 (6H, s);
0,92 (3H, s); 0,91 (9H, s); 0,99 (3H, s); 2,48-2,52 (6H,
m); 3,19-3,31 (2H, m); 4,04 (1H, m); 6,40 (1H, bs); 7,38
(2H, bs).
Die Titelverbindung (I-g) (0,18 g) wurde als weißer
Feststoff aus 3beta-(Dimethyl-tert-butylsilyloxy)-17beta-
(3-furyl)-17alpha-(2-(1-pyrrolidinyl) ethoxy)-5beta-
androstan-14beta-ol (0,31 g) erhalten, indem die Dimethyl
tert-butylsilyloxy-Gruppe mit
Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat wie in Beispiel 5
beschrieben als Schutzgruppe wieder entfernt wurde.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,92 (3H, s);
0,93 (3H, s); 2,48-2,52 (6H, m); 3,19-3,31 (2H, m); 4,14
(1H, bs); 6,40 (1H, bs); 7,38 (2H, bs).
Die Titelverbindung (I-h) (0,25 g) wurde als weißer
Feststoff aus 17beta-(3-Furyl)-5beta-androstan-
3beta,14beta,17alpha-triol (I-a) (0,22 g) unter Verwendung
desselben Verfahrens wie in Beispiel 4 beschrieben
erhalten, jedoch wurde die Reaktion bei Rückflußtemperatur
24 Stunden statt 2 Stunden gehalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,92 (3H, s);
0,93 (3H, s); 2,48-2,70 (12H, m); 3,19-3,31 (2H, m); 3,48-
3,59 (2H, m); 3,62 (1H, bs); 6,40 (1H, bs ); 7,38 (2H, bs).
Zu einer Lösung von 0,58 g 17beta-(3-Furyl)-5beta-
androstan-3beta,14beta,17alpha-triol (I-a) in 50 ml
trockenem Tetrahydrofuran wurden 1,26 g Natriumhydrid
(60%ige Dispersion in Mineralöl) unter Stickstoffatmosphäre
bei Raumtemperatur zugegeben, und die resultierende
Mischung wurde bei Rückflußtemperatur 6 Stunden lang
gerührt; 4,0 g Allylbromid wurden zugegeben und der
Rückfluß weitere 4 Stunden beibehalten. Die Mischung wurde
mit Wasser abgelöscht und das organische Lösungsmittel
wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand
wurde mit Methylacetat extrahiert, die organische Lösung
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne
unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde
durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-
Hexan/Ethylacetat 80/20 als Eluierungsmittel gereinigt,
woraus 0,53 g 3beta,17alpha-Bis (prop-2-enoxy)-17beta-(3-
furyl)-5beta-androstan-14beta-ol als ein dichtes Öl
resultierten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS ): 0,87 (3H, s);
0,95 (3H, s); 3,67 (1H, m); 3,89-4,02 (4H, m); 5,08-5,25
(2H, m); 5,27-5,36 (2H, m); 5,86-6,04 (2H, m); 6,40 (1H,
bs); 7,38 (2H, bs).
Zu einer Lösung von 0,38 g 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan in 70
ml trockenem Tetrahydrofuran wurden unter
Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 0,49 g
3beta,17alpha-Bis (prop-2-enoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta-
androstan-14beta-ol in 20 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die
Lösung wurde 6 Stunden lang gerührt, dann wurden 1,5 ml
Ethanol, 0,5 ml 6N Natriumhydroxid und 1 ml 30%iges
Wasserstoffperoxid zugegeben. Die Mischung wurde bei 50°C
eine Stunde lang gerührt, eine Lösung von 1,5 g
Kaliumcarbonat in 40 ml Wasser wurde zugegeben und das
organische Lösungsmittel unter reduziertem Druck
abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid
extrahiert, die organische Lösung wurde über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne unter reduziertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-
Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-
Hexan/Ethylacetat 70/30 als Eluierungsmittel gereinigt,
woraus 0,25 g 3beta,17alpha-Bis (3-hydroxypropoxy)-17beta-
(3-furyl)-5beta-androstan-14beta-ol als weißer amorpher
Feststoff resultierten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,88 (3H, s);
0,95 (3H, s); 3,57-3,68 (5H, m); 3,93-3,99 (4H, m); 6,40
(1H, bs); 7,38 (2H, bs).
Eine Lösung von 0,16 ml Diethylazodicarboxylat wurde zu
einer Lösung von 0,24 g 3beta,17alpha-Bis(3-
hydroxypropoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta-androstan-14beta-ol,
0,44 Phthalimid und 0,15 g Triphenylphosphin in 2 ml
Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur zugetropft. Nach 2
Stunden wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck
entfernt und das Rohprodukt wurde durch Flash-
Chromatographie unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat
80/20 gereinigt, woraus 0,15 g 3beta,17alpha-Bis(3-
phthalimidopropoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta-androstan-
14beta-ol als weißer Feststoff resultierten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,88 (3H, s);
0,95 (3H, s); 3,38-3,50 (4H, m); 3,55 (1H, m); 3,83 (4H,
m); 6,40 (1H, bs); 7,38 (2H, bs); 7,71-7,77 (4H, m); 7,83-
7,94 (4H, m).
