ES2827527T3 - Fabricación y purificación de isoididas - Google Patents

Abstract

-Un método para preparar una composición con contenido aumentado de isoidida, que comprende separar al menos parcialmente especies iónicas de un producto de epimerización que comprende isoidida para obtener una composición de isoidida al menos parcialmente desionizada que comprende isoidida y otras isohexidas; y separar cromatográficamente la isoidida de las otras isohexidas para obtener una corriente con contenido aumentado de isoidida y una corriente con contenido aumentado de las otras isohexidas, en el cual la separación cromatográfica se lleva a cabo poniendo en contacto la composición de isoidida al menos parcialmente desionizada con una resina que comprende una resina de intercambio iónico de ácidos fuertes en la forma de calcio 2+; poner en contacto la composición de isoidida al menos parcialmente desionizada que comprende isoidida y otras isohexidas y la resina con un disolvente; y eluir una corriente con contenido aumentado de isoidida y una segunda corriente con contenido aumentado de las otras isohexidas.

Description

DESCRIPCIÓN

Fabricación y purificación de isoididas

Campo de la invención

La presente invención se refiere a la síntesis y purificación de isohexidas. En particular, la presente invención se relaciona con la síntesis y purificación de isoidida.

Antecedentes

Hay fundamentalmente tres isohexidas: isomanida, isoidida e isosorbida. La isosorbida es un diol bicíclico producido con fines comerciales que es fácilmente disponible a partir de materias primas biológicas. La glucosa puede ser hidrogenada a sorbitol. Este último a su vez, puede ser sometido a una doble deshidratación con el fin de producir isosorbida. Su función hidroxilo doble haría que la isosorbida fuera de interés como un bloque de construcción para una polimerización. Sin embargo, la preparación de polímeros de propiedades adecuadas a partir de isosorbida está obstaculizada por la estereoquímica de la molécula, ya que los dos grupos hidroxilo están dirigidos a lados diferentes del plano de la molécula, es decir, la isosorbida obtenida más fácilmente hasta ahora es asimétrica con el grupo endohidroxilo y el grupo exohidroxilo, dando lugar a una reactividad asimétrica y a polímeros amorfos (debido a la falta de simetría). Su epímero isomanida, que tiene dos grupos endohidroxilo, ha mostrado que es desfavorable para una polimerización debido a la baja reactividad y a la baja linealidad. Por otra parte, el epímero isoidida tiene dos grupos exohidroxilo y ha sido considerado como mucho más adecuado como bloque de construcción para una polimerización que la isosorbida o la isomanida. La estructura simétrica de la isoidida elimina la diferencia de reactividad regioquímica entre las dos funcionalidades hidroxilo.

Ejemplos de polímeros en los que la isoidida sería adecuadamente usada como un bloque de construcción incluyen poliésteres preparados mediante policondensación de isoidida y un ácido o anhídrido dicarboxílico y policarbonatos preparados mediante reacción con un compuesto de carboxilo bifuncional como fosgeno. La isoidida se usaría también adecuadamente en otras polimerizaciones en las que se usen convencionalmente otros dioles. Por ejemplo, los bisglicidil-éteres de isoidida pueden ser usados como sustituto de bisfenol-A en resinas epoxídicas. La isoidida puede ser también usada o propuesta para ser usada en lugar de monómeros basados en el petróleo como, por ejemplo, ácido tereftálico. Ejemplos de procedimientos para la polimerización de isoidida, particularmente, homopoliésteres de furanoato de isoidida semicristalinos, se exponen en la publicación de la solicitud de patente PCT en trámite n° WO2015166070 A1, publicada el 5 de noviembre de 2015, “Polyisoidide Furanoate Thermoplastic Polyesters and Copolyesters.”

Sin embargo, la isoidida actualmente no es fabricada a escala comercial, en parte (pero no exclusivamente) debido al elevado coste del precursor sintético iditol a partir del cual se puede preparar isoidida mediante una trayectoria deshidratación doble análoga a la empleada en la preparación de isosorbida. Los polímeros de sorbitán incluyen monoanhidrohexitol de 1,4-sorbitán (1,4-anhidrosorbitol), 3,6-anhidrosorbitol, 2,5-anhidrosorbitol, 1,5-anhidrosorbitol y 1,4,3,6-dianhidrosorbitol.

Ha sido investigada una trayectoria alternativa para la isoidida a través de la epimerización de isosorbida como un modo de evitar esta dificultad, aunque la bibliografía relacionada con esta trayectoria alternativa es bastante limitada. En una publicación reciente, LeNotre et al. informaron de un método altamente eficaz para obtener isoidida de calidad de resina altamente pura a través de la epimerización catalítica de isosorbida usando un catalizador de rutenio sobre carbono (LeNotre et al. "Synthesis of Isoidide through Epimerization of Isosorbide using Ruthenium on Carbon" ChemSusChem 6, 693-700, 2013). Esta referencia muestra la síntesis de isoidida a partir de isosorbida altamente purificada (>99,5% pura) (Polysorb, Roquette, Lestrem, France).

La solicitud de patente internacional en trámite y comúnmente asignada n° WO2013125950A1, presentada el 20 de febrero de 2012 con el título “Method of making isoidide" (la " solicitud WO950" o "WO950") se refiere y describe un procedimiento para la preparación de isoidida a partir de isosorbida, en el que una solución acuosa de isosorbida es sometida a una epimerización en presencia de hidrógeno bajo la influencia de un catalizador que comprende rutenio sobre un soporte, a un pH de partida por encima de 7. El documento WO950 proporciona adicionalmente un procedimiento para la preparación de isoidida a partir de glucosa hidrogenando glucosa para formar sorbitol, deshidratando el sorbitol resultante para formar isosorbida y seguidamente epimerizando la isosorbida en forma de isoidida usando un catalizador que comprende rutenio en soporte de carbono.

Una dificultad que esta trayectoria alternativa afronta es que el producto de epimerización existe como una mezcla de tres isohexidas: isosorbida, isoidida e isomanida. La separación de estos isómeros ha sido generalmente mediante destilación fraccionada. Aunque la destilación es eficaz hasta un cierto alcance, las isohexidas tienen puntos de ebullición relativamente próximos a temperaturas elevadas y presiones reducidas. Esto da lugar a un coste y complejidad añadidos. Una dificultad adicional relacionada con el cumplimiento comercial práctico de esta trayectoria alternativa ha sido la dificultad, considerando las purezas muy elevadas requeridas por los fabricantes de polímeros para materias primas de monómeros de producir una alimentación de isosorbida altamente pura para el procedimiento de epimerización en primer lugar. La conversión de sorbitol en isosorbida mediante una deshidratación doble catalizada por ácidos ha estado obstaculizada por reacciones secundarias entorpecedoras en las que se forman subproductos no deseados; consecuentemente, se ha efectuado un vigoroso esfuerzo (aunque ampliamente con la finalidad de producir y comercializar una isosorbida de calidad de monómero en lugar de un producto de isoidida de calidad de monómero) para desarrollar métodos en los que se disminuyan las reacciones secundarias. Como se expone en la publicación de solicitud de patente PCT WO0239957, publicada el 6 de septiembre de 2002 se forma un cierto número de subproductos durante la producción de isosorbida a partir de sorbitol; y un criterio convencional hasta ahora ha mantenido que la isosorbida debe ser separada de estos antes de la conversión en isoidida. Estos subproductos no deseados no incluyen, pero sin limitación monoanhídridos (particularmente, 2,5-anhidro-D-manitol; 2,5-anhidro-L-iditol, sorbitán (1,4-anhidro-D-glucitol); y 3,6-anhidro-D-glucitol), dímeros de los monoanhídridos y compuestos oligómeros.

Por ejemplo, en la solicitud de patente internacional en trámite y comúnmente asignada n° WO2013138153, publicada el 19 de septiembre de 2013 con el título “Process for making sugar and/or sugar alcohol dehydration products”, se describe un procedimiento para preparar uno o más productos de deshidratación de azúcares a partir de una solución de azúcares acuosa que incluye una o más de pentosas u hexosas. La solución acuosa de azúcares es sometida a una deshidratación catalizada por ácidos a una temperatura elevada usando un catalizador de ácido sulfónico sustituido con una baja solubilidad en agua pero que se solubiliza en la solución acuosa de azúcares a temperatura elevada. Adicionalmente, se preparan uno o más productos de deshidratación a partir de una solución acuosa de alcoholes de azúcares que incluyen uno o más de los alcoholes de pentosas y hexosas, sometiendo la solución acuosa de alcoholes de azúcares a una deshidratación catalizada por ácidos a una temperatura elevada usando un catalizador de ácido sulfónico sustituido con una baja solubilidad en agua pero que se solubiliza en la solución acuosa de alcoholes de azúcares a temperatura elevada.

En otra referencia de fundamentos de la técnica, la solicitud de patente internacional en trámite y comúnmente asignada n° WO 2014070371 A1, publicada el 8 de mayo de 2014 con el título “Improved method of making internal dehydration products of sugar alcohols" se describen composiciones que contienen un color reducido y/o un color estable en almacenamiento bajo condiciones de almacenamiento generalmente predominantes que incluyen isosorbida.

Otra propuesta para abordar los problemas de del color en la síntesis de isosorbida se describe en la solicitud e patente internacional en trámite y comúnmente asignada n° WO2014070369A1 publicada el 8 de mayo de 2014 con el título “Hydrogenation of isohexide products for improved color". Esta descripción expone un procedimiento para preparar una o más isohexidas, que comprende deshidratar uno o más hexitoles en presencia de un catalizador ácido para formar una mezcla de productos de deshidratación en bruto que incluye una o más isohexidas; tratar adicionalmente la mezcla de productos de deshidratación en bruto para separar una o más fracciones de mayor pureza o mayor concentración de al menos una de las isohexidas en la mezcla de productos de deshidratación en bruto y una o más fracciones de una pureza o concentración menor e hidrogenar al menos uno de: a) la mezcla de productos de deshidratación en bruto; b) una mezcla de productos de deshidratación en bruto neutralizada, a continuación de una etapa de neutralización realizada sobre la mezcla de productos de deshidratación en bruto; c) la mezcla de productos a continuación de una etapa de neutralización realizada sobre la mezcla de productos de deshidratación en bruto y a continuación adicionalmente de una etapa realizada sobre la mezcla de productos de deshidratación en bruto neutralizada para separar las especies iónicas de la misma; d) una pureza más elevada o una fracción de mayor pureza o de concentración más elevada y e) una fracción de pureza o concentración menor, mediante reacción con una fuente de hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación, bajo condiciones eficaces para llevar a cabo la hidrogenación. Además, la isosorbida se puede preparar deshidratando sorbitol en presencia de un catalizador ácido para formar una mezcla de productos de isosorbida en bruto, hidrogenando la mezcla de productos de isosorbida en bruto mediante reacción con hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación a una presión de hidrógeno de al menos aproximadamente 6,9 MPa y obteniendo un producto con contenido aumentado de isosorbida a partir de la mezcla de productos de isosorbida en bruto hidrogenada. Particularmente, la isosorbida se prepara deshidratando sorbitol en presencia de un catalizador ácido para formar la mezcla de productos de isosorbida en bruto, separando especies iónicas de la mezcla de productos de isosorbida en bruto poniendo en contacto la mezcla de productos de isosorbida en bruto con una o más resinas de intercambio iónico, a través de medios de exclusión de iones o a través de una combinación de medios de intercambio iónico y de exclusión de iones, hidrogenando la mezcla de productos de isosorbida en bruto con especies iónicas que han sido separadas de la misma mediante reacción con hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación y obteniendo un producto con contenido aumentado de isosorbida con un color mejorado a partir de la mezcla de productos de isosorbida en bruto hidrogenada.

Análogamente, la publicación de la solicitud de patente internacional en trámite y comúnmente asignada n° WO2014070370, publicada el 8 de mayo de 2014 con el título “Additives for improved isohexide products" aborda el problema de color bien conocido de la isosorbida deshidratando uno o más hexitoles en presencia de un catalizador ácido para formar una mezcla de productos de deshidratación en bruto, añadiendo uno o más antioxidantes a la mezcla de productos de deshidratación en bruto y tratando adicionalmente la mezcla de productos de deshidratación en bruto que contiene el uno o más antioxidantes para obtener un producto con contenido aumentado de uno o más hexitoles en comparación con la mezcla de productos de deshidratación en bruto; siendo el color AHPA inicial de los productos con contenido aumentado de isohexida de 100 o menos.

Se obtuvieron rendimientos mejorados de isosorbida y del precursor de 1,4-sorbitán de isosorbida en la deshidratación catalizada por ácidos de alcoholes de azúcares en la solicitud de patente internacional en trámite y comúnmente asignada n° WO2014137619, publicada el 12 de septiembre de 2014 con el título “Process for acid dehydration of sugar alcohols”. Estos se obtuvieron mediante deshidratación catalizada por ácidos de un alcohol de azúcares, que comprende poner en contacto el alcohol de azúcares con un catalizador de ácido de Lewis tolerante al agua a una temperatura y durante un período de tiempo suficientes para producir agua y al menos un producto de alcohol de azúcar parcialmente deshidratado. Específicamente, se produjo isosorbida a partir de sorbitol poniendo en contacto sorbitol con una cantidad eficaz de un catalizador ácido de Lewis homogéneo como triflato de bismuto (III), triflato de galio (III), triflato de escandio (III), triflato de aluminio, triflato de indio (III), triflato de estaño (II) y combinaciones de dos o más de estos, a una temperatura y durante un período de tiempo suficientes para obtener una mezcla de productos que incluye isosorbida.

El problema del color inherente a la síntesis de isosorbida ha sido abordado también en la publicación de la solicitud de patente PCT en trámite y comúnmente asignada n° WO2015112389A1, publicada el 30 de julio de 2014 con el título “Process for producing isohexides". La isohexidas son continuamente deshidratadas en presencia de un catalizador ácido bajo vacío usando un evaporador de película fina para obtener una mezcla de productos de deshidratación en bruto que incluye el producto de deshidratación de isohexida a partir del hexitol. Se consiguieron unos resultados de carbono mejorados en la deshidratación de alcoholes de azúcares y unos niveles de resultados de carbono de más de 75%.

