ES2304686T3 - Sintesis estereoselectiva de analogos de vitamina d. - Google Patents
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Abstract
Un método para reducir un compuesto de estructura general III, (Ver fórmula) en la que X representa hidrógeno u OR2, y en la que R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y representan hidrógeno, o un grupo protector de hidroxi, en un disolvente inerte con un agente reductor quiral o con un agente reductor en presencia de un auxiliar quiral, para dar una mezcla de compuestos de estructura general IVa y IVb, (Ver fórmulas) que está enriquecida con IVa, donde X, R1, y R2 son como se han definido anteriormente.
Description
Síntesis estereoselectiva de análogos de
vitamina D.
La presente invención se refiere a métodos para
producir calcipotriol
{(5Z,7E,22E,24S)-24-ciclopropil-9,10-secocola-5,7,10(19),22-tetraeno-1\alpha-3\beta-24-triol}
o calcipotriol monohidrato por reducción estereoselectiva. La
presente invención proporciona adicionalmente nuevos intermedios y
métodos para la síntesis de los intermedios útiles para producir
calcipotriol o calcipotriol monohidrato.
El calcipotriol o calcipotrieno (estructura I)
[CAS 112965-21-6] muestra una
fuerte actividad en la inhibición de la proliferación indeseable de
queratinocitos epidérmicos [F.A.C.M. Castelijins, M.J. Gerritsen,
I.M.J.J, van Vlijmen-Willems, P.J. van Erp, P.C.M.
van de Kerkhof; Acta Derm. Venereol. 79, 11, 1999]. La eficacia del
calcipotriol y calcipotriol monohidrato (II) en el tratamiento de
la psoriasis se mostró en varios ensayos clínicos [D.M. Ashcroft
et al.; Brit. Med. J. 320, 963-67, 2000] y el
calcipotriol se usa actualmente en varias formulaciones de fármacos
comerciales.
En la preparación de calcipotriol, la
estereoquímica específica para el grupo hidroxilo en
C-24 es necesaria para la expresión completa de la
actividad biológica. En metodología actual, la estereoquímica
necesaria se introduce por uno de los siguientes métodos:
(i) reducción no diastereoselectiva de
ceto-trienos C-24 seguida de la
separación de mezclas diastereoméricas de los epímeros de hidroxilo
C-24 obtenidos por cromatografía (documento WO
87/00834 & M.J. Calverley; Tetrahedron, 43 (20),
4609-19, 1987);
(ii) unión de una cadena lateral que lleva
hidroxilo C-24 enantiopuro al esqueleto de la
vitamina D (M.J. Calverley, Synlett, 157-59,
1990);
(iii) esterificación enzimática selectiva de uno
de los epímeros de hidroxilo C-24 seguida de
separación cromatográfica (documento WO 03/060094).
La reducción no diastereoselectiva de
ceto-trienos C-24 seguida de
separación cromatográfica de la mezcla epimérica (i) es el
procedimiento más ampliamente practicado para obtener el epímero
deseado. Este proceso de reducción produce principalmente el
alcohol epimérico C-24 indeseado (típicamente
aproximadamente el 60% del epímero 24-R no deseado)
y es difícil de separar el epímero S deseado de dicha mezcla por
cromatografía a una escala de producción.
La síntesis estereoselectiva (ii) aún es un
proceso desfavorable para aumentarlo en escala debido a su
naturaleza de múltiples etapas y costes y debido al hecho de que se
usan intermedios tóxicos.
El proceso de esterificación enzimática (iii)
tiene la desventaja, aparte de los elevados costes de las enzimas
empleadas, que introduce, dependiendo de la selectividad de la
enzima, 1-2 etapas de reacción adicionales que
incluso añade costes adicionales al proceso.
La reducción estereoselectiva de cetonas
C-24 directamente en los epímeros de hidroxilo
C-24 deseados se ha descrito, por ejemplo, para
derivados de colesterol en el documento WO 98/24800 y por M.
Ishiguro et al., J. C. S. Chem. Comm.,
115-117, 1981. La reducción estereoselectiva de un
análogo de calcipotriol con un triple enlace en la cadena lateral
con el sistema de trieno no protegido usando
S-alpine borano se ha descrito por M. J. Calverly
et al. en Bioorg. Med. Chem. Lett.,
1841-1844, 3(9), 1993.
Un problema técnico principal de usar métodos de
reducción estereoselectiva para la síntesis de calcipotriol
proviene del hecho de que el sistema de trieno insaturado de
intermedios conocidos hasta ahora para la síntesis de calcipotriol
son químicamente inestables, tal como hacia condiciones ácidas de
Lewis, de que se oxidan de forma relativamente fácil, y de que
habitualmente no son compatibles con las condiciones de reacción de
reducción típicas empleadas. Esto provoca rendimientos reducidos,
productos impuros y procedimientos de tratamiento tediosos,
especialmente a gran escala.