Zu einer Lösung von 0,15 g 3beta,17alpha-Bis(3-
phthalimidopropoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta-androstan-
14beta-ol in 18 ml Ethanol wurden 0,65 g Hydrazinhydrat bei
Raumtemperatur zugegeben. Die Mischung wurde bei
Rückflußtemperatur 4 Stunden lang gehalten, dann wurden 10
ml Wasser hinzugegeben und das Ethanol unter reduziertem
Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit
Methylenchlorid extrahiert, die organische Lösung wurde mit
Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne
eingedampft. Der rohe Rückstand wurde durch Flash-
Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von
Methylenchlorid/Methanol 90/10 als Eluierungsmittel
gereinigt, wodurch 0,071 g der Titelverbindung (I-i) als
weißer Feststoff anfielen.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,92 (3H, s);
0,93 (3H, s); 2,80-2,95 (4H, m); 3,17-3,30 (2H, m); 3,42-
3,55 (2H, m); 3,62 (1H, bs); 6,40 (1H, bs); 7,38 (2H, bs).
Zu einer Lösung von 2,92 g 17beta-(3Furyl)-5beta-androstan-
3beta,14beta,17alpha-triol (I-a) in 50 ml Methylenchlorid
wurden bei Raumtemperatur 1,40 g 4-Methylmorpholin N-oxid,
0,15 g Tetrapropylammoniumperruthenat und 3,0 gepulvertes 4
Angström Molekularsieb zugegeben. Nach 4 Stunden wurde das
Lösungsmittel zur Trockne unter reduziertem Druck
abgedampft und das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie
unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 70/30 als
Eluierungsmittel gereinigt, woraus 2,79 g der
Titelverbindung (I-j) als weißer Feststoff resultierten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,89 (3H, s);
1,03 (3H, s); 2,69 (1H, t); 6,55 (1H, bs); 7,37 (1H, bs);
7,43 (1H, bs).
Eine Lösung von 0,34 g 14beta,17alpha-Dihydroxy-17beta-(3-
furyl)-5beta-androstan-3-on (I-j) in 5 ml Ethanol wurde zu
einer Lösung von 0,26 Aminoguanidinhydrogencarbonat und 19
ml 0,1N NaOH zugegeben. Die resultierende Mischung wurde
bei Rückflußtemperatur eine halbe Stunde lang gehalten und
das Ethanol zur Trockne unter reduziertem Druck abgedampft.
Der Niederschlag wurde filtriert, gewaschen in Abfolge mit
Wasser und Diethylether und im Ofen bei 60°C unter
reduziertem Druck getrocknet: 0,33 g der Titelverbindung
(I-k) wurden als weißer Feststoff erhalten.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm bezüglich TMS): 0,61 (3H, s);
0,87 (3H, s); 3,57 (1H, s); 4,55 (1H, s); 5,03 (2H, bb);
5,45 (2H, bb); 6,55 (1H, bs); 7,32 (1H, bs); 7,37 (2H, bs).
17beta-(3-Furyl)-5beta-androstan-3alpha, 14beta,17alpha-
triol (I-l).
Zu einer Lösung von 3,0 g 14beta,17alpha-Dihydroxy-17beta-
(3-furyl)-5beta-androstan-3-on (I-j) in 20 ml trockenem
Tetrahydrofuran bei -78°C wurde eine Lösung von 6,55 g Tri-
tert-butoxyaluminiumhydrid in trockenem Tetrahydrofuran
zugetropft. Die Mischung wurde 20 Stunden gerührt, die
Temperatur auf 25°C erhöht, dann wurden 40 ml Wasser
hinzugefügt. Die Aluminiumsalze wurden auf einem
Kieselgurkuchen abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die
Lösung wurde filtriert, unter reduziertem Druck
konzentriert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die
organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und
zur Trockne unter reduziertem Druck eingedampft, woraus
2,90 g der Titelverbindung (I-l) als weißer Feststoff
resultierten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,87 (3H, s);
0,92 (3H, s); 3,61-3,75 (1H, m); 6,52 (1H, bs); 7,35 (1H,
bs); 7,42 (2H, bs).
Die Titelverbindung (I-m) (0,22 g) wurde als weißer
Feststoff aus 17beta-(3-Furyl)-5beta-androstan-
3alpha,14beta,17alpha-triol (I-l) (0,60 g) unter Verwendung
desselben Verfahrens wie in Beispiel 4 beschrieben
erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,87 (3H,s);
0,92 (3H, s); 2,52-2,70 (6H, m); 3,22-3,37 (1H, m); 3,48-
3,59 (2H, m); 6,53 (1H, bs); 7,35 (1H, bs); 7,42 (2H, bs).
