DE60126864T2

DE60126864T2 - Verfahren zur Herstellung von (E,Z) 3-(2-aminoethoxyimino)-androstane-6,17-dione und Analoge

Info

Publication number: DE60126864T2
Application number: DE60126864T
Authority: DE
Inventors: Mauro Gobbini; Giulio Carzana; Simona Sputore
Original assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Current assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date: 2000-05-17
Filing date: 2001-05-14
Publication date: 2007-09-06
Anticipated expiration: 2021-05-15
Also published as: EP1156058A3; ITRM20000266A1; EP1156058A2; EP1156058B1; DK1156058T3; ES2282225T3; US20010056182A1; IT1317031B1; ITRM20000266A0; ATE355296T1; PT1156058E; US6384250B2; CY1107662T1; DE60126864D1

Description

Gegenstand der hierin beschriebenen Erfindung ist ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) und insbesondere von Verbindung (E,Z)-3-(2-Aminoethoxyimino)-androstan-6,17-dion (hierin nachfolgend als PST 2744 bezeichnet) und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze,
in welcher:
n = 1-3; R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl sind, oder zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Heterozyklus bilden, der optional ein zweites Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält.
Die Verbindung der Formel (I), in welcher n = 1 und R¹ = R² = H ist, ist PST 2744; es ist eine bekannte Verbindung, die mit positiver inotroper Aktivität auf der Ebene des kardiovaskulären Systems ausgestattet ist, und ist deshalb ein nützliches Agenz bei der Behandlung von Herzinsuffizienz.
Die Europäische Patentanmeldung EP 0825197 (Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite) offenbart PST 2744 und seine Analoga in obiger Formel (I) und beschreibt zusätzlich ein Verfahren zu ihrer Herstellung; PST 2744 wird im Herstellungsbeispiel Nr. 7 beschrieben.
Das Verfahren zur Herstellung von PST 2744 gemäß dem in EP 0825197 beschriebenen Verfahren ist im folgenden Reaktionsdiagramm angegeben. DIAGRAMM 1
worin: TBS = t-Butyldimethylsilan; Ac = Acetyl
Diagramm 1 zeigt, dass das Verfahren zur Herstellung von PST 2744, welches unter Verwendung von Dehydroepiandrosteron als Ausgangsprodukt durchgeführt wird, nicht weniger als 9 Schritte mit der Bildung von 8 Zwischenverbindungen einschließt. Das Verfahren schließt eine solche große Anzahl von Schritten ein, weil Schütz-/Abschütz-Reaktionen eingesetzt werden für die potenziell reaktiven funktionellen Gruppen, die in dem Molekül vorliegen.
Ein derartiges Schützen ist eine wohlbekannte Praxis (siehe zum Beispiel: T. W. Greene und P. G. M. Wuts, Protective Group in Organic Synthesis, 3rd ed., Wiley, New York, US, 1999) und ist häufig auf dem Gebiet der organischen Chemie unvermeidlich, aber mit dem Nachteil, dass die Einführung und das anschließende Entfernen einer jeden Schutzgruppe eine Verlängerung des Syntheseverfahrens um zwei Schritte bedeutet, mit einem deutlichen Anstieg sowohl in Bezug auf die Ausführungszeiten als auch die Rosten.
Das Herstellungsverfahren für PST 2744, das in EP 0825197 beschrieben wird, wird ausgeführt mittels Durchführung chromatographischer Reinigungen der Zwischenprodukte.
Es ist nun ein verbessertes Verfahren gefunden worden, und dieses ist Gegenstand der hierin beschriebenen Erfindung, zur Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I), insbesondere PST 2744, welches die Verwendung von Schutzgruppen in den verschiedenen Syntheseschritten vermeidet, mit einer wesentlichen Reduktion der Einzahl von Schritten und Reinigungen, und mit einer wesentlichen Reduktion der Produktionskosten.
Das Verfahren gemäß der hierin beschriebenen Erfindung ist in dem folgenden Reaktionsdiagramm als Beispiel angegeben, soweit es PST 2744 betrifft. DIAGRAMM 2
Dieses Verfahren umfasst die Schritte:
(a) Einführen einer Hydroxy-Gruppe an der 6α-Position des Steroidgerüstes und gleichzeitige Reduktion der Keton-Funktion in Position 17, unter Erhalt des Derivats 9 aus Dehydroepiandrosteron;
(b) gleichzeitige Oxidation der drei im Derivat 9 vorhandenen Hydroxygruppen unter Erhalt des Derivats 10;
(c) selektive Oximierung der Keto-Gruppe in Position 3 des Derivats 10, unter Erhalt von PST 2744, bevorzugt in Salzform.
