ES2945426B2 - Procedimiento para obtener epímeros 24S a partir de derivados de vitaminas D y procedimiento de obtención de vitaminas D relacionado - Google Patents
Procedimiento para obtener epímeros 24S a partir de derivados de vitaminas D y procedimiento de obtención de vitaminas D relacionadoInfo
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Description
DESCRIPCIÓN
PROCEDIMIENTO PARA OBTENER EPÍMEROS 24S A PARTIR DE DERIVADOS DE
VITAMINAS D Y PROCEDIMIENTO DE OBTENCIÓN DE VITAMINAS D RELACIONADO
Campo de la invención
La invención se refiere a un procedimiento para obtener epímeros 24S a partir de una mezcla protegida de epímeros 24R y 24S de compuestos de configuración 5Z (cis) de estructura general (VII)
en la que R1 y R2 son, cada uno de ellos e independientemente, un grupo protector de hidroxilo,
y/o de compuestos de configuración 5E (trans) de estructura general (IV)
en la que Ri y R2 son, cada uno de ellos e independientemente, un grupo protector de hidroxilo.
La invención también se refiere a un procedimiento de obtención de derivados de vitaminas D.
Estado de la técnica
El Calcipotriol (la), o su correspondiente monohidrato, es un principio activo utilizado en el tratamiento de la psoriasis. Su actividad depende de la configuración correcta de cada centro quiral.
El Calcipotriol, así como muchos de sus precursores, tienen un grupo hidroxilo en la posición 24, siendo esta de configuración S. En los diversos procesos de síntesis para la obtención del alcohol 24S se producen también grandes cantidades del correspondiente epímero 24R (Ib).
Según la mayoría de las metodologías de síntesis de Calcipotriol, el último centro quiral que se forma está en el carbono C-24, siendo el isómero 24S activo y el 24R inactivo.
Para la obtención de los alcoholes alílicos intermedios se han utilizado principalmente dos metodologías:
1) Reacción de un alquenil-iododerivado (111) (5E) con tert-Butil-litio y Ciclopropanoaldehído (ES 200302875), para dar un alcohol racémico (IV) (5E) en C-24.
Esquema 1
siendo R1 y R2 grupos protectores como sililos o acilos.
La reacción también ha sido realizada con los alquenil-iododerivados de configuración 5Z. En ambos casos se obtiene un alcohol racémico, 24R/24S: 1/1.
2) Reducción del carbonilo situado en el carbono C-24 (esquemas 2 y 3) mediante reductores aquirales (Calverley M.J.; Tetrahedron, 43, 20, 4609 (1987)). En la reducción aquiral el epímero 24R llega a formarse hasta en un 60 %. Mejoras en este tipo de reducción aquiral han comportado una disminución del epímero 24R hasta el 45 % (ES 201631702).
3) Reducción del carbonilo situado en el carbono C-24 mediante reductores quirales (WO2005/095336 y WO2005/087719). La reducción procede igualmente en cetonas de configuración 5Z. Usando diversos reductores quirales, el epímero 24R puede reducirse hasta el 25-30 %.
Esquema 2
siendo R1 y R2 grupos protectores como sililos o acilos.
Esquema 3
siendo Ri y R2 grupos protectores como sililos o acilos.
En los procesos industriales para la obtención de los compuestos (IV) o (VII) siempre se obtienen mezclas de los dos isómeros 24R y 24S, necesitándose un paso posterior de separación, mediante cromatografía en silicagel o mediante resolución enzimática (WO 03/060094).
Todos los procesos sintéticos que conducen a la obtención de Calcipotriol (la) producen mezclas racémicas en el carbono 24, obteniéndose los dos epímeros R y S. Una vez separado el epímero R, el epímero S debe convertirse en tri-alcohol, eliminando los grupos protectores R1 y R2.
Se han desarrollado síntesis estereoselectivas como la descrita en la patente US 2007/0027333 o en la patente (ES2769952), pero en el mejor de los casos permanece hasta un 20% de isómero 24R.
En la patente WO03/087048 se describe una síntesis de Calcipotriol a partir de un derivado sulfonado en C-22 de Vitamina D y un derivado del 2R, 2S-2-Hidroxi-2-ciclopropilacetaldehído, enriquecido en uno u otro de los dos isómeros. La dificultad de elaborar este último sintón enantioméricamente puro impide su aplicación industrial. En cualquier caso, se producen mezclas de los dos epímeros 24S y 24R enriquecidas en uno de ellos que implican igualmente un proceso de separación.
En las síntesis que se han descrito, la posterior eliminación del isómero 24R es un proceso largo y tedioso, combinándose técnicas cromatográficas con cristalizaciones, las cuales son difíciles debido a la tendencia de estos compuestos a formar aceites.
Dado que en las síntesis industriales se obtienen mezclas de isómeros 24R y 24S, es de interés disponer de un método eficiente para separar estos isómeros y, aún de mayor interés que permita, además, obtener el isómero 24S con elevado grado de riqueza enantiomérica: isómero S > 99 % e isómero R < 1,0 %. La presente invención proporciona un nuevo método útil para la separación de dichos epímeros en C-24, obteniéndose el epímero 24S enantioméricamente puro (riqueza enantiomérica > 99 %). Este nuevo método sirve tanto para isómeros Cis (5Z) (I) como para isómeros Trans (5E) (II).
Por otro parte, como la mayoría de los intermedios comerciales precursores disponibles están protegidos, en especial en forma de éteres de sililo, es necesario también disponer de un método para la desprotección. Esta habitualmente se realiza mediante sales de terabutilamonio, generalmente con fluoruro de tetrabutilamonio, obteniéndose los alcoholes con buen rendimiento, pero el residuo de fluoruro de tetrabutilamonio no reaccionado y otros derivados de tetrabutilamonio son difíciles de eliminar ya que son solubles tanto en agua como en disolventes orgánicos, lo que obliga a realizar una purificación del crudo desililado antes de la separación cromatográfica preparativa. Los autores de esta invención también han descubierto un procedimiento de desprotección en el que los reactivos utilizados son fácilmente eliminables y no interfieren en la separación cromatográfica.
Sumario de la invención
La invención tiene como finalidad proporcionar un procedimiento del tipo indicado al principio, que permita obtener epímeros 24S enantioméricamente puros a partir de una mezcla protegida de epímeros 24R y 24S de compuestos de configuración 5Z (cis) de estructura general (VII)
en la que R1 y R2 son, cada uno de ellos e independientemente, un grupo protector de hidroxilo,
y/o de epímeros 24R y 24S de compuestos de configuración 5E (trans) de estructura general (IV)
en la que Ri y R2 son, cada uno de ellos e independientemente, un grupo protector de hidroxilo.