Un objeto de esta invención es proporcionar un
proceso alternativo para la síntesis de calcipotriol, que pueda
superar uno o más de los problemas y desventajas descritos
anteriormente.
La presente invención proporciona un nuevo
proceso para producir epímeros de hidroxilo C-24
diastereoméricamente enriquecidos de derivados de calcipotriol
usando una nueva vía sintética que comprende una etapa de reducción
estereoselectiva. La presente invención proporciona adicionalmente
nuevos intermedios químicamente más estables donde el sistema de
trieno inestable se protege como un aducto de dióxido de azufre.
Produciendo epímeros de hidroxilo C-24
diastereoquimicamente enriquecidos de derivados de calcipotriol el
rendimiento y la eficacia de la separación posterior del epímero S
de hidroxilo C-24 deseado puede mejorarse
enormemente.
Se ha descubierto sorprendentemente que
compuestos de estructura general III,
en la que X representa hidrógeno u
OR_{2},
y en la que R_{1} y R_{2} pueden ser iguales
o diferentes y representan hidrógeno, o un grupo protector de
hidroxi, en un disolvente inerte con un agente reductor quiral o
con un agente reductor en presencia de un auxiliar quiral,
dan una mezcla de compuestos de estructura
general IVa y IVb,
que está enriquecida con IVa, donde
X, R_{1} y R_{2} son como se han definido
anteriormente.
En un primer aspecto, esta invención se refiere
a un método para producir calcipotriol
{(5Z,7E,22E,24S)-24-ciclopropil-9,10-secocola-5,7,10(19),22-tetraeno-1\alpha-3\beta-24-triol}
o calcipotriol monohidrato que comprende las etapas de:
(a) reducir un compuesto de estructura general
III, en la que X representa OR_{2},
y en la que R_{1} y R_{2} pueden ser iguales
o diferentes y representan hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi,
en un disolvente inerte con un agente reductor
quiral o con un agente reductor en presencia de un auxiliar
quiral,
para dar una mezcla de compuestos de estructura
general IVa y IVb, que está enriquecida con IVa,
donde X, R_{1} y R_{2} son como se han
definido anteriormente;
(b) hacer reaccionar la mezcla de compuestos de
estructura general IVa y IVb, que está enriquecida con IVa, en
presencia de una base para dar una mezcla de compuestos de
estructura general Va y Vb, que está enriquecida con Va,
donde X, R_{1} y R_{2} son como
se han definido
anteriormente;
(c) separar el compuesto de estructura general
Va de la mezcla de compuestos de estructura general Va y Vb que
está enriquecida con Va, donde X, R_{1} y R_{2} son como se han
definido anteriormente;
(d) isomerizar el compuesto de estructura
general Va en el compuesto de estructura general VIa,
en la que X, R_{1} y R_{2} son
como se han definido anteriormente;
y
(e) cuando R_{1} y/o R_{2} no son hidrógeno,
retirar el(los) grupo(s) protector(es) de
hidroxi R_{1} y/o R_{2} del compuesto de estructura general VIa
para generar calcipotriol o calcipotriol monohidrato.
En un aspecto adicional, esta invención se
refiere a un método para producir calcipotriol o calcipotriol
monohidrato que comprende las etapas (a) -
(b) anteriores y que comprende adicionalmente las etapas de:
(f) isomerizar la mezcla de compuestos de
estructura general Va y Vb, donde X, R_{1} y R_{2} son como se
define en la reivindicación 2, que está enriquecida con Va, en una
mezcla de compuestos de estructura general VIa y VIb, que está
enriquecida con VIa
\vskip1.000000\baselineskip
donde X, R_{1} y R_{2} son como
se han definido
anteriormente;
(g) separar el compuesto de estructura general
VIa de la mezcla de compuestos de estructura general VIa y VIb que
está enriquecida con VIa, donde X, R_{1} y R_{2} son como se
han definido anteriormente;
(h) cuando R_{1} y/o R_{2} no son hidrógeno,
retirar el(los) grupo(s) protector(es) hidroxi
R_{1} y/o R_{2} del compuesto de estructura general VIa para
generar calcipotriol o calcipotriol monohidrato.