Eine Lösung von 0,52 g Natriumacetat und 1,0 g 17beta-(3-
Furyl)-5beta-androstan-3beta,14beta,17alpha-triol (I-a) in
10 ml 1,4-Dioxan/Wasser (13/1) wurde gekühlt und bei 0°C
gehalten, während eine Lösung von 0,57 g N-Bromsuccinimid
in 5 ml 1,4-Dioxan/Wasser (13/1) hinzugegeben wurde. Nach
0,5 Stunden wurde eine Lösung von Hydrazin (2 ml) in 1,4-
Dioxan/Wasser (4 ml) langsam zugegeben. Nach 1 Stunde wurde
die Mischung mit 100 ml Wasser verdünnt und mit
Chloroform/Methanol 80/20 extrahiert; die vereinigten
Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Das
Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter
Verwendung von Chloroform/Methanol 90/10 als
Eluierungsmittel gereinigt, woraus 0,35 g der
Titelverbindung (I-n) als weißer Feststoff resultierten.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD, ppm bezüglich TMS): 0,61 (3H, s);
0,98 (3H, s); 2,21 (1H, m); 4,09 (1H, m); 7,88 (1H, m);
9,00 (1H, d); 9,35 (1H, m).
Eine Mischung von 1,0 g 3beta-Hydroxy-14beta,15beta-epoxy-
5beta-card-20(22)-enolid (H. Ishiiet al Chem. Pharm. Bull.,
1963, 11, 576) und 1,0 g Selendioxid in 30 ml Dioxan wurde
auf Rückflußtemperatur 24 Stunden erwärmt. Die Mischung
wurde über einem Kieselgurbausch abfiltriert, das
Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft und der
Rückstand zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die
organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, zur
Trockne verdampft und der Rückstand durch Flash-
Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von
Methylenchlorid/Ethylacetat 70/30 als Eluierungsmittel
gereinigt, woraus 0,6 g 3beta,17alpha-Dihydroxy-
14beta,15beta-epoxy-5beta-card-20(22)-enolid als weißer
Feststoff resultierten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,81 (3H, s);
1,00 (3H, s); 2,22 (1H, d); 2,60 (1H, d); 3,47 (1H, bs);
4,16 (1H, bs); 4,30-4,50 (2H, m); 5,15 (1H, bs).
3beta,17alpha-Dihydroxy-14beta,15beta-epoxy-5beta-card-
20(22)-enolid (0,5 g) wurde mit Diisobutylaluminiumhydrid
wie in Beispiel 1 beschrieben reduziert, woraus 0,3 g der
Titelverbindung (I-o) als weißer Feststoff resultierten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,81 (3H, s);
1,00 (3H, s); 2,22 (1H, d); 2,60 (1H, d); 3,47 (1H, bs);
4,16 (1H, bs); 6,54 (1H, bs); 7,29 (1H, bs); 7,37 (1H, bs).
Die Titelverbindung (I-p) (0,080 g) wurde als weißer
Feststoff aus 14beta,15beta-Epoxy-17beta-(3-furyl)-5beta-
androstan-3beta,17alpha-diol (I-o) (0,28 g) unter
Verwendung desselben Verfahrens wie in Beispiel 4
beschrieben erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,79 (3H, s);
1,01 (3H, s); 2,32 (1H, d); 2,45-2,86 (7H, m); 3,48 (1H,
bs); 3,53 (1H, bs); 3,75 (2H, t); 6,54 (1H, bs); 7,29 (1H,
bs); 7,37 (1H, bs).
Diisopropylazodicarboxylat (0,89 ml) wurde zu einer Lösung
von 1,12 g Triphenylphosphin in 20 ml Tetrahydrofuran bei
0°C zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten gerührt.
Zu dieser Mischung wurde eine Lösung von 0,50 g
14beta,15beta-Epoxy-17beta-(3-furyl)-5beta-androstan-
3alpha,17alpha-diol (hergestellt aus 14beta,15beta-Epoxy-
17beta(3-furyl)-17alpha-hydroxy-5beta-androstan-3-on wie in
Beispiel 12 beschrieben, welches aus 14beta,15beta-Epoxy-
17beta-(3-furyl)-5beta-androstan-3beta,17alpha-diol (I-o)
wie in Beispiel 10 beschrieben hergestellt worden war) und
0,52 ml Thioessigsäure in 25 ml Tetrahydrofuran zugetropft,
und die resultierende Mischung wurde eine Stunde lang bei
Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter
reduziertem Druck zur Trockne verdampft, und das Rohprodukt
wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung
von n-Hexan/Ethylacetat 95/5 als Eluierungsmittel
gereinigt, woraus 0,42 g 3beta-Acetylthio-14beta,15beta-
epoxy-17beta-(3-furyl)-5beta-androstan-17alpha-ol als
weißer Feststoff resultierten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,89 (3H, s);
1,06 (3H, s); 2,25-2,35 (4H,m); 2,60 (1H, d); 3,47 (1H,
bs); 4,08 (1H, bs); 6,60 (1H, bs); 7,29 (1H, bs); 7,37 (1H,
bs).