Esta finalidad se consigue mediante un procedimiento del tipo indicado al principio, caracterizado por que comprende las etapas de:
a) eliminar los grupos protectores R1 y R2 para obtener una mezcla desprotegida de compuestos de fórmula general (I)
y/o de compuestos de fórmula general (II)
en la que R1 y R2 son hidrogeno; y
b) separar dicha mezcla desprotegida mediante cromatografía líquida de alta presión en columnas de silicagel.
Los autores de la presente invención, durante las investigaciones para separación cromatográfica de mezclas de compuestos Trans 5E (IV) (epímero 24S y epímero 24R) y también mezclas de sus isómeros Cis 5Z (VII) (epímero 24S y epímero 24R), han estudiado también la separación mediante cromatografía líquida de alta eficacia de los compuestos desprotegidos Trans 5E (R1 = R2 = H), (II, IIa = epímero 24S, IIb = epímero 24R) y Cis 5Z (I, Ia = epímero 24S, Ib = epímero 24R).
Los inventores han encontrado, sorprendentemente, que el orden de elución de los isómeros en C-24 de los compuestos desprotegidos es inverso al orden de elución de los compuestos protegidos. Es decir, el isómero de interés 24S eluye antes que el isómero 24R. Esto es de gran importancia en cromatografía preparativa, ya que, al trabajar con muestras muy concentradas, se producen siempre "colas” (elución lenta de la sustancia que se manifiesta en un descenso lento del pico) que contaminan el segundo pico o pico posterior. Esto implica que, en el caso de los productos protegidos, donde la elución del isómero 24R se produce antes (primer pico) que el isómero 24S (segundo pico), se produce, debido a la "cola”, una impurificación importante del isómero 24S por el isómero 24R. Sin embargo, la cromatografía preparativa de muestras desprotegidas permite obtener el isómero 24S (en este caso primer pico) con un alto grado de pureza, en una única separación.
También es sorprendente, no solo el orden de elución, sino que, además, la separación entre los dos isómeros sea mayor en compuestos sin proteger que en compuestos protegidos, facilitando con ello ventajosamente la separación. Por ejemplo, en las condiciones estándar de separación, en los derivados 1,3-tert-butildimetilisililados la separación entre los isómeros 24R y 24S es entre 0,5 min y 2,0 min, mientras que la separación entre los derivados desililados 24S (la o IIa) respecto a sus epímeros 24R (Ib o IIb) es de entre 2,0 min y 5,0 min.
Una ventaja adicional es, que para obtener 1 mol de Calcipotriol, hay que separar menor cantidad de producto respecto a las mezclas sililadas (los radicales sililados aportan una fracción de peso elevada), lo que se traduce en menos operaciones de inyección en el cromatógrafo preparativo y, por lo tanto, en un ahorro de tiempo.
Otra ventaja adicional deriva de que los compuestos separados según esta invención son obtenidos sólidos, permitiendo una ulterior purificación mediante cristalización.
Una tercera ventaja adicional consiste en que se puede obtener directamente Calcipotriol puro, sin tener que realizar pasos de desprotección posteriores, dado que el proceso cromatográfico se lleva a cabo con los productos desprotegidos (grupos hidroxilos libres, R1 = R2 = H).
A continuación, se muestran otras formas de realización del procedimiento según la invención que comparten gran parte de las características descritas en los párrafos anteriores. Por consiguiente, en adelante sólo se describirán los elementos diferenciadores, mientras que para los elementos comunes se hace referencia a la descripción de la primera forma de realización.
Preferentemente, dicha mezcla protegida es una mezcla de epímeros 24R y 24S de compuestos únicamente de configuración 5Z (cis) de estructura general (VII) o una mezcla de epímeros 24R y 24S de compuestos únicamente de configuración 5E (trans) de estructura general (IV). Las mezclas de compuestos 5Z (cis) y 5E (trans) dan lugar a la presencia de cuatro picos que complican y hacen menos eficaz la purificación.
Preferentemente, dicha mezcla desprotegida es una mezcla de epímeros 24R y 24S de compuestos únicamente de configuración 5Z (cis) de estructura general (I) o una mezcla de epímeros 24R y 24S de compuestos únicamente de configuración 5E (trans) de estructura general (II). Las mezclas de compuestos 5Z (cis) y 5E (trans) dan lugar a la presencia de cuatro picos que complican y hacen menos eficaz la purificación.
Preferentemente, dicha mezcla protegida debe tener una riqueza de por lo menos 90% en compuestos 5Z (cis) o de por lo menos 90% en compuestos 5E (trans).
Preferentemente, dicha mezcla desprotegida debe tener una riqueza de por lo menos 90% en compuestos 5Z (cis) o de por lo menos 90% en compuestos 5E (trans).
Preferentemente, se utilizan columnas de silicagel con un tamaño de partícula de 3 micras a 20 micras. Más preferentemente, se utilizan columnas de silicagel con un tamaño de partícula de 5 micras a 10 micras.
Preferentemente, el eluyente utilizado en la etapa b) comprende un hidrocarburo C6-C9, lineal alifático, ramificado o cíclico. Más preferentemente, el eluyente utilizado en la etapa b) comprende n-hexano, n-heptano o isooctano.
Preferentemente, el eluyente utilizado en la etapa b) comprende un alcohol C1-C5, lineal o ramificado. Más preferentemente, el eluyente utilizado en la etapa b) comprende un alcohol C3-C4, y de forma todavía más preferente, el eluyente utilizado en la etapa b) comprende isopropanol, n-butanol o isobutanol.
Preferentemente, el eluyente utilizado en la etapa b) comprende una mezcla de un hidrocarburo C6-C9, lineal alifático, ramificado o cíclico, y un alcohol C1-C5, lineal o ramificado. Más preferentemente, el hidrocarburo es n-hexano, n-heptano o isooctano. Más preferentemente, el alcohol es un alcohol C3-C4, y de forma todavía más preferente, el alcohol es isopropanol, n-butanol o isobutanol.
Preferentemente, el eluyente utilizado en la etapa b) es una mezcla de un hidrocarburo C6-C9, lineal alifático, ramificado o cíclico, y un alcohol C1-C5, lineal o ramificado. Más preferentemente, el hidrocarburo es n-hexano, n-heptano o isooctano. Más preferentemente, el alcohol es un alcohol C3-C4, y de forma todavía más preferente, el alcohol es isopropanol, n-butanol o isobutanol.
