CN101001835B - 烯丙醇的差向异构化 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及将在不对称烯丙基碳上具有羟基取代基的化合物(例如用于合成维生素D类似物的化合物)的醇差向异构化的方法，其中差向异构体的羟基取代基在24位上。本发明进一步涉及通过该差向异构化方法制备适用于合成钙泊三醇的中间体的方法。

Description

烯丙醇的差向异构化
发明领域
本发明涉及化合物的新的差向异构化方法，例如用于合成维生素D类似物的化合物，该化合物在不对称烯丙基碳上、例如在24位上具有羟基取代基。本发明进一步涉及应用该方法生产的中间体在制备钙泊三醇即{(5Z，7E，22E，24S)-24-环丙基-9，10-断胆甾-5，7，10(19)，22-四烯-1α-3β-24-三醇}或一水合钙泊三醇中的用途。
发明背景
钙泊三醇(结构I)[CAS 112965-21-6]在抑制表皮角质形成细胞的不良增殖中显示了很强活性[F.A.C.M.Castelijins，M.J.Gerritsen，I.M.J.J.van
Vlijmen-Willems，P.J.van Erp，P.C.M.van de Kerkhof；Acta Derm.Venereol.79，11，1999]。在许多临床试验中显示了钙泊三醇及一水合(I-水合)钙泊三醇在治疗银屑病中的功效[D.M.Ashcroft等人；Brit.Med.J.320，963-67，2000]并且钙泊三醇目前用于多种市售药物制剂。
Figure G200580027266420070214D000011
在制备钙泊三醇中，C-24上羟基的特殊立体化学对于生物活性的完全表达是必须的。
在先前公开的制备钙泊三醇I的方法中，将I的羟基保护的C-24的酮还原，以生成C-24差向异构体IIIa与IIIb的混合物，其中R1和R2可以是相同的或不同的并且代表氢或羟基保护基团，例如在WO87/00834 &M.J.Calverley；Tetrahedron，43(20)，4609-19，1987中描述的。
Figure G200580027266420070214D000021
然后，例如通过色谱法分离所需的差向异构体IIIa，随后进行光异构化并且除去保护基团以得到钙泊三醇，而将不需要的差向异构体IIIb除去。因此，损耗很高并且总产率和方法生产率很低。
WO03/106412描述一种方法，通过该方法可以将不需要的差向异构体IIIb转化为IIIb的C-24酯，接着可以通过将该酯与差向异构化活性固体接触来使其差向异构化。在IIIa及IIIb的C-24酯的混合物水解后，可获得富集所需差向异构体IIIa的混合物并且富集的混合物可再循环至分离步骤。此差向异构化方法具有以下缺点：其涉及两个另外的化学转化，即IIIb的酯化和皂化，使得该方法在经济上是不利的，特别是在工业规模上。
WO94/07853公开了在24位的不对称烯丙基碳上具有羟基取代基的多种维生素D类似物，但是没有公开将该醇差向异构化的方法。WO94/07853中描述的特殊的C-24差向异构体(Tisocalcitate)目前处于2期临床试验阶段。
发明概述
令人意想不到的是，本发明提供在酸和水存在下，在不对称烯丙基碳上将具有羟基取代基的化合物的醇差向异构化的新方法，该化合物为例如用于合成维生素D类似物的化合物，其中羟基取代基在24位上。可由该方法获得的维生素D差向异构体可以在钙泊三醇合成中用作例如中间体。此新方法采用廉价化学品并且在工业规模上易于操作。由于该新方法允许钙泊三醇前体或衍生物的不需要的C-24羟基差向异构体的再循环，而避免了WO03/106412中所述的另外的酯化和皂化步骤，所以可以改善总产率和方法生产率。
一方面，本发明涉及将包含通式A和/或B的侧链的化合物的差向异构体或差向异构体混合物进行差向异构化的方法，
Figure G200580027266420070214D000031
其在羟基和R3所连接的碳原子的位置上进行；
该方法在水存在下，将该差向异构体或差向异构体混合物与酸接触；
其中R3为烷基、链烯基、炔基或环烷基，以上基团任选被一个或多个选自烷基、烷氧基羰基、卤素、羟基、甲氧基和乙氧基的取代基取代；
其中以星号标记的碳通过单键与维生素D类似物片段的C-17碳原子连接；或者其中以星号标记的碳通过单键与用于合成维生素D类似物的前体的片段在其C-17类似位置连接。
另一方面，本发明涉及制备钙泊三醇或一水合钙泊三醇的方法，其在一个或多个步骤中包含上述方法。
另一方面，本发明涉及生产钙泊三醇或一水合钙泊三醇的方法，其包含以下步骤：
(i)在水存在下，用酸将通式IIb的维生素D类似物差向异构化，
Figure G200580027266420070214D000041
其中R1和R2可以是相同的或不同的并且代表氢或羟基保护基团，以生成通式IIa和IIb化合物的混合物，其中R1和R2如上文定义；
Figure G200580027266420070214D000042
(ii)任选地将通式IIa化合物从通式IIa和IIb化合物的混合物中分离出来，其中R1和R2如上文定义；
(iii)当R1和/或R2不为氢时，将通式IIa化合物的羟基保护基团R1和/或R2除去，以生成钙泊三醇；以及
(iv)任选地将钙泊三醇从有机溶剂和水的混合物中结晶出来，以生成一水合钙泊三醇。
另一方面，本发明涉及生产钙泊三醇或一水合钙泊三醇的方法，其包含以下步骤：
(i)在水存在下，用酸将通式IIIb的维生素D类似物差向异构化，
Figure G200580027266420070214D000051
其中R1和R2可以是相同的或不同的并且代表氢或羟基保护基团，
以生成通式IIIa和IIIb化合物的混合物，
其中R1和R2如上文定义；
Figure G200580027266420070214D000052
(ii)任选地将通式IIIa化合物从通式IIIa和IIIb化合物的混合物中分离出来；
(iii)将通式IIIa化合物光异构化为通式IIa化合物，
Figure G200580027266420070214D000061
其中R1和R2如上文定义；
(iv)当R1和/或R2不为氢时，将通式IIa化合物的羟基保护基团R1和/或R2除去，以生成钙泊三醇；以及
(v)任选地将钙泊三醇从有机溶剂和水的混合物中结晶出来，以生成一水合钙泊三醇；
其中步骤(iii)和(iv)可以以相反次序进行。
另一方面，本发明涉及生产钙泊三醇或一水合钙泊三醇的方法，其包含以下步骤：
(i)在水存在下，用酸将通式IVba和/或IVbb的维生素D类似物差向异构化，
Figure G200580027266420070214D000062
其中R1和R2可以是相同的或不同的并且代表氢或羟基保护基团，
以生成通式IVba和/或IVbb以及IVaa和/或IVab化合物的混合物，
其中R1和R2如上文定义；