Eine Lösung von 0,4 g 3beta-Acetylthio-14beta,15beta-epoxy-
17beta-(3-furyl)-5beta-androstan-17alpha-ol in 5 ml
Methanol wurde mit gasförmigem Ammoniak gesättigt und 3
Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Die Mischung wurde
unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft und durch
Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-
Hexan/Ethylacetat 95/5 als Eluierungsmittel gereinigt,
woraus 0,35 g der Titelverbindung als weißer Feststoff
resultierten.
Die Titelverbindung (I-s) (0,50 g) wurde als weißer
Feststoff aus 0,81 g 3beta,14beta,15beta,17alpha-
Tetrahydroxy-5beta-card-20 (22) -enolid erhalten, wobei man
demselben Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben folgte.
Das 3beta,14beta,15beta,17alpha-Tetrahydroxy-5beta-card-
20(22)-enolid wurde wiederum aus Oxidation mit SeO2 wie in
Beispiel 15 beschrieben von 1,0 g 3beta,14beta,15beta-
Trihydroxy-5beta-card-20(22)-enolid erhalten (Y. Saitoet al
Chem. Pharm. Bull., 1971, 19, 1461).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,79 (3H, s);
1,01 (3H, s); 4,15 (1H, s); 4,66 (1H, m); 6,61 (1H, bs);
7,28 (1H, bs); 7,38 (1H, bs).
Die Titelverbindung (I-t) (0,70 g) wurde als weißer
Feststoff aus 1,1 g 3beta,14beta,17beta-Trihydroxy-
5beta,17alpha-card-20(22)-enolid (Saitoet al Chem. Pharm.
Bull., 1970, 18, 629) erhalten, indem man demselben
Verfahren wie in Beispiel 1 folgte.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,98 (3H, s);
1,05 (3H, s); 2,97 (1H, bs); 3,68 (1H, bs); 4,14 (1H, m);
6,39 (1H, m); 7,39 (2H, m).
Die Titelverbindung (I-u) (0,32 g) wurde als weißer
Feststoff aus 17alpha-(3-Furyl)-5beta-androstan-
3beta,14beta,17beta-triol (I-t) (1,0 g) unter Verwendung
desselben Verfahrens wie in Beispiel 4 beschrieben
erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS); 0,96 (3H,s);
1,03 (3H, s); 2,52-2,70 (6H, m); 3,48-3,59 (2H, m); 3,62
(1H, bs); 6,38 (1H, bs); 7,39 (2H, bs).
Die Titelverbindung (I-v) (0,31 g) wurde als weißer
Feststoff aus 17alpha-(3-Furyl)-5beta-androstan-
3beta,14beta,17beta-triol (I-t) (0,30 g) unter Verwendung
desselben Verfahrens wie in Beispiel 8 beschrieben
erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 1,01 (3H, s);
1,03 (3H, s); 2,48-2,70 (12H, m); 3,19-3,31 (2H, m); 3,48-
3,59 (2H, m); 3,62 (1H, bs); 6,23 (1H, bs); 7,39 (2H, bs).
Claims (11)
1. 17-(3-Furyl) und (4-Pyridazinyl)-5beta,14beta-
androstanderivate der Formel (I):
worin:
das Symbol bedeutet, daß die Substituenten in Position 17 alpha- oder beta-Konfiguration haben können;
das Symbol - - - eine Einfach- oder eine Doppelbindung darstellt;
Y Sauerstoff oder Guanidinoimino ist, wenn - - - in Position 3 eine Doppelbindung ist;
Y Hydroxy, OR3 oder SR3 ist, wenn - - - in Position 3 eine Einfachbindung ist, und eine alpha- oder beta- Konfiguration haben kann;
A CR4R5 ist;
R eine unsubstituierte oder substituierte 3-Furyl oder 4-Pyridazinyl Gruppe ist;
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, C2-C6 Alkyl oder C3-C6 Alkenyl oder C2-C6 Acyl ist, wobei diese Alkyl-, Alkenyl- und Acylgruppen unsubstituiert oder substituiert durch eine quaternäre Ammoniumgruppe oder ein oder mehrere OR6, NR7R8, Formyl, Amidino, Guanidinoimino oder durch NR7R8 und Hydroxy sind;
R4, R5 Wasserstoff sind, oder R4 Wasserstoff ist und R5 alpha- oder beta-Hydroxy ist, oder R4 und R5 zusammen Sauerstoff sind, oder R4 H ist und R5 an OR2 gebunden ist, wodurch ein beta-Oxiranring gebildet wird;
R6 Wasserstoff, Methyl oder C2-C4 Alkyl ist, wobei dieses Alkyl unsubstituiert oder substituiert durch ein oder mehrere NR9R10 oder durch NR9R10 und Hydroxy ist;
R7, R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, C2- C6 Alkyl oder C3-C6 Alkenyl sind, wobei diese Alkyl- und Alkenylgruppen unsubstituiert oder substituiert durch ein oder mehrere NR9R10, oder NR9R10 und Hydroxy sind, oder R7 und R8 zusammengenommen mit dem Stickstoffatom einen unsubstituierten oder substituierten gesättigten oder ungesättigten penta- oder hexamonoheterozyklischen Ring bilden, welcher wahlweise andere Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff haben kann, oder R7 Wasserstoff und R8 Amidino ist;
R9, R10 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl sind, oder R9 und R10, zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, einen gesättigten oder ungesättigten penta- oder hexamonoheterozyklischen Ring bilden. Die Erfindung schließt in ihren Bereich alle möglichen Stereoisomere ein, insbesondere Z und E Isomere, optische Isomere und deren Mischungen und die Metabolite und die metabolischen Vorstufen der Verbindungen von Formel (I).