Preferentemente, el eluyente utilizado en la etapa b) es una mezcla de heptano y entre 5% v/v y 10% v/v de isobutanol.
Preferentemente, los grupos protectores de hidroxilo son cada uno de ellos e independientemente, un grupo acilo o sililo, más preferentemente los grupos protectores de hidroxilo se seleccionan, cada uno de ellos e independientemente, de entre el grupo formado por acetilo y tert-butildimetilsililo.
Preferentemente, en la etapa a) los grupos protectores se eliminan por reacción con una base en un disolvente polar.
Preferentemente, dicha base se selecciona de entre el grupo que consiste en hidróxido alcalino y alcóxido alcalino.
Los hidróxidos y alcóxidos alcalinos son ventajosos ya que son solubles en agua y escasamente en disolventes orgánicos, pudiéndose eliminar fácilmente mediante lavados con agua una vez finalizado el procedimiento de eliminación de los grupos protectores y no interfieren en la separación cromatográfica.
Preferentemente, dicho disolvente polar se selecciona de entre el grupo que consiste en dimetilsulfóxido, éter, alcohol, y una mezcla de los mismos. Más preferentemente el éter es THF o dioxano, y más preferentemente el alcohol es isopropanol.
Preferentemente, dicho disolvente polar es una mezcla de dimetilsulfóxido y un cosolvente seleccionado de entre el grupo que consiste en éter y alcohol. Más preferentemente el éter es THF o dioxano, y más preferentemente el alcohol es isopropanol.
Preferentemente, en la etapa a) los grupos protectores se eliminan por reacción con una base seleccionada de entre el grupo que consiste en hidróxido alcalino y alcóxido alcalino, en un disolvente polar seleccionado de entre el grupo que consiste en dimetilsulfóxido, éter, alcohol, y una mezcla de los mismos. Más preferentemente, el disolvente polar es una mezcla de dimetilsulfóxido y un cosolvente seleccionado de entre el grupo que consiste en éter y alcohol. De forma todavía más preferente, el éter es THF o dioxano, y el alcohol es isopropanol.
Preferentemente, dicha base es un hidróxido alcalino. Más preferentemente, la base es un hidróxido alcalino seleccionado de entre el grupo que consiste en hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de cesio. De forma todavía más preferente, la base es hidróxido de sodio o hidróxido de potasio.
Preferentemente, dicha base es un alcóxido alcalino. Más preferentemente dicha base es un alcóxido de metales alcalinos. De forma todavía más preferente, dicha base es un alcóxido de sodio o de potasio.
Preferentemente, dicha base es un alcóxido de alcoholes C1-C4 lineales o ramificados. Más preferentemente, dicha base es un alcóxido alcalino de etanol o de t-butanol.
Preferentemente, dicha base es un alcóxido alcalino de alcoholes C1-C4 lineales o ramificados.
Preferentemente, dicha base es etóxido potásico o t-butóxido potásico.
Preferentemente, dicha base es un alcóxido alcalino de metales alcalinos, más preferentemente de sodio o de potasio, y de alcoholes C1-C4 lineales o ramificados, más preferentemente, de etanol o de t-butanol. De forma todavía más preferente, dicha base es etóxido potásico o t-butóxido potásico.
Preferentemente, dicha base es hidróxido sódico y dicho disolvente es Dimetilsulfóxido/THF.
Preferentemente, dicha base es etóxido potásico y dicho disolvente es etanol.
Preferentemente, dicha base es t-butóxido potásico y dicho disolvente es Dimetilsulfóxido.
Preferentemente, el procedimiento según la invención comprende una etapa c) de transformación de isómeros trans en isómeros cis mediante una isomerización fotoquímica. Más preferentemente, dicha etapa c) se realiza después de la etapa b). Más preferentemente, dicha etapa c) se realiza entre las etapas a) y b).
Preferentemente, dicha mezcla de compuestos de estructura general (I) a separar en la etapa b) se obtiene a partir de los productos desprotegidos obtenidos tras la desprotección en la etapa a) o de las aguas madre de cristalización del compuesto de estructura la obtenido tras la separación de la etapa b).
Preferentemente, dicha mezcla de compuestos de estructura general (II) a separar en la etapa b) se obtiene a partir de los productos desprotegidos obtenidos tras la desprotección en la etapa a).
La invención también se refiere a un procedimiento de obtención de derivados de vitaminas D caracterizado por que comprende un procedimiento de obtención de epímeros 24S según la invención.
Otras ventajas y características de la invención se aprecian a partir de la siguiente descripción, en la que, sin ningún carácter limitativo, se relatan unas formas preferentes de realización de la invención.
Descripción de los dibujos
Otras ventajas y características de la invención se aprecian a partir de la siguiente descripción, en la que, sin ningún carácter limitativo, se relatan unas formas preferentes de realización de la invención, haciendo mención de los dibujos que se acompañan. Las figuras muestran:
La Figura 1 muestra un cromatograma de separación de una muestra comercial desililada de derivados trans 5E (lla/llb) (cromatograma 1).
La Figura 2 muestra un cromatograma de separación de una muestra comercial de derivados Bisililados trans 5E (IVa/IVb) (cromatograma 2).
La Figura 3 muestra un cromatograma de separación de una muestra comercial desililada de derivados cis 5Z (la/lb) (cromatograma 3).
La Figura 4 muestra un cromatograma de separación de una muestra comercial sililada de derivados cis 5Z (Vlla/Vllb) (cromatograma 4).
La Figura 5 muestra un cromatograma de analítico de un crudo de aguas madres resultante de cristalizar Calcipotriol desprotegido (cromatograma 5).
Descripción detallada de unas formas de realización de la invención
1) Descripción de la separación
La separación de los isómeros se realiza en equipos de cromatografía de alta eficacia (HPLC). Una vez acondicionada la columna con el eluyente escogido para realizar la separación, se inyecta la muestra y se recoge el primer pico que eluye y después, aparte, el segundo. Es ventajoso recoger entre el primer pico y el segundo pico, otra fracción (usualmente a partir del 60-70% de la bajada del primer pico y hasta un 40-80% de la subida del segundo pico). Esta fracción es una mezcla de los dos isómeros y se puede volver a procesar en las mismas condiciones.
También es ventajoso realizar una purificación previa mediante cromatografía flash o mediante cristalización, para eliminar las impurezas no relacionadas. De esta forma, es posible inyectar continuamente en unos intervalos de tiempo algo superiores al tiempo de elución de los picos de interés.