La selección adecuada del catalizador hizo posible el desarrollo de mejoras comerciales en el rendimiento de isosorbida, resultados del producto y restricción de la estructura del color en la publicación de la solicitud de patente internacional en trámite y comúnmente asignada n° WO/2015/156486, publicada el 15 de octubre de 2015 con el título “Dehydration of a sugar alcohol with mixed combination of acid catalysts".

Se describen poliésteres semicristalinos de isoidida y ácido 2,5-furanodicarboxílico en la solicitud de patente internacional en trámite n° WO2015166070A1, publicada el 5 de noviembre de 2015 con el título “ Polyisoidide Furanoate Thermoplastic Polyesters and Copolyesters”. Se exponen también copoliésteres semicristalinos de isoidida y una cantidad menor de 1,4-butanodiol o 2,3-butanodiol con ácido 2,5-furanodicarboxílico, junto con procedimientos para preparar materiales de peso molecular elevado mediante polimerización en estado fundido que proporciona un polímero semicristalino y realizando seguidamente una condensación en estado sólido del polímero semicristalino.

Sin embargo, como ya se mencionó con anterioridad, las aplicaciones de los polímeros requieren normalmente materias primas de monómeros puros. Un experto en la técnica considera como axiomáticos que las propiedades de los polímeros producidos a partir de monómero impuros es probable que sean inadecuadas. Las impurezas en los monómeros pueden interferir con el procedimiento de polimerización. Además, los precursores de colores formados como subproductos en las reacciones sintéticas pueden provocar el desarrollo de problemas de color en los polímeros preparados a partir de isoidida.

De hecho, los sorbitanes son los principales subproductos en la síntesis de isosorbida a partir de sorbitol, provocando problemas significativos con el desarrollo de colores y de gradación de isosorbida a lo largo del tiempo. Los sorbitanes son muy poco deseables en la isosorbida debido a los efectos perjudiciales que sus productos de descomposición ejercen sobre la isosorbida. Los sorbitanes se descomponen fácilmente en cascadas de reacciones para formar una pluralidad de productos escasamente caracterizados que incluyen furanos; estos se descomponen adicionalmente para formar compuestos que decoloran la isosorbida y los productos obtenidos a partir de la misma. Los sorbitanes en la isoidida no son deseables en la mayoría de los casos; la presencia de sorbitán provoca el amarilleo de la isosorbida cristalina. Otro conjunto conocido de compuestos formados en las cascadas de descomposición de sorbitán son ácidos orgánicos. Los ácidos orgánicos reaccionan con la isosorbida para descomponerse en forma de otras impurezas no deseadas, que rebajan también el contenido de isosorbida. La solicitud de patente internacional anteriormente mencionada n° WO2014070371 A1 consigue la separación de sorbitanes a partir de sorbitol mediante destilación. Además, la solicitud de patente internacional anteriormente mencionada n° 2014070369 A1 citó la solicitud de patente japonesa que expone problemas asociados con la inestabilidad de sorbitanes en isosorbida: JP 2006/316025 que indicaba anteriormente por su parte que la formación de productos de degradación/descomposición en muestras envejecidas de isosorbida estaba relacionada con la autooxidación del producto secundario de 1,4-sorbitán-monoahidrohexitol y con las “reacciones secundarias” no específicas que implican un disolvente (como agua y disolventes orgánicos como xileno y tolueno) a partir de la deshidratación de sorbitol para preparar isosorbida. La referencia JP025 propone destilaciones múltiples de la isosorbida en bruto en ausencia de disolvente a temperaturas gradualmente crecientes y/o al menos una de esta destilación sin disolvente va seguida de un tratamiento térmico de la isosorbida para reducir el contenido de 1,4-sorbitán del producto de isosorbida, con blanqueo del producto de isosorbida incluido en cada caso mediante tratamiento con resinas de intercambio iónico y adsorción de carbono”.

Quizás de forma no sorprendente, entonces, incluso cuando se obtiene isosorbida altamente pura y se usa en un procedimiento de epimerización como se describe por Le Notre et al. se forma un conjunto de subproductos que, con los epímeros de isomanida e isosorbida, plantea todavía más dificultades para obtener el producto de isoidida con pureza de grado de monómero finalmente deseado. La solicitud de patente internacional n° WO2013125950 (la solicitud WO950) expone también en referencia al procedimiento propuesto por Le Notre et al. que es deseable un método para preparar isoidida al mismo tiempo que se evitan las reacciones secundarias. Indican que las reacciones secundarias que reducen el rendimiento conducen a una pérdida de peso no deseable, por ejemplo, como consecuencia de una hidrodesoxigenación. Los productos de estas reacciones secundarias incluían productos de hidrodesoxigenación no volátiles (HDO). Esto está de acuerdo con el conocimiento convencional que establece también que las reacciones secundarias conducen a subproductos no deseados, por tanto, los catalizadores de la reacción de las condiciones de la reacción deben ser conscientes, sino estar enfocados, en minimizar los subproductos.

Los conocimientos convencionales inherentes a las reacciones sintéticas indican que las reacciones secundarias que conducen a subproductos no deseados deben ser evitadas desde una perspectiva de pérdida de rendimiento. Los conocimientos convencionales también indican, como se observó anteriormente, que con el fin de obtener productos de pureza elevada, son necesarios materiales de partida de pureza elevada. Es fundamental para los procedimientos de reacción de etapas múltiples el principio de que la pureza del producto de cada etapa es proporcional a la pureza del material de partida o producto intermedio que reacciona en esa etapa. Los conocimientos convencionales también hablan de procedimientos de purificación, que deben ser optimizados para proporcionar los materiales de partida y los productos intermedios de pureza elevada.

Sin embargo, se ha descubierto ahora, contrariamente a estas teorías convencionales, que cuando se prepara isoidida mediante epimerización de una composición de isosorbida de partida en la que se omiten costosas etapas de purificación de forma que se permitan que permanezcan ciertos subproductos de reacción de isosorbida a partir de una isosorbida que contiene estos ciertos subproductos de reacción de isosorbida (en lo que sigue, “materia prima de isosorbida que contiene uno o más sorbitanes”), no obstante se puede preparar isoidida con pureza de grado de monómero a partir de la misma con unos rendimientos inesperadamente buenos.

Independientemente se ha determinado que la epimerización de una alimentación al reactor de epimerización que contiene uno o más sorbitanes tal como una mezcla de alimentación incompletamente purificada, hace posible ciertos ahorros en las medidas de separación y purificación en dirección descendente, que son necesarias para producir isoimida con calidad de monómero (en que “isoimida con calidad de monómero” se entiende en la presente memoria descriptiva como una isoimida con una pureza de al menos 99,5 por ciento, mientras que la pureza obtenida es de 99,9 por ciento o más), además de los ahorros que se acaban de mencionar en la generación en dirección ascendente de una materia prima de isosorbida para la epimerización.

La gran cantidad de bibliografía relacionada con las técnicas de purificación de isohexidas ha sido desarrollada otra vez de forma no sorprendente, en el contexto de la purificación de mezclas de productos a partir de la doble deshidratación de hexitoles. Con respecto a la producción de isosorbida a partir de sorbitol, estas mezclas de productos contienen todas convencionalmente isomanida, isosorbida e isoidida, así como sorbitanes parcialmente deshidratados. No obstante, la técnica de purificación de isohexidas desarrollada para la purificación de mezclas de productos de deshidratación doble de hexitol representa la técnica relevante para la tarea de purificar una mezcla de productos de epimerización producida en una epimerización de isosorbida para proporcionar isoidida.

Como se resume en las patentes de Estados Unidos N° US7.122.661 y US 8.008.477, han sido sugeridas previamente un cierto número de propuestas (es decir, anteriores a estas dos patentes) para obtener los productos de deshidratación interna (particularmente para obtener los dianhidrohexitoles como isosorbida, especialmente) con una gran pureza por una diversidad de razones. Algunas de estas propuestas buscaban mejoras en la pureza a través de cambios en el procedimiento de deshidratación mediante los cuales se preparan los dianhidrohexitoles, mientras que otras propuestas implicaban una forma de purificación después de que se formaran las composiciones de dianhidrohexitol.

Por ejemplo, la patente británica n° 613.444 describe la producción de una composición de isosorbida a través de una deshidratación llevada a cabo en un medio de agua/xileno, seguida de destilación y recristalización en una mezcla de alcohol/éter.

La solicitud de patente internacional n° WO 00/14081 describe la destilación y recristalización de un alcohol alifático inferior, o la destilación sola en presencia de borohidruro de sodio y en una atmósfera inerte.

La patente de Estados Unidos n° 4.408.061 usa catalizadores de deshidratación de haluro de hidrógeno gaseoso o fluoruro de hidrógeno líquido con cocatalizadores de ácidos carboxílicos seguida de destilación de las composiciones de isosorbida o isomanida en bruto así obtenidas.

La patente de Estados Unidos n° US 7.122.6661 por su parte describe un procedimiento para obtener composiciones de isohexidas con un 99,5% o más de pureza y una estabilidad en almacenamiento mejorada, sin que implique necesariamente una etapa de cristalización posterior a la destilación comparativamente costosa y de bajo rendimiento en un medio disolvente, a través del uso de una etapa de intercambio de iones seguida de una etapa de tratamiento de decoloración. Mas particularmente, se describe una composición de isohexidas destilada que es sometida a tratamiento con al menos un medio de intercambio iónico, que puede ser un lecho mixto de resina(s) aniónica(s) y resina(s) catiónica(s) o una sucesión de resina(s) catiónica(s) y resina(s) aniónica(s), seguido de tratamiento con al menos un “medio decolorante”. El medio decolorante puede ser carbón activado en forma granular o de polvo. En ciertas realizaciones, se prevé un segundo tratamiento con el medio decolorante antes de la etapa de tratamiento de intercambio de iones.

En la publicación J. Amer. Chem. Soc. 67 1865 (Octubre de 1945) se propuso una arcilla adsorbente para la separación de isohexidas: “una mezcla, en cantidades no proporcionales de 1,4:3,6-dianhidrosorbitol (isosorbida), 1,4:3,6-dianhidro-D-manitol (isomanida) y 1,4:3,6-dianhidro-L-iditol (isoidida) se sometió a cromatografía para mostrar tres zonas”.

La solicitud de patente internacional n° WO 02/39957 desarrolló una propuesta cromatográfica que funcionaba sin calor, para la separación de subproductos de reacción no deseados de isosorbida. Para separar las isohexida producidas mediante una hidrolisis catalizada por ácidos de sorbitol (composición en peso aproximada de 75% de isosorbida) a partir de no isohexidas (10% de subproductos anhidros (productos de reacción de hidrodesoxigenación (HDO) y 15% de dímeros/oligómeros) emplearon resinas ácidas en forma protonada (H+) en una cromatografía del hecho móvil simulada. Sin embargo, sus resinas ácidas en la forma protonada no fueron capaces de separar isómeros/epímeros como isosorbida a partir de isoidida, como se puso de manifiesto por medio del contenido de isoidida en su isosorbida purificada y ciertamente no fueron capaces de obtener una isoidida purificada.

Una destilación seguida de cristalización probablemente sería la propuesta más favorable, en términos generales, para purificar las mezclas de productos de isohexidas a partir de la doble deshidratación de hexitoles. La purificación de isoidida mediante cristalización, sin embargo, está escasamente comprendida. Los intentos primeros de cristalizar una solución acuosa de isoidida por evaporación proporcionaron un jarabe a partir del cual no pudo ser obtenido un material cristalino. El derivado completamente benzoilado pudo ser sometido a cristalización fraccionada para proporcionar dibenzoilato de isoidida puro (Journal of the American Chemical Society (1946), 68, 939-41). La cristalización en el disolvente de los ésteres de ácido benzoico de isoidida se expuso en la patente de Estados Unidos n° 3023223 (publicada el 23 de febrero de 1962) y los derivados de benzoilo y derivado de nitrato fueron cristalizados en disolventes en la patente de Estados Unidos n° US 4721796 (publicada el 26 de enero de 1988), pero la isoidida no fue cristalizada en cualquiera de estas patentes. Se cristalizó alcohol de azúcar anhidro en etanol (Abstracts, patentes japonesas n°. JP5492497 y JP5492531, ambas publicadas el 14 de mayo de 2014). Una propuesta alternativa se presenta en la solicitud de patente internacional n° WO 01/81785, publicada el 21 de junio de 2012 que expone la adición de un adyuvante de destilación de sacáridos a un producto de reacción de alcoholes de azúcares anhidros mixtos (isosorbida, isomanida e isoidida) seguida de destilación, como a 220°C bajo un vacío de 3 mm de Hg. El sacárido se informa que aumenta las propiedades de flujo del sistema; no se expone la separación de isoidida de isosorbida. La destilación se empleó también en la solicitud de patente internacional n° WO 14/73843, publicada el 15 de mayo de 2014, para obtener “alcohol de azúcar anhidro (en particular, isosorbida, isomanida o isoidida y similares) que tiene una pureza de 98 por ciento o más y que contiene menos de 0,1 por ciento de sorbitol y un isómero de sorbitán, que son impurezas, en un rendimiento de destilación total elevado de 94 por ciento o más”. Esto se realiza “destilando el líquido convertido en dos o más fases usando secuencialmente una combinación de un evaporador de película renovada de tipo de condensador externo y un evaporador de trayectoria corta de tipo condensador interno” (resumen).

El documento EP 2.615.093 describe un método para recuperar alcoholes de azúcares anhidros a partir de una mezcla de compuestos estrechamente relacionados como alcoholes de azúcares.

El documento WO 2013/125950 describe un procedimiento para la preparación de isoidida a partir de isosorbida en el que una solución acuosa de isosorbida se somete a una epimerización en presencia de hidrógeno y un catalizador que comprende rutenio sobre un soporte.

Sumario de la invención

La presente descripción se refiere, en un primer aspecto a un método para preparar isoidida a partir de una mezcla de isosorbida que contiene una mezcla de uno o más sorbitanes (alimentación al reactor de epimerización) que comprende isosorbida impura. Lo que se quiere decir mediante “isosorbida impura” es una composición con contenido aumentado de isosorbida que contiene uno o más sorbitanes. En realizaciones particulares, la materia prima de isosorbida que contiene sorbitanes es un producto de reacción de isosorbida mínimamente purificado sometido a una epimerización (isomerización). El uso de una materia prima de isosorbida que contiene sorbitanes es ventajoso debido a los ahorros de costes inherentes a la purificación menos rigurosa que la requerida para isosorbida comercial.