En un aspecto adicional más, esta invención se
refiere a un método para producir calcipotriol
{(5Z,7E,22E,24S)-24-ciclopropil-9,10-secocola-5,7,10(19),22-tetraeno-1\alpha-3\beta-24-triol}
o calcipotriol monohidrato que comprende las etapas de:
(j) reducir un compuesto de estructura general
III,
en la que X representa hidrógeno,
y en la que R_{1} representa hidrógeno o un
grupo protector de hidroxi,
en un disolvente inerte con un agente reductor
quiral o con un agente reductor en presencia de un auxiliar
quiral,
para dar una mezcla de compuestos de estructura
general IVa y IVb,
que está enriquecida con IVa,
donde X y R_{1} son como se han definido
anteriormente;
(k) hacer reaccionar la mezcla de compuestos de
estructura general IVa y IVb, que está enriquecida con IVa, en
presencia de una base para dar una mezcla de compuestos de
estructura general Va y Vb, que está enriquecida con Va,
donde X y R_{1} son como se han definido
anteriormente;
(l) separar el compuesto de estructura general
Va de la mezcla de compuestos de estructura general Va y Vb que
está enriquecida con Va, donde X y R_{1} son como se han definido
anteriormente;
(m) hidroxilar el compuesto de estructura
general Va con un agente de hidroxilación adecuado, donde X y
R_{1} son como se han definido anteriormente para dar un
compuesto de estructura general Va, donde X representa OR_{2} y
R_{2} representa hidrógeno, y donde R_{1} es como se ha
definido anteriormente;
(o) isomerizar el compuesto de estructura
general Va en el compuesto de estructura general VIa,
en la que X, R_{1} y R_{2} son como se han
definido anteriormente; y
(p) cuando R_{1} no es hidrógeno, retirar el
grupo protector de hidroxi R_{1} del compuesto estructura general
VIa para generar caicipotriol o caicipotriol monohidrato.
En un aspecto adicional más, esta invención se
refiere a un método para producir calcipotriol o calcipotriol
monohidrato que comprende las etapas (j)) -
(l) de la reivindicación 4 y que comprende adicionalmente las
etapas de:
(q) proteger el grupo hidroxi
C-24 del compuesto de estructura general Va,
en la que X representa hidrógeno, y en la que
R_{1} representa hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, con
un grupo protector de hidroxi;
(r) hidroxilar el compuesto de hidroxi
C-24 protegido de estructura general Va con un
agente de hidroxilación adecuado, donde X y R_{1} son como se han
definido anteriormente para dar un compuesto de hidroxi
C-24 protegido de estructura general Va, en la que
X representa OR_{2} y R_{2} representa hidrógeno, y en la que
R_{1} es como se ha definido anteriormente;
(s) retirar el grupo protector de hidroxi
C-24 del compuesto de estructura general Va;
(t) isomerizar el compuesto de estructura
general Va en el compuesto de estructura general VIa,
en la que X, R_{1} y R_{2} son como se han
definido anteriormente; y
(u) cuando R_{1} no es hidrógeno, retirar el
grupo protector de hidroxi R_{1} del compuesto de estructura
general VIa
para generar calcipotriol o calcipotriol
monohidrato.
En un aspecto adicional más, esta invención se
refiere a un método para producir un compuesto de estructura
general III, en la que X representa hidrógeno u OR_{2},
y en la que R_{1} y R_{2} pueden ser iguales
o diferentes y representan hidrógeno, o un grupo protector de
hidroxi, haciendo reaccionar un compuesto de estructura general VII
o VIII,
en las que R_{1} y R_{2} son
como se han definido
anteriormente,
con dióxido de azufre.
En un aspecto adicional más, esta invención se
refiere a un método para hacer reaccionar la mezcla de compuestos
de estructura general IVa y IVb,
en las que X representa hidrógeno u
OR_{2},
y en las que R_{1} y R_{2} pueden ser
iguales o diferentes y representan hidrógeno, o un grupo protector
de hidroxi,
que está enriquecida con IVa, en presencia de
una base para dar una mezcla de compuestos de estructura general Va
y Vb,
que está enriquecida con Va,
donde X, R_{1}, y R_{2} son como se han
definido anteriormente.
En un aspecto adicional más, esta invención se
refiere a un método para producir calcipotriol
{(5Z,7E,22E,24S)-24-ciclopropil-9,10-secocola-5,7,10(19),22-tetraeno-1\alpha-3\beta-24-triol}
o calcipotriol monohidrato que comprende uno cualquiera de los
métodos anteriores.
En un aspecto adicional más, esta invención se
refiere a un compuesto de estructura general IIIa o IIIb, o mezclas
de los mismos,
en las que X representa hidrógeno u
OR_{2},
y en las que R_{1} y R_{2} pueden ser
iguales o diferentes y representan hidrógeno, o un grupo protector
de hidroxi.