Las Figuras 1 y 2 muestran respectivamente los cromatogramas 1 y 2. En los cromatogramas 1 y 2 se observa el orden de elución de una muestra mezcla de isómeros trans 5E 24S/24R 10/1 (muestra comercial sililada en el cromatograma 2 y la misma muestra desililada en el cromatograma 1). En el cromatograma 1 se observa como el epímero minoritario 24R eluye después del epímero mayoritario 24S, no interfiriendo en la separación. En cambio, en el cromatograma 2, el epímero minoritario 24R sale primero, interfiriendo su cola con el epímero mayoritario 24S. Lo mismo pasa con los compuestos cis 5Z (cromatogramas 3 y 4 que se muestran en las Figuras 3 y 4 respectivamente)
Comparando los cromatogramas 1 y 2 y, por otra parte, los cromatogramas 3 y 4 se observa que la separación entre los epímeros 24S y 24R es unos 2 minutos mayor en los compuestos con los hidroxilos libres, que en compuestos con los hidroxilos protegidos. Esta mayor separación y el hecho de que eluya primero el producto de interés, facilita enormemente la separación. Analíticamente, si se utiliza un eluyente con modificador polar por debajo del 1% volumen/volumen (v/v), también se consiguen buenas separaciones de los compuestos protegidos. Sin embargo, al trasladar estas condiciones a las columnas preparativas, no se consigue buena reproducibilidad, ya que es necesario que el modificador polar sea superior al 1% v/v para un correcto funcionamiento.
Sorprendentemente, los compuestos con los grupos OH libres se separan de manera reproducible con concentraciones de modificador polar en el intervalo de 5-10 % v/v.
Se utilizan columnas cromatográficas de silicagel. Sorprendentemente, la cromatografía en fase reversa no es útil para realizar estas separaciones debido a la baja solubilidad de estos compuestos (la/Ib o Ila/IIb) en eluyentes acuosos, cristalizando en forma de hidratos. La utilización de soluciones alcohólicas exentas de agua para disolver las muestras provoca una disminución en la resolución, no separándose los picos.
Cuando se inyectan soluciones muy concentradas, es conveniente augmentar la longitud de onda del detector, para evitar la saturación de este. Longitudes de onda preferidas son de 290 a 310 nm, utilizando longitudes de onda más altas cuanto mayor es la cantidad de muestra inyectada (mayor concentración).
Cromatograma 1 (Figura 1): Separación de una muestra comercial desililada de derivados trans 5E (Ila/IIb)
Columna: Waters Sunfire Silicagel 5^ 50x100 mm, Detección: 310 nm
Eluente: Heptano/ IsoButanol 100/7 v/v; 120 ml/min.
Muestra: Cromatograma M-13, Tabla 3
Cromatograma 2 (Figura 2): Separación de una muestra comercial derivados Bisililados trans 5E (IVa/IVb)
Columna: Waters Sunfire Silicagel 5^ 50x100 mm, Detección: 310 nm
Eluente: Heptano/ Isopropanol 100/1 v/v,0; 100 ml/min.
Muestra: BISIL-2, Tabla 3
Cromatograma 3 (Figura 3): Separación de una muestra comercial deshilada de derivados cis 5Z (la/Ib)
Columna: Waters Sunfire Silicagel 5^ 50x100 mm, Detección: 310 nm
Eluente: Heptano/ Isobutanol 100/8 v/v; 120 ml/min.
Muestra: M-15, Tabla 3
Cromatograma 4 (Figura 4): Separación de una muestra comercial sililada de derivados cis 5Z (Vlla/Vllb)
Columna: Waters Sunfire Silicagel 5^ 50x100 mm, Detección: 310 nm
Eluente: Heptano/ Isopropanol 100/1 v/v,5; 120 ml/min.
Muestra: BISIL-1 (Tabla 3)
El isómero 24S (primero en eluir) se obtiene con elevado grado de pureza, cumpliendo con los requisitos de la Farmacopea (Isómero 24R < 1,0 %). El producto eluído está parcialmente hidratado, obteniéndose anhidro mediante cristalización en un disolvente anhidro o totalmente hidratado mediante cristalización en una mezcla de un disolvente orgánico y agua.
La cristalización rinde el isómero 24S aún más puro, ya que permite eliminar otras impurezas que se encuentran en pequeñas cantidades y que son difíciles de reducir o eliminar cromatográficamente.
El isómero 24R se puede reciclar y convertir en isómero 24S según las técnicas expuestas en ES 2718417 y ES 2769952.
La técnica que se expone en esta invención permite obtener compuestos puros de configuración 24S, gracias a las tres ventajas siguientes:
a) El isómero de interés eluye primero, no estando afectado por la cola del otro isómero como ocurre con los compuestos protegidos en C-1 y en C-3.
b) La separación entre los isómeros sin proteger es mayor que en los protegidos en C-1 y en C-3, en las condiciones estándar de cromatografía.
c) Los isómeros 24S sin proteger son sólidos que se pueden cristalizar fácilmente, consiguiendo un grado superior de pureza.
2) Descripción de los equipos
Equipos HPLC: Equipos automáticos o manuales, equipados con bombas de flujo hasta 1000 ml/minuto, siendo preferibles caudales de hasta 250 ml/min, ya que permite trabajar con presiones más altas.
Los detectores deben estar equipados con células preparativas y poder detectar a longitudes de onda de entre de 200 nm a 350 nm como mínimo.
Los picos correspondientes a cada isómero y los cromatogramas se pueden visualizar mediante registrador de papel térmico, de tinta o mediante software apropiado.
Columnas: Columnas de silicagel de entre 3 micras a 20 micras de tamaño de partícula, siendo preferidas las columnas de 10 micras a 5 micras.
La columna debe mantenerse en baño termostatizado, trabajando entre 15°C y 55°C, siendo la temperatura de trabajo preferida entre 40°C y 45°C.
3) Descripción de los eluyentes
Se utilizan como eluyentes un hidrocarburo como Hexano, Heptano, Isooctano, Tolueno, etc, mezclado con uno o varios modificadores más polares como éteres, hidrocarburos clorados, alcoholes, etc. De todos ellos, son preferibles los alcoholes y más preferiblemente los alcoholes de bajo peso molecular como Metanol, Isopropanol, Alcohol amílico, Isobutanol, 2-Butanol, etc. Como mezclas, se prefiere las combinaciones Heptano/Isobutanol, en diversas proporciones, de preferencia con entre un 5 % v/v y un 10 % v/v de Isobutanol.
Los flujos adecuados para este tipo de separaciones oscilan entre 50 y 250 ml/min.