El producto de reacción se denomina “producto de epimerización que comprende isoidida y productos de hidrodesoxigenación” y comprende isoidida y productos de hidrodesoxigenación. La epimerización de isosorbida pura a isoidida se caracteriza por una reacción secundaria que provoca la descomposición de isohexidas en pérdidas de peso de isohexidas (isosorbida, isomanida y el producto de isoidida), reduciendo los rendimientos y generando impurezas.

La presente invención se refiere, en un aspecto a un método para preparar una composición con elevado contenido de isoidida, comprendiendo el método separar al menos parcialmente especies iónicas de un producto de epimerización que contiene isoidida, seguidamente llevar a cabo una separación cromatográfica para obtener una corriente con contenido aumentado de isoidida. La cromatografía se puede llevar a cabo sobre una resina que comprende una resina de intercambio iónico de ácidos fuertes en la forma de calcio 2+.

Específicamente, la presente invención se refiere a un método para preparar una composición con contenido aumentado de isoidida que comprende separar al menos parcialmente especies iónicas de un producto de epimerización que comprende isoidida para obtener una composición de isoidida al menos parcialmente desionizada que comprende isoidida y otras isohexidas;

separar cromatográficamente la isoidida de otras isohexidas para obtener una corriente con contenido aumentado de isoidida y una corriente con contenido aumentado de otras isohexidas,

en que la separación cromatográfica se lleva a cabo poniendo en contacto la composición de isoidida al menos parcialmente desionizada con una resina que comprende resina de intercambio iónico de ácidos fuertes en la forma de calcio 2+; poner en contacto la composición de isoidida al menos parcialmente desionizada que comprende isoidida y otras isohexidas y la resina con un disolvente; y

eluir una corriente con contenido aumentado de isoidida y una segunda corriente con contenido aumentado de otras isohexidas.

Todavía en otra realización, la corriente con contenido aumentado de isoidida es sometida a ciertos procedimientos de cristalización para generar isoidida pura. Todavía en otro aspecto, la corriente con contenido aumentado de isoidida es sometida a ciertos procedimientos de cristalización para generar una isoidida con pureza de calidad de monómero, lo que quiere decir una isoidida de al menos 99,0% de pureza.

Las realizaciones preferidas son evidentes a partir de la materia objeto de las reivindicaciones dependientes.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 es un gráfico acumulado de cromatogramas GC de una materia prima de isosorbida que contiene uno o más sorbitanes (alimentación al reactor de isoidida) y un producto de reacción de isoidida que comprende isoidida y productos de hidrodesoxigenación (generados a las 1.660 horas).

La figura 2 expone el perfil de elusión de un ensayo de impulsos para la separación de isoidida, isosorbida e isomanida a partir del ejemplo 6 usando una resina de intercambio iónico Diaion UBK530® (BV = flujo x tiempo de etapa/volumen de columna).

La figura 3 expone un sistema de lecho móvil simulado en una configuración 2-3-5-2 usado para la separación de isoidida de isosorbida/isomanida y la recuperación de un refinado con contenido aumentado de isoidida.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a un método para preparar isoidida mediante epimerización de una isosorbida incompletamente purificada que comprende isosorbida y uno o más sorbitanes; la epimerización de la isosorbida incompletamente purificada forma un producto de epimerización que comprende isoidida y productos de hidrodesoxigenación. En un aspecto, el proporcionar una isosorbida que comprende isosorbida y uno o más sorbitanes comprende llevar a cabo una purificación incompleta de una isosorbida que contiene 1 o más sorbitanes, en que las impurezas comprenden subproductos generados en la producción de isosorbida. En ciertos aspectos, el proporcionar una isosorbida que comprende isosorbida y sorbitanes comprende reciclar los productos de cola de destilación con contenido aumentado de isosorbida que contienen sorbitanes de la fabricación de isosorbida por destilación convencional.

La isosorbida que comprende isosorbida y uno o más sorbitanes puede ser obtenida deshidratando sorbitol para formar un producto de isosorbida y sometiendo el producto de isosorbida a una purificación incompleta para proporcionar una isosorbida que contiene sorbitanes. En ciertos aspectos, la isosorbida que comprende isosorbida y uno o más sorbitanes comprende corrientes de un procedimiento intermedio en un procedimiento para producir al menos un producto de isosorbida de calidad técnica a través de la deshidratación de sorbitol. Los que se quiere decir mediante “corrientes de un procedimiento intermedio en un procedimiento para producir al menos un producto de isosorbida de calidad técnica a través de la deshidratación de sorbitol” es cualquier fuente de material o combinación de fuentes de materiales que se encuentran en un procedimiento para preparar isosorbida que contiene isosorbida, sorbitanes o ambos. Los que se quiere decir mediante “isosorbida de calidad técnica” es una composición que contiene al menos 80% de isosorbida. El uso de isosorbidas, como estas corrientes de procedimientos intermedios, como materiales de partida en la síntesis de isoidida puede dar lugar a ahorros de costes debidos a la eliminación de etapas de purificación de isosorbida.

Las impurezas en la materia prima de isosorbida pueden comprender uno o más sorbitanes y sus isómeros como 1,4-sorbitán-monoanhidrohexitol (1,4-anhidrosorbitol), 2,5-anhidrosorbitol, 1,5-anhidrosorbitol y 1,4,3,6-dianhidrosorbitol. En un aspecto, la cantidad de sorbitanes puede ser mayor que 0,1%, mayor que 0,2%, mayor que 0,5%, mayor que 1%, mayor que 2%, mayor que 3%, mayor que 4%, mayor que 5%, mayor que 6%, mayor que 7%, mayor que 8%, mayor que 9%, mayor que 10% y hasta 20% de sorbitanes.

Un método según la presente invención para epimerizar una materia prima de isosorbida que contiene uno o más sorbitanes a isoidida implica llevar a cabo las etapas sintéticas para la preparación de una composición de isosorbida a partir de sorbitol mediante deshidratación catalizada por ácidos como se indica en la presente memoria descriptiva y en el documento WO 2014070371, y someter la composición de isosorbida a una purificación incompleta mediante una o quizás una combinación de ciertas etapas de purificación como se indica en la presente memoria descriptiva y en el documento WO 2014070371 A1, pero excluyendo una destilación, para generar una materia prima de isosorbida que comprende uno o más sorbitanes; las etapas de purificación pueden ser una o más de ultrafiltración, nanofiltración, cromatografía de exclusión de iones, cromatografía de intercambio iónico, cromatografía de lecho móvil simulado, (SMB) y poner en contacto con carbón activado. Las composiciones sometidas a una o más de estas etapas, pero no sometidas a temperaturas de destilación, se consideran composiciones que han experimentado una purificación incompleta según la presente invención y, por tanto, son adecuadas para ser usadas como tales o en una materia prima de epimerización según el procedimiento de la invención.

Por tanto, la presente invención se refiere a un método para preparar isoidida a partir de una materia prima de isosorbida que ha sido sometida a una purificación menos rigurosa que la necesaria para isosorbida de calidad de monómero; el carácter incompleto de la purificación está indicado por la presencia de sorbitanes en la isosorbida. La isosorbida purificada de forma incompleta que contiene uno o más sorbitanes no es sometida a temperaturas de destilación de isosorbida. A llevar a cabo una purificación incompleta sin someter la composición de isosorbidas a temperaturas de destilación, se pueden conseguir ahorros de costes sustanciales; además la isosorbida sensible al calor puede ser preservada de los efectos perjudiciales de las temperaturas elevadas.

Una isosorbida que contiene uno o más sorbitanes comprende el producto obtenido sometiendo una composición de isosorbida producida a partir de sorbitol mediante deshidratación catalizada por ácidos (en que la composición de isosorbida comprende subproductos de sorbitán) a las siguientes etapas de purificación, para proporcionar la isosorbida que contiene uno o más sorbitanes.

* Ultrafiltración

* Exclusión de iones

* Intercambio iónico

* Etapa de absorción en lecho de carbono o resina.

La purificación incompleta de la isosorbida se lleva a cabo como sigue: en primer lugar, se lleva a cabo una ultrafiltración o nanofiltración de la composición de isosorbida que contiene sorbitanes producida a partir de sorbitol mediante deshidratación catalizada por ácidos para reducir el contenido de moléculas mayores que las isohexidas y sorbitanes, como impurezas oligómeras o polímeras de peso molecular elevado, en la mezcla de productos de deshidratación en bruto que pueden precipitar y posteriormente ensuciar las resinas de intercambio iónico y/o exclusión de iones. Son satisfactorias membranas que tengan un corte de peso molecular de aproximadamente 1.000 a 10.000, aunque los expertos en la técnica apreciarán que para otras mezclas de productos de isohexidas en grupo producidas mediante diferentes métodos o bajo diferentes condiciones, pueden ser mejores otras membranas de nanofiltración o ultrafiltración pueden ser mejores o pude ser que no sea en absoluto económicamente rentable su aplicación. Ejemplos de membranas que han sido ensayadas y que han sido encontrada útiles bajo las condiciones particulares presentes incluyen las series GE Power® y Water GE® y las series PW® de membranas de ultrafiltración de polietersulfona, Sepro® PES5, polietersulfona PFS10 y membranas de ultrafiltración de poli(fluoruro de vinilideno) PVDF4®. La corriente del procedimiento ultrafiltrada o nanofiltrada resultante es un ejemplo de una corriente de procedimiento intermedio en un procedimiento para producir al menos un producto de isosorbida de calidad técnica a través de la deshidratación de sorbitol.

A continuación de la etapa de nanofiltración o ultrafiltración, se emplea una etapa de exclusión de iones para separar al menos parcialmente especies iónicas del producto de isosorbida filtrado. Las resinas de exclusión de iones preferidas son resinas de tipo gel de calidad cromatográfica con un diámetro mediano de volumen entre 290-317 pm, con más de un 80% de un intervalo de tamaños de partículas entre 280-343 pm y más de 60% del intervalo de tamaño de partículas es entre 294-392 pm, que están caracterizadas por una densidad de reticulación de menos de 12%, más preferentemente menos de 8% y de forma ideal menos de 6% y que están en la forma catiónica correspondiente al catión de concentración más elevada presente en la mezcla de productos de isosorbida en bruto. La etapa de exclusión de iones se puede realizar de una manera discontinua, semidiscontinua o continua y se puede realizar a través de una ordenación de lecho fijo o un sistema de lecho móvil simulado continuo. La exclusión de iones se lleva a cabo con resinas de intercambio catiónico de ácidos fuertes en la forma de sodio; la forma de calcio no es adecuada si la reacción se realiza con ácido sulfúrico como catalizador y se neutraliza con hidróxido de sodio. La corriente del procedimiento de exclusión de iones resultante obtenida es un ejemplo de una corriente de procedimiento intermedio en un procedimiento para producir al menos un producto de isosorbida de calidad técnica a través de la deshidratación de sorbitol.

La etapa de exclusión de iones está seguida de una etapa de intercambio iónico para separar impurezas iónicas adicionales de la isosorbida, a través del uso preferentemente de una ordenación de lecho fijo que incluye al menos la resina de intercambio catiónico de ácidos fuertes altamente reticulada en la forma de hidrógeno y una resina de intercambio aniónico de base fuerte altamente reticulada en la forma de hidróxido. Como con los materiales usados para la etapa de exclusión de iones, aunque se dan a continuación ejemplos particulares, están disponibles en el comercio diversas resinas de los tipos indicados y son conocidas por los expertos en la técnica y entrarán dentro de las capacidades de los expertos en la técnica en el uso de estas resinas de intercambio iónico para seleccionar y usar resinas apropiadas eficazmente en la etapa de intercambio iónico para separar impurezas adicionales de los tipos anteriormente citados de la composición de isosorbida en bruto. La corriente del procedimiento de intercambio iónico resultante obtenida es un ejemplo de una corriente de procedimiento intermedio en un procedimiento para producir al menos un producto de isosorbida de calidad técnica a través de la deshidratación de sorbitol.

A continuación del intercambio iónico, la isosorbida puede ser sometida a una etapa de adsorción en lecho de carbono o resina en una realización, principalmente para separar impurezas adicionales oligómeras y polímeras no iónicas y/o estructuras coloreadas que puedan permanecer. Preferentemente, se usa una ordenación de lecho fijo con uno más carbonos activados. Los carbonos activados adecuados incluyen, pero sin limitación, carbón de vapor activado Norit® SA2, carbón activado granular con bajo contenido de hierro soluble en ácidos, Calgon CPG®-LF de carbón, carbono activado granular basado en carbón, Calgon CAL®, carbono activado granular de área superficial elevada de baja densidad Nuchar® WV-B, carbono activado Calgon PCB® de cortezas de coco, polvo de Calgon BL®, carbono activado basado en carbón reaglomerado, carbono activado granular de hierro de baja solubilidad, bajo contenido de cenizas y elevada actividad Nuchar® RGC y carbono activado en polvo basado en madera químicamente activado Nuchar® CA-20. Las resinas adsorbentes adecuadas incluyen, pero sin limitación, resinas de tipo estireno-divinilbenceno macroporosas, por ejemplo, las resinas Dowex Optipore® L493 y Dowex Optipore SD-2®. La corriente del procedimiento resultante obtenida es un ejemplo de una corriente de producto intermedio en un procedimiento para obtener al menos un producto de isosorbida de calidad técnica a través de la deshidratación de sorbitol.