En un aspecto adicional más, esta invención se
refiere a un compuesto de estructura general IVaa, IVab, IVba,
IVbb, IVb, o mezclas de los mismos,
\vskip1.000000\baselineskip
en las que X representa hidrógeno u
OR_{2},
y en las que R_{1} y R_{2} pueden ser
iguales o diferentes y representan hidrógeno, o un grupo protector
de hidroxi.
En un aspecto adicional más, esta invención se
refiere al uso de un compuesto de estructura general IIIa, IIIb,
IVaa, IVba, IVab, IVbb como un intermedio en la fabricación de
calcipotriol o calcipotriol monohidrato.
Como se usa en este documento un "grupo
protector de hidroxi" es cualquier grupo que forme un derivado
que sea estable en las reacciones proyectadas donde dicho grupo
protector de hidroxi puede retirarse selectivamente por reactivos
que no atacan el grupo hidroxi regenerado.
Dicho derivado puede obtenerse por reacción
selectiva de un agente protector de hidroxi con un grupo hidroxi.
Los derivados de sililo, tales como
terc-butildimetilsililo que forman éteres de
sililo son ejemplos de grupos protectores de hidroxi. Los cloruros
de sililo tales como cloruro de
terc-butildimetilsililo (TBSCI), cloruro de
trimetilsililo, cloruro de trietilsililo, cloruro de
difenilmetilsililo, cloruro de triisopropilsililo, y cloruro de
terc-butildifenilsililo son ejemplos de
agentes protectores de hidroxi. El fluoruro de hidrógeno, tal como
HF acuoso en acetonitrilo, o fluoruro de tetra
n-butilamonio son ejemplos de reactivos que pueden
retirar los grupos sililo. Otros grupos protectores de hidroxi
incluyen éteres, tales como tetrahidropiranil (THP) éter, incluyendo
alcoxialquil éteres (acetales), tales como metoximetil (MOM) éter,
o ésteres, tales como éster de cloroacetato, trimetilacetato,
acetato o éster de benzoato. Pueden encontrarse ejemplos no
limitantes de grupos protectores de hidroxi y métodos de protección
y retirada, todos incluidos en el alcance de esta solicitud, por
ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a ed.,
T. W. Greene & P. G. M. Wuts eds., John Wiley 1999 y en
"Protecting Groups", 1a ed., P.J. Kocienski, G. Thieme
2000.
Como se usa en este documento, se entiende que
"alquilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado, que
puede ser cíclico o acíclico, que tiene de uno a veinte átomos de
carbono, preferiblemente de uno a siete átomos de carbono. El grupo
metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo
isopropilo, grupo pentilo, grupo hexilo, y el grupo
terc-butildimetilo son ejemplos no limitantes
de grupos alquilo.
Como se usa en este documento se entiende que
"agente reductor" significa cualquier agente capaz de reducir,
incluyendo reducir enantioselectivamente o diastereoselectivamente,
el grupo ceto C-24 de un compuesto de estructura
general III para dar un compuesto de estructura general IV. En una
realización, el agente reductor quiral puede reducir el grupo ceto
C-24 de un compuesto de estructura general III para
producir una mezcla de compuestos de estructura general IV, donde
dicha mezcla está enriquecida para el epímero IVa deseado
(preferiblemente produciendo el isómero 24-S). En
otra realización, el agente reductor puede reducir el grupo ceto
C-24 de un compuesto de estructura general III en
presencia de un auxiliar quiral para producir una mezcla de
compuestos de estructura general IV, donde dicha mezcla está
enriquecida para el epímero deseado IVa (preferiblemente
produciendo el isómero 24-S). El agente reductor
puede ser quiral o no quiral. Los ejemplos de agentes reductores
incluyen, aunque sin limitación agentes reductores de borano,
hidruros metálicos, tales como hidruro de litio y aluminio,
borohidruro sódico, o AlH_{3}, opcionalmente en presencia de sales
de lantánidos (por ejemplo LaCl_{3}, CeBr_{3}, CeCl_{3}), o
NaBH_{3}(OAc), Zn(BH_{4})_{2}, y
Et_{3}SiH. Otros agentes reductores incluyen, aunque sin
limitación, hidrógeno en presencia de un catalizador, tal como
platino o rutenio, sodio en etanol, alcohol isopropílico e
isopropóxido de aluminio, y polvo de cinc en agua o
alcohol.
alcohol.
Como se usa en este documento "agente reductor
de borano" incluye borano o cualquier derivado de borano, tal
como complejos de borano con aminas o éteres. Los ejemplos no
limitantes de agentes reductores de borano por ejemplo incluyen
N,N-dietilanilina-borano,
borano-tetrahidrofurano,
9-borabiciclononano (9-BBN), o
dimetilsulfuro de borano.