4) Descripción de la preparación de las soluciones a inyectar
La concentración de las soluciones puede variar en función del tamaño de la columna, volumen del inyector, solubilidad de la muestra en el disolvente, etc. Las concentraciones preferidas varían entre 0,5 mg/ml y 20 mg/ml, sin sobrepasar la cantidad de 200 mg por inyección.
Como eluyente para disolver las muestras puede ser utilizado cualquier disolvente o mezclas de varios en los que sea soluble la mezcla separar. Por ejemplo, EBM, EtAcO o mezclas Heptano/Isobutanol, mezclas EtAcO/Heptano, etc.
5) Obtención de las muestras a separar
Las muestras de crudos a separar con configuración Trans 5E se preparan por desililación de muestras comerciales o de los productos obtenidos según la patente ES 2234423 o según Calverley M.J. (Tetrahedron, 43, 20, 4609 (1987)); también por hidrólisis de ésteres en C-1 y C-3 obtenidos según las patentes ES 2234423 y ES 201232040.
Las muestras de crudos a separar con configuración Cis 5Z se preparan por desililación de muestras comerciales o de los productos obtenidos mediante fotoquímica de los isómeros trans.
La desililación se puede realizar empleando HF diluido o Fluoruro de n-tetrabutilamonio diluido en THF, pero es de preferencia una base como Hidróxido sódico, Hidróxido potásico, Etóxido potásico, t-Butóxido potásico, etc en DMSO, y un cosolvente como THF, Dioxano, Isopropanol, etc, a temperaturas que oscilan entre los 20°C y 100°C, siendo de preferencia trabajar a temperaturas entre 50°C y 60°C. El Fluoruro de tetrabutilamonio y el Hidróxido de tetrabutilamonio resultantes de la desililación en el primer procedimiento son más solubles en disolventes orgánicos, siendo más difícil de eliminar; sin embargo, los hidróxidos y alcóxidos alcalinos son solubles en agua y escasamente en disolventes orgánicos, pudiéndose eliminar fácilmente mediante lavados con Agua. También el uso de estas últimas bases disminuye la posibilidad de apertura del anillo ciclopropánico que se da cuando se utilizan reactivos ácidos como el HF.
La presencia de DMSO es necesaria para que la reacción de desililación sea efectiva.
También, los crudos resultantes de las aguas madres de cristalizar los productos desprotegidos, pueden ser utilizadas como muestras de partida a separar.
6) Pureza de los productos obtenidos
Los límites que establece la Farmacopea Europea para las impurezas en Calcipotriol son los siguientes: no se permiten cantidades superiores al 1% en el Calcipotriol de los isómeros cis (5Z, 24R) o de trans (5E 24S). El isómero cis en el carbono C-7 (7Z, impureza B según Farmacopea Europea) no puede superar el 0,5% y el producto de oxidación en C-24 (carbonilo en C-24, Impureza A según Farmacopea) no puede superar el 0,25%.
Ahora bien, gracias al hecho de que el isómero 24S eluye antes que el isómero 24R, por tanto, no viéndose afectado por la cola del pico 24R y, además, debido a una mayor separación entre picos, es posible obtener un producto suficientemente puro directamente, empleando la metodología descrita en esta invención. La separación entre los isómeros 24S y 24R cis o trans es de unos 3 min, dependiendo de las condiciones concretas de la cromatografía y siendo tan solo de 1 min a 2 min en los compuestos protegidos.
La impureza B, el epímero cis 24R y el isómero trans 24S, coeluyen en la mayoría de condiciones en los compuestos desprotegidos, pero se separan igualmente unos 3 min del isómero cis 24S (Calcipotriol).
En la separación de los isómeros trans, la impureza B no interfiere, ya que normalmente se forma en el paso siguiente (Fotoquímica).
La impureza A eluye de entre 1 min a 2 min antes del isómero cis 24S. Aunque con menos separación, pero es fácilmente eliminable gracias a su pequeña concentración y ayudándose de una posterior cristalización si fuera necesario. En los compuestos protegidos, no es posible eliminarla ya que no se separa de los picos mayoritarios y tampoco se puede cristalizar. Lo mismo ocurre con la impureza B.
Un incremento adicional de pureza se puede obtener con una cristalización final de los picos separados.
En la Figura 5 que muestra un cromatograma analítico (cromatograma n° 5) (Sunfire Waters 5^ 4,6x150 mm Heptano/Isobutanol 100/8 v/v) de un crudo de aguas madres resultante de cristalizar Calcipotriol desprotegido (grupos hidroxilo libres), se pueden apreciar los diferentes isómeros e impurezas y la separación entre ellos.
Tiempo de retención = 13,5 minutos ____ Impureza A
Tiempo de retención = 15,3 minutos ____ Isómero cis 24S (Calcipotriol (la)
Tiempo de retención = 19,0 minutos ____ Isómero cis 24R+Isómero trans 24S+Impureza B
Tiempo de retención = 22,1 minutos ____ Isómero trans 24R
Los picos apolares a 3 y 12 minutos corresponden a restos de derivados protegidos: bisililados y de derivados monosililados.
Experimental
Datos Generales:
Equipos cromatográficos:
La cromatografía preparativa de alta presión se ha realizado usando 3 equipos indistintamente:
a) Equipo preparativo n°1:
Prepac Waters con columnas de 40x100 mm de silicagel ^Porasil 125 A° de 10 micras de tamaño de partícula.
El eluyente se impulsa mediante una bomba Wellchrom de Knauer, de 250 ml/minuto de caudal máximo y 1500 psi de presión máxima.
El Prepac está acoplado con un Detector Knauer K-2501 equipado con una célula preparativa, acoplado con un inyector manual Rheodyne equipado con un "loop” de 10 ml y visualizando el cromatograma en un Registrador Shimadzu C-R8A. La recogida y separación de los diferentes picos se realiza mediante un fraccionador LaPrep P206 de 6 canales.
b) Equipo preparativo n°2:
Columna de acero Waters 50x100 mm de silicagel SunFire 92 A° de 5 micras de tamaño de partícula.
El eluyente se impulsa mediante una bomba Wellchrom de Knauer, de 250 ml/minuto de caudal máximo y 1500 psi de presión. La muestra se inyecta mediante una bomba Knauer de 10 ml/min.
La columna está acoplada con un Detector Knauer Azura UVD 1.2L equipado con una célula preparativa y los picos se detectan mediante Control Unit con software EZChrom.