Además, la isosorbida que contiene uno o más sorbitanes comprende corrientes de procedimientos intermedios que incluyen uno o más de: productos de cola de destilación reciclados de la fabricación convencional de isosorbida mediante destilación como se describe en el párrafo [0043] del documento US2015126599 (WO 2014070371); una mezcla en bruto de isosorbida neutralizada como se define en el párrafo [0077] del documento US 2015126599 (diluida con agua desionizada y filtrada a través de un filtro de 0,2 pm, que contiene 46,025% p de isosorbida, 7,352% en peso de sorbitanes y 34,940% en peso de agua; extractos de una serie de etapas de purificación de isosorbida por exclusión de iones en lecho móvil simulado como se define en el párrafo [0080] del documento US2015126599 que contiene 29,45 por ciento en peso de isosorbida, 3,31 por ciento en peso de sorbitanes y 67,14

por ciento en peso de agua; una mezcla de isosorbida de exclusión de iones y de intercambio iónico combinados como se define en el párrafo [0080] del documento US2015126599 que contiene 72,20 por ciento en peso de isosorbida, 8,12 por ciento en peso de sorbitanes, 5,63 por ciento en peso de agua o un residuo de isosorbida desgasificado como se define en el párrafo [0083] del documento US2015126599 que contiene 83,81 por ciento en

peso de isosorbida, 0,19 por ciento en peso de isomanida, 0,07 por ciento en peso de isoidida y 12,22 por ciento en peso de sorbitanes. La corriente del procedimiento como las corrientes que contienen isosorbida y sorbitán de las solicitudes de patentes que se acompañan son también adecuadas. Las fuentes de las corrientes de procedimientos intermedios que contienen isosorbida y sorbitoles incluyen las corrientes de procedimientos de las solicitudes y publicaciones de patentes n° WO2013125950, WO2014070369, WO2014070370, WO2014070371, WO2014137619, WO2015112389, WO2015156846 A1, WO2015166070 A1 y US2015126599; los expertos en la técnica reconocerán considerando estos procedimientos que se puede usar cualquier corriente o fuente o intermedio del procedimiento

que contenga isosorbida y sorbitanes como la fuente de isosorbida para la corriente del procedimiento intermedio.

Cada uno de estas es un ejemplo de una corriente de procedimiento intermedia en un procedimiento para obtener al menos un producto de isosorbida de calidad técnica a través de la deshidratación de sorbitol. El experto en la técnica reconocerá que estas corrientes de procedimientos serán de interés en el caso de poner en práctica la fabricación de isoidida en instalaciones de fabricación de isosorbidas existentes (“Brownfield”), así como en el caso de la construcción nueva “Greenfield” de una instalación dedicada a la fabricación de isoidida.

Una isosorbida que contiene uno o más sorbitanes puede ser obtenida añadiendo sorbitanes a la una o más corrientes de procedimientos intermedios o a una o más de isosorbidas disponibles en el comercio.

Como se indicó anteriormente, durante o después de haberla sometido a una o más de las etapas de ultrafiltración, nanofiltración, cromatografía de exclusión de iones, cromatografía de intercambio iónico y/o contacto con carbón activado, el contenido de agua de la composición de isosorbida puede ser ajustada, como mediante evaporación o añadiendo agua. Al contrario que los métodos más convencionales de purificación de isosorbida diseñados para producir un grado comercial uSp de isosorbida, como destilación, estos procedimientos de purificación incompleta

se hacen funcionar sin someter la isosorbida a temperaturas de destilación, como actuando a temperatura ambiente

o en sus proximidades. El punto de ebullición de la isosorbida bajo vacío hace referencia a intervalos de 152-165° C

bajo un vacío de 400-1333 pascales. El intervalo de temperaturas a la que se efectúan los procedimientos de purificación sin someter la isosorbida a temperaturas de destilación se puede determinar fácilmente por una persona

que tenga conocimientos de la técnica. Llevando a cabo la purificación sin someter la composición de isosorbida a temperaturas de destilación, se pueden conseguir ahorros sustanciales de costes; además la isosorbida sensible al calor puede ser preservada de los efectos perjudiciales de las temperaturas elevadas.

Una composición que comprende isosorbida que contiene uno o más sorbitanes pueden comprender una isosorbida disponible en el comercio. Estas están disponibles en una gama de purezas, que incluyen isosorbida pura POLYSORB® para polímeros como policarbonatos y poliésteres (pureza mínima de 99,5%, de la empresa Roquette,

62080 Lestrem cedex, Francia); < 99% de isosorbida pura (TCI Fine Chemicals, Portland, OR); isosorbida técnica POLYSORB PB/LPB® para intermedios y derivados de isosorbida (pureza mínima de 98%, de la empresa Roquette); pureza de 95-98% (Alfa Aeser, Ward Hill, MA), y pureza de 90-95% (eNovation Chemicals LLC, Bridgeport, New Jersey).

La materia prima de isosorbida que contiene uno o más sorbitanes puede estar caracterizada por una relación del contenido total de isohexidas respecto al contenido total de sorbitanes. En un ejemplo posterior, la relación de contenido de isohexida respecto al contenido de sorbitán (en porcentaje en peso) en la isosorbida que comprende sorbitanes sometida a epimerización en el ejemplo 5 desde la hora 1868 hasta la 2701 fue de 8,06 (44,99% de isohexidas totales, 5,57% de sorbitanes totales); la relación de la mezcla de isosorbida purificada de forma incompleta (materia prima de isosorbida que contiene uno o más sorbitanes) sometida a una epimerización desde la hora 2741 hasta la 2701 fue de 9,39 (41,3% de isohexidas totales, 4,40% de sorbitanes totales). La materia prima de isosorbida purificada de forma incompleta (materia prima de isosorbida que contiene uno o más sorbitanes) incluye composiciones de isosorbida en las que la relación de contenido de isohexida respecto al contenido de sorbitán (en porcentaje en peso) varía en el intervalo de uno a dos centenares que incluyen los puntos extremos en el intervalo completo, es decir, que varían desde 50% de isohexida/50% de sorbitanes hasta 99,5% de isohexidas/0,5% de sorbitanes en que el contenido en porcentaje en peso de isohexidas y sorbitanes en la composición está normalizado a 100%. Ejemplos de relaciones del contenido de isohexida respecto al contenido de sorbitán en la materia prima de isosorbida que contiene uno o más sorbitanes incluyen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ,10, 11, 12, 13, 14,

15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53,

54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168 ,169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177 ,178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195 ,196, 197, 198, 199, y 200 y sus fracciones.

Las cantidades relativas de isohexida y sorbitanes en la materia prima de isosorbida purificada de forma incompleta se pueden expresar en términos de porcentaje en peso de isohexidas/porcentaje en peso de sorbitanes (en que el contenido en porcentaje en peso de isohexidas y sorbitanes en la composición está normalizado a 100% y no se incluye cualquier agua u otro disolvente presente), y puede incluir relaciones de 80/20, 81/19, 82/18, 83/17, 84/16, 85/15, 86/14, 87/13, 88/12, 89/11, 90/10, 91/9, 92/8, 93/7, 94/6, 95/5, 96/4, 97/3, 98/2, 99/1, 99,5/0,5 y sus fracciones.

Después de que obtiene una isosorbida que contiene uno o más sorbitanes mediante cualquiera de los métodos anteriores, es sometida a epimerización en la cual la isosorbida es epimerizada, formando un producto de epimerización que comprende isoidida y productos de desoxigenación. En ciertas realizaciones, la epimerización se lleva a cabo según el documento WO 2013/125950 A1 de Hagberg et al. En este caso, una solución acuosa de isosorbida es sometida a epimerización en presencia de hidrógeno bajo la influencia de un catalizador que comprende rutenio sobre un soporte a a un pH de partida por encima de 7. El documento WO95 proporciona adicionalmente un procedimiento para la preparación de isoidida a partir de glucosa mediante hidrogenación de glucosa para formar sorbitol, deshidratación del sorbitol resultante para formar isosorbida y seguidamente epimerizar la isosorbida para dar isoidida usando un catalizador que comprende rutenio en soporte de carbono por encima de 7. Alternativamente, se puede usar el procedimiento de Wright and Brandner, J. Org. Chem., 1964, 29 (10), pág. 2979­ 2982 para preparar isoidida. Se expone la epimerización por medio de catálisis de Ni, usando Níquel en soporte de tierra de diatomeas. La reacción se puede realizar bajo condiciones relativamente estrictas como una temperatura de 220 a 240° C a una presión de 150 atmósferas. La reacción alcanzó un estado estacionario después de dos horas, con una mezcla en equilibrio que contenía isoidida 57%, isosorbida (36%) e isomanida (7%). Se obtuvieron resultados comparables cuando se partió de isoidida o isomanida. Un aumento del pH hasta 10-11 se encontró que tenía un efecto acelerante, así como un aumento en la temperatura y la concentración de catalizador de níquel. Una descripción similar se encuentra en la patente de EE.UU. n° 3.023.223.

Sorprendentemente, se puede sintetizar isoidida a partir de una composición de isosorbida purificada de forma incompleta. Las pérdidas de masa de isohexida se pueden tener en cuenta “pérdida de masa” de sorbitanes, “descomposición” de sorbitanes, “pérdida de masa” de isohexidas o “descomposición” de isohexidas. Al menos parte de la pérdida de masa es debida a la formación de productos de hidrodesoxigenación (HDO), que se pueden formar a partir de isohexidas o sorbitanes. Los productos HDO se definieron como compuestos en el cromatograma entre 3 y 6,75 minutos (Figura 1).

Aunque no se desean vinculaciones teóricas, se cree que los sorbitanes se descomponen en el reactor de epimerización para formar compuestos que tienen puntos de ebullición por debajo del punto de ebullición de la isoidida deseada. Estos incluyen productos de hidrodesoxigenación (HDO); los productos HDO han sido caracterizados como una mezcla de alcoholes alifáticos de cadena lineal con bajos puntos de ebullición con relación a las isohexidas (volátiles: propanoles, butanoles, hexanoles, alcanos; no volátiles: propanodioles, butanodioles, hexanodioles, furanol; (información de base para la entidad LeNotre et al., ChemSusChem 6, 693-700 2013 en http://onlinelibrary.wiley.com/store/10.1002/cssc.201200714/asset/supinfo/cssc_201200714_sm_miscellaneous_infor mation. pdf?v=1&s=89d9ec835660174ab84c20ed377959f2d1e0a55c accesible el 19 de noviembre, 2014).

La Figura 1 muestra un gráfico acumulado GC/FID de cromatogramas de la composición de isosorbida purificada de forma incompleta y el producto de reacción posterior generado a las 1660 horas. La eliminación casi completa de sorbitanes presentes en la alimentación al reactor dio lugar a un producto de isoidida con un contenido muy bajo de sorbitanes. Los productos de hidrodesoxigenación aumentaron hasta aproximadamente 25%.

La epimerización se puede llevar a cabo formando una isosorbida que comprende isosorbida y sorbitanes y epimerizando la isosorbida en presencia de hidrógeno y un catalizador de epimerización seleccionado entre el grupo que consiste en níquel en soporte de tierra de diatomeas, un catalizador de hidrogenación de níquel en soporte, níquel-Raney, rutenio sobre carbono, rutenio sobre un soporte, rutenio sobre óxido de aluminio, paladio sobre carbono, platino sobre carbono, rodio sobre carbono, oro sobre carbono, níquel sobre dióxido de silicio e hidróxido de paladio sobre carbono (catalizador de Pearlman) y cualquiera de sus combinaciones, para formar el producto de epimerización que comprende isoidida y productos de hidrodesoxigenación.

En un aspecto adicional, el rendimiento de isoidida producida en la epimerización de isosorbida varía entre el intervalo de 27-58% p; en que el rendimiento se define como la cantidad de isoidida con relación a la suma de las cantidades de isoidida, isosorbida e isomanida; y en que las cantidades se determinan usando una columna DB-5 MS UI (30 m x 0,25 mm x 0,25 mm) en un cromatógrafo equipado con un detector FID.

En todavía otro aspecto, el rendimiento de isoidida es de al menos 27% p, 27% en peso, es al menos 28% en peso, es al menos 29% en peso, es al menos 30% en peso, es al menos 31% en peso, es al menos 32% en peso, es al menos 33% en peso, es al menos 34% en peso, es al menos 35% en peso, es al menos 36% en peso, es al menos 37% en peso, es al menos 38% en peso, es al menos 39% en peso, es al menos 40% en peso, es al menos 41% en peso, es al menos 42% en peso, es al menos 43% en peso, es al menos 44% en peso, es al menos 45% en peso, es al menos 46% en peso, es al menos 47% en peso, es al menos 48% en peso, es al menos 49% en peso, es al menos 50% en peso, es al menos 51% en peso, es al menos 52% en peso, es al menos 53% en peso, es al menos 54% en peso, es al menos 55% en peso, es al menos 56% en peso, es al menos 57% en peso, es al menos 58% en peso.

La reacción de epimerización lleva a cabo una reducción en el contenido de sorbitanes en la materia prima de isosorbida que contiene uno o más sorbitanes. Consecuentemente, el contenido de sorbitanes en la materia prima de isosorbida que contiene uno o más sorbitanes es mayor que el contenido de sorbitanes en el producto del reactor de epimerización que comprende isoidida.

Particularmente, la epimerización de una materia prima de isosorbida que contiene uno o más sorbitanes se puede llevar a cabo sobre níquel a una presión de 13,79 MPa, un flujo de hidrógeno de 1000 ml/minuto, una temperatura de reacción de 225-235° C y una velocidad espacial horaria de líquido de 1/h.

La reacción de epimerización da lugar a un producto de epimerización que comprende isoidida, otras isohexidas y especies iónicas. La separación al menos parcial de especies iónicas de un producto de epimerización que comprende isoidida permite una separación cromatográfica de isoidida de otras isohexidas, dando lugar a una corriente con contenido aumentado de isoidida y una corriente con contenido aumentado de otras isohexidas.

El producto de epimerización que comprende isoidida, otras isohexidas (isosorbida e isomanida) y especies iónicas (como iones resultantes de ajustar el pH de la alimentación al reactor de epimerización hasta 10 y productos HDP ácidos) se prepara para una separación cromatográfica de isoidida de otras isohexidas separando al menos parcialmente especies iónicas. Los iones son al menos parcialmente separados del producto de epimerización que comprende isoidida y otras isohexidas poniéndolo en contacto con una resina de intercambio catiónico en forma protónica y una resina de intercambio aniónico en la forma de hidroxilo. Los productos típicos separados mediante el contacto incluyen iones de sodio y subproductos HDO de epimerización. Las especies iónicas pueden ser separadas hasta por debajo de los límites de detección, según se determina mediante espectroscopia de emisión atómica de plasma inductivamente acoplado (IPC); el límite de detección de sodio en esta matriz es 0,01 ppm. Posteriormente se puede llevar a cabo una deshidratación, como mediante evaporación rotatoria, para ajustar el contenido de agua hasta el nivel deseado.