Como se usa en este documento, "auxiliar
quiral" significa cualquier compuesto quiral o catalizador
ópticamente activo, por ejemplo, un compuesto que comprende átomos
de carbono asimétricamente sustituidos o compuestos axialmente
quirales, o mezclas de compuestos quirales y/o catalizadores
ópticamente activos, que mejorarán el rendimiento de un compuesto de
estructura general IVa con respecto a su epimero (aumento de la
proporción molar IVa:IVb) en la reducción de un compuesto de
fórmula general III con dicho agente reductor. Dichos auxiliares
quirales serán, por tanto, cualquier compuesto que sea capaz de
aumentar la estereoselectividad, en la reacción de reducción de un
compuesto de estructura general III en comparación con el
rendimiento o estereoselectividad para IVa sin el auxiliar quiral
presente o implicado. Los ejemplos no limitantes de auxiliares
quirales incluyen
1,2-amino-alcoholes quirales, tales
como derivados
cis-1-amino-2-indanol
quirales, tales como
(1S,2R)-(-)-cis-1-amino-2-indanol,
o
cis-1-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol,
tal como
(1S,2R)-cis-1-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-01.
Otros ejemplos son derivados de binaftilo, tales como acetato de
(R)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil-rutenio,
derivados de
2,2'-dihidroxi-1,1'-binaftilo.
Ejemplos adicionales incluyen, aunque sin limitación,
(R)-(+)-\alpha,\alpha-difenil-2-pirrolidinmetanol,
(R)-(+)-2-amino-4-metil-1,1-difenil-1-pentanol,
(R)-(-)-2-amino-3-metil-1,1-difenil-1-butanol,
(R)-(+)-2-amino-1,1,3-trifenil-1-propanol,
y
(1R,2S)-(-)-2-amino-1,2-difenil
etanol.
Como se usa en este documento, "disolvente
inerte" significa cualquier disolvente orgánico compatible con
dicho agente reductor en las condiciones de reacción empleadas, o
mezclas de dichos disolventes. La elección de dicho disolvente
dependerá del agente reductor específico usado. Ejemplos no
limitantes de disolventes inertes incluyen hidrocarburos, tales como
tolueno, y éteres, tales como terc-butil
metil éter o tetrahidrofurano.
Una mezcla de compuestos de estructura general
IVa y IVb, que está enriquecida con IVa, significa una mezcla, que
opcionalmente comprende otros compuestos o disolventes, donde la
proporción molar (proporción de diastereómeros) de IVa/IVb es uno
(50:50) o más de uno, por tanto que la mezcla contiene al menos el
50% del compuesto de estructura general IVa (que contiene el 50% o
menos del compuesto de estructura general IVb).
Una mezcla de compuestos de estructura general
Va y Vb, que está enriquecida con Va, significa una mezcla, que
opcionalmente comprende otros compuestos o disolventes, donde la
proporción molar (proporción de diastereómeros) de Va/Vb es uno
(50:50) o más de uno, por tanto que la mezcla contiene al menos el
50% del compuesto de estructura general Va (que contiene el 50% o
menos del compuesto de estructura general Vb).
Una mezcla de compuestos de estructura general
VIa y VIb, que está enriquecida con VIa, significa una mezcla, que
opcionalmente comprende otros compuestos o disolventes, donde la
proporción molar (proporción de diastereómeros) de VIa/VIb es uno
(50:50) o más de uno, por tanto que la mezcla contiene al menos el
50% del compuesto de estructura general VIa (que contiene el 50% o
menos del compuesto de estructura general VIb).
Como se usa en este documento, "separar un
compuesto" incluye la purificación y/o aislamiento de un
compuesto, por ejemplo a al menos el 90% de pureza, tal como al
menos el 95% de pureza, tal como el 97% de pureza, el 98% de
pureza, o el 99% de pureza. La expresión "separar un compuesto"
también incluye el significado de potenciar la concentración del
compuesto en una mezcla de dichos compuestos, que opcionalmente
comprende disolventes, de modo que la mezcla se enriquezca
adicionalmente con un compuesto o isómero deseado o preferido, tal
como un epímero, después de dicha separación.
En una realización actualmente más preferida de
la presente invención X representa OR_{2}.
En una realización actualmente preferida de la
presente invención R_{1} y/o R_{2} representan alquilsililo, al
como terc-butildimetilsililo, más
preferiblemente R_{1} y R_{2} son iguales.
En otra realización de la presente invención
R_{1} y R_{2} representan hidrógeno.
En una realización actualmente preferida de la
presente invención el agente reductor es un agente reductor de
borano, tal como
N,N-dietilanilina-borano,
borano-tetrahidrofurano, o dimetilsulfuro de
borano.