Es ist vollkommen klar, dass sich das hierin beschriebene erfindungsgemäße Verfahren für alle Verbindungen der Formel (I) zutrifft, die sich voneinander in der Aminoalkylkette unterscheiden, welche an die Oxim-Gruppe in Position 3 gebunden ist. Da die Addition der Amin-Aminoalkoxy- Kette an Keto-Gruppe 3, um das korrespondierende Oximiderivat zu ergeben, analog ist zur Reaktion, die in EP 0825197 beschrieben ist, ist das erfindungsgemäße Verfahren wie es für PST 2744 veranschaulicht ist und bezüglich der Transformationen an den Steroidkernen, analog auf alle Verbindungen der Formel (I) anwendbar, wie oben beschrieben wird. Alle geringfügigen Änderungen, die an den veranschaulichten Reaktionen durchgeführt werden (Lösemittel, Molverhältnisse, Reaktionssteuerungen), sind uneingeschränkt nahe liegend und unmittelbar für den Fachmann mit durchschnittlicher Erfahrung auf diesem Sektor, allein auf der Basis seines oder ihres Allgemeinwissens.
Der Vorteil des in Diagramm 2 gezeigten erfindungsgemäßen Verfahrens kann unmittelbar erkannt werden, indem es mit dem in EP 0825197 beschriebenen und in Diagramm 1 gezeigten Verfahren verglichen wird.
Weiterhin läuft das hierin beschriebene erfindungsgemäße Verfahren mit optimaler Selektivität der Oximierung der Keto-Gruppe in der Position 3 ab, um die gewünschte Verbindung zu ergeben, trotz der Anwesenheit zweier anderer Keto-Gruppen in den Positionen 6 und 17.
Wie gesagt wurde, ist das hierin beschriebene erfindungsgemäße Verfahren gekennzeichnet durch das Fehlen der Verwendung von Schutzgruppen. Tatsächlich zeigt Diagramm 2, dass von der Ausgangsverbindung, Dehydroepiandrosteron, Zwischenprodukt 10 in zwei Schritten erhalten wird, wobei vollständig die Zwischenprodukte 1–7 ausgelassen werden, die in Diagramm 1 angegeben sind, bei welchen die Schutzgruppen in den Schritten A und D eingeführt werden, um die Zwischenprodukte 1 und 4 zu ergeben, und dann entfernt werden in den Schritten E und G, um die Zwischenprodukte 5 und 7 zu ergeben.
Die Reaktionsbedingungen, die in dem Verfahren verwendet werden, das Gegenstand der hierin beschriebenen Erfindung ist, unter Bezugnahme auf Diagramm 2, sind:
Schritt A: Hydratation der in Position 5 vorhandenen Doppelbindung und Reduktion des Ketons in Position 17 des Dehydroepiandrosterons. Für diese Reaktion können wir Boran (sowohl als Monomer als auch als Diborandimer), 9-BBN, Disiamylboran oder Texylboran, sowohl in freier Form als auch als Komplexe mit anderen Substanzen, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dimethylsulfid oder Basen verwenden, wie zum Beispiel Ammoniak, Dimethylamin, Triethylamin und Pyridin. Insbesondere kann das Boran zu der Reaktionsmischung in Form eines Komplexes mit Tetrahydrofuran oder Dimetylsulfid hinzugegeben werden, oder es kann in situ durch Reaktion zwischen Natriumborhydrid und Essigsäure oder zwischen Natriumborhydrid und einer Lewissäure erzeugt werden, wie zum Beispiel Bortrifluoridetherat; oder es kann schließlich auf dem Weg erzeugt werden, der vorher beschrieben wurde, in einer Umgebung außerhalb der Reaktionsmischung und kann in die genannte Mischung eingebracht werden. Die Reaktion wird bei einer Temperatur durchgeführt, die von –10°C bis zur Siedetemperatur der Reaktionsmischung reicht, einen Zeitraum lang, der von einer bis fünf Stunden reicht.
Die nachfolgende Oxidation der erhaltenen Alkylborane kann zum Beispiel mit H₂O₂/NaOH, mit Natriumperborat oder alkalischen Perboraten durchgeführt werden, die in wässriger Lösung zu der Reaktionsmischung hinzugegeben werden. Die Reaktion wird bei einer Temperatur durchgeführt, die von –10°C bis zur Siedetemperatur der Reaktionsmischung reicht, einen Zeitraum lang, der von 10 bis 24 Stunden reicht. Das Endprodukt wird durch Kristallisation mittels Lösemitteln gereinigt wie Ethylacetat, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Aceton, Wasser oder Mischungen derselben.