das Symbol bedeutet, daß die Substituenten in Position 17 alpha- oder beta-Konfiguration haben können;
das Symbol - - - eine Einfach- oder eine Doppelbindung darstellt;
Y Sauerstoff oder Guanidinoimino ist, wenn - - - in Position 3 eine Doppelbindung ist;
Y Hydroxy, OR3 oder SR3 ist, wenn - - - in Position 3 eine Einfachbindung ist, und eine alpha- oder beta- Konfiguration haben kann;
A CR4R5 ist;
R eine unsubstituierte oder substituierte 3-Furyl oder 4-Pyridazinyl Gruppe ist;
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, C2-C6 Alkyl oder C3-C6 Alkenyl oder C2-C6 Acyl ist, wobei diese Alkyl-, Alkenyl- und Acylgruppen unsubstituiert oder substituiert durch eine quaternäre Ammoniumgruppe oder ein oder mehrere OR6, NR7R8, Formyl, Amidino, Guanidinoimino oder durch NR7R8 und Hydroxy sind;
R4, R5 Wasserstoff sind, oder R4 Wasserstoff ist und R5 alpha- oder beta-Hydroxy ist, oder R4 und R5 zusammen Sauerstoff sind, oder R4 H ist und R5 an OR2 gebunden ist, wodurch ein beta-Oxiranring gebildet wird;
R6 Wasserstoff, Methyl oder C2-C4 Alkyl ist, wobei dieses Alkyl unsubstituiert oder substituiert durch ein oder mehrere NR9R10 oder durch NR9R10 und Hydroxy ist;
R7, R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, C2- C6 Alkyl oder C3-C6 Alkenyl sind, wobei diese Alkyl- und Alkenylgruppen unsubstituiert oder substituiert durch ein oder mehrere NR9R10, oder NR9R10 und Hydroxy sind, oder R7 und R8 zusammengenommen mit dem Stickstoffatom einen unsubstituierten oder substituierten gesättigten oder ungesättigten penta- oder hexamonoheterozyklischen Ring bilden, welcher wahlweise andere Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff haben kann, oder R7 Wasserstoff und R8 Amidino ist;
R9, R10 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl sind, oder R9 und R10, zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, einen gesättigten oder ungesättigten penta- oder hexamonoheterozyklischen Ring bilden. Die Erfindung schließt in ihren Bereich alle möglichen Stereoisomere ein, insbesondere Z und E Isomere, optische Isomere und deren Mischungen und die Metabolite und die metabolischen Vorstufen der Verbindungen von Formel (I).