A continuación de la separación al menos parcial de las especies iónicas, se lleva a cabo una separación cromatográfica de isoidida de las otras isohexidas. Lo que se quiere indicar mediante “separación cromatográfica” y sus variaciones se refiere a la separación basada en proporciones de especies químicas sobre un material absorbente cromatográfico de fase sólida estacionaria mediante una división en partes diferencial de las especies entre la fase estacionaria y una fase eluyente móvil. Los que se quiere indicar mediante “separación cromatográfica de isoidida de otras isohexidas” y sus variaciones se refiere a la separación basada en proporciones de especies químicas sobre un material absorbente cromatográfico en fase sólida estacionaria mediante diferencias, por una parte, en la partición de la isoidida entre la fase estacionaria y la fase eluyente móvil y, por otra parte, la partición de las otras isohexidas entre la fase estacionaria y una fase eluyente móvil. Las “otras isohexidas típicas incluyen, pero sin limitación, isosorbida e isomanida. Mediante “separación basada en proporciones” se quiere indicar que una parte de cada especie está siempre desplazándose con el eluyente de la fase móvil pero que una diferencia en las proporciones de partición entre las especies da lugar a una velocidad diferente de movimiento de las especies sobre la fase estacionaria, realizando así una separación dependiente del tiempo y del volumen del lecho. Consecuentemente, la separación cromatográfica se puede realizar mediante el uso de una fase móvil única sin que sea necesario alterar las condiciones del eluyente. A este respecto, la separación cromatográfica puede ser caracterizada como un “procedimiento de separación continuo” porque las especies que están separando están en un movimiento continuo.

Considerando esto, la presente invención se refiere adicionalmente en parte al descubrimiento de que la isoidida puede ser purificada cromatográficamente usando resinas de intercambio iónico, particularmente resinas de intercambio iónico de ácidos fuertes en la forma de Ca 2+. La selectividad de las resinas de intercambio iónico se puede determinar poniendo en contacto la resina con una composición que comprende un producto de reacción de isosorbida (isosorbida impura que comprende uno o más sorbitanes) que contiene subproductos de la epimerización de isosorbida. Se puede llevar a cabo un ensayo preliminar discontinuo de columna única usado en la técnica de la cromatografía de lecho móvil simulado para identificar las condiciones cromatográficas adecuadas para la purificación de compuestos deseados. Un nombre adecuado para este ensayo es un “ensayo de impulsos”. Un colector de fracciones es adecuado para obtener fracciones del eluyente que puede ser analizado para determinar la eficacia de la resina en la separación de la alimentación en forma de fracciones con contenido selectivamente aumentado de compuestos contenidos en la alimentación. Las concentraciones de los compuestos en las fracciones se pueden representar gráficamente como en la figura 2 para proporcionar una guía en la optimización de las condiciones de funcionamiento en la posterior separación de lecho móvil simulado.

La capacidad (factor de retención y retención relativa) de las resinas de intercambio iónico de ácidos fuertes en la forma de Ca 2+ se calcula mediante la siguiente ecuación:

Capacidad (K) = (tr-t0)/t0

tr = tiempo (o volumen) de retención del pico

t0 = tiempo (o volumen) de retención del pico no retenido o volumen vacío, ya sea medio o tomado a partir de los datos de porosidad de la resina.

La selectividad de las resinas de intercambio iónico de ácidos fuertes en la forma de Ca 2+ se calcula mediante la siguiente ecuación:

Selectividad (a) = k2/k1

k2 = factor de retención para el pico eluyente posterior

k1 = factor de retención del pico eluyente temprano

Por tanto, el coeficiente de selectividad (a, alfa) (también denominado en la presente memoria descriptiva “selectividad” de una resina es la relación de los factores de retención de dos picos.

La eficacia de las resinas de intercambio iónico de ácidos fuertes en la forma de Ca 2+ se calcula mediante la siguiente ecuación:

Eficacia (N) = 5,54 (tR/W)2

tR = tiempo de retención del pico de interés

W = anchura del pico de interés en la mitad de la altura

Con respecto a las resinas, en la invención reivindicada, se usan resinas de intercambio iónico de ácidos fuertes en la forma de calcio 2+. Preferentemente, las resinas se pueden seleccionar entre el grupo que consiste en Diaion PK-216 ®, Diaion SK-104 ®, Diaion SK-110 ®, Diaion SK-112 ®, Diaion UBK-530 ®, Diaion UBK-555 ®, de la empresa Mitsubishi Chemical Corp. (New York, NY); Dow 99-310 ® (Dow Chemical Co. (Midland, MI); Lewatit MDS 1368 ® de la empresa Lanxess (Burmingham, NJ); Purolite PCR-631 ®, Purolite P^c R-642 ®, Purolite PCR-855 ® de la empresa Purolite Co. (Bala Cynwyd, PA); y Tulsion T-38 ® de la empresa Thermax, Inc. (Novi, MI), y combinaciones de cualesquiera de las mismas.

El presente método de separar cromatográficamente la isoidida de otras isohexidas para obtener una corriente con contenido aumentado de isoidida y una corriente con contenido aumentado de otras isohexidas utiliza una cromatografía de lecho móvil simulado. Se alinean en serie varios lechos columnas cromatográficos o partes de los mismos en los que una alimentación fluye a través de cualquier número de dispositivos cromatográficos. Una ordenación de válvulas en la parte superior e inferior de cada columna dirige el flujo de eluyentes y los productos a columnas posteriores en la misma zona o una diferente. De esta manera, se simula el movimiento continuo del material del lecho. Por tanto, “las zonas” se definen no por las columnas físicas sino por la función que cada columna lleva a cabo en un momento dado. En un ciclo completo, cada columna ha pasado a través de cada zona en la misma secuencia y continúa. La alimentación y el eluyente pueden ser aplicados a cualquier columna y el (o los) compuesto(s) para eluir se pueden hacer pasar fuera de la serie de cualquier columna a través de una salida en la corriente de efluentes. Un experto en la técnica puede ajustar los parámetros de forma que la velocidad de alimentación del caudal de alimentación y efluente, la velocidad de recarga y el tiempo de las etapas mejoren la separación.

En el presente método de aumento del contenido, la cromatografía de lecho móvil simulado (SMB) puede comprender una o más zonas. Una zona se define como la función primaria de los lechos o columnas cromatográficos o sus partes. Preferentemente, el presente método utiliza cuatros zonas, en que cada zona comprende uno o más dispositivos cromatográficos. En ciertos aspectos, se pueden sustituir o eliminar una o más de las zonas descritas. En otros aspectos, se pueden duplicar una o más zonas y hacerlas funcionar secuencialmente con las otras zonas. En un aspecto, las zonas comprenden una tercera zona (alimentación/refinado), una cuarta zona (recarga), una primera zona (eluyente / extracto) y una segunda zona (aumento de contenido).

En un aspecto, el producto de epimerización al menos parcialmente desionizado que comprende isoidida y otras isohexidas es aplicado continuamente a la tercera zona (alimentación/ refinado) y se pone en contacto con una resina que comprende al menos una resina de intercambio iónico de ácidos fuertes en la forma catiónica. Un refinado que comprende una composición con contenido aumentado de isoidida que contiene una mayor proporción de isoidida que el producto de epimerización y que tiene un nivel reducido de isosorbida o isomanida es continuamente eluido de la SMB en esta zona y se permite que salga de la SMB como una materia efluente etiquetada como “refinado”.

Un aspecto adicional comprende parámetros de funcionamiento de la cromatografía que producen la mayor proporción de isoidida en la suma de isoidida más cualquier isosorbida presente más cualquier isomanida presente en la composición con contenido aumentado de isoidida. Los que se quiere indicar mediante “composición con contenido aumentado de isoidida” es una composición que comprende isoidida y que contiene una proporción de isoidida en la suma de isoidida más isosorbida más isomanida, que en comparación con una composición de isoidida impura, contiene una mayor proporción de isoidida. Lo que se quiere indicar mediante isoidida más isosorbida más isomanida es una isoidida más cualquier isosorbida presente más cualquier isomanida presente. La proporción de isoidida en la composición con contenido aumentado de isoidida puede ser mayor o igual a cualquiera de 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 85, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, o 99 partes por cien partes (peso/peso). En una realización deseada, la proporción de isoidida en la suma de isoidida más isosorbida más isomanida de la composición con contenido aumentado de isoidida es deseablemente mayor o igual a 80 partes por cien partes (peso/peso).

Una descripción alternativa de “composición con contenido aumentado de isoidida” es una composición que comprende isoidida e isosorbida y/o isomanida en la que la relación del porcentaje en peso de isoidida respecto al porcentaje en peso de isosorbida y/o isomanida es mayor que la relación del porcentaje en peso de isoidida respecto al porcentaje en peso de isosorbida y/o o isomanida en un material o alimentación de partida correspondiente, como una composición de isoidida impura, sin incluir agua u otro disolvente. Ejemplos de relaciones de porcentajes en peso de isoidida respecto al porcentaje en peso de isosorbida y/o isomanida en una composición con contenido aumentado de isoidida incluyen 1,01, 1,02, 1,03, 1,04, 1,05, 1,06, 1,07, 1,08, 1,09, 1,1, 1,125, 1,15, 1,175, 1,2, 1,225, 1,25, 1,275, 1,3, 1,325, 1,35, 1,375, 14, 1,425, 1,45, 1,475, 1,5, 1,525, 1,55, 1,575, 1,6, 1,625, 1,65, 1,675, 1,7, 1,725 1,75, 1,775, 1,8, 1,825, 1,85, 1,875, 1,9, 1,925, 1,95, 1,975, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3.0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,25, 5,5, 5,75, 6,0, 6,25, 6,5, 6,75, 7,0, 7,25, 7,5, 7,75, 8,0, 8,25, 8,5, 8,75, 9,0, 9,25, 9,5, 9,75, 10,0, 10,5, 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0, 13,5, 14,0, 14,5, 15,0, 15,5, 16,0, 16,5, 17,0, 17,5, 18,0, 18,5, 19,0, 19,5, 20,0, 21,0, 22,0, 23,0, 24,0, 25,0, 26,0, 27.0, 28,0, 29,0, 30,0, 31,0, 32,0, 33,0, 34,0, 35,0, 36,0, 37,0, 38,0, 39,0, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100 y fracciones de cualesquiera de las mismas. Preferentemente, la relación en peso de isoidida respecto a isosorbida isomanida en una composición con contenido aumentado de isoidida (refinado) varía en el intervalo de 1,1 a 19,0.

El lecho de resina pasa a una segunda zona (de aumento del contenido), en la que la isosorbida y la isomanida en la que se aumenta el contenido de isosorbida e isomanida en el lecho en el extracto posterior. El lecho de resina pasa a la primera zona (eluyente/extracto), en la que se aplica un eluyente acuoso y se eluye continuamente un extracto con contenido aumentado de isosorbida/isomanida (que tiene una relación superior de isosorbida y/o isomanida respecto a la isoidida que la primera relación de isosorbida y/o isomanida respecto a la isoidida en la alimentación) como un efluente etiquetado como “extracto”.

El número de lechos, columnas cromatográficas o partes de los mismos contenidos en la serie puede ser ilimitado. El presente método puede ser optimizado usando los parámetros anteriormente establecidos para mejorar el rendimiento de producto. En las series de dispositivos cromatográficos hay una o más zonas como se describió anteriormente. Cada zona contiene un número independiente de dispositivos cromatográficos. El aspecto preferido no está limitado a cualquier número de dispositivos cromatográficos porque el método es adaptable a escala, de modo que los parámetros del procedimiento son fácilmente adaptados a escala por un experto en la técnica. Uno de los parámetros es el número ilimitado de dispositivos cromatográficos en una serie y el número en cada zona en la serie.

La cromatografía SMB es una herramienta robusta que puede ser alterada en un procedimiento de optimización para conseguir los objetivos deseados. El procedimiento de optimización puede dirigirse a mejoras en la utilización de la resina, cuando se desea el uso de una resina más elevada. Un aspecto adicional de la optimización es la obtención del rendimiento más elevado de uno o más componentes que experimentan la separación. La dilución de los compuestos deseados se produce a menudo en una cromatografía de lecho móvil simulado y otra realización del procedimiento de optimización es rebajar la dilución de uno o más compuestos deseados. Todavía, otra realización de optimización comprende obtener las proporciones deseadas de componentes como isoidida/isosorbida/isomanida, en el producto (extracto) o refinado. Las proporciones se pueden caracterizar por relaciones de porcentajes en peso de un componente respecto a los porcentajes en peso de otro componente, o mediante relaciones de porcentajes en peso de un componente respecto a los porcentajes en peso de los otros componentes.

En el desarrollo de diversos aspectos de la optimización de la cromatografía SMB, la velocidad de flujo de cada corriente y zona puede ser ajustada, incluidos el eluyente, la alimentación, el refinado, el producto (extracto), cada zona de la SMB y la resina. En los ejemplos no limitativos siguientes, se usan cuatro zonas, de forma que un total de nueve caudales son ajustables en el desarrollo de diversas realizaciones. Los caudales de corrientes de líquidos son ajustables alterando las velocidades de las bombas y el caudal de la resina es ajustable alterando el tiempo de la etapa. Los parámetros de funcionamiento de la cromatografía SMB se pueden ajustar para proporcionar la utilización de la resina más elevada. Alternativamente, los parámetros de funcionamiento de la cromatografía SMB pueden ser ajustados para obtener el rendimiento más elevado de isoidida en el refinado. Todavía, otra alternativa comprende actuar con parámetros que produzcan la concentración más elevada de isoidida (el nivel de dilución más bajo) en el refinado.

Una corriente con contenido aumentado de isoidida obtenida mediante una SMB que contiene un disolvente, como agua, e impurezas que son más volátiles que la isoidida, como productos de hidrodesoxigenación puede ser sometido a una destilación para separar el disolvente y/o las impurezas obtenidas de las corrientes de isoidida más concentradas. Las corrientes con contenido aumentado de isoidida que contienen aproximadamente 5-20% de agua proporcionan características de cristalización deseables. Se pueden emplear técnicas de destilación convencionales, como una destilación de trayectoria corta; evaporadores como evaporadores de película renovada o evaporadores de película fina que están también disponibles para concentrar la isoidida antes de la cristalización. Desde el punto de vista de minimizar la exposición al calor de isoidida, la separación del disolvente acuoso se puede llevar a cabo a una temperatura de 70°C o menos.