La etapa reductora se realiza con un agente
reductor quiral o en presencia de un auxiliar quiral.
En una realización actualmente preferida de la
presente invención el auxiliar quiral es un
1,2-amino-alcohol quiral, tal como
un derivado de
cis-1-amino-2-indanol
quiral, tal como
(1S,2R)-(-)-cis-1-amino-2-indanol.
En una realización actualmente preferida de la
presente invención la etapa reductora se realiza a una temperatura
entre 10-20ºC, en particular
15-20ºC.
En otra realización de la presente invención la
proporción molar (proporción de diastereómeros IVa/IVb) de una
mezcla de compuestos de estructura general IVa y IVb, que está
enriquecida con IVa, es mayor de 55:45, tal como 56:44, tal como
57:43, tal como 59:41, tal como 60:40, tal como 63:37, tal como
65:35, tal como 68:32, tal como 70:30, tal como 72:28, tal como
73:27, tal como 74:26, tal como 75:25, tal como 76:24, tal como
77:23, tal como 78:22, tal como 79:21, tal como 80:20.
En otra realización de la presente invención la
proporción molar (proporción de diastereómeros VIa/VIb) de una
mezcla de compuestos de estructura general Va y Vb, que está
enriquecida con Va, es mayor de 55:45, tal como 56:44, tal como 57:
43, tal como 59:41, tal como 60:40, tal como 63:37, tal como 65:35,
tal como 68:32, tal como 70:30, tal como 72:28, tal como 73:27, tal
como 74:26, tal como 75:25, tal como 76:24, tal como 77:23, tal como
78:22, tal como 79:21, tal como 80:20.
En otra realización de la presente invención la
proporción molar (proporción de diastereómeros VIa/VIb) de una
mezcla de compuestos de estructura general VIa y VIb, que está
enriquecida con VIa, es mayor de 55:45, tal como 56:44, tal como
57:43, tal como 59:41, tal como 60:40, tal como 63:37, tal como
65:35, tal como 68:32, tal como 70:30, tal como 72:28, tal como
73:27, tal como 74:26, tal como 75:25, tal como 76:24, tal como
77:23, tal como 78:22, tal como 79:21, tal como 80:20.
En una realización de la presente invención, el
compuesto de estructura general Va se separa, por ejemplo por
cromatografía, de la mezcla de compuestos de estructura general Va
y Vb que está enriquecida con Va, donde X, R_{1} y R_{2} son
como se han definido anteriormente en la etapa (c).
En otra realización de la presente invención, el
compuesto de estructura general VIa se separa, por cromatografía,
de la mezcla de compuestos de estructura general VIa y VIb que está
enriquecida con VIa, donde X, R_{1} y R_{2} son como se han
definido anteriormente en la etapa (g).
Los compuestos de estructura general III pueden,
por ejemplo, sintetizarse mediante reacción de
Diels-Alder por tratamiento de un compuesto de
estructura general VII o VIII con dióxido de azufre. El dióxido de
azufre usado puede ser líquido, gaseoso o estar disuelto en un
disolvente adecuado. Los disolventes adecuados para la reacción de
Diels-Alder son todos los disolventes, que sean
compatibles con las condiciones de reacción, tales como alcanos,
tales como hexano o heptano, hidrocarburos, tales como xilenos,
tolueno, éteres, tales como éter dietílico o
metil-terc-butil éter (MTBE),
acetatos, tales como acetato de etilo o acetato de
2-propilo, disolventes halogenados tales como
diclorometano, o mezclas de dichos disolventes. En una realización
preferida el disolvente es tolueno. En otra realización preferida el
disolvente es una mezcla de un disolvente inmiscible en agua y
agua, tal como tolueno y agua. La reacción también puede realizarse
en dióxido de azufre puro sin un disolvente. Una temperatura de
reacción adecuada del proceso es -50ºC a 60ºC, tal como
-30ºC a 50ºC, tal como -15ºC a 40ºC, tal como
-5ºC a 30ºC, tal como 0ºC a 35ºC, tal como 5ºC a 30ºC
más tal como 10ºC a 25ºC, tal como 15ºC a 20ºC. En una realización
el dióxido de azufre se usa en exceso (mol/mol), tal como exceso de
5-100 molar, tal como exceso de 7-30
molar, tal como exceso de 10-15 molar. Cualquier
exceso de dióxido de azufre sin reaccionar puede retirarse de la
mezcla de reacción por, por ejemplo, lavado con base acuosa, tal
como hidróxido sódico acuoso o por destilación del dióxido de
azufre, opcionalmente junto con un disolvente, opcionalmente a
presión reducida. Los compuestos de estructura general III se
obtienen habitualmente en forma de una mezcla de sus epímeros IIIa
y IIIb.