2. Stereoisomere, Z- und E-Isomere, Tautomere, optische
Isomere und deren Mischungen, Metabolite und die
metabolischen Vorstufen und pharmazeutisch zulässige
Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
3. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche ausgewählt ist
aus:
17beta-(3-Furyl)-5beta-androstan-3beta,14beta,17alpha- triol;
3beta-(2-Hydroxyethoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta- androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(2-Aminoethoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta- androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(3-Aminopropoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta- androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(2-Methylaminoethoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta- androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17beta-(3-furyl)- 5beta-androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(2-(3-(1-Pyrrolidinyl)propoxy)ethoxy)-17beta-(3- furyl)-5beta-androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(3-(1-Pyrrolidinyl)propoxy)-17beta-(3-furyl)- 5beta-androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(2-(1-Imidazolyl)ethoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta- androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(2-(2-Imidazolin-2-yl)ethoxy)-17beta-(3-furyl)- 5beta-androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(2-(2-Amidino) ethoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta- androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17beta-(3- furyl)-5beta-androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(2-Guanidinoethoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta- androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(3-Guanidinopropoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta- androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(3-Amino-2-hydroxypropoxy)-17beta-(3-furyl)- 5beta-androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(2,3-Diaminopropoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta- androstan-14beta,17alpha-diol;
17beta-(3-Furyl)-17alpha-methoxy-5beta-androstan- 3beta,14beta-diol;
17beta-(3-Furyl)-17alpha-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy) 5beta-androstan-3beta,14beta-diol;
17beta-(3-Furyl)-17alpha-(3-aminopropoxy)-5beta- androstan-3beta,14beta-diol;
3beta-(2-(1-Pyrrolidinyl) ethoxy)-17beta-(3-furyl)- 17alpha-methoxy-5beta-androstan-14beta-ol;
3beta,17alpha-Bis(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-17beta-(3- furyl)-5beta-androstan-14beta-ol;
3beta,17alpha-Bis (3-aminopropoxy)-17beta-(3-furyl)- 5beta-androstan-14beta-ol;
14beta,17alpha-Dihydroxy-17beta-(3-furyl)-5beta- androstan-3-on; 3-Guanidinoimino-17beta-(3-furyl)-5beta-androstan- 14 beta,17alpha-diol;
17beta-(4-Pyridazinyl)-5beta-androstan- 3beta,14beta,17alpha-triol;
3beta-(2-Hydroxyethoxy)-17beta-(4-pyridazinyl)-5beta- androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(3-Aminopropoxy)-17beta-(4-pyridazinyl)-5beta- androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17beta-(4- pyridazinyl)-5beta-androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(3-(1-Pyrrolidinyl)propoxy)-17beta-(4- pyridazinyl)-5beta-androstan-14beta-ol;
17beta-(4-Pyridazinyl)-17alpha-methoxy-5beta- androstan-3beta,14beta-diol;
17beta-(4-Pyridazinyl)-17alpha-(3-aminopropoxy)-5beta- androstan-3beta,14beta-diol;
3beta-(2-(1-Pyrrolidinyl) ethoxy)-17beta-(4- pyridazinyl)-17alpha-methoxy-5beta-androstan-14beta- ol;
3beta-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17beta-(4- pyridazinyl)-17alpha-(3-aminopropoxy)-5beta-androstan- 14beta-ol;
14beta,17alpha-Dihydroxy-17beta-(4-pyridazinyl)-5beta- androstan-3-on;
3-Guanidinoimino-17beta-(4-pyridazinyl)-5beta- androstan-14beta,17alpha-diol;
14beta,15beta-Epoxy-17beta-(3-furyl)-5beta-androstan- 3beta,17alpha-diol;
3beta-(2-Hydroxyethoxy)-14beta,15beta-epoxy-17beta-(3- furyl)-5beta-androstan-17alpha-ol;
3beta-(3-Aminopropoxy)-14beta,15beta-epoxy-17beta-(3- furyl)-5beta-androstan-17alpha-ol;
3beta-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-14beta,15beta-epoxy- 17beta -(3-furyl)-5beta-androstan-17alpha-ol;
3beta-(3-(1-Pyrrolidinyl)propoxy)-14beta,15beta-epoxy- 17beta-(3-furyl)-5beta-androstan-17alpha-ol;
14beta,15beta-Epoxy-17beta-(3-furyl)-17alpha-methoxy- 5beta-androstan-3beta-ol;
3beta-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17beta-(3-furyl)- 17alpha-methoxy-14beta,15beta-epoxy-5beta-androstan- 3eta-ol;
17alpha-Hydroxy-17beta-(3-furyl)-14beta,15beta-epoxy- 5beta-androstan-3-on;
3-Guanidinoimino-17beta-(3-furyl)-14beta,15beta-epoxy- 5beta-androstan-17alpha-ol;
14beta,15beta-Epoxy-17beta-(4-pyridazinyl)-5beta- androstan-3beta,17alpha-diol;
17beta-(3-Furyl)-5beta-androstan- 3beta,14beta,15beta,17alpha-tetraol;
17beta-(4-Pyridazinyl)-5beta-androstan- 3beta,14 beta,15beta,17alpha-tetraol;
17beta-(3-Furyl)-5beta-androstan-
3beta,14beta,15alpha,17alpha-tetraol;
17beta-(4-Pyridazinyl)-5beta-androstan- 3beta,14 beta,15alpha,17alpha-tetraol;
3beta,14beta,17alpha-Trihydroxy-17beta-(3-furyl)- 5beta-androstan-15-on;
17alpha-(3-Furyl)-5beta-androstan-3beta,14beta,17beta- triol;
3beta-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17alpha-(3-furyl)- 5beta-androstan-14beta,17beta-diol;
3beta,17beta-Bis(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-17alpha-(3- furyl)-5beta-androstan-14beta-ol;
17alpha-(4-Pyridazinyl)-5beta-androstan- 3beta,14beta,17beta-triol;
3beta-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17alpha-(4- pyridazinyl)-5beta-androstan-14beta, 17beta-diol;
3beta,17beta-Bis(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-17alpha-(4- pyridazinyl)-5beta-androstan-14beta-ol;
und die 3alpha-Derivate der oben angegebenen 3beta- Derivate und ebenso die entsprechenden 3alpha- und 3beta-Thioderivate (Y = S).