Se proporciona un método para sintetizar isoidida, método que comprende proporcionar una isosorbida que contiene uno o más sorbitanes y epimerizar la isosorbida para formar un producto de epimerización que comprende isoidida y productos de hidrodesoxigenación. En un aspecto alternativo, la isosorbida que contiene uno o más sorbitanes se obtiene a partir de una o más corrientes de procedimientos intermedios en un procedimiento para obtener al menos un producto de isosorbida de calidad técnica a través de la deshidratación de sorbitol, o a partir de la adición de sorbitanes a isosorbida de calidad técnica o mejor. En un aspecto adicional, la isosorbida que contiene uno o más sorbitanes se obtiene añadiendo uno o más sorbitanes a una o más corrientes de procedimientos intermedios que contienen isosorbida o añadiendo una cantidad adicional del uno o más sorbitanes a unas o más corrientes de procedimientos intermedios que contienen tanto isosorbida como uno o más sorbitanes. Todavía en otro aspecto, la isosorbida que contiene uno o más sorbitanes se obtiene a partir de uno o más de isosorbida purificada de forma incompleta, isosorbida parcialmente purificada, corrientes de isosorbidas purificadas de forma intermedia, materiales de cola de la destilación reciclada de la fabricación de isosorbida, una mezcla de reacción en bruto de isosorbida, extractos de una serie de etapas de purificación de isosorbida por exclusión de iones en lecho móvil simulado, mezclas de isosorbida de intercambio iónico con exclusión de iones combinados, un residuo desgasificado de isosorbida, isosorbida disponible en el comercio y combinaciones de cualesquiera de las mismas.

En otro aspecto alternativo, la epimerización se lleva a cabo en presencia de hidrógeno y un catalizador de epimerización seleccionado entre el grupo que consiste en níquel en soporte de tierra de diatomeas, un catalizador de hidrogenación en soporte de níquel, níquel-Raney, rutenio sobre carbono, rutenio sobre un soporte, rutenio sobre óxido de aluminio, paladio sobre carbono, platino sobre carbono, rodio sobre carbono, oro sobre carbono, níquel sobre dióxido de silicio, hidróxido de paladio sobre carbono, catalizador de Pearlman y combinaciones de cualesquiera de los mismos para formar el producto de epimerización que comprende isoidida y productos de hidrodesoxigenación. En otro aspecto, se selecciona(n) corriente(s) de procedimientos intermedios, a la que se pueden añadir uno o más sorbitanes o se añaden suficientes sorbitanes a una isosorbida de calidad técnica o mejor, de forma que la cantidad de sorbitanes en la isosorbida resultante es mayor que 0,1%, mayor que 0,2%, mayor que 0,5%, mayor que 1%, mayor que 2%, mayor que 3%, mayor que 4%, mayor que 5%, mayor que 6%, mayor que 7%, mayor que 8%, mayor que 9%, mayor que 10% y hasta 20% de sorbitanes. En un aspecto alternativo, la relación de contenido de isohexida respecto a contenido de sorbitán (en porcentaje en peso) en la isosorbida varía en el intervalo de uno a dos centenares.

Todavía en otro aspecto, el rendimiento de isoidida producida en la epimerización de isosorbida varía de 27-58% p, el rendimiento se define como la cantidad de isoidida relativa a la suma de las cantidades de isoidida, isosorbida e isomanida; las cantidades se determinan usando una columna DB-5 MS UI (30 m x 0,25 mm x 0,25 pm) sobre un cromatógrafo de gases equipado con un detector FID. En aspectos seleccionados, el rendimiento de isoidida es al menos 27% en peso, es al menos 28% en peso, es al menos 29% en peso, es al menos 30% en peso, es al menos 31% en peso, es al menos 32% en peso, es al menos 33% en peso, es al menos 34% en peso, es al menos 35% en peso, es al menos 36% en peso, es al menos 37% en peso, es al menos 38% en peso, es al menos 39% en peso, es al menos 40% en peso, es al menos 41% en peso, es al menos 42% en peso, es al menos 43% en peso, es al menos 44% en peso, es al menos 45% en peso, es al menos 46% en peso, es al menos 47% en peso, es al menos 48% en peso, es al menos 49% en peso, es al menos 50% en peso, es al menos 51% en peso, es al menos 52% en peso, es al menos 53% en peso, es al menos 54% en peso, es al menos 55% en peso, es al menos 56% en peso, es al menos 57% en peso, es al menos 58% en peso.

En un aspecto alternativo, el contenido de sorbitanes en la materia prima de isosorbida que contiene uno o más sorbitanes es mayor que el contenido de sorbitanes en el producto del reactor de epimerización que contiene isoidida. En otro aspecto seleccionado, la epimerización de una isosorbida que contiene uno o más sorbitanes se lleva a cabo sobre níquel a una presión de aproximadamente 13,79 MPa, un flujo de hidrógeno de aproximadamente 1000 ml/minuto, una temperatura de la reacción de 225-235° C y a una velocidad espacial horaria líquida de aproximadamente 1/h. Todavía en otro aspecto, se proporciona una composición que comprende isoidida sintetizada según cualquiera de las realizaciones proporcionadas en la presente memoria descriptiva.

En la presente invención, se presenta un método para preparar una composición con contenido aumentado de isoidida, comprendiendo el método separar al menos parcialmente especies iónicas de un producto de epimerización que comprende isoidida para obtener una composición de isoidida al menos parcialmente desionizada que comprende isoidida y otras isohexidas y separar cromatográficamente la isoidida de otras isohexidas para obtener una corriente con contenido aumentado de isoidida y una corriente con contenido aumentado de las otras isohexidas.

La separación cromatográfica se lleva a cabo poniendo en contacto la composición de isoidida al menos parcialmente desionizada con una resina que comprende una resina de intercambio iónico de ácidos fuertes en la forma de calcio 2+, que contiene la composición de isoidida al menos parcialmente desionizada que comprende isoidida y otras isohexidas y la resina con un disolvente y eluir una corriente con contenido aumentado de isoidida y una segunda corriente con contenido aumentado de otras isohexidas. En otra realización la cantidad de iones en la composición de isoidida al menos parcialmente desionizada está por debajo de los límites de detección según se determina mediante espectroscopía de emisión atómica de plasma inductivamente acoplado. Todavía en otra realización, la resina está contenida en lechos cromatográficos, columnas o partes de los mismos dispuestos en una ordenación cromatográfica de lecho móvil simulado. En otra realización, el disolvente comprende agua. Todavía en otra realización la corriente con contenido aumentado de isoidida puede ser sometida a secado; después de secar la corriente con contenido aumentado de isoidida, la proporción de isoidida en la corriente con contenido aumentado de isoidida es de más de 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 85, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, o 99 partes por cada 100 partes (peso/peso).

En una realización adicional, la corriente con contenido aumentado de isoidida comprende adicionalmente al menos uno de isomanida e isosorbida y (ii) la relación de isoidida respecto a disolvente en la corriente con contenido aumentado de isoidida es mayor que la relación de isoidida respecto a disolvente en la composición de isoidida al menos parcialmente desionizada que comprende isoidida y productos de hidrodesoxigenación y/o (iii) la relación en peso de isoidida respecto a isosorbida y/o isomanida en la corriente con contenido aumentado de isoidida es mayor que 1,01, 1,02, 1,03, 1,04, 1,05, 1,06, 1,07, 1,08, 1,09, 1,1, 1,125, 1,15, 1,175, 1,2, 1,225, 1,25, 1,275, 1,3, 1,325, 1,35, 1,375, 1,4, 1,425, 1,45, 1,475, 1,5, 1,525, 1,55, 1,575, 1,6, 1,625, 1,65, 1,675, 1,7, 1,725, 1,75, 1,775, 1,8, 1,825, 1,85, 1,875, 1,9, 1,925, 1,95, 1,975, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,25, 5,5, 5,75, 6,0, 6,25, 6,5, 6,75, 7,0, 7,25, 7,5, 7,75, 8,0, 8,25, 8,5, 8,75, 9,0, 9,25, 9,5, 9,75, 10,0, 10,5, 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0, 13,5, 14,0, 14,5, 15,0, 15,5, 16.0, 16,5, 17,0, 17,5, 18,0, 18,5, 19,0, 19,5, 20,0, 21,0, 22,0, 23,0, 24,0, 25,0, 26,0, 27,0, 28,0, 29,0, 30,0, 31,0, 32.0, 33,0, 34,0, 35,0, 36,0, 37,0, 38,0, 39,0, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, o 100.

En una realización la corriente con contenido aumentado de isoidida (refinado, composición con contenido aumentado de isoidida) se somete a una etapa de cristalización. En una realización alternativa, la cristalización se lleva a cabos separando o reduciendo disolvente de la corriente (refinado) con contenido aumentado de isoidida y sembrando la corriente sin disolvente con contenido aumentado de isoidida con al menos un cristal de isoidida. En una realización, la cristalización se lleva a cabo en una etapa única. En otra realización, la cristalización aumenta selectivamente el contenido de isoidida en una fase cristalina y aumenta selectivamente el contenido de isosorbida en una fase líquida. Todavía en otra realización, la fase líquida con contenido aumentado de isosorbida obtenida es sometida a una epimerización.

En una realización, antes de la cristalización, la corriente con contenido aumentado de isoidida comprende 5-20% de agua. Todavía en otra realización, la separación del disolvente de la corriente con contenido aumentado de isoidida se lleva a cabo a una temperatura de 70° C o menos. En un aspecto, se obtiene una composición que comprende al menos un cristal de isoidida en la que el cristal de isoidida comprende isoidida obtenida mediante separación cromatográfica de isoidida a partir de otras isohexidas en una composición de isoidida al menos parcialmente desionizada que comprende isoidida y otras isohexidas según cualquiera realización de la presente invención, preferentemente en que los cristales comprenden isoidida y agua. Todavía en un aspecto adicional, el nivel de isosorbida en los cristales es de menos de 20%.

En otra realización, se obtiene “isoidida con calidad de monómero” comprende cristales de isoidida que contienen al menos 99,0, al menos 99,1, al menos 99,2, al menos 99,3, al menos 99,4, al menos 99,5, al menos 99,6, al menos 99.7, al menos 99,8, o al menos 99,9 de isoidida adecuada para ser usada en polímeros. Preferentemente, se obtiene isoidida al 100% adecuada para ser usada en polímeros.

La invención se puede definir también mediante los siguientes elementos:

Elemento 1. Un método para preparar una composición con contenido aumentado de isoidida, que comprende separar al menos parcialmente especies iónicas de un producto de epimerización que comprende isoidida para obtener una composición de isoidida al menos parcialmente desionizada que comprende isoidida y otras isohexidas; y separar cromatográficamente la isoidida de las otras isohexidas para obtener una corriente con contenido aumentado de isoidida y una corriente con contenido aumentado de las otras isohexidas, en el cual

la separación cromatográfica se lleva a cabo poniendo en contacto la composición de isoidida al menos parcialmente desionizada con una resina que comprende una resina de intercambio iónico de ácidos fuertes en la forma de calcio 2+; poner en contacto la composición de isoidida al menos parcialmente desionizada que comprende isoidida y otras isohexidas y la resina con un disolvente; y eluir una corriente con contenido aumentado de isoidida y una segunda corriente con contenido aumentado de las otras isohexidas.

Elemento 2. El método según el elemento 1, en el que la cantidad de iones en la composición de isoidida al menos parcialmente desionizada está por debajo de los límites de detección según se determina mediante espectroscopía de emisión atómica de plasma inductivamente acoplado.

Elemento 3. El método según el elemento o el elemento 2, en el que la resina está contenida en lechos cromatográficos, columnas o partes de los mismos dispuestos en una ordenación cromatográfica de lecho móvil simulado.

Elemento 4. El método según cualquiera de los elementos 1-3, en el que el disolvente comprende agua.

Elemento 5. Un método según cualquiera de los elementos 1-4, en el que después de separar disolvente de la corriente con contenido aumentado de isoidida, la proporción de isoidida en la corriente con contenido aumentado de isoidida es mayor que 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 85, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 o 99 partes por 100 partes (peso/peso).

Elemento 6. El método según cualquiera de los elementos 1-5, en el que (i) la corriente con contenido aumentado de isoidida comprende adicionalmente al menos una de isomanida e isosorbida y (ii) la relación de isoidida respecto a disolvente en la corriente con contenido aumentado de isoidida es mayor que la relación de isoidida respecto a disolvente en la composición de isoidida al menos parcialmente desionizada que comprende isoidida y otras isohexidas, y/o (iii) la relación en peso de isoidida respecto a isosorbida y/o isomanida en la corriente con contenido aumentado de isoidida es mayor que 1,01, 1,02, 1,03, 1,04, 1,05, 1,06, 1,07, 1,08, 1,09, 1,1, 1,125, 1,15, 1,175, 1,2, 1,225, 1,25, 1,275, 1,3, 1,325, 1,35, 1,375, 1,4, 1,425, 1,45, 1,475, 1,5, 1,525, 1,55, 1,575, 1,6, 1,625, 1,65, 1,675, 1.7, 1,725 1,75, 1,775, 1,8, 1,825, 1,85, 1,875, 1,9, 1,925, 1,95, 1,975, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3.0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,25, 5,5, 5,75, 6,0, 6,25, 6,5, 6,75, 7,0, 7,25, 7,5, 7,75, 8,0, 8,25, 8,5, 8,75, 9,0, 9,25, 9,5, 9,75, 10,0, 10,5, 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0, 13,5, 14,0, 14,5, 15,0, 15,5, 16,0, 16,5, 17,0, 17,5, 18,0, 18,5, 19,0, 19,5, 20,0, 21,0, 22,0, 23,0, 24,0, 25,0, 26,0, 27.0, 28,0, 29,0, 30,0, 31,0, 32,0, 33,0, 34,0, 35,0, 36,0, 37,0, 38,0, 39,0, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 o 100.

Elemento 7. El método del elemento 6, que comprenden adicionalmente someter la corriente con contenido aumentado de isoidida a una etapa de cristalización

Elemento 8. El método del elemento 7, en el que la cristalización se lleva a cabo separando o reduciendo disolvente de la corriente con contenido aumentado de isoidida; y sembrando la corriente sin disolvente con contenido aumentado de isoidida con al menos un cristal de isoidida.

Elemento 9. El método del elemento 7, o el elemento 8, en el que la cristalización se lleva a cabo en una etapa única.

Elemento 10. El método de cualquiera de los elementos 7 y 9 en el que la cristalización aumenta selectivamente el contenido de isoidida en una fase cristalina y aumenta selectivamente el contenido de isosorbida en una fase líquida. Elemento 11. El método del elemento 10, en el que la fase líquida con contenido aumentado de isosorbida obtenida es sometida a una epimerización.