(ii)任选地将通式IVaa和/或IVab化合物从反应混合物中分离出来；
(iii)在碱存在下，将通式IVaa和/或IVab化合物加热至60℃以上，以生成通式IIIa化合物，
Figure G200580027266420070214D000072
其中R1和R2如上文定义；
(iv)将通式IIIa化合物光异构化为通式IIa化合物，
Figure G200580027266420070214D000081
其中R1和R2如上文定义；
(v)当R1和/或R2不为氢时，将通式IIa化合物的羟基保护基团R1和/或R2除去，以生成钙泊三醇；以及
(vi)任选地，将钙泊三醇从有机溶剂和水的混合物中结晶出来，以生成一水合钙泊三醇；
其中步骤(iv)和(v)可以以相反次序进行。
另一方面，本发明涉及上述方法在制备钙泊三醇或一水合钙泊三醇中的用途。
另一方面，本发明涉及上述方法在制备含有钙泊三醇或一水合钙泊三醇的药物制剂或药物，例如乳膏剂、软膏剂或凝胶剂中的用途。
另一方面，本发明涉及通过包含上述方法的方法获得的钙泊三醇或一水合钙泊三醇。
发明详述
定义
本文所用的“羟基保护基团”包括形成对于所计划反应稳定的衍生物的任何基团，其中该羟基保护基可以由不影响再生羟基的试剂选择性地除去。该衍生物可以通过羟基保护剂与羟基的选择性反应来获得。甲硅烷基衍生物，例如形成甲硅烷基醚的叔丁基二甲基甲硅烷基是羟基保护基团的实例。甲硅烷基氯，例如叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBSCl)、三甲基甲硅烷基氯、三乙基甲硅烷基氯、二苯基甲基甲硅烷基氯、三异丙基甲硅烷基氯以及叔丁基二苯基甲硅烷基氯是羟基保护剂的实例。氟化氢，例如乙腈中的含水HF或四正-丁基氟化铵是可以除去甲硅烷基的试剂的实例。其它的羟基保护基团包括醚，例如四氢吡喃基(THP)醚，包括烷氧基烷基醚(缩醛)，例如甲氧基甲基(MOM)醚，或苄醚；或酯，例如氯乙酸酯、三甲基乙酸酯、乙酸酯或苯甲酸酯。羟基保护基团以及保护和除去方法的非限制性实例(所有均包括在本申请书的范围内)可见于例如“Protective Groups in OrganicSynthesis”，第3版，T.W. Greene & P. G. M.Wuts编，John Wiley 1999和“Protecting Groups”，第1版，P.J.Kocienski，G. Thieme 2000中，其均并入本文作为参考。
在本文中，术语“烷基”意指当一个氢原子自烃中除去时所获得的基团。该烷基包含1-20个、优选为1-12个(例如1-7个，例如1-4个)碳原子。该术语包括亚类正烷基(正-烷基)、仲烷基和叔烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基以及叔丁基二甲基。
术语“烷氧基羰基”意指式-C(O)-O-R’基团，其中R’为上述烷基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基等。
术语“环烷基”意指包含3-20个碳原子、优选为3-10个碳原子、特别是3-8个碳原子(例如3-6个)碳原子的饱和环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“链烯基”意指包含2-10个碳原子、特别是2-6个碳原子(例如2-4个)碳原子的单、二、三、四或五不饱和烃基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。
术语“炔基”意指包含1-5个C-C三键和2-20个碳原子的烃基，该烷链典型地包含2-10个碳原子，特别是2-6个碳原子，例如2-4个碳原子，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。
术语“卤素”意指来自周期表的第7主族的取代基，优选为氟、氯和溴。
如本文所用的“维生素D类似物”包括维生素D2或D3的任何衍生物，例如1α，25-二羟基维生素D2或1α，25-二羟基维生素D3，包括其中A、C或D环中的一个或多个被修饰或/和其侧链与C-17连接的衍生物，其不同于天然的维生素D2或D3。维生素D类似物的实例可见于例如[“Vitamin D”，D.Feldman编，Academic Press，San Diego，USA，1997]和[G.-D.Zhu等人，Chem.Rev.1995，95，1877-1952]及其中所引用的文献中，其均并入本文作为参考，并且包括钙泊三醇及其C-24差向异构体及Tisocalcitate[9，10-断胆甾-5，7，10(19)，22-四烯-25-羧酸，1，3，24-三羟基-，1-甲基乙酯，(1α，3β，5Z，7E，22E，24R)]及其C-24差向异构体。
本文所用的“维生素D类似物片段”意为无通常在C-17连接的侧链的如上文定义的维生素D类似物的C-17基团。
本文所用的“用于合成维生素D类似物的前体”意为用于合成如上文定义的维生素D衍生物的任何分子，例如原料或中间体，其中部分前体分子或整个分子任选地在进一步的化学转化之后并入最终的维生素D类似物中。实例包括，但不局限于类固醇环体系，例如麦角固醇、胆固醇或7-脱氢胆固醇，或类固醇CD环衍生物，例如格伦德曼氏酮或格伦德曼氏酮衍生物。用于合成维生素D类似物的前体的实例可见于[G.-D.Zhu等人，Chem.Rev.1995，95，1877-1952]及其中所引用的文献中，其均并入本文作为参考。特别有用的类固醇CD环的特殊衍生物的实例是在下文中说明的环结构M和N，其中PG为氢或如上文定义的氢保护基团，例如苄基或苯甲酰基。
Figure G200580027266420070214D000101
该前体的C-17类似位点意旨该前体的碳原子，其将与最终的维生素D类似物中的C-17碳原子对应。
本文所用的“用于合成维生素D类似物的前体的片段”意为用于合成如上文定义的维生素D类似物的前体的基团。例如用于合成维生素D类似物的前体的片段可以是类固醇环体系片段，其可由结构Q或R表示，其中在本发明的意义中的C-17类似位点在下文中指出。
Figure G200580027266420070214D000111
用于合成维生素D类似物前体的片段的其它实例为类固醇CD环的衍生物的片段，其例如可以由结构E或P表示，其中指出了在本发明的意义中的C-17类似位点并且其中PG如上文定义。
Figure G200580027266420070214D000112
本文所用的“分离化合物”包括纯化和/或离析化合物，例如达到至少90％纯度，例如达到至少95％纯度，例如97％纯度，98％纯度或99％纯度。术语“分离化合物”也包括提高化合物在任选地包含溶剂的该化合物的混合物中的浓度，以使得在该分离后混合物进一步富集所需要或优选的化合物或异构体，例如差向异构体。
实施方案
在本发明优选的实施方案中，维生素D类似物片段由片段F、G、H、J、K或L表示，