La recogida y separación de los diferentes picos se realiza mediante un fraccionador LaPrep P206 de 6 canales.
c) Equipo preparativo n°3:
Columna de acero Waters 50x100 mm de silicagel SunFire 92 A° de 5 micras de tamaño de partícula.
La columna está unida a un equipo preparativo PreStar de Varian de 800 ml de caudal y presión máxima de 2500 psi. El equipo puede trabajar en manual o en automático. Para la producción industrial es el equipo más ventajoso.
Como eluente se emplean mezclas de Heptano/Isobutanol en las proporciones que se especifican en los ejemplos y en las tablas siguientes.
Las separaciones se han realizado a 45°C, manteniendo la columna sumergida en un baño termostatizado a 45°C.
Los cromatogramas se han obtenido a una longitud de onda de 300 nm, excepto cuando se indique otra longitud de onda.
La cromatografía flash para las pre-purificaciones se ha realizado con Silicagel de 60 A° y 35 - 70 ^ y a una presión de 1,5 - 3 atmósferas, empleando columnas de acero de 26,9x136 cm o bien, para cantidades menores de producto, columnas de cristal de 12x110 cm y a una presión de 0,75 -1 atmósferas, con inyector de 100 ml.
Como eluyente se ha utilizado AcOEt exento de ácido acético o mezclas de EBM/CH3CN en las proporciones que se indican en los ejemplos.
Muestras:
Se han inyectado 10 ml de una solución de 10 mg/ml crudos de desililación o crudos deshilados previamente a la concentración de 100 mg en 10 ml de disolvente en el equipo n°1. En el equipo n°2 se han inyectado hasta 20 ml de la misma concentración. En el equipo n°3 se han inyectado hasta 100 ml de 100-200 mg/ml de concentración.
Los crudos de desililación (Trans, normalmente) usualmente se han disuelto en EBM o mezclas EBM/Hexano y los crudos desililados previamente (Cis, normalmente) en mezclas Heptano/Isobutanol en las proporciones que se especifiquen, habitualmente en las mismas del eluyente.
Productos finales:
Los productos finales separados, de configuración 5E, cuando se han cristalizado, se ha usado Hexano/ Éter y Metanol/Agua en caso de desear el hidrato.
Los productos finales separados, de configuración 5Z, cuando se han cristalizado, se ha usado Formiato de Metilo y Formiato de Metilo/Agua en caso de desear el hidrato.
TBDMS y t-ButDMSi significan t-Butildimetilsilil.
AcO- significa Acetato
EtOAc significa Acetato de etilo
EBM significa éter t-Butilmetílico.
THF significa Tetrahidrofurano
DCM significa Diclorometano
DMSO significa Dimetilsulfóxido
MeOH significa Metanol
t-BuOK significa t-butóxido potásico
tR / tR significa tiempo de retención
A continuación, se exponen algunos ejemplos ilustrativos de esta invención, objeto de esta patente, pero sin que sean limitativos de ella:
Ejemplos de preparación de mezclas de isómeros 24R/24S desprotegidos (I y II)
Ejemplo 1
Mezcla TRANS (5E):
20(R)-(3’-(S )-C idoprop il-3 ’-h idroxiprop-1 ’ (E)-em l)-l(S), 3(R)-dihidroxi-9,10-secopregna -5(E), 7(E), 10(19)-trieno (Ila)
20(R)-(3’-(R )-C idoprop il-3 ’-h idroxiprop-1 ’ (E)-em l)-l(S), 3(R)-dihidroxi-9,10-secopregna -5(E), 7(E), 10(19)-trieno (IIb)
Procedimiento 1-1 (desprotección)
100 gramos de Aductos de SO2de 20(R), (1(S), 3(R)-Bis(Acetoxi)-20-(3’-(S)-Ciclopropil-3’-hidroxiprop-1’(E)-enil)-1(S)-9,10-secopregna-5(E), 7(E), 10(19)-trieno y 20(R), (1(S), 3(R)-Bis(Acetoxi)-20-(3’-(R)-Ciclopropil-3’-hidroxiprop-1’(E)-enil)-1(S)-9,10-secopregna-5(E), 7(E), 10(19)-trieno (55/45, % riqueza cromatográfica normalizada) (Preparados según ES 200302875), se suspenden en 2000 ml de Etanol y se añaden 100 gramos de CO3HNa. Se calienta a reflujo durante 2 horas y después se añaden 1000 ml de KOH 0,5 molar en Etanol y se vuelve a calentar durante 2 horas.
Se concentra hasta un pequeño volumen y se reparte entre EBM y agua. La fase orgánica se vuelve a lavar con agua, se seca y se concentra, obteniéndose 82,8 gramos de una mezcla de. (IIa) y (IIb).
Procedimiento 1-2 (desprotección)
50 gramos de 20(R), (1(S), 3(R)-Bis Bis(tert-butildimetilsililoxi))-20-(3’-(S)-Ciclopropil-3’-hidroxiprop-1’(E)-enil)-1(S)-9,10-secopregna-5(E), 7(E), 10(19)-trieno y 20(R), (1(S), (3(R)-Bis(Bis(tert-butildimetilsililoxi))-20-(3’-(R)-Ciclopropil-3’-hidroxiprop-1’(E)-enil)-1(S)-9,10-secopregna-5(E), 7(E), 10(19)-trieno (51/45 % riqueza cromatográfica normalizada), se suspenden en 1000 ml de DMSO y se añaden 500 ml de THF y 25 gramos de Hidróxido sódico en polvo. Se calienta durante 3 horas a 60°C.
Se reparte entre 3000 ml de EBM y 4000 ml de salmuera. Se separa y la fase orgánica se lava 3x4000 ml de salmuera. Finalmente, se seca sobre SO4Na2anhidro, obteniéndose una solución de 1 gramo/100 ml, apta para purificarse directamente mediante cromatografía preparativa.
Ejemplo 2
Mezcla CIS (5Z)
20(R)-(3’-(S )-C idoprop il-3 ’-h idroxiprop-1 ’ (E)-enil)-l(S), 3(R)-dihidroxi-9,10-secopregna -5(Z), 7(E), 10(19)-trieno (la)
20(R)-(3’-(R )-C idoprop il-3 ’-h idroxiprop-1 ’ (E)-enil)-l(S), 3(R)-dihidroxi-9,10-secopregna -5(Z), 7(E), 10(19)-trieno (Ib)
Procedimiento 2-1 (desprotección)
50 gramos de 20(R), (1(S), 3(R)-Bis Bis(tert-butildimetilsililoxi))-20-(3’-(S)-Ciclopropil-3’-hidroxiprop-1’(E)-enil)-1(S)-9,10-secopregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trieno y 20(R), (1(S), (3(R)-Bis(Bis(tert-butildimetilsililoxi))-20-(3’-(R)-Ciclopropil-3’-hidroxiprop-1’(E)-enil)-1(S)-9,10-secopregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trieno 51/45 % riqueza cromatográfica normalizada), se suspenden en 1000 ml de DMSO y se añaden 500 ml de THF y 25 gramos de t-BuOK. Se calienta durante 3 horas a 60°C.