Elemento 12. Elemento de cualquiera de los elementos 7-9, en el que (i) antes de la cristalización, la corriente con contenido aumentado de isoidida comprende 5 - 20% de agua y/o (ii) la separación del disolvente de la corriente con contenido aumentado de isoidida se lleva a cabo a una temperatura de 70° C o menos.

La presente descripción se refiere también a una composición que comprende al menos un cristal de isoidida, en la que el cristal de isoidida comprende isoidida obtenida mediante separación cromatográfica de isoidida de otras isohexidas en una composición de isoidida al menos parcialmente desionizada que comprende isoidida y otras isohexidas según cualquiera de los elementos 1-12, preferentemente en que los cristales comprende isoidida y agua y/o en que el nivel de isosorbida en los cristales es de menos de 20%.

Se describe también una composición que comprende cristales de isoidida con calidad de monómero obtenidos a partir de isoidida cromatográficamente separada, en que los cristales contienen al menos 99,0, al menos 99,1, al menos 99,2, al menos 99,3, al menos 99,4, al menos 99,5, al menos 99,6, al menos 99,7, al menos 99,8, al menos 99,9, o 100% de isoidida que puede ser obtenida mediante el método de cualquiera de los elementos 1-12.

La presente invención se demuestra adicionalmente por medio de los ejemplos que siguen.

Ejemplo 1

Se llevó a cabo una serie de experimentos de epimerización poniendo en contacto composiciones de isosorbida (que contienen de 4,4 a 5,57% de sorbitanes), con níquel-Raney a ciertas combinaciones de seis flujos (0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 1,75, 2 ml de alimentación/h/ml de catalizador, LHSV) y a cinco temperaturas (200, 210, 27,5, 230, 250° C) para epimerizar isosorbida a isoidida. Las composiciones de isosorbida se prepararon según los procedimientos indicados en la solicitud de patente provisional de Estados Unidos en trámite y comúnmente asignada n° 62/119.936, presentada el 24 de febrero de 2015. El pH de la alimentación de la epimerización se ajustó a 10, la presión de hidrógeno era de 13,79 MPa y el flujo de hidrógeno era de 1.000 ml/minuto (Tablas 1.1 y 1.2). La composición de isosorbida usada desde la hora 1868 hasta 2701 (Tabla 1.1) contenía 44,9% de isohexidas totales y 5,57% de sorbitanes totales (relación de isohexida/sorbitán de 8,06).

Tabla 1.1. Conversión de isosorbida que contiene uno o más sorbitanes en un producto de epimerización que comprende isoidida y productos de hidrodesoxigenación. El rendimiento se expresa como rendimiento de isoidida en porcentaje en peso a partir de isohexidas, la pérdida de peso de isohexida indica la pérdida de peso de isohexidas con relación a las isohexidas de partida y la pérdida de sorbitán indica la descomposición de sorbitanes.

La composición de la isosorbida usada desde la hora 2741 hasta la 3641 (Tabla 1.2) contenía 41,3% de isohexidas totales y 4,40% de sorbitanes totales (relación de isohexida/sorbitán de 9,39).

Tabla 1.2. Conversión de isosorbida que contiene uno o más sorbitanes en isoidida. “el rendimiento” se expresa como el rendimiento de isoidida en porcentaje en peso a partir de isohexidas. La pérdida de “peso de isohexida” indica la pérdida de peso de isohexidas relativa a las isohexidas de partida, la “pérdida de sorbitán indica la descomposición de sorbitanes

Bajo estas condiciones, fue posible alcanzar una producción de equilibrio de isoidida y efectuar una reducción sustancial de sorbitanes en la alimentación de isosorbida.

Ejemplo 2

Separación cromatográfica de isoidida de otras isohexidas: selección de una resina para la separación cromatográfica

Las composiciones de isoididas (producto de epimerización que comprende isoidida y productos de hidrodesoxigenación) preparadas en el ejemplo 1 (horas 1868 - 3641) se combinaron para ser usadas en una cromatografía de lecho móvil simulado. El contenido de agua del material combinado era de 52,66%. En la composición combinada, la relación normalizada de isoidida/isosorbida/isomanida era de 45/48/7, la pérdida de peso global de isohexidas con relación a las isohexidas de partida fue de 6,7% y la pérdida de peso global de sorbitanes con relación a los sorbitanes de partida fue de 77,6% p.

Los iones se separaron de una fracción del producto de epimerización que contiene isoididas combinadas que comprenden isoidida, otras isohexidas, especies iónicas y productos de hidrodesoxigenación se pusieron en contacto con una resina de intercambio catiónico en la forma protónica y una resina de intercambio aniónico (DOW22®) en la forma de hidroxilo en serie para separar sodio y ácidos y se deshidrató mediante evaporación rotatoria para formar una composición de isoididas impura al menos parcialmente desionizada que contenía 0,82% de agua (mediante Karl Fischer) para los ensayos de impulsos (Tabla 2.1). En la práctica, las especies iónicas se separaron hasta por debajo de los límites de detección según se determinó mediante espectroscopía de emisión atómica de plasma inductivamente acoplado (ICP). El límite de detección del sodio en estas muestras es de 0,01 ppm.

El análisis de isohexidas en el ensayo de impulsos de isoidida impura al menos parcialmente desionizada se realizó usando una columna analítica de intercambio iónico de ácidos fuertes Sepax Carbomix Ca-NP5 (7,8 x 300 x 5pm) en la forma catiónica (calcio 2+) en un dispositivo Agilent 1260 HPLC equipado con un detector del índice de refracción. El análisis para ácidos carboxílicos se realizó con una columna de intercambio aniónico Dionex AS-11 HC en un sistema de cromatografía iónica Dionex (IC) con un detector de la conductividad. Los análisis de sodio se realizaron usando espectroscopía de emisión atómica de plasma inductivamente acoplado (ICP). Los niveles de carboxilatos y sodio en la composición de isoidida impura para la cromatografía no fueron detectables mediante IC ni ICP, respectivamente.

Tabla 2.1. Análisis de isohexidas en la alimentación del ensayo de impulsos de isoidida impura al menos parcialmente desionizada. Los productos HDO se obtuvieron mediante diferencia. La relación normalizada de isoidida/isosorbida/isomanida en la alimentación fue de 45/48/7

Se llevaron a cabo ensayos de impulsos para generar datos para el cálculo de las concentraciones de separación por cromatografía de lecho móvil simulado de isoidida a partir de isosorbida e isomanida. Una resina de intercambio catiónico fuertemente ácido (Diaion UBK530®) en la forma de calcio 2+ se puso en suspensión en agua desionizada y se introdujo en una columna de cromatografía con recubrimiento de vidrio Ace n° 15 (15 mm ID x 600 mm L) hasta la marca de 80 centímetros cúbicos. Se pipeteó una alimentación de ensayo que comprendía el producto de epimerización de isoidida sometido a intercambio iónico y deshidratado y los productos de hidrodesoxigenación de las horas 1868-2701 que contenía 0,82% de agua por la parte superior de la resina y se hizo bombear agua desionizada a temperatura ambiente a través de la columna a 1,0 o 1,3 ml/min para llevar a cabo la separación cromatográfica de isoidida de otras isohexidas. Se recogieron un total de 160 fracciones (en que cada una contenía 30 segundos de material efluente); se analizaron la fracción uno y cada quinta fracción posterior. La separación cromatográfica de isoidida de isosorbida e isomanida en el ensayo de impulsos usando Diaion UBK530® se muestra en la figura 2 (BV = flujo x tiempo de la etapa/volumen de columna).

Las resinas de separación cromatográfica ensayadas incluían las siguientes resinas de intercambio catiónico fuertemente ácido en la forma de calcio 2 : Diaion PK-216®, Diaion SK-104®, Diaion SK-110®, Diaion SK-112®, Diaion UBK-530®, Diaion UBK-555®, Dowex 99-310®, Lewatit MDS 1368® K+, Lewatit MDS 1368® H+, Lewatit MDS 1368® Mg2+, Lewatit MDS 1368® Cu2+, Purolite PCR-631®, Purolite PCR-642®, Purolite PCR-855Ca®, Tulsion T-38®. Estas resinas de separación cromatográfica se prepararon como sigue antes de ser usadas: Se añadió una suspensión de resina de separación cromatográfica en agua desionizada a una columna de cromatografía recubierta con vidrio Ace n° 15 (15 mm ID x 600 m L) hasta la marca de 80 centímetros cúbicos. La columna se tapó con adaptadores de teflón y se conectó usando un tubo de teflón de 0,25 pulgadas (0,635 cm) y ajustes Swagelok a una bomba peristáltica en la entrada. Se hizo bombear agua desionizada a través de la columna a temperatura ambiente usando una bomba peristáltica ajustada a un caudal de 5 ml/min. Cuando el material acuoso efluente se hizo incoloro, la alimentación se cambió de agua desionizada a ácido clorhídrico (HCl, 5% p) en agua desionizada. La solución de HCl al 5% se hizo bombear en la columna a un caudal de 5 ml/min para 10 volúmenes de lecho (BV). La alimentación seguidamente se volvió a cambiar a agua desionizada y se continuó el flujo durante 5 BV hasta que la materia efluente era neutra para el ensayo de tornasol. Después de que se escurrió el ácido de la columna, la alimentación se cambió a cloruro de calcio (CaCl² , 5% p) en agua desionizada. La solución de CaCl² al 5% se hizo bombear en la columna a una caudal de 5 ml/min durante 10 BV hasta que la materia efluente era neutra para el ensayo de tornasol. La alimentación seguidamente se volvió a cambiar a agua desionizada y el flujo se continuó durante 10 BV. Se tomó una muestra de la materia efluente y se analizó en cuanto a cloruro usando IC. Se continuó con un lavado con agua DI hasta que el cloruro fue indetectable en la materia efluente, para formar una resina que comprende una resina de intercambio iónico de ácidos fuertes en la forma de calcio 2+ preparada para ser usada en la separación cromatográfica de isoidida de otras isohexidas.

Separación cromatográfica de isoidida de otras isohexidas. La capacidad, selectividad y eficacia para cinco resinas cromatográficas usadas en ensayos de impulsos (calculadas como se describe en la presente memoria descriptiva) se muestran en la tabla 2.2.

Tabla 2.2. Separación cromatográfica de isoidida de otras isohexidas. La capacidad, selectividad y eficacia para las cinco resinas cromatográficas usadas en los ensayos de impulsos

De las resinas cromatográficas ensayadas en los ensayos de impulsos, la capacidad más elevada para isoidida se encontró en Lewatit MDS 1368® y Purolite PCR-855®, la mejor selectividad se observó en Diaion UBK-530®, Lewatit MDS 1368® y Diaion UBK-555® y Diaion UBK-530® y Purolite PCR-631® tenía la mayor eficacia para isoidida.

Ejemplo 3

Separación cromatográfica de isoidida de otras isohexidas mediante cromatografía de lecho móvil simulado. El producto de epimerización de isoidida a partir de isosorbida impura del ejemplo 1 (que contenía 52,66% de agua y 15,01% de isoidida, 16,45% de isosorbida y 2,35% de isomanida) fue desionizado mediante intercambio sustancialmente como se indica en el ejemplo 2 y se analizó. Los niveles de iones y ácidos carboxílicos estaban por debajo de los límites de detección por ⁱP^c . No se llevó a cabo una etapa de deshidratación.

Los posibles volúmenes de lechos, tiempos de las etapas y caudales para cada zona de cromatografía se calcularon usando un procedimiento publicado on line “Evaluate SMB Chromatography for Your Separation” outlined at http://www.chemicalprocessing.com/articles/2010/079html?page=print y el software IsothermFit® for Windows and SMB_Guide® 3.x for Windows (ambos de la empresa Knauer, Berlin, Alemania) (Tabla 7.1). Basándose en los datos de los ensayos de impulsos y las condiciones de cromatografía de lecho móvil simulado calculadas para la separación cromatográfica de isoidida de otras isohexidas, se configuró un aparato de lecho móvil simulado en un sistema SMBC a escala de laboratorio Calgon para incluir cuatro zonas. Se añadió una suspensión de resina de cromatografía (Diaion UBK530® en la forma de calcio 2+) en agua desionizada, se añadieron a cada columna hasta la marca de 80 centímetros cúbicos dando lugar a un volumen total de resina de aproximadamente 960 centímetros cúbicos. Las columnas se taparon con adaptadores de teflón y se dispusieron zondas usando tuberías de teflón de 0,125 pulgadas (0,315 cm) y ajustes de Swagelok. Se usaron cuatro bombas de pistones SSI Flash 100 para la transferencia de material de eluyente, aumento de contenido, alimentación y recarga. El eluyente (agua desionizada) y la alimentación de isohexida que contenía 52,6% de agua se pusieron en contacto con la resina de cromatografía alimentando a las columnas 6 y 1, respectivamente, a los caudales mostrados en la Tabla 3.1.

En la zona 1, el eluyente fue añadido al menos a una columna y una corriente cromatográficamente separada con contenido aumentado de isosorbida e isomanida fue eluida en una corriente denominada de “producto” (Figura 3). En la zona 2, un flujo de la zona 1 se hiso pasar a zona y se aumentó el contenido de la denominada zona de “contenido aumentado”. El eluyente de la zona 2 se combinó con la alimentación (producto de epimerización de isoidida al menos parcialmente desionizado que comprende isoidida y otras isohexidas), para pasar a la zona 3. Después de pasar a través de la zona 3, parte del flujo del líquido se separó de la zona 3 en forma de una composición con contenido aumentado de isoidida cromatográficamente separada (una fase de “refinado”) con contenido aumentado de isoidida; parte del flujo líquido de la zona 3 pasó a una zona 4, la zona de “recarga”, antes de volver a pasar a la zona 1.

Tabla 3.1. Condiciones de cromatografía del lecho móvil simulado para separar cromatográficamente isoidida de otras isohexidas. El volumen de resinas por columna se ajustó a 79,5 ml/columna; el tiempo de la etapa se ajustó a 15.25 minutos. Los puntos de cambio se calcularon a partir de los resultados del ensayo del impulso del ejemplo 2.