La proporción molar IIIa/IIIb de la mezcla de
los epímeros obtenidos en la reacción de
Diels-Alder dependerá de los grupos X, R_{1} y
R_{2} y las condiciones de reacción usadas. La presente invención
incluye mezclas de todas las posibles composiciones (proporción
molar IIIa/IIIb), tal como 1:99, tal como 2:98, tal como 3:97, tal
como 4:96, tal como 5:95, tal como 10:90, tal como 85:15, tal como
80:20, tal como 75:25, tal como 30:70, tal como 35:65, tal como
40:60, tal como 45:55, tal como 50:50, tal como 55:45, tal como
60:40, tal como 65:35, tal como 70:30, tal como 75:25, tal como
80:20, tal como 85:10, tal como 90:10, tal como 95:5, tal como
96:4, tal como 97:3, tal como 98:2, tal como 99:1.
La fórmula general III incluye mezclas de todas
las posibles composiciones (proporción molar IIIa/IIIb) como
anteriormente. En una realización de la presente invención, los
compuestos IIIa y IIIb se usan en forma de una mezcla, como se
indica en la fórmula general III en la siguiente etapa de
reducción. La mezcla de IIIa y IIIb puede purificarse opcionalmente
o separarse, tal como por cromatografía o cristalización. En otra
realización el compuesto IIIa se usa en la siguiente etapa de
reducción. En otra realización el compuesto IIIb se usa en la
siguiente etapa de reducción.
Los compuestos de estructura general VII pueden,
por ejemplo, sintetizarse de acuerdo con métodos descritos, por
ejemplo, por M. J. Calverley, Tetrahedron, Vol. 43, Nº 20, pág.
4609-4619, 1987 o en el documento WO 87/00834 y
referencias citadas en ese documento. Por ejemplo, el compuesto
VII, donde X es OR_{2} y tanto R_{1} como R_{2} son
terc-butildimetilsililo que se describe en
estas referencias puede desprotegerse con ácido fluorhídrico acuoso
en acetonitrilo para dar una mezcla de compuestos donde X es
OR_{2} y R_{1} o R_{2} son hidrógeno, o para dar un compuesto
donde X es OR_{2} y R_{1} y R_{2} son ambos hidrógeno. Esta
mezcla de compuestos puede, por ejemplo, separarse por
cromatografía o cristalizarse como se describe en líneas generales
en este documento. Por reacción de dichos compuestos de estructura
general VII, en la que R_{1} y/o R_{2} son hidrógeno con un
agente protector adecuado, pueden introducirse nuevos grupos
R_{1} y/o R_{2}. Dependiendo de la estequiometría del agente
protector usado y las condiciones de reacción, pueden obtenerse
mezclas de compuestos desprotegidos, monoprotegidos, y
diprotegidos. Después puede aislarse cualquier intermedio de una
mezcla donde X es OR_{2} y uno de R_{1} o R_{2} es hidrógeno
por cromatografía y hacerse reaccionar con un agente protector
adecuado diferente del primero usado, para dar compuestos de
estructura general VII, en la que X es OR_{2} y R_{1} es
diferente de R_{2}.
Los compuestos de estructura general VII en la
que X es hidrógeno y R_{1} es hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi pueden prepararse, por ejemplo, partiendo del compuesto 7a
y/o 7b descrito por M. J. Calverley, Tetrahedron, Vol. 43, Nº 20,
pág. 4610, 1987 y siguiendo procedimientos análogos y métodos
sintéticos generales como anteriormente y como se describe en las
referencias citadas anteriormente.
El proceso reductor de la presente invención
puede realizarse, por ejemplo, haciendo reaccionar una cetona
proquiral de estructura general III con un agente reductor quiral
de borano o un agente reductor de borano en presencia de un
auxiliar quiral. El proceso provoca la reducción
enantioselectiva/diastereoselectiva de la cetona proquiral, de modo
que uno de los dos posibles epímeros IVa o IVb se forma en
preferencia al epímero correspondiente. El grado de
enantioselectividad/diastereoselectividad dependerá del agente
reductor usado, el auxiliar quiral y las condiciones de
reacción.