Figure G200580027266420070214D000121
其中R1和/或R2可以是相同的或不同的并且代表氢或羟基保护基团。
在另外的本发明优选的实施方案中，R1和R2代表烷基甲硅烷基或氢。
在另外的本发明优选的实施方案中，R1和R2代表叔丁基二甲基甲硅烷基。
在另外的本发明优选的实施方案中，R3为环丙基或-C(CH3)2-C(O)-O-CH(CH3)2。
在另外的本发明优选的实施方案中，在以星号标记的侧链的碳原子C-20上的构型为(R)并且在C-17或C-17类似位点上的构型与在天然维生素D3中相同。
在另外的本发明优选的实施方案中，差向异构体是化合物IIIba或包含化合物IIIaa和IIIba的差向异构体混合物。
Figure G200580027266420070214D000131
在水存在下，通过将该分子与酸接触来在C-24上差向异构化的特殊分子的其它实例为化合物XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV或其相应的C-24差向异构体或C-24差向异构体的混合物，其中R1和R2可以是相同的或不同的并且代表氢或羟基保护基团。
Figure G200580027266420070214D000132
Figure G200580027266420070214D000141
本发明的化合物和中间体可以包含不对称取代的(手性)碳原子和碳碳双键，其可引起异构体形式(例如对映异构体、非对映异构体和几何异构体)的存在。在具有多个立体对称中心的分子中的多个四面体立体对称中心之一上具有相反构型(R或S)的非对映异构体被称作差向异构体，例如本发明所述的维生素D类似物。因此，例如作为一对对映异构体的差向异构体中心的C-24的命名指的是在该对对映异构体的其它立体对称中心上的构型是相同的。通过仅在一个不对称中心上改变立体化学来将该差向异构体对之一转化为另一个的方法可称作差向异构化。
通过本发明的方法，将第一差向异构体(S或R)，例如维生素D类似物的24S或24R差向异构体(其单独或包括一定量的具有与第一差向异构体相反的构型的第二差向异构体，例如在C-24上具有与第一差向异构体相反的构型的维生素D类似物的差向异构体)转化为相对于起始混合物而言相对富集第二差向异构体的混合物。即起始差向异构体或差向异构体混合物的非对映异构体过量自其初始值下降。本发明提供自具有初始非对映异构体过量的单独的差向异构体或差向异构体混合物开始来制备混合差向异构体的方法，例如在不对称烯丙基碳原子(例如维生素D类似物的C-24位上的碳原子)上具有羟基取代基的维生素D类似物的混合差向异构体的方法。本发明的差向异构化方法可为连续的或优选为分批的。
十分令人意想不到的是该新的差向异构化方法获得了所需要的不显著形成降解产物的差向异构化并且因而无产率显著损失。假定本发明的差向异构化方法通过与差向异构体碳原子的羟基的氧原子的质子化反应进行。通过水，经SN1或SN2机制对该碳原子进行亲核攻击，该碳原子上的构型将反转。在本发明的反应条件下，可预期含有待差向异构化的化合物的侧链的烯丙醇将显著降解，例如通过分子间醚形成或通过用酸处理所形成的中间体碳阳离子的重排。此外，将不预期维生素D类似物、特别是具有未经保护的三烯体系的维生素D类似物耐受在该方法中所使用的酸性条件。
任何能质子化与差向异构体碳原子连接的羟基的氧原子的酸可以是获得差向异构化的适合的酸。此类酸包括磷酸，有机酸例如对甲苯磺酸，以及无机酸例如硫酸、氢溴酸、氢碘酸或盐酸。在本发明优选的实施方案中，酸是以酸的盐的水溶液形式提供的，例如多价无机酸的盐，例如硫酸氢钠水溶液。其具有以下优点：在不通过滴定缓慢调节pH值的情况下可获得适当pH值范围并且在生产条件下便于调节剂量。在接触/差向异构化中pH值优选为低于3.0，例如低于2.0，例如0至2.5，1.1至1.9，例如1.25，或1.2至1.7，或1.4至1.6。
由于在差向异构化机制中涉及水的攻击，所以水至少以痕量存在，例如作为有机溶剂中残余的水或优选作为共溶剂。优选大量摩尔过量的水，例如基质和有机溶剂的含水混合物。差向异构化优选在无另外可与水竞争的亲核试剂存在下进行。因此，优选的酸为具有非亲核性平衡离子的酸并且优选的溶剂为非亲核性溶剂。
适合的溶剂为与所采用的反应条件相容的任何溶剂或该溶剂的混合物，例如有机溶剂。溶剂的非限制性实例包括烃(例如甲苯)、酮(例如丙酮)、酯(例如乙酸乙酯)、醇(例如甲醇、乙醇或2-丙醇)、以及醚(例如叔丁基甲基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷)。能溶解基质的溶剂，优选为水混溶性溶剂以及该溶剂的混合物。优选的差向异构化的化合物的接触为均匀混合物，例如包含待差向异构化的化合物、有机溶剂或有机溶剂的混合物、水以及一种或多种酸的溶液。在本发明优选的实施方案中，差向异构化在一种或多种水混溶性溶剂与水的混合物中进行，优选在包含水、丙酮及四氢呋喃；水及丙酮；或水及四氢呋喃的混合物中进行。
在本发明的另一个实施方案中，差向异构化反应可在相转移条件下进行，其在酸性条件下，在适当相转移催化剂存在下，使用水与水不混溶性溶剂(例如甲苯或二甲苯)的混合物进行。
在本发明的另一个实施方案中，差向异构化反应可以用酸性离子交换树脂作为酸进行，例如强酸性阳离子树脂。
在本发明的另一个实施方案中，差向异构化反应可在水与水不混溶性溶剂的两相混合物中进行。
研究发现反应/接触时间及温度可影响副产物的形成并且因此影响通过本文所述的方法所获得的差向异构体混合物的纯度。优选地，该接触在约5-40℃(例如10-35℃，例如15-30℃，例如20-25℃)的温度下进行。优选的接触时间为约1-8小时，例如2-6小时，例如3-4小时，例如2-4小时。最优选的接触是在水存在下，在15-30℃下通过差向异构体混合物与酸接触约2-4小时来进行。
在本发明的意义中，待差向异构化的化合物的差向异构体混合物可包含任何差向异构体比率(R)与(S)的差向异构体，其包括纯形式的差向异构体。即使未特别指明，本发明也包括所有可能的差向异构体比率(R)与(S)。在差向异构化中差向异构体比率将改变直至达到平衡。由于差向异构体中心通常邻近其它手性中心，所以该平衡可偏离50∶50，其归因于非对映异构体相互作用。但是，在达到平衡之前可在反应时间、所需要差向异构体的产率以及差向异构化中所形成的杂质(例如由于分解或降解)的量中提供最佳折衷的时刻有利地停止差向异构化。在目前本发明的优选的实施方案中，当差向异构体混合物在差向异构化之后含有差向异构体比率(S)∶(R)超过29∶71(例如超过40∶60)的C-24差向异构体时，停止差向异构化过程。由于在差向异构化中过长的接触时间可引起产率损失，所以通过增加反应混合物的pH值(通过加入碱，例如NaHCO3、Na2CO3、NaOH、KOH或K2CO3直至中性或碱性pH值，例如至pH 7-10，例如pH 7.5-9.0，例如pH 8.0-8.5)来有利地停止差向异构化。