Schritt B: Oxidation der drei Hydroxy-Funktionen, die in Verbindung 9 vorhanden sind. Diese Oxidation wird mit einem Oxidationsmittel durchgeführt wie Chromoxid in Anwesenheit von Schwefelsäure und Wasser (Jones-Reagenz) in Aceton, bei einer Temperatur, die von –10°C bis zur Siedetemperatur der Reaktionsmischung reicht; mit Tetrapropylammoniumperruthenat als Oxidationsmittel in katalytischen Mengen und N-Methylmorpholin-N-oxid als stöchiometrisches Oxidationsmittel, in Ethylenchlorid oder Acetonitril oder Mischungen dieser Lösemittel, optional in Anwesenheit von Molsieben, bei einer Temperatur, die von –10°C bis zur Siedetemperatur der Reaktionsmischung reicht; Rutheniumtetroxid als Oxidationsmittel in katalytischen Mengen, in situ erzeugt aus einem stöchiometrischen Oxidationsmittel, welches Natriumbromat, Natriumhypochlorit oder ein alkalisches Periodat sein kann, wie Natriumperiodat, ausgehend von Rutheniumhydratdioxid oder Rutheniumchlorid, in Lösemitteln wie Aceton, Acetonitril/Tetrachlorkohlenstoff/Wasser, Acetonitril/Chloroform/Wasser, Acetonitril/Methylenchlorid/Wasser, Ethylacetat/Acetonitril/Wasser in variablen Anteilen, bei einer Temperatur, die von –10°C bis zur Siedetemperatur der Reaktionsmischung reicht.
Diese in Schritt B beschriebene Oxidationsreaktion wird einen Zeitraum lang ausgeführt, der von 0,5 bis 24 Stunden reicht, was auch vom Typ des verwendeten Oxidationsmittels abhängt.
Schritt C: Reaktion zwischen Triketon 10 und 2-Aminoethoxyamin. Die Reaktion wird durchgeführt unter Zugabe der Base in Salzform oder als freie Base, gelöst in einer Mischung aus Lösemitteln wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Wasser oder homogenen Mischungen derselben, zu der Reaktionsmischung, welche das Triketon in denselben Lösemitteln wie für die Base enthält, optional in Anwesenheit von Pufferlösungen; der pH der Lösung kann von ungefähr 2 bis ungefähr 10 reichen, in Abhängigkeit davon, ob Pufferlösungen verwendet werden oder nicht; die Reaktionstemperatur reicht von –10°C bis zur Siedetemperatur der Reaktionsmischung und der Zeitraum reicht von 0,5 bis 12 Stunden.
Das Reaktionsprodukt wird zur Behandlung mit Lösemitteln wie Tetrahydrofuran, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylacetat oder Mischungen derselben isoliert. Das Reaktionsprodukt kann als freie Base oder bevorzugt als Salz mit anorganischen Säuren isoliert werden, wie Salz- oder Schwefelsäure, oder mit organischen Säuren wie Oxalsäure, Fumarsäure oder anderen pharmazeutisch verträglichen Säuren. 2-Aminoethoxyamin ist ein bekanntes Produkt (I. Bruno et al. Helv. Chim. Acta, 1962, 45, 358).
Durch Variieren des verwendeten Hydroxylamins, im letzten Schritt, werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die in der vorher zitierten Patentanmeldung beschrieben werden, erhalten.
In diesem Fall hat das verwendete Hydroxylamin die allgemeine Formel (II):
in welcher: n = 1-3; R¹ und R² die vorher beschrieben Bedeutungen haben.
Die Hydroxylamine mit der allgemeinen Formel (II) können als freie Base oder in Formen verwendet werden, bei denen mit anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure ein Salz gebildet wurde.
Die Hydroxylamine mit der allgemeinen Formel (II) sind bekannte Produkte, die häufig kommerziell erhältlich sind oder aus kommerziell erhältlichen Produkten unter Verwendung von Standardverfahren hergestellt werden können.
Die Vorteile im Hinblick auf die Kosten und die Zeit, die mit dem Verfahren erzielt werden können, das Gegenstand der Erfindung ist, sind deshalb offensichtlich.
Das Verfahren, das Gegenstand der hierin beschriebenen Erfindung ist, wird mittels der folgenden Beispiele weiter veranschaulicht.
BEISPIEL 1 (Schritt A)
Zu einer Lösung von Dehydroepiandrosteron (30,0 g) in 450 ml THF, die unter einer Stickstoffatmosphäre und bei einer Temperatur von –10°C gehalten wurde, wurde der Komplex BH3·THF 1M in THF (260 ml) hinzugefügt. Mit Abschluss der Zugabe ließ man die Temperatur wieder auf Umgebungstemperatur ansteigen; nach 3 h wurden 500 ml H₂O und dann NaBO₃·4H₂O (31,4 g) hinzugegeben.
Man ließ die Reaktion eine Nacht lang rühren.