17beta-(3-Furyl)-5beta-androstan-3beta,14beta,17alpha- triol;
3beta-(2-Hydroxyethoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta- androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(2-Aminoethoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta- androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(3-Aminopropoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta- androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(2-Methylaminoethoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta- androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17beta-(3-furyl)- 5beta-androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(2-(3-(1-Pyrrolidinyl)propoxy)ethoxy)-17beta-(3- furyl)-5beta-androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(3-(1-Pyrrolidinyl)propoxy)-17beta-(3-furyl)- 5beta-androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(2-(1-Imidazolyl)ethoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta- androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(2-(2-Imidazolin-2-yl)ethoxy)-17beta-(3-furyl)- 5beta-androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(2-(2-Amidino) ethoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta- androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(2-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)ethoxy)-17beta-(3- furyl)-5beta-androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(2-Guanidinoethoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta- androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(3-Guanidinopropoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta- androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(3-Amino-2-hydroxypropoxy)-17beta-(3-furyl)- 5beta-androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(2,3-Diaminopropoxy)-17beta-(3-furyl)-5beta- androstan-14beta,17alpha-diol;
17beta-(3-Furyl)-17alpha-methoxy-5beta-androstan- 3beta,14beta-diol;
17beta-(3-Furyl)-17alpha-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy) 5beta-androstan-3beta,14beta-diol;
17beta-(3-Furyl)-17alpha-(3-aminopropoxy)-5beta- androstan-3beta,14beta-diol;
3beta-(2-(1-Pyrrolidinyl) ethoxy)-17beta-(3-furyl)- 17alpha-methoxy-5beta-androstan-14beta-ol;
3beta,17alpha-Bis(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-17beta-(3- furyl)-5beta-androstan-14beta-ol;
3beta,17alpha-Bis (3-aminopropoxy)-17beta-(3-furyl)- 5beta-androstan-14beta-ol;
14beta,17alpha-Dihydroxy-17beta-(3-furyl)-5beta- androstan-3-on; 3-Guanidinoimino-17beta-(3-furyl)-5beta-androstan- 14 beta,17alpha-diol;
17beta-(4-Pyridazinyl)-5beta-androstan- 3beta,14beta,17alpha-triol;
3beta-(2-Hydroxyethoxy)-17beta-(4-pyridazinyl)-5beta- androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(3-Aminopropoxy)-17beta-(4-pyridazinyl)-5beta- androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17beta-(4- pyridazinyl)-5beta-androstan-14beta,17alpha-diol;
3beta-(3-(1-Pyrrolidinyl)propoxy)-17beta-(4- pyridazinyl)-5beta-androstan-14beta-ol;
17beta-(4-Pyridazinyl)-17alpha-methoxy-5beta- androstan-3beta,14beta-diol;
17beta-(4-Pyridazinyl)-17alpha-(3-aminopropoxy)-5beta- androstan-3beta,14beta-diol;
3beta-(2-(1-Pyrrolidinyl) ethoxy)-17beta-(4- pyridazinyl)-17alpha-methoxy-5beta-androstan-14beta- ol;
3beta-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17beta-(4- pyridazinyl)-17alpha-(3-aminopropoxy)-5beta-androstan- 14beta-ol;
14beta,17alpha-Dihydroxy-17beta-(4-pyridazinyl)-5beta- androstan-3-on;
3-Guanidinoimino-17beta-(4-pyridazinyl)-5beta- androstan-14beta,17alpha-diol;
14beta,15beta-Epoxy-17beta-(3-furyl)-5beta-androstan- 3beta,17alpha-diol;
3beta-(2-Hydroxyethoxy)-14beta,15beta-epoxy-17beta-(3- furyl)-5beta-androstan-17alpha-ol;
3beta-(3-Aminopropoxy)-14beta,15beta-epoxy-17beta-(3- furyl)-5beta-androstan-17alpha-ol;
3beta-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-14beta,15beta-epoxy- 17beta -(3-furyl)-5beta-androstan-17alpha-ol;
3beta-(3-(1-Pyrrolidinyl)propoxy)-14beta,15beta-epoxy- 17beta-(3-furyl)-5beta-androstan-17alpha-ol;
14beta,15beta-Epoxy-17beta-(3-furyl)-17alpha-methoxy- 5beta-androstan-3beta-ol;
3beta-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17beta-(3-furyl)- 17alpha-methoxy-14beta,15beta-epoxy-5beta-androstan- 3eta-ol;
17alpha-Hydroxy-17beta-(3-furyl)-14beta,15beta-epoxy- 5beta-androstan-3-on;