在目前优选的典型方法中，将溶解于有机溶剂或其混合物中的有待差向异构化的差向异构体混合物浓缩并再溶解于丙酮与四氢呋喃的1∶1(v∶v)混合物中。将溶解于水中的NaHSO4加入至反应混合物中。在20℃下搅拌混合物约2-4小时之后，将混合物用碱基本上中和以停止差向异构化。
在差向异构化之后，优选地可以通过色谱法将差向异构体混合物分离为纯差向异构体或分离为富集一种差向异构体的该差向异构体的混合物。本发明的分离、离析及纯化方法包括，但不局限于色谱法，例如吸附色谱法(包括柱色谱法及模拟移动床(SMB))、结晶法或蒸馏法。分离、离析及纯化方法可相继使用及组合使用。
适用于分离本发明的维生素D类似物或合成本发明的维生素D类似物的前体的柱色谱法是药物化学、有机化学或方法化学领域的技术人员众所周知的。该技术采用以固定相(例如二氧化硅，例如经预处理的二氧化硅)填充的柱子，将待分离的样品上样至其上。然后，以适当的洗脱剂将样品洗脱。洗脱可为等度洗脱或所谓的溶剂程序(梯度)洗脱，其中洗脱剂的组成随时间规则地(例如线性地)或不规则地(例如逐步地)变化。预处理的硅胶(色谱领域技术人员众所周知的)是适合的固定相。以5％(v∶v)乙酸乙酯的己烷或庚烷溶液、接着以纯乙酸乙酯进行的洗脱仅为产生所需要的分离的洗脱程序的一个实例。其它适合的洗脱剂将由技术人员通过常规开发方法、例如通过使用适当极性的庚烷与乙酸乙酯的混合物来推导。
对色谱法而言，可使用固定相(填料)与能重新溶解差向异构体混合物的洗脱剂的任何组合。该组合可由技术人员通过常规实验容易地确定。优选的固定相的实例为二氧化硅，例如经处理的二氧化硅。
本发明的方法特别用于在维生素D衍生物的生产制程中不希望的差向异构体的再循环，其中该不希望的差向异构体通常予以丢弃。本方法包括多个差向异构化及纯化步骤，即在差向异构化之后通过分离混合物获得的不希望的差向异构体可再次差向异构化，然后将其分离以用于另一差向异构化步骤等。在差向异构化之前，适当收集多批次的不同来源及化学纯度或非对映异构体纯度的差向异构体。
合成方法
包含本发明的通式A或B的侧链的化合物的差向异构体可以通过本领域技术人员众所周知的方法来合成。例如，通用合成方法可见于例如[“Vitamin D”，D.Feldman编，Academic Press，San Diego，USA，1997]及[G.-D.Zhu等人，Chem.Rev.1995，95，1877-1952]及其中所引用的参考文献中。
更具体而言，通式IV化合物可以例如通过第尔斯-阿尔德反应(Diels-Alder reaction)进行合成，其通过用二氧化硫处理通式IIIa或IIIb化合物进行。所用的二氧化硫可为液态、气态或溶解于适当溶剂中。用于第尔斯-阿尔德反应的适合的溶剂为所有与反应条件相容的溶剂，例如烷(例如己烷或庚烷)、烃(例如二甲苯、甲苯)、醚(乙醚或甲基叔丁基醚(MTBE)、乙酸酯(例如乙酸乙酯或乙酸2-丙酯)、卤化溶剂(例如二氯甲烷)或以上溶剂的混合物。在优选的实施方案中，溶剂为甲苯。在另一个优选的实施方案中，溶剂为水不混溶性溶剂与水的混合物，例如甲苯与水的混合物。反应也可在无溶剂存在下的纯二氧化硫中进行。该方法的适合的反应温度为-50℃至60℃，例如-30℃至50℃，例如-15℃至40℃，例如-5℃至30℃，例如0℃至35℃，例如5℃至30℃，大多数例如10℃至25℃，例如15℃至20℃。优选地，二氧化硫过量(摩尔/摩尔)使用，例如5-100摩尔过量，例如7-30摩尔过量，例如10-15摩尔过量。例如通过以含水碱、例如氢氧化钠的水溶液洗涤或通过任选地减压下，任选地与溶剂一起将二氧化硫蒸馏出去，可将任何过量的未反应的二氧化硫自反应混合物中除去。通式IV化合物通常以其差向异构体IVba与IVbb或IVaa与IVab的混合物获得。
此外，通式IV化合物可通过其24-酮-衍生物的对映异构选择性或非对映异构选择性还原来合成，例如用N，N-二乙基苯胺硼烷及任选的手性助剂(例如(1S，2R)-顺-1-氨基-2-茚满醇)。该24-酮-衍生物可通过第尔斯-阿尔德反应来制备，其通过处理自如M.J.Calverley，Tetrahedron，第43卷，第20期，1987或WO87/00834中概述的可获得的结构III衍生的24-酮-衍生物进行。
例如，通式I、IIa、IIb、IIIa或IIIb化合物可根据例如在M.J.Calverley，Tetrahedron，第43卷，第20期，第4609-4619页，1987或在WO87/00834中所公开的方法来合成。
例如，在这些参考文献中所描述的化合物IIIa(其中R1及R2为叔丁基二甲基甲硅烷基)可以在含水的氢氟酸的乙腈溶液或四丁基氟化铵的THF溶液中去保护，以生成其中R1或R2为氢的化合物的混合物，或生成其中R1及R2为氢的化合物。此化合物的混合物例如可通过色谱法分离或如本文通常所述进行结晶。通过该通式IIIa化合物(其中R1和/或R2为氢)与适当保护剂反应，可引入新基团R1和/或R2。取决于所用保护剂的化学计量及反应条件，可获得未保护、单保护及二保护的化合物的混合物。然后，混合物的任何中间体(其中R1或R2之一为氢)可通过色谱法离析并且与不同于所用的第一种保护剂的适当保护剂反应，以生成通式IIIa化合物(其中R1不同于R2)。适当地，对于本发明的其它衍生物，例如对于通式I、IIa、IIb、IIIb、IV化合物而言可以以相同方式改变R1及R2。
生产如本文所述的钙泊三醇的方法可以在反应步骤的次序方面进行修改，其通过省略一个或多个反应步骤或通过在反应顺序的任何阶段中引入另外纯化或反应步骤。本发明包括所有的此类修改。
生产如本文所述的钙泊三醇的方法进一步包括所有变化，其中化合物或中间体(其中R1和/或R2不为氢)的羟基保护基团R1和/或R2在反应顺序的任何阶段中除去。其中R1和/或R2为氢的化合物或中间体可在反应顺序的任何阶段中用保护剂保护，包括生成不同于在反应顺序中先前除去的那些保护基团的其它保护基团的保护剂。
本发明涉及纯形式或其混合物的所有异构体形式。对于本发明的式中或本发明的化合物或中间体的名称中的特定构象或构型的说明，应说明该特定构象或构型为本发明优选的实施方案。对于本发明的式中或本发明的化合物或中间体的名称中的特定构象或构型的说明，应包括不同于特定说明(纯形式或其混合物)的任何其它异构体，其作为本发明的另外的实施方案。
对于本发明的式中或本发明的化合物或中间体的名称中的非特定构象或构型的说明，应说明该特定构象或构型的混合物为本发明优选的实施方案，尽管未明确说明，但其应包括所有特定构象或构型作为实施方案。例如，通式IVa化合物优选为通式IVaa及IVab的差向异构体混合物。通式IVa化合物的含义包括纯差向异构体IVaa及IVab，其作为本发明另外的实施方案。
对于本发明的式中或本发明的化合物或中间体的名称或编号中的非特定构象或构型的说明，尽管未明确说明，应包括纯形式的任何特定异构体，例如作为本发明的另外的实施方案。
