DE05770141T1 - Epimerisation von allylalkoholen - Google Patents

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Claus Aage Svensgaard Bretting
Ernst Torndal Binderup
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract

Verfahren zur Epimerisierung eines Epimers oder Epimergemisches einer eine Seitenkette der allgemeinen Struktur A und/oder B
Figure 00000001
umfassenden Verbindung an der Position des Kohlenstoffatoms, an das die Hydroxygruppe und R3 gebunden sind, wobei man eine Säure in Gegenwart von Wasser auf das Epimer oder Epimergemisch einwirken lässt,
wobei R3 für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Cycloalkyl, gegebenenfalls mit einem oder mehreren, unter Alkyl, Alkoxycarbonyl, Halogen, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy ausgewählten Substituenten substituiert, steht,
wobei der mit dem Stern gekennzeichnete Kohlenstoff über eine Einfachbindung mit dem C17-Kohlenstoffatom eines Fragments eines Vitamin-D-Analogons verknüpft ist,
oder wobei der mit einem Stern gekennzeichnete Kohlenstoff über eine Einfachbindung mit einem Fragment einer Synthesevorstufe eines Vitamin-D-Analogons an dessen C17-analogen Position verknüpft ist.

Claims (31)

  1. Verfahren zur Epimerisierung eines Epimers oder Epimergemisches einer eine Seitenkette der allgemeinen Struktur A und/oder B
    Figure 00010001
    umfassenden Verbindung an der Position des Kohlenstoffatoms, an das die Hydroxygruppe und R3 gebunden sind, wobei man eine Säure in Gegenwart von Wasser auf das Epimer oder Epimergemisch einwirken lässt, wobei R3 für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Cycloalkyl, gegebenenfalls mit einem oder mehreren, unter Alkyl, Alkoxycarbonyl, Halogen, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy ausgewählten Substituenten substituiert, steht, wobei der mit dem Stern gekennzeichnete Kohlenstoff über eine Einfachbindung mit dem C17-Kohlenstoffatom eines Fragments eines Vitamin-D-Analogons verknüpft ist, oder wobei der mit einem Stern gekennzeichnete Kohlenstoff über eine Einfachbindung mit einem Fragment einer Synthesevorstufe eines Vitamin-D-Analogons an dessen C17-analogen Position verknüpft ist.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Fragment der Synthesevorstufe eines Vitamin-D-Analogons ein Fragment eines Steroidringsystems oder ein Fragment eines CD-Ringsystems eines Steroids ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Fragment des Steroidringsystems die Struktur Q oder R aufweist.
    Figure 00010002
  4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, wobei das Fragment eines CD-Ringsystems eines Steroids die Struktur E oder P aufweist.
    Figure 00020001
  5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Fragment des Vitamin-D-Analogons eines von den Fragmenten F, G, H, J, K oder L,
    Figure 00020002
    Figure 00030001
    worin R1 und/oder R2 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe stehen, ist.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R3 Cyclopropyl ist.
  7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R3 -C(CH3)2-C(O)-O-CH(CH3)2 ist.
  8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das mit einem Stern gekennzeichnete Kohlenstoffatom C-20 der Seitenkette (R)-Konfiguration hat und wobei die Konfiguration am C-17 oder der C-17-analogen Position die gleiche ist wie im natürlichen Vitamin D3.
  9. Verfahren nach Anspruch 1 zur Epimerisierung eines Epimers einer Verbindung der Struktur IIIba oder eines Epimergemisches, welches Verbindungen IIIaa und IIIba
    Figure 00040001
    umfasst, wobei man eine Säure in Gegenwart von Wasser auf das Epimer oder Epimergemisch einwirken lässt.
  10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die Säure eine Mineralsäure ist.
  11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei die Mineralsäure Schwefelsäure ist.
  12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die Säure als Lösung eines Salzes einer polyvalenten Säure in Wasser eingesetzt wird.
  13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei die Säure als Lösung von Natriumhydrogensulfat in Wasser eingesetzt wird.
  14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei das Einwirken bei einem pH unterhalb von 3,0 durchgeführt wird.
  15. Verfahren nach Anspruch 14, wobei das Einwirken bei einem pH von 1,2 bis 1,7 durchgeführt wird.
  16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei das Einwirken bei einer Temperatur von etwa 15 bis 30 °C durchgeführt wird.
  17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei das Einwirken für etwa 2 bis 4 Stunden durchgeführt wird.
  18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17, wobei das Einwirken in einem Gemisch von Wasser und einem oder mehreren mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln durchgeführt wird.
  19. Verfahren nach Anspruch 18, wobei das Einwirken in einem Wasser, Aceton und Tetrahydrofuran umfassenden Gemisch durchgeführt wird.
  20. Verfahren nach Anspruch 1 bis 19, wobei das Epimergemisch nach Epimerisierung die C-24-Epimere in einem Epimerverhältnis (S):(R) von mehr als 29:71 enthält.
  21. Verfahren nach Anspruch 20, wobei das Epimergemisch nach Epimerisierung chromatographisch aufgetrennt wird.
  22. Verfahren zur Herstellung von Calcipotriol oder Calcipotriol-Monohydrat, das in einem oder mehreren Schritten das Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 21 umfasst.