Se reparte entre 3000 ml de EBM y 4000 ml de salmuera. Se separa y la fase orgánica se lava 3x4000 ml de salmuera. Finalmente, se seca sobre SO4Na2anhidro, obteniéndose una solución de 1 gramo/100 ml, apta para purificarse directamente mediante cromatografía preparativa.
Procedimiento 2-2 (fotoquímica)
Conversión Trans (5E) en Cis (5Z)
Una mezcla de 100 gramos de 20(R)-(3’-(S)-Ciclopropil-3’-hidroxiprop-1’ (E)-enil)-1(S), 3(R)-dihidroxi-9,10-secopregna -5(E), 7(E), 10(19)-trieno (IVa) y 20(R)-(3’-(R)-Ciclopropil-3’-hidroxiprop-1’ (E)-enil)-1(S), 3(R)-dihidroxi-9,10-secopregna -5(E), 7(E), 10(19)-trieno (IVb) se disuelve en 10 litros de Ciclopentilmetileter y 500 ml de Metanol y se añaden 5 gramos de 9-Acetilantraceno y 2 ml de trietilamina. La solución desgasada y enfriada a 15 °C se irradia con una lámpara UV (Hanau TQ).
La reacción se controla mediante HPLC (Sunfire 4,6x150mm, 5^, Heptano/Isobutanol 100/8 v/v), considerándose acabada cuando el isómero 5E < 5%.
Se filtra el sólido precipitado, y la solución resultante se concentra lentamente en el rotavapor hasta que cristaliza la mezcla 24R/24S de isómeros trans.
La mezcla anterior se purifica mediante cromatografía flash, eluyendo con EBM/AcCN 10/1 v/v, obteniéndose 85 gramos de una mezcla de isómeros Cis (la) y (Ib) para separar mediante cromatografía preparativa.
Ejemplo 3 (aguas madres, purificación)
20(R)-(3’-(S )-C idoprop il-3 ’-h idroxiprop-1 ’ (E)-enil)-l(S), 3(R)-dihidroxi-9,10-secopregna -5(Z), 7(E), 10(19)-trieno (la)
Las aguas madres de cristalización del Calcipotriol (la) se cristalizan de Ciclopentilmetileter (1 gramo en 50 ml), calentando hasta disolución o de Formiato de metilo, por extracción en un aparato Soxhlet (en una relación de 20 ml por gramo a extraer).
Los cristales obtenidos pueden usarse en una purificación mediante cromatografía preparativa.
Ejemplos de separación de mezclas de isómeros 24R/24S (I y II)
Ejemplo 4
20(R)-(3’-(S )-C idoprop il-3 ’-h idroxiprop-1 ’ (E)-enil)-l(S), 3(R)-dihidroxi-9,10-secopregna -5(E), 7(E), 10(19)-trieno (Ila)
Procedimiento 4-1
9 gramos de la mezcla obtenida en el ejemplo 1 (Procedimiento 1) se disuelven en 900 ml de eluente (Heptano/Isobutanol 100/8 v/v).
Se realizan 90 inyecciones de 10 ml en las condiciones de M-9 (Tabla 2, equipo n°2), recogiendo el primer y segundo pico. El primer pico corresponde al isómero S y el segundo pico al isómero R.
El isómero S se tritura con Heptano/Dietiléter 1:1, se filtra y se seca, rindiendo 4,6 gramos de (IIa), (99,1% de riqueza)
El isómero R ((IIb), 3,8 g, con 4,3 % de isómero S) se guarda para una posterior inversión de configuración.
Procedimiento 4-2
De la solución en EBM obtenida en el ejemplo 2 (aproximadamente 10 gramos de mezcla de isómeros R y S en 1 litro de EBM) se inyectan 10 ml cada vez, usando el equipo n°1. Se obtienen 2,7 gramos del isómero 24S (99,0 % de riqueza) y 2,1 gramos del isómero 24R.
Ejemplo 5
20(R), (1(S), 3(R)-Bis(tert-butMdimetilsMMoxi))-20-(3’-(S)-CicloproμM-3’-h idroxiprop-1 ’(E)-enil)-1(S)-9,10-secopregna-5(E), 7(E), 10(19)-trieno (IVa y IVb)
20 gramos de la mezcla comercial de isómeros 24R y 24S (IVa y IVb, R1 = R2 = tert-ButDMSi) se purifica usando el equipo n°3 empleando Heptano/Isopropanol 100/1 v/v. Se obtienen 6,2 gramos del isómero 24R (99% de riqueza), 10,9 gramos del isómero 24S (96% riqueza) y 1,7 gramos de una fracción mezcla.
Ejemplo 6
20(R)-(3’-(S )-C idoprop il-3 ’-h idroxiprop-1 ’ (E)-enil)-l(S), 3(R)-dihidroxi-9,10-secopregna -5(Z), 7(E), 10(19)-trieno (Calc ipotrio l H idrato)
20 gramos de aguas madres de la cristalización de Calcipotriol se disuelven en 10 litros de Heptano/Isobutanol 100/8 v/v y se inyectan 100 ml, usando el equipo n°3. Se obtienen 18,3 gramos de Calcipotriol, parcialmente hidratado.
Se disuelve en Metanol y se precipita con agua, obteniéndose 17,1 gramos de Calcipotriol Hidrato (Ic), en forma de sólido blanco (99,6+% de riqueza).
Ejemplo 7
Tabla 1. Mezclas de isóm eros 24S/24R separadas mediante el equipo PREPARATIVO n°1
M-1, M-2 y M-3K: Mezclas Cis 5Z, obtenidas por fotoisomerización de mezclas comerciales trans (5E) desililadas.
M-4: Aguas madres de cristalización de Calcipotriol.
(*): Tienen además un 7% de epímero cis 24R epímero trans 5E 24S y un 3% de epímero trans 5E 24R
M-5: Muestra comercial Trans 5E deshilada.
M-6: Muestra de alcoholes trans 5E, obtenidos por reducción de la cetona correspondiente y deshilados posteriormente.