Dar gebildete Niederschlag wurde filtriert, mit THF gewaschen und entfernt. Die wässrige und die organische Phase werden getrennt, NaCl wurde zu der wässrigen Phase hinzu gegeben und diese wurde mit THF (3 × 200 ml) wieder extrahiert. Den vereinigten organischen Phasen wurden mit NaCl und Na₂SO₄ das Waser entzogen und sie wurden unter reduziertem Druck eingedampft, um das Rohprodukt zu erhalten, welches mittels AcOEt/MeOH kristallisiert und dann filtriert und mit AcOEt gewaschen wurde. Ungefähr 21 g Androstan-3β,6α,17β-triol 9 wurden erhalten (bekanntes Produkt: S. H. Nicholson, A. B. Turner, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1976, 1357).
Die Analyseergebnisse sind in Übereinstimmung mit jenen, die in der Literatur angegeben werden.
BEISPIEL 2 (Schritt B)
Zu einer Lösung von Androstan-3β,6α,17β-triol 9 (18,6 g) in 335 ml Aceton wurde ein Überschuss Jones-Reagenz (74 ml) hinzugegeben, die Temperatur wurde unter Rühren auf unter 40°C gehalten.
Fünf Minuten nach Abschluss der Zugabe wurde das überschüssige Oxidationsmittel mit 10 ml i-PrOH entfernt; nach wenigen Minuten wurde die Suspension filtriert, die Salze wurden mit Aceton gewaschen und die Waschungen wurden zu dem Hauptfiltrat hinzugefügt. Die Lösung wurde dann zur Trockene eingedampft und der feste Rückstand wurde mit H₂O behandelt und mit AcOEt extrahiert (300 ml und 3 × 100 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden gewaschen mit H₂O (100 ml), einer 5 × NaHCO₃-Lösung (100 ml), H₂O (100 ml), ihnen wurde mit Na₂SO₄ das Waser entzogen und sie wurden im Vakuum konzentriert. 13,6 g Androstan-3,6,17-trion 10 wurden erhalten (bekanntes Produkt: C. Amendolla et al., J. Chem. Soc., 1954, 1226).
Die Analyseergebnisse sind in Übereinstimmung mit jenen, die in der Literatur angegeben werden.
BEISPIEL 3 (Schritt C)
Zu einer Lösung von Androstan-3,6,17-trion 10 (10,0 g) in 200 ml THF wurde tropfenweise mittels schnellen Tropfens eine Lösung von 2-Aminoethoxyamindihydrochlorid in H₂O (3,92 g, in 50 ml) hinzugegeben. Man ließ die Mischung bei Umgebungstemperatur 1,5 h lang reagieren. Die Reaktion wurde gewaschen, indem NaCl zugegeben wurde und es unter Rühren ungefähr 10 Minuten lang beibehalten wurde; die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit THF (2 × 100 ml) wieder extrahiert. Der Entzug des Wassers wurde mit Na₂SO₄ durchgeführt und das Lösemittel wurde abgedampft, wobei ein öliger Rückstand erhalten wurde, der mit CH₂Cl₂ (circa 200 ml) behandelt wurde, und mit einer gesättigten NaCl-Lösung (3 × 30 ml) gewaschen wurde. Der Reaktionsmischung wurde wieder mit Na₂SO₄ das Wasser entzogen und das Lösemittel wurde abgedampft, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde (ungefähr 13,8 g), welches mittels AcOEt (55 ml) kristallisiert wurde, um 7,0 g des gewünschten Produkts, (E,Z)-3-(2-Aminoethoxyimino)-androstan-6,17-dion (PST 2744) als Hydrochlorid, mit einem Schmelzpunkt von 208–210°C, zu ergeben.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I)
in welcher: n = 1-3 ist; R¹ und R², welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl sind oder zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Heterozyklus bilden, der optional ein zweites Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, enthält, gemäß dem folgenden Reaktionsschema:
welches die Schritte umfasst: (a) Einführen einer Hydroxy-Gruppe and der 6α-Position des Steroidgerüstes und gleichzeitiger Reduktion der Keton-Funktion in Position 17, unter Erhalt des Derivates 9 aus Dehydroepiandrosteron; (b) gleichzeitige Oxidation der drei im Derivat 9 vorhandenen Hydroxy-Gruppen unter Erhalt des Derivats 10; (c) selektive Oximierung der Keto-Gruppe in Position 3 des Derivates 10 mit Hydroxylamin, optional in Salzform, mit der allgemeinen Formel (II)
in welcher n = 1-3 ist; R¹ und R² wie oben definiert sind.
Verfahren nach Anspruch 1, in welchem der Oximierungs-Schritt (C) unter Verwendung von 2-Aminoethoxyamin, optional in Salzform, ausgeführt wird, um (E,Z)-3-(2-Aminoethoxyimino)-androstan-6,17-dion zu ergeben.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, in welchem das Produkt in Salzform erhalten wird.