Separación cromatográfica de isoidida de otras isohexidas mediante cromatografía de lecho móvil simulado. Se llevó a cabo una separación cromatográfica de isoidida al menos parcialmente desionizada de otras isohexidas en el sistema SMBC realizado a temperatura ambiente durante 1325 minutos durante 7,2 revoluciones totales del transportador de columna, produciendo 1,38 Kg de solución de isoidida cromatográficamente separada (refinado) y 2,24 kg de solución de otras isohexidas cromatográficamente separadas (producto). El refinado fue aumentado en contenido de isoidida cromatográficamente separada (95,4% de pureza con relación a otras isohexidas); en el refinado se recuperó un 61,9% de la alimentación de isoidida a una dilución de 43,1% p. El contenido de producto fue aumentado en isosorbida cromatográficamente separada e isomanida en comparación con el producto de epimerización de isoidida a partir de isosorbida impura. Las composiciones del refinado y el producto (extracto) se muestran en la Tabla 3.2.

Tabla 3.2. Contenido de isoidida cromatográficamente separada y otras isohexidas y agua en el refinado y producto (extracto) eluido de la SMB. Todos los valores excepto la relación se relacionan en porcentaje en peso. La relación describe la relación del porcentaje en peso de isoidida respecto al porcentaje en peso de otras isohexidas

La relación de porcentaje en peso de isoidida respecto a otras isohexidas (isosorbida y/o isomanida) en la composición con contenido aumentado de isoidida cromatográficamente separada (refinado) fue de 20, 85 (8,55/0,41), que era mucho mayor que la correspondiente relación de porcentaje en peso de isoidida respecto a otras isohexidas en la composición de isoidida impura (alimentación) (0,82).

Ejemplo 4

Separación cromatográfica de isoidida de otras isohexidas mediante cromatografía de lecho móvil simulado. Los caudales y los tiempos de las etapas usados en la separación cromatográfica del lecho móvil simulado de isoidida a partir de otras isohexidas en una isoidida al menos parcialmente desionizada y otras isohexidas se ajustaron para encontrar las condiciones que proporcionan el uso de resina más elevado, el rendimiento más elevado de isoidida en el refinado, la dilución más baja de isoidida en el refinado y la mayor proporción de isoidida en el refinado. Se consideró que la proporción de isoidida en la suma de isoidida/isosorbida/isomanida era deseablemente mayor o igual a 80. La alimentación del ejemplo 3 se sometió a una separación cromatográfica mediante SMB bajo condiciones variables según la Tabla 4.1. Se separó agua del refinado de isoidida cromatográficamente separado y del producto de otras isoididas cromatográficamente separadas. Los resultados se proporcionan en la Tabla 4.2. Tabla 4.1. Preparación cromatográfica de isoidida a partir de otras isoididas en isoidida al menos parcialmente desionizada y otras isohexidas. Condiciones de cromatografía de lecho móvil simulado.

Se obtuvo isoidida cromatográficamente separada (“corriente con contenido aumentado de isoidida”). Los valores numéricos de las relaciones de los porcentajes en peso de isoidida respecto a los porcentajes en peso de otras isohexidas (isosorbida y/o isomanida) en la isoidida cromatográficamente separada fueron mayores que la relación (0,87) del porcentaje de isoidida respecto al porcentaje en peso de otras isohexidas en la composición al menos parcialmente desionizada que comprende isoidida y otras isohexidas (Tabla 4,2). El cambio en la dilución de isoidida hasta números negativos en algunos refinados de isoidida cromatográficamente separados indica que la relación de isoidida respecto a agua en los refinados de isoidida cromatográficamente separados era mayor que la relación de isoididas respecto a agua en la alimentación; es decir, había menos agua en el refinado de isoidida cromatográficamente separado que en la composición al menos parcialmente desionizada que comprende isoidida y otras isohexidas de la alimentación.

Tabla 4.3. Contenido de isoidida, isosorbida e isomanida en el refinado de isoidida cromatográficamente separado y el producto de “otras isohexidas” cromatográficamente separado. Todos los valores están en porcentaje en peso de la suma de isoidida isosorbida isomanida. La relación indica la relación de porcentaje en peso de isoidida respecto a isosorbida

Las relaciones en peso de isoidida respecto a isosorbida isomanida en los refinados de isoidida cromatográficamente separados variaron en el intervalo de 1,1 (Experimento 3) a 19,0 (experimento 9), cada uno de estos era mayor que la relación en el porcentaje en peso de isoidida respecto al porcentaje en peso de isosorbida y/o isomanida en la composición de isoidida impura (0,87).

Ejemplo 5

Recristalización selectiva de isoidida a partir de mezclas con isosorbida. Se epimerizó isosorbida en el mismo lugar sobre catalizadores metálicos y se purificó mediante destilación fraccionada hasta una pureza de más de 99%. La isoidida de la epimerización se purificó mediante cristalización en disolvente para obtener isoidida de una pureza de más de 99%. Las mezclas de esta isosorbida pura e isoidida pura se prepararon con cantidades variables de agua añadida (Tablas 5.1 y 5.2). Las mezclas se calentaron hasta que no se detectó material sólido. La mitad de las muestras de mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente (~2l° C, Tabla 5.1) y la otra mitad se refrigeró a una temperatura de 5°C (Tabla 5.2). Después de que las mezclas alcanzaron las temperaturas deseadas, se añadió un cristal de isoidida pura a cada mezcla para sembrar la cristalización. Se formaron cristales, dando lugar a una separación en forma de una fase de cristal sólido y una fase líquida de líquido madre. Después de 24 horas, se estimó la cantidad de cristalización mediante inspección visual.

Tabla 5.1. Cristales formados y viscosidad en fase líquida después de incubaciones a una temperatura ambiente durante 24 horas. Isoidida/isosorbida indica la relación en peso de isoidida respecto a isosorbida en la mezcla de partida, agua indica el contenido de agua (% p) en la mezcla de partida, viscosidad indica la viscosidad del líquido madre (fase líquida)

Tabla 5.2. Cristales formados y viscosidad de la fase líquida después de incubaciones en refrigerador durante 24 horas. Isoidida/isosorbida indica la relación en peso de isoidida respecto a isosorbida en la mezcla de partida, agua indica el contenido de agua (% p) en la mezcla de partida, viscosidad indica la viscosidad en el líquido madre (fase líquida)

La fase líquida que permanecía después de la formación de cristales se analizó mediante HPLC (Tabla 5.3 y 5.4). Tabla 5.3. Contenido de isoidida e isosorbida de la fase líquida antes y después de la cristalización a temperatura ambiente. Los que se quiere indicar mediante (g/g) es gramos de isoidida / gramos de solución líquida

Tabla 5.4. Contenido de isoidida e isosorbida de las fases líquidas antes y después de una cristalización a temperatura de refrigerador. Lo que se quiere indicar mediante (g/g) es gramos de isoidida/gramos de solución líquida

Claramente, la isoidida fue selectivamente separada de la solución y su contenido aumentado en los cristales. Ejemplo 6

Los refinados de isoidida cromatográficamente separados de los experimentos 1, 2 y 4-6 del ejemplo 4 se combinaron para producir 5,96 kg de solución que comprendía 13,15% en peso de isoidida, 3,43% en peso de isosorbida y 77,96% en peso de agua. No se detectó isomanida en los refinados combinados. La relación en peso de isoidida/isosorbida/isomanida fue de 79,6/20,4/0,0 y la relación de porcentaje en peso de isoidida respecto a otras isohexidas (isosorbida isomanida) fue de 3,9. El 5,5% restante de los refinados combinados comprendía productos de reacción sin identificar. Basándose en su comportamiento cromatográfico (muchos picos pequeños que eluyen pronto en el cromatograma analítico) estos se clasificaron como productos HDO. Los productos HDO se distribuyeron de forma relativamente uniforme a través del sistema SMB. La solución de refinado de isoidida cromatográficamente separada compuesta se usó para estudios de cristalización posteriormente descritos.

La solución de isoidida cromatográficamente separada compuesta se sometió a una evaporación rotatoria a 65-70° C para producir una solución de isoidida cromatográficamente separada deshidratada que contenía 53,9% en peso de isoidida, 14,23% en peso de isosorbida y 15,7% en peso de agua. Una parte (1071 gramos) que contenían 575 gramos de isoidida) de la composición de isoidida cromatográficamente separada deshidratada se agitó a temperatura ambiente en un agitador magnético y se añadió un cristal de isoidida pura para iniciar la cristalización. Los cristales de isoidida finos fueron visibles en algunos minutos al añadir el cristal de sembrado. La mezcla se agitó durante 2 horas adicionales, en cuyo momento los cristales de isoidida se filtraron a vacío a través de un embudo Buchner para producir los primeros cristales de isoidida C1, 325,1 gramos que comprendían 46% de isoidida en la mezcla de partida) exentos de productos HDO y un primer filtrado. El primer filtrado (625 gramos contenían 225 gramos de isohexidas y la totalidad de los productos HDO de la solución de refinado deshidratada.

Una parte (25 gramos) de los primeros cristales de isoidida se lavó con agua fría con hielo en un embudo de filtración para separar isosorbida residual, produciendo cristales de isoidida lavados puros que comprendían solamente isoidida y agua y un segundo filtrado. La composición de isohexida y agua de las soluciones y cristales se muestran en la Tabla 6.1.

Tabla 6.1. Composición de solución de cristales de isoidida a partir de corrientes con contenido cromatográficamente aumentado de isoidida. Todos los valores están en porcentajes en peso. No se detectaron isomanidas en ninguna de las muestras

El material compuesto de solución del refinado de isoidida cromatográficamente separada contenía 79,4% de isoidida sobre una base exenta de agua. La purificación se efectuó por cristalización, con lo que se obtuvieron cristales de isoidida que contenían 96,1% de isoidida. La isosorbida se puso en suspensión para ser mantenida en el exterior de los cristales en una capa de contorno de agua; esto se confirmó cuando los cristales se lavaron con agua para producir cristales de isoidida que contenían isoidida al 100%. Estos cristales de isoidida son clasificables como cristales de “isoidida con calidad de monómero”. El primer filtrado, que contenía 18,8% de isosorbida y el segundo filtrado, que contenía 1,53% de isosorbida, comprendían fases líquidas con contenido aumentado de isosorbida adecuadas para una epimerización.

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Un método para preparar una composición con contenido aumentado de isoidida, que comprende separar al menos parcialmente especies iónicas de un producto de epimerización que comprende isoidida para obtener una composición de isoidida al menos parcialmente desionizada que comprende isoidida y otras isohexidas; y separar cromatográficamente la isoidida de las otras isohexidas para obtener una corriente con contenido aumentado de isoidida y una corriente con contenido aumentado de las otras isohexidas, en el cual

la separación cromatográfica se lleva a cabo poniendo en contacto la composición de isoidida al menos parcialmente desionizada con una resina que comprende una resina de intercambio iónico de ácidos fuertes en la forma de calcio 2+; poner en contacto la composición de isoidida al menos parcialmente desionizada que comprende isoidida y otras isohexidas y la resina con un disolvente; y eluir una corriente con contenido aumentado de isoidida y una segunda corriente con contenido aumentado de las otras isohexidas.

2. El método según la reivindicación 1, en el que la cantidad de iones en la composición de isoidida al menos parcialmente desionizada está por debajo de los límites de detección según se determina mediante espectroscopía de emisión atómica de plasma inductivamente acoplado.

3. El método según la reivindicación o la reivindicación 2, en el que la resina está contenida en lechos cromatográficos, columnas o partes de los mismos dispuestos en una ordenación cromatográfica de lecho móvil simulado.

4. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el disolvente comprende agua.

5. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que después de separar disolvente de la corriente con contenido aumentado de isoidida, la proporción de isoidida en la corriente con contenido aumentado de isoidida es mayor que 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 85, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 o 99 partes por 100 partes (peso/peso).

6. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que (i) la corriente con contenido aumentado de isoidida comprende adicionalmente al menos una de isomanida e isosorbida y (ii) la relación de isoidida respecto a disolvente en la corriente con contenido aumentado de isoidida es mayor que la relación de isoidida respecto a disolvente en la composición de isoidida al menos parcialmente desionizada que comprende isoidida y otras isohexidas y/o (iii) la relación en peso de isoidida respecto a isosorbida y/o isomanida en la corriente con contenido aumentado de isoidida es mayor que 1,01, 1,02, 1,03, 1,04, 1,05, 1,06, 1,07, 1,08, 1,09, 1,1, 1,125, 1,15, 1,175, 1,2, 1,225, 1,25, 1,275, 1,3, 1,325, 1,35, 1,375, 1,4, 1,425, 1,45, 1,475, 1,5, 1,525, 1,55, 1,575, 1,6, 1,625, 1,65, 1,675, 1,7, 1,725 1,75, 1,775, 1,8, 1,825, 1,85, 1,875, 1,9, 1,925, 1,95, 1,975, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3.0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,25, 5,5, 5,75, 6,0, 6,25, 6,5, 6,75, 7,0, 7,25, 7,5, 7,75, 8,0, 8,25, 8,5, 8,75, 9,0, 9,25, 9,5, 9,75, 10,0, 10,5, 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0, 13,5, 14,0, 14,5, 15,0, 15,5, 16,0, 16,5, 17,0, 17,5, 18,0, 18,5, 19,0, 19,5, 20,0, 21,0, 22,0, 23,0, 24,0, 25,0, 26,0, 27.0, 28,0, 29,0, 30,0, 31,0, 32,0, 33,0, 34,0, 35,0, 36,0, 37,0, 38,0, 39,0, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 o 100.

7. El método de la reivindicación 1 a 6, que comprenden adicionalmente someter la corriente con contenido elevado de isoidida a una etapa de cristalización

8. El método de la reivindicación 7, en el que la cristalización se lleva a cabo separando o reduciendo disolvente de la corriente con contenido elevado de isoidida; y sembrando la corriente sin disolvente con contenido aumentado de isoidida con al menos un cristal de isoidida.

9. El método de la reivindicación 7 o la reivindicación 8, en el que la cristalización se lleva a cabo en una etapa única.

10. El método de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9 en el que la cristalización aumenta selectivamente el contenido de isoidida en una fase cristalina y aumenta selectivamente el contenido de isosorbida en una fase líquida.

11. El método de la reivindicación 10, en el que la fase líquida con contenido aumentado de isosorbida obtenida es sometida a una epimerización.

12. de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que (i) antes de la cristalización, la corriente con contenido elevado de isoidida comprende 5-20% de agua y/o (ii) la separación del disolvente de la corriente con contenido elevado de isoidida se lleva a cabo a una temperatura de 70° C o menos.