  23. Verfahren zur Herstellung von Calcipotriol {(5Z,7E,22E,24S)-24-Cyclopropyl-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen-1α-3β-24-triol} oder Calcipotriol-Monohydrat, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: (i) Epimerisieren eines Vitamin-D-Analogons der allgemeinen Struktur IIb,
    Figure 00050001
    worin R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe stehen, mit einer Säure in Gegenwart von Wasser, was ein Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Struktur IIa und IIb, worin R1 und R2 wie oben definiert sind, ergibt;
    Figure 00060001
    (ii) wahlweises Abtrennen der Verbindung der allgemeinen Struktur IIa aus dem Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Struktur IIa und IIb, worin R1 und R2 wie oben definiert sind; (iii) falls R1 und/oder R2 nicht Wasserstoff sind, Abtrennen der Hydroxyschutzgruppe(n) R1 und/oder R2 der Verbindung der allgemeinen Struktur IIa, um Calcipotriol zu bilden; und (iv) wahlweises Kristallisieren des Calcipotriols aus einem Gemisch eines organischen Lösungsmittels und Wasser, was Calcipotriol-Monohydrat ergibt.
  24. Verfahren zur Herstellung von Calcipotriol {(5Z,7E,22E,24S)-24-Cyclopropyl-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen-1α-3β-24-triol} oder Calcipotriol-Monohydrat, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: (i) Epimerisieren eines Vitamin-D-Analogons der allgemeinen Struktur IIIb,
    Figure 00060002
    worin R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe stehen, mit einer Säure in Gegenwart von Wasser, was ein Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Struktur IIIa und IIIb, worin R1 und R2 wie oben definiert sind, ergibt;
    Figure 00070001
    (ii) wahlweises Abtrennen der Verbindung der allgemeinen Struktur IIIa aus dem Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Struktur IIIa und IIIb; (iii) Photoisomerisieren der Verbindung der allgemeinen Struktur IIIa zur Verbindung der allgemeinen Struktur IIa,
    Figure 00070002
    worin R1 und R2 wie oben definiert sind; (iv) falls R1 und/oder R2 nicht Wasserstoff sind, Abtrennen der Hydroxyschutzgruppe(n) R1 und/oder R2 der Verbindung der allgemeinen Struktur IIa, um Calcipotriol zu bilden; und (v) wahlweises Kristallisieren des Calcipotriols aus einem Gemisch eines organischen Lösungsmittels und Wasser, was Calcipotriol-Monohydrat ergibt; wobei die Schritte (iii) und (iv) in umgekehrter Reihenfolge durchgeführt werden können.
  25. Verfahren zur Herstellung von Calcipotriol {(5Z,7E,22E,24S)-24-Cyclopropyl-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen-1α-3β-24-triol} oder Calcipotriol-Monohydrat, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: (i) Epimerisieren eines Vitamin-D-Analogons der allgemeinen Struktur IVba und/oder IVbb,
    Figure 00080001
    worin R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe stehen, mit einer Säure in Gegenwart von Wasser, was ein Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Struktur IVba und/oder IVbb und IVaa und/oder IVab, worin R1 und R2 wie oben definiert sind, ergibt;
    Figure 00080002
    (ii) wahlweises Abtrennen der Verbindungen der allgemeinen Formel IVaa und/oder IVab aus dem Reaktionsgemisch; (iii) Erwärmen der Verbindungen der allgemeinen Struktur IVaa und/oder IVab oberhalb von 60 °C in Gegenwart einer Base, was eine Verbindung der allgemeinen Struktur IIIa,
    Figure 00090001
    worin R1 und R2 wie oben definiert sind, ergibt; (iv) Photoisomerisieren der Verbindung der allgemeinen Struktur IIIa zur Verbindung der allgemeinen Struktur IIa,
    Figure 00090002
    worin R1 und R2 wie oben definiert sind; (v) falls R1 und/oder R2 nicht Wasserstoff sind, Abtrennen der Hydroxyschutzgruppe(n) R1 und/oder R2 der Verbindung der allgemeinen Struktur IIa, um Calcipotriol zu bilden; und (vi) wahlweises Kristallisieren des Calcipotriols aus einem Gemisch eines organischen Lösungsmittels und Wasser, was Calcipotriol-Monohydrat ergibt; wobei die Schritte (iv) und (v) in umgekehrter Reihenfolge durchgeführt werden können.
  26. Verfahren nach Anspruch 5, 23, 24 oder 25, wobei R1 und R2 für Alkylsilyl oder Wasserstoff stehen.
  27. Verfahren nach Anspruch 26, wobei R1 und R2 tert-Butyldimethylsilyl sind.
  28. Verfahren nach Anspruch 1 zur Epimerisierung eines Epimers einer Verbindung der Struktur IIIba oder eines die Verbindungen IIIaa und IIIba
    Figure 00100001
    umfassenden Epimergemisches, indem man eine Säure in Gegenwart von Wasser bei einem pH unterhalb von 3,0 bei einer Temperatur von etwa 15 bis 30 °C auf das Epimer oder Epimergemisch 2 bis 4 Stunden einwirken lässt, wobei die Säure als Lösung von Natriumhydrogensulfat in Wasser eingesetzt wird.
  29. Verwendung eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 28 bei der Herstellung von Calcipotriol oder Calcipotriol-Monohydrat.
  30. Verwendung eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 28 bei der Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung oder eines Medikaments, wie einer Creme, einer Salbe oder eines Gels, enthaltend Calcipotriol oder Calcipotriol-Monohydrat.
  31. Calcipotriol oder Calcipotriol-Monohydrat, erhalten mit einem Prozess, der ein Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 28 umfasst.
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