本发明化合物及中间体的纯立体异构体形式可以通过应用本领域中公知的方法、例如通过色谱法或结晶法或通过立体选择性合成来获得。
在碱存在下由通式IV化合物的混合物生成通式III化合物的逆向第尔斯-阿尔德反应可在与反应条件相容的所有溶剂中进行，该溶剂例如烷(例如己烷或庚烷)、烃(例如二甲苯、甲苯)、醚(例如乙醚或甲基叔丁基醚(MTBE))、乙酸酯(例如乙酸乙酯或乙酸2-丙酯)、卤化溶剂(例如二氯甲烷)、水或以上溶剂的混合物。该逆向第尔斯-阿尔德反应的方法为维生素D合成领域的技术人员众所周知的(参见例如M.J.Calverley，Tetrahedron，第43卷，第20期，第4609-4619页，1987或WO87/00834)。优选的溶剂为甲苯、叔丁基甲基醚、水或它们的混合物。适合逆向第尔斯-阿尔德反应中使用的碱包括，但不局限于NaHCO3、KHCO3、Na2CO3或K2CO3。在本发明优选的实施方案中，碱为NaHCO3水溶液和/或逆向狄尔斯-阿尔德反应在高于70℃、例如在70℃与120℃之间、最优选为在74℃与79℃之间进行。
维生素D衍生物的异构化以及特别是将通式IIIa和/或IIIb化合物异构化为IIa和/或IIb的方法为维生素D合成领域的技术人员众所周知的。反应条件可见于例如M.J.Calverley，Tetrahedron，第43卷，第20期，第4609-4619页，1987或WO87/00834以及其中所引用的参考文献中。在本发明优选的实施方案中，差向异构化为光差向异构化，其优选为在三重态增感剂(例如蒽)存在下或更优选为在9-乙酰基蒽存在下用UV光进行。
结晶例如维生素D衍生物、特别是钙泊三醇或一水合钙泊三醇的方法可见于例如[M.J.Calverley，Tetrahedron，第43卷，第20期，第4609-4619页，1987，WO94/15912；WO2004/046097]中且包括自适当极性的乙酸乙酯与己烷的混合物中结晶。
由本发明的差向异构化方法所制备的化合物可与可药用的助剂或赋形剂一起配制为药物制剂或药物，例如乳膏剂、软膏剂或凝胶剂。
实施例
通用：
除非另外说明，否则所有化学品均是商购的。所有熔点均未校正。除非另外说明，否则引用氘代氯仿溶液相对于内部四甲基硅烷(δ＝0.00)或氯仿(δ＝7.26)或氘代氯仿(13C NMR的δ＝76.81)标准的1H核磁共振(NMR)谱(300MHz)及13C NMR(75.6MHz)的化学位移值(δ)(以ppm)。除非引用一范围，否则给出近似中点处经定义(双峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q))或未经定义的多重峰(m)的值。色谱法在硅胶上进行，任选地使用快速技术。以硅胶涂布的TLC板购自Merck KGaA。优选地，用于色谱的二氧化硅购自MerckKGaA Germany：Si60(15-25μm)。除非另外说明，否则使用乙酸乙酯、二氯甲烷，或乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇以及石油醚(40-60)或庚烷的适当混合物作为洗脱剂。
制备方法1：
1(S)，3(R)-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20(R)-(3’-环丙基-3’-氧代丙 -1’(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯SO 2 -加合物
于20℃下，将20(R)，1(S)，3(R)-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20-(3’-环丙基-3’-氧代丙-1’(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯(根据M.J.Calverley，Tetrahedron，第43卷，第20期，第4609-4619页，1987所描述的方法制备)(20.0g)溶解于甲苯(210mL)中，然后，在搅拌下加入水(40mL)及SO2(20mL)。当通常在2-2.5小时后，通过HPLC{柱LiChrosorb Si605μm250×4mm，购自Merck，2mL/min流速，在270nm下检测及质量检测，己烷/乙酸乙酯9∶1(v∶v)}判断反应完成时，于10-18℃下加入氢氧化钠(27.7％，60mL)与水(80mL)的混合物直至反应混合物的pH值为6。分离甲苯相并且在不加热的情况下(优选为低于30℃)于真空中除去溶剂以生成两种差向异构体SO2-加合物，为固体混合物。通过色谱法分离两种差向异构体SO2-加合物并且另外通过用甲醇研磨固体混合物获得主要形式的结晶样品：1H NMR(CDCl3)＝6.73(dd，1H)，6.14(d，1H)，4.69(d，1H)，4.62(d，1H)，4.35(s，1H)，4.17(m，1H)，3.92(d，1H)，3.58(d，1H)，2.61(m，1H)，2.29(m，1H)，2.2-1.2(m，16H)，1.11(d，3H)，1.05(m，2H)，0.90(m，2H)，0.87(s，9H)，0.85(s，9H)，0.68(s，3H)，0.06(s，3H)，0.05(s，3H)，0.04(s，3H)，0.02(s，3H)ppm。
制备方法2：
1(S)，3(R)-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20(R)-(3’-环丙基-3’(S)-羟基 丙-1’(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯的SO 2 -加合物(IVa：R 1 、 R 2 ＝叔丁基二甲基甲硅烷基)及
1(S)，3(R)-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20(R)-(3’-环丙基-3’(R)-羟基 丙-1’(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯的SO 2 -加合物(IVb：R 1 、 R 2 ＝叔丁基二甲基甲硅烷基)