Ejemplo 8
Tabla 2. Mezclas de isóm eros 24S/24R separadas mediante el equipo PREPARATIVO n°2
M-7, M-10: Desililación de muestras comerciales de mezclas de isómeros Trans (5E) M-8: Crudo de una reducción aquiral de una cetona trans (VI) y posterior desililación M-9: Crudo de la hidrólisis de Acetatos trans (5E), obtenidos a partir de (III, R1 y R2 = AcO) M-11: Muestra M-7 fotoisomerizada y purificada (Cis 5E) M-12: Crudo de una reducción aquiral de una cetona cis (VII) y posterior desililación M-13: Muestra M-10 fotoisomerizada y purificada (Cis 5E) M-14: Purificación de aguas madres de la cristalización del Calcipotriol (Cis 5E) (*) Se detecta impureza B a 21,4 minutos y Epímero trans 24R a 22,0 minutos.
Ejemplo 9
Tabla 3. Mezclas de isóm eros 24S/24R separadas mediante el equipo PREPARATIVO n°3
M-13, M-14 y M-15: Crudos de Desililación de muestras comerciales de isómeros Trans (5E) M-16 y M-17: Purificación de crudos fotoisomerizados (Cis, 5Z)
M-18: Purificación de aguas madres de cristalización de Calcipotriol (Cis, 5Z)
BISIL-1: Crudo Bisililado procedente de la reducción aquiral de la cetona cis (VII, R1 y R2 = t-ButDMSi). Se adjunta a efectos comparativos.
(*): Eluente: Heptano/Isopropanol 100/1 v/v,5 a 120 ml/min.
BISIL-2: Crudo Bisililado procedente de la reducción aquiral de la cetona trans (VI, R1 y R2 =t-ButDMSi). Se adjunta a efectos comparativos.
(**): Eluente: Heptano/Isopropanol 100/1 v /va 100 ml/min.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES 1.- Procedimiento para obtener epímeros 24S a partir de una mezcla protegida de epímeros 24R y 24S de compuestos de configuración 5Z (cis) de estructura general (VII)en la que R1 y R2 son, cada uno de ellos e independientemente, un grupo protector de hidroxilo, y/o de epímeros 24R y 24S de compuestos de configuración 5E (trans) de estructura general (IV)en la que R1 y R2 son, cada uno de ellos e independientemente, un grupo protector de hidroxilo, caracterizado por quecomprende las etapas de: a) eliminar los grupos protectores Ri y R2 por reacción con una base seleccionada de entre el grupo que consiste en hidróxido alcalino y alcóxido alcalino, en un disolvente polar seleccionado de entre el grupo que consiste en dimetilsulfóxido, éter, alcohol, y una mezcla de los mismos, preferentemente dicho éter es THF o dioxano, y preferentemente dicho alcohol es isopropanol, para obtener una mezcla desprotegida de compuestos de fórmula general (I)y/o de compuestos de fórmula general (II)en la que R1 y R2 son hidrogeno; y b) separar dicha mezcla desprotegida mediante cromatografía líquida de alta presión en columnas de silicagel. 2. - Procedimiento según la reivindicación 1,caracterizado por quedicha mezcla protegida es una mezcla de epímeros 24R y 24S de compuestos de configuración 5Z (cis) de estructura general (VII). 3. - Procedimiento según la reivindicación 1,caracterizado por quedicha mezcla protegida es una mezcla de epímeros 24R y 24S de compuestos de configuración 5E (trans) de estructura general (IV). 4. - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,caracterizado por quese utilizan columnas de silicagel con un tamaño de partícula de 3 micras a 20 micras. 5. - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,caracterizado por queel eluyente utilizado en la etapa b) comprende una mezcla de un hidrocarburo C6-C9, lineal alifático, ramificado o cíclico, preferentemente n-hexano, n-heptano o isooctano, y un alcohol C1-C5, lineal o ramificado, preferentemente un alcohol C3-C4, y más preferentemente isopropanol, n-butanol o isobutanol. 6. - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,caracterizado por queel eluyente utilizado en la etapa b) comprende una mezcla de heptano y entre 5% v/v y 10% v/v de isobutanol. 7. - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,caracterizado por quelos grupos protectores de hidroxilo son cada uno de ellos e independientemente, un grupo acilo o sililo, preferentemente los grupos protectores de hidroxilo se seleccionan, cada uno de ellos e independientemente, de entre el grupo formado por acetilo y tert-butildimetilsililo. 8. - Procedimiento según la reivindicación 1,caracterizado por quedicha base es un hidróxido alcalino, preferentemente dicha base es un hidróxido alcalino seleccionado de entre el grupo que consiste en hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de cesio, más preferentemente dicha base es hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. 9. - Procedimiento según la reivindicación 1,caracterizado por quedicha base es un alcóxido alcalino de metales alcalinos, preferentemente de sodio o de potasio, y de alcoholes C1-C4 lineales o ramificados, preferentemente de etanol o de t-butanol, más preferentemente, dicha base es etóxido potásico o t-butóxido potásico. 10. - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 8,caracterizado por quedicha base es hidróxido sódico y el disolvente es Dimetilsulfóxido/THF. 11. - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 9,caracterizado por quedicha base es etóxido potásico y el disolvente es etanol. 12. - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 9,caracterizado por quedicha base es t-butóxido potásico y el disolvente Dimetilsulfóxido. 13. - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12,caracterizado por quecomprende una etapa c) de transformación de isómeros trans en isómeros cis mediante una isomerización fotoquímica. 14. - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13,caracterizado por quedicha etapa c) se realiza después de la etapa b). 15. - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13,caracterizado por quedicha etapa c) se realiza entre las etapas a) y b). 16. - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15,caracterizado por quedicha mezcla de compuestos de estructura general (I) a separar en la etapa b) se obtiene a partir de los productos desprotegidos obtenidos tras la desprotección en la etapa a) o de las aguas madre de cristalización del compuesto de estructuralaobtenido tras la separación de la etapa b). 17. - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15,caracterizado por quedicha mezcla de compuestos de estructura general (II) a separar en la etapa b) se obtiene a partir de los productos desprotegidos obtenidos tras la desprotección en la etapa a). 18.- Procedimiento de obtención de derivados de vitaminas Dcaracterizado por quecomprende un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA2A | Patent application published |
Ref document number: 2945426 Country of ref document: ES Kind code of ref document: A1 Effective date: 20230703 |
|
| FG2A | Definitive protection |
Ref document number: 2945426 Country of ref document: ES Kind code of ref document: B2 Effective date: 20240122 |