3-Guanidinoimino-17beta-(3-furyl)-14beta,15beta-epoxy- 5beta-androstan-17alpha-ol;
14beta,15beta-Epoxy-17beta-(4-pyridazinyl)-5beta- androstan-3beta,17alpha-diol;
17beta-(3-Furyl)-5beta-androstan- 3beta,14beta,15beta,17alpha-tetraol;
17beta-(4-Pyridazinyl)-5beta-androstan- 3beta,14 beta,15beta,17alpha-tetraol;
17beta-(3-Furyl)-5beta-androstan-
3beta,14beta,15alpha,17alpha-tetraol;
17beta-(4-Pyridazinyl)-5beta-androstan- 3beta,14 beta,15alpha,17alpha-tetraol;
3beta,14beta,17alpha-Trihydroxy-17beta-(3-furyl)- 5beta-androstan-15-on;
17alpha-(3-Furyl)-5beta-androstan-3beta,14beta,17beta- triol;
3beta-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17alpha-(3-furyl)- 5beta-androstan-14beta,17beta-diol;
3beta,17beta-Bis(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-17alpha-(3- furyl)-5beta-androstan-14beta-ol;
17alpha-(4-Pyridazinyl)-5beta-androstan- 3beta,14beta,17beta-triol;
3beta-(2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy)-17alpha-(4- pyridazinyl)-5beta-androstan-14beta, 17beta-diol;
3beta,17beta-Bis(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)-17alpha-(4- pyridazinyl)-5beta-androstan-14beta-ol;
und die 3alpha-Derivate der oben angegebenen 3beta- Derivate und ebenso die entsprechenden 3alpha- und 3beta-Thioderivate (Y = S).
4. Verfahren zur Herstellung von besagten Verbindungen
(I), welches die Reduktion von Verbindungen der
allgemeinen Formel (II) mit einem Metallkomplexhydrid
umfaßt:
worin R1, R2, A und Y wie oben definiert sind, mit der Ausnahme daß Y nicht Guanidinoimino ist und R1, R2 und
Y nicht eine Guanidinonimino- oder eine Guanidino-
oder eine Amidinogruppe enthalten, die Hydroxy-,
Mercapto-, Amino-, und Oxogruppen, soweit vorhanden in
Y, R1 und/oder R2 durch bekannte Methoden falls
notwendig geschützt werden, woraus; nötigenfalls nach
Entfernung der Schutzgruppen von Y, R1 und/oder R2,
soweit vorhanden, Verbindungen der allgemeinen Formel
(I) resultieren, welche in andere Verbindungen der
allgemeinen Formel (I) durch bekannte Methoden
umgewandelt werden können.
5. Verfahren nach Anspruch 4, umfassend die Reduktion von
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) zu
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mittels
Metallkomplexhydriden wie z. B. NaBH4, LiAlH4 oder
Lithium Tri-tert-butoxyaluminiumhydrid,
Diisobutylaluminiumhydrid in einem inerten
Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran,
Ethylether, Dichlormethan, Dioxan, Hexan, Cyclohexan
oder einer Mischung von diesen in einem
Temperaturbereich von -78°C bis zur Rückflußtemperatur
des Lösungsmittelgemisches.
6. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von
Verbindungen der Formel (I), worin Y OR3 oder SR3 ist
und R1 und R2 wie oben definiert sind, welches die
Kondensation der entsprechenden Verbindungen (I),
worin R1 und/oder R2 und/oder R3 Wasserstoff sind, mit
Verbindungen der Formel (V), (VI) oder (VII) umfaßt
R¹-Z (V)R²-Z (VI)R³-Z (VII)worin R1, R2 und R3 mit Ausnahme von Wasserstoff wie
oben definiert sind, und Z eine elektronenziehende
Gruppe wie eine Halogengruppe, eine Mesyloxygruppe
oder eine Tosyloxygruppe ist, welche dem anhängenden
Kohlenstoffatom elektrophile Eigenschaften verleiht.
7. Verfahren nach Anspruch 4, worin die Reaktion in einem
inerten aprotischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran,
Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder in
reinem (IV), (V), (VI) und in Anwesenheit einer
starken Base wie z. B. Natrium oder Kaliumhydrid in
einem Temperaturbereich von 10°C bis etwa 110°C
ausgeführt wird.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen
pharmazeutisch zulässigen Träger und/oder
Verdünnungsmittel und als aktiven Bestandteil eine
Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer
pharmazeutisch zulässigen Salze.
9. Eine oral oder parenteral verabreichbare
pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von
cardiovaskulären Störungen, umfassend eine wirksame
Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eine
äquivalente Menge eines ihres pharmazeutisch
zulässigen Salze und einen Arzneimittelträger für
diese.
10. Zusammensetzung nach Anspruch 9 zur Behandlung von
Bluthochdruck.
11. Zusammensetzung nach Anspruch 9 für die Behandlung von
Herzinsuffizienz.
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