在氮气气氛中于15-25℃下将(1S，2R)-(-)-顺-1-氨基-2-茚满醇(5.0g)与MTBE(160mL)混合，接着在该温度下加入N，N-二乙基苯胺-硼烷(16.0mL)。搅拌混合物直至可观察到不再有氢放出。将在制备方法1中所获得的1(S)，3(R)-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20(R)-(3’-环丙基-3’-氧代丙-1’(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯的SO2-加合物的混合物溶解于甲苯(160mL)及MTBE(80mL)中。于15-25℃下将此溶液逐滴加入至该混合物中。在加入完成后搅拌混合物约30分钟，然后于10-15℃下以饱和NaHCO3水溶液将反应猝灭。分离有机相并且于0-10℃下用1M盐酸(100mL)洗涤，然后用饱和NaHCO3水溶液(100mL)洗涤。通过在逆向第尔斯-阿尔德反应后等分试样的HPLC分析及根据实例2中所述方法的分析检查到有机相含有1(S)，3(R)-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20(R)-(3’-环丙基-3(S)’-羟基丙-1’(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯的SO2-加合物(IVa：R1、R2＝叔丁基二甲基甲硅烷基)及1(S)，3(R)-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20(R)-(3’-环丙基-3’(R)-羟基丙-1’(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯的SO2-加合物(IVb：R1、R2＝叔丁基二甲基甲硅烷基)，其摩尔比率为78∶22(IVa∶IVb)。通过硅胶色谱法离析化合物IVaa。13C-NMR(CDCl3)IVa/R1、R2＝叔丁基二甲基甲硅烷基δ＝150.6，137.6，132.3，129.3，128.8，109.0，76.9，67.3，65.8，64.5，56.2，56.1，55.9，46.0，40.5，40.0，39.6，34.1，29.6，27.4，25.6，25.5，23.8，21.8，20.3，17.8，17.7，17.4，11.8，2.8，1.7，-4.7，-5.0，-5.0，-5.2ppm。
制备方法3：
1(S)，3(R)-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20(R)-(3’-环丙基-3(S)’-羟基 丙-1’(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯(IIIa：R 1 、R 2 ＝叔丁基二 甲基甲硅烷基)，及
1(S)，3(R)-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20(R)-(3’-环丙基-3’(R)-羟基 丙-1’(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯(IIIb：R 1 、R 2 ＝叔丁基二 甲基甲硅烷基)
将来自制备方法2的含有IVa(R1、R2＝叔丁基二甲基甲硅烷基)及IVb(R1、R2＝叔丁基二甲基甲硅烷基)的SO2-加合物的有机相与饱和NaHCO3水溶液(110mL)一起剧烈搅拌，然后加热(浴温约90℃)，其中蒸馏出MTBE。可便利地通过HPLC{柱LiChrosorb Si 60250×4mm，购自Merck，1mL/min流速，在270nm下检测，己烷/乙酸乙酯9∶1.5(v∶v)}检查逆向第尔斯-阿尔德反应。通常经2-2.5小时完成后，将反应混合物冷却至15-25℃并且将有机相分离，用饱和NaHCO3水溶液(110mL)及水(100mL)洗涤。在真空中除去溶剂并且将所获得的油状物(29g)溶解于己烷(200mL)中。将有机混合物冷却至约-15℃，经二氧化硅短柱过滤，并且用己烷(约100mL)洗涤残余物。在真空中除去己烷并且通过HPLC{柱LiChrosorbSi 60 5μm250×4mm，购自Merck，1mL/min流速，在270nm下检测，正己烷/2-丙醇100∶0.25(v∶v)：保留时间IIIa约14.3分钟，IIIb：11.9分钟}检查到残余油状物含有1(S)，3(R)-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20(R)-(3’-环丙基-3(S)’-羟基丙-1’(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯(IIIa：R1、R2＝叔丁基二甲基甲硅烷基)及1(S)，3(R)-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20(R)-(3’-环丙基-3’(R)-羟基丙-1’(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯(IIIb：R1、R2＝叔丁基二甲基甲硅烷基)的混合物，其摩尔比率为78∶22(IIIa∶IIIb)，如前面M.J.Calverley，Tetrahedron，第43卷，第20期，第4609-4619页，1987或WO87/00834中所述通过色谱法纯化该油状物，自己烷与甲醇(及少量三乙胺)的混合物中结晶，生成10.9g(98.9％HPLC纯度)IIIa(R1、R2＝叔丁基二甲基甲硅烷基)，与M.J.Calverley，Tetrahedron，第43卷，第20期，第4617页，1987中关于化合物22的数据完全相苻。13C NMR(CDCl3)IIIa(R1、R2＝叔丁基二甲基甲硅烷基)＝153.4，142.9，137.9，135.2，128.7，121.5，116.3，106.4，77.1，70.0，67.0，56.2，55.8，45.7，43.7，40.2，39.8，36.3，28.7，27.5，25.6，25.6，23.3，22.0，20.3，18.0，17.9，17.4，12.1，2.9，1.6，-5.0，-5.0，-5.1；IIIb(R1、R2＝叔丁基二甲基甲硅烷基)＝153.5，142.9，137.6，135.3，128.7，121.5，116.3，106.4，76.8，70.0，67.0，56.2，56.0，45.7，43.8，40.2，39.7，36.4，28.7，27.6，25.7，25.6，23.3，22.0，20.3，18.0，17.9，17.3，12.1，2.8，1.6，-5.0，-5.1，-5.1ppm。
制备方法4：
1(S)，3(R)-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20(R)-(3’-环丙基-3(S)’-羟基 丙-1’(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(IIa：R 1 、R 2 ＝叔丁基二甲 基甲硅烷基)
如先前M.J.Calverley，Tetrahedron，第43卷，第20期，第4609-4619页，1987或WO87/00834中所述，在20℃下使用高压紫外灯将制备方法3中所获得的1(S)，3(R)-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20(R)-(3’-环丙基-3(S)’-羟基丙-1’(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯(IIIa：R1、R2＝叔丁基二甲基甲硅烷基)在甲苯中光异构化(其例外为用9-乙酰基蒽代替蒽)，在进行色谱之后，生成1(S)，3(R)-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20(R)-(3’-环丙基-3(S)’-羟基丙-1’(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(IIa：R1、R2＝叔丁基二甲基甲硅烷基)，数据与M.J.Calverley，Tetrahedron，第43卷，第20期，第4618页，1987中关于化合物28的数据相苻。
实施例1：MC898/MC901
将1(S)，3(R)-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20(R)-(3’-环丙基-3’(R)-羟基丙-1’(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯(IIIb：R1、R2＝叔丁基二甲基甲硅烷基)(10mg)、THF(1mL)及硫酸水溶液(0.4mL，pH 1.7)在试管中混合。在室温下静置过夜后，HPLC分析(正相二氧化硅20cm分析柱，4mL/min，AcOEt/正己烷4/96(v∶v))表明存在约40％的起始差向异构体及约45％的1(S)，3(R)-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20(R)-(3’-环丙基-3(S)’-羟基丙-1’(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯(IIIa：R1、R2＝叔丁基二甲基甲硅烷基)连同约12％的未知结构的两种主要且较低极性的杂质。
实施例2：
将含有约95％的1(S)，3(R)-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20(R)-(3’-环丙基-3’(R)-羟基丙-1’(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯(IIIb：R1、R2＝叔丁基二甲基甲硅烷基)及＜5％的1(S)，3(R)-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20(R)-(3’-环丙基-3(S)’-羟基丙-1’(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯(IIIa：R1、R2＝叔丁基二甲基甲硅烷基)的混合物(约12kg)溶解于丙酮(58L)与THF(58.5L)的混合物中。在搅拌下加入硫酸氢钠(0.3kg)的水(20L)溶液(pH 1.58)，同时保持内部温度为20-25℃。220分钟后，将饱和NaHCO3溶液(6L)加入至反应混合物中。在真空中将有机溶剂大部分除去并且将残余物再溶解于乙酸乙酯(100L)中。接着将有机溶液用盐水(2L饱和NaCl溶液于180L水中)洗涤。接着在真空中除去乙酸乙酯，将残余物再溶解于己烷中，且通过硅胶柱色谱法分离差向异构体混合物(通过HPLC{柱LiChrosorb Si 60 5μm250×4mm，购自Merck，1mL/min流速，在270nm下检测，正己烷/2-丙醇100∶0.25(v∶v)：保留时间IIIa约14.3分钟，IIIb：11.9分钟}检查到其含有差向异构体比率为67∶33的IIIa及IIIb(R1、R2＝叔丁基二甲基甲硅烷基))以生成纯IIIa及IIIb(R1、R2＝叔丁基二甲基甲硅烷基)。
实施例3：
在搅拌下将1(S)，3(R)-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20(R)-(3’-环丙基-3’(R)-羟基丙-1’(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯(IIIb：R1、R2＝叔丁基二甲基甲硅烷基)(150g)、乙酸乙酯(1.2L)、丙酮(1.2L)及硫酸水溶液(121mL，pH 1.25)混合。在27℃下搅拌约35分钟之后，HPLC分析表明差向异构体混合物含有差向异构体比率为53∶47的IIIa及IIIb(R1、R2＝叔丁基二甲基甲硅烷基)。
实施例4：
在搅拌下将1(S)，3(R)-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20(R)-(3’-环丙基-3’(R)-羟基丙-1’(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯(IIIb：R1、R2＝叔丁基二甲基甲硅烷基)(10g)、四氢呋喃(10mL)、丙酮(10mL)及磷酸(1mL，pH 1.48)混合。在20℃下搅拌约1140分钟之后，HPLC分析表明差向异构体混合物含有差向异构体比率为39∶61的IIIa及IIIb(R1、R2＝叔丁基二甲基甲硅烷基)。
实施例5：
在搅拌下将1(S)，3(R)-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20(R)-(3’-环丙基-3’(R)-羟基丙-1’(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯(IIIb：R1、R2＝叔丁基二甲基甲硅烷基)(10g)、四氢呋喃(10mL)、丙酮(10mL)及磷酸(2mL，pH 1.01)混合。在30℃下搅拌约360分钟之后，HPLC分析表明差向异构体混合物含有差向异构体比率为38∶62的IIIa及IIIb(R1、R2＝叔丁基二甲基甲硅烷基)。

Claims (22)

1.一种将包含通式A和/或B的侧链的化合物的差向异构体或差向异构体混合物差向异构化的方法，
Figure FSB00000024099900011
其在羟基及R3所连接的碳原子的位点发生；
该方法通过在水存在下使该差向异构体或差向异构体混合物与选自磷酸、对甲苯磺酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸或盐酸的酸或者以硫酸氢钠水溶液形式提供的酸接触进行；
其中R3为环丙基；
其中以星号标记的碳通过单键与维生素D类似物片段的C-17碳原子连接；
或者其中以星号标记的碳通过单键与用于合成维生素D类似物的前体的片段在其C-17类似位点上连接；
其中用于合成维生素D类似物的前体的片段是类固醇环体系的片段或类固醇CD环体系的片段；
其中类固醇环体系的片段由结构Q或R表示
Figure FSB00000024099900012
其中类固醇CD环体系的片段由结构E或P表示
Figure FSB00000024099900021
其中PG代表氢或羟基保护基团；
其中维生素D类似物片段由片段F、G、H、J、K或L中的任意一个表示，
Figure FSB00000024099900022
其中R1和/或R2可以是相同的或不同的并且代表氢或羟基保护基团。
2.权利要求1的方法，其中在用星号标记的侧链的碳原子C-20上的构型为(R)并且其中在C-17或C-17类似位点上的构型与在天然维生素D3中的相同。
3.权利要求1的方法，其通过在水存在下使该差向异构体或差向异构体混合物与选自磷酸、对甲苯磺酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸或盐酸的酸或者以硫酸氢钠水溶液形式提供的酸接触进行，将结构IIIba化合物的差向异构体或包含化合物IIIaa及IIIba的差向异构体混合物差向异构化，
Figure FSB00000024099900031
4.权利要求1至3中任意一项的方法，其中酸为硫酸。
5.权利要求1至3中任意一项的方法，其中酸以硫酸氢钠的水溶液形式提供。
6.权利要求1至3中任意一项的方法，其中接触在pH低于3.0进行。
7.权利要求6的方法，其中接触在pH介于1.2至1.7之间进行。
8.权利1至3中任意一项的方法，其中接触在温度15-30℃下进行。
9.权利要求1至3中任意一项的方法，其中接触进行2-4小时。
10.权利要求1至3中任意一项的方法，其中接触在一种或多种水混溶性溶剂与水的混合物中进行。
11.权利要求10的方法，其中接触在包含水、丙酮及四氢呋喃的混合物中进行。
12.权利要求1至3中任意一项的方法，其中在差向异构化后差向异构体混合物通过色谱法分离。
13.制备钙泊三醇或一水合钙泊三醇的方法，其在一个或多个步骤中包含权利要求1至12中任意一项的方法。
14.生产钙泊三醇{(5Z，7E，22E，24S)-24-环丙基-9，10-断胆甾-5，7，10(19)，22-四烯-1α-3β-24-三醇}或一水合钙泊三醇的方法，其包含以下步骤：
(i)在水存在下，用选自磷酸、对甲苯磺酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸或盐酸的酸或者以硫酸氢钠水溶液形式提供的酸将通式IIb的维生素D类似物差向异构化，
Figure FSB00000024099900041
其中R1和R2可以是相同的或不同的并且代表氢或羟基保护基团，以生成通式IIa和IIb化合物的混合物，其中R1和R2如上文定义；
Figure FSB00000024099900042
(ii)任选地将通式IIa化合物从通式IIa和IIb化合物的混合物中分离出来，其中R1和R2如上文定义；
(iii)当R1和/或R2不为氢时，将通式IIa化合物的羟基保护基团R1和/或R2除去，以生成钙泊三醇；以及
(iv)任选地将钙泊三醇从有机溶剂和水的混合物中结晶出来，以生成一水合钙泊三醇。
15.生产钙泊三醇{(5Z，7E，22E，24S)-24-环丙基-9，10-断胆甾-5，7，10(19)，22-四烯-1α-3β-24-三醇}或一水合钙泊三醇的方法，其包含以下步骤：
(i)在水存在下，用选自磷酸、对甲苯磺酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸或盐酸的酸或者以硫酸氢钠水溶液形式提供的酸将通式IIIb的维生素D类似物差向异构化，
Figure FSB00000024099900051
其中R1和R2可以是相同的或不同的并且代表氢或羟基保护基团，以生成通式IIIa和IIIb化合物的混合物，
其中R1和R2如上文定义；
Figure FSB00000024099900052
(ii)任选地将通式IIIa化合物从通式IIIa和IIIb化合物的混合物中分离出来；
(iii)将通式IIIa化合物光异构化为通式IIa化合物，
Figure FSB00000024099900061
其中R1和R2如上文定义；
(iv)当R1和/或R2不为氢时，将通式IIa化合物的羟基保护基团R1和/或R2除去，以生成钙泊三醇；以及
(v)任选地将钙泊三醇从有机溶剂和水的混合物中结晶出来，以生成一水合钙泊三醇；
其中步骤(iii)和(iv)可以以相反次序进行。
16.生产钙泊三醇{(5Z，7E，22E，24S)-24-环丙基-9，10-断胆甾-5，7，10(19)，22-四烯-1α-3β-24-三醇}或一水合钙泊三醇的方法，其包含以下步骤：
(i)在水存在下，用选自磷酸、对甲苯磺酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸或盐酸的酸或者以硫酸氢钠水溶液形式提供的酸将通式IVba和/或IVbb的维生素D类似物差向异构化，
其中R1和R2可以是相同的或不同的并且代表氢或羟基保护基团，
以生成通式IVba和/或IVbb以及IVaa和/或IVab化合物的混合物，
其中R1和R2如上文定义；
Figure FSB00000024099900071
(ii)任选地将通式IVaa和/或IVab化合物从反应混合物中分离出来；
(iii)在碱存在下，将通式IVaa和/或IVab化合物加热至60℃以上，以生成通式IIIa化合物，
Figure FSB00000024099900072
其中R1和R2如上文定义；
(iv)将通式IIIa化合物光异构化为通式IIa化合物，
Figure FSB00000024099900073
其中R1和R2如上文定义；
(v)当R1和/或R2不为氢时，将通式IIa化合物的羟基保护基团R1和/或R2除去，以生成钙泊三醇；以及
(vi)任选地，将钙泊三醇从有机溶剂和水的混合物中结晶出来，以生成一水合钙泊三醇；
其中步骤(iv)和(v)可以以相反次序进行。
17.权利要求1、14、15或16的方法，其中R1及R2代表烷基甲硅烷基或氢。
18.权利要求17的方法，其中R1及R2代表叔丁基二甲基甲硅烷基。
19.权利要求1的方法，其将结构IIIba化合物的差向异构体或包含化合物IIIaa及IIIba的差向异构体混合物差向异构化，
Figure FSB00000057179100031
该方法通过在温度15-30℃及pH低于3.0下，在水存在下使该差向异构体或差向异构体混合物与酸接触2-4小时进行，其中该酸以硫酸氢钠的水溶液形式提供。
20.权利要求1至19中任意一项的方法在制备钙泊三醇或一水合钙泊三醇中的用途。
21.制备含有钙泊三醇或一水合钙泊三醇的药物制剂或药物的方法，其包括权利要求1至19中任意一项的方法。
22.权利要求21的方法，其中所述药物制剂或药物为乳膏剂、软膏剂或凝胶剂。
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