La reacción de reducción de un compuesto de
estructura general III habitualmente se realiza en un intervalo de
temperatura de -80ºC a 70ºC, tal como -40ºC a
60ºC, tal como -15ºC a 50ºC, tal como -5ºC a
40ºC, por ejemplo 0ºC a 5ºC o 5ºC a 35ºC. En una realización el
intervalo de temperatura es de 10ºC a 30ºC, tal como 15ºC a 25ºC,
tal como 15ºC a 20ºC. La temperatura óptima dependerá de las
condiciones de reacción específicas y reactivos usados. En una
realización de la presente invención, la mezcla de reacción se
enfría inmediatamente a 0-10ºC después de
completarse para evitar la formación de
sub-productos. Si se usa
N,N-dietilanilina como agente reductor, la
N,N-dietilanilina formada puede retirarse
fácilmente de la mezcla de reacción por extracción con ácido
clorhídrico acuoso. Se prefiere un equivalente molar con respecto a
la base a extraer de ácido clorhídrico 1 M.
El agente reductor, opcionalmente disuelto o
mezclado con un disolvente inerte, puede añadirse en el compuesto
de estructura general III opcionalmente disuelto o mezclado con un
disolvente inerte, por ejemplo en una atmósfera inerte, tal como
nitrógeno. Como alternativa, el compuesto de estructura general
III, opcionalmente disuelto o mezclado con un disolvente inerte,
puede añadirse al agente reductor, opcionalmente disuelto o
mezclado con un disolvente inerte (orden inverso).
En una realización de la presente invención, el
agente reductor se usa en una cantidad equimolar o en exceso molar
a un compuesto de estructura general III. En una realización
específica de la presente invención, la proporción molar de agente
reductor/compuesto de estructura general III es
1,0-5,0. En una realización actualmente preferida,
la proporción molar de agente reductor/compuesto de estructura
general III es 1,8-3,0, tal como
2,3-2,9, tal como 2,5-2,7.
El auxiliar quiral puede hacerse reaccionar con
el agente reductor antes de la reducción in situ para formar
un agente reductor quiral o el auxiliar quiral puede servir, por
ejemplo, como ligando quiral en un complejo con el agente reductor,
es decir, por ejemplo, para dar un agente reductor quiral. La
presente invención incluye el uso de dichos agentes reductores
quirales o complejos ligando quiral-agente
reductor, que se prepararon y aislaron por separado antes de
usarlos para la reducción de un compuesto de estructura general
III.
La expresión "agente reductor en presencia de
un auxiliar quiral" por tanto incluye cualquier agente reductor
quiral. Por ejemplo, el auxiliar quiral puede hacerse reaccionar
con un gente reductor de borano antes de la reducción in
situ para formar un agente reductor quiral de borano o el
auxiliar quiral puede servir como ligando quiral en un complejo de
borano. Ejemplos de dichos agentes reductores quirales de borano
son oxaborolidinas u oxazaborolidinas quirales, tales como
reactivos de oxazaborolidina quirales derivados de
(1R,2S)-cis-1-amino-2-indanol,
(1S,2R)-cis-1-amino-2-indanol,
(S)-prolinol, (R)-prolinol o
B-(3-pinanil)-9-borabiciclo[3,3,2]nonano
(alpine-borano), o por ejemplo
5,5-difenil-2-metil-3,4-propano-1,3,2-oxazaborolidina,
(S)-2-metil-CBS-oxazaborolidina,
(R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina.
La presente invención por lo tanto incluye el uso de dichos agentes
reductores quirales, tales como agentes reductores quirales de
borano, o complejos ligando quiral-agente reductor,
tales como complejos ligando quiral-borano, que se
prepararon y aislaron antes de usarse para la reducción de un
compuesto de estructura general III.
Otro ejemplo de un ligando quiral en un complejo
con el agente reductor es el complejo de LiAlH_{4} y
2,2'-dihidroxi-1,1'-binaftilo.
La proporción molar de agente reductor/auxiliar
quiral está típicamente en el intervalo de
0,1-20,0, tal como 0,4-10,0, tal
como 0,3-5,0, tal como 0,5-4,5, tal
como 1,0-4,0, tal como 1,9-3,1, tal
como 2,1-2,9, tal como 2,3-2,7, por
ejemplo 10,8, 5,4, 2,6, 2,5, ó 1,6.
El auxiliar quiral puede estar presente en
cantidades catalíticas, tales como subestequiométricas, o
equimolares o en exceso molar con referencia a un compuesto de
estructura general III o al agente reductor. Por ejemplo, la
proporción de auxiliar quiral/compuesto III puede ser
0,25-2,5, tal como 0,5-2,0, tal
como 0,8-1,3, tal como 0,9-1,2, tal
como 1,0-1,1.
La selección de un enantiómero particular del
auxiliar quiral determinará la orientación estereoselectiva del
grupo hidroxi del compuesto de estructura general IV con respecto a
C-24. Se prefieren auxiliares quirales que producen
predominantemente la configuración S en C-24.
Las reacciones catalizadas con borano se
revisaron, por ejemplo, por Deloux y Srebnik [Chem. Rev. 93, 763,
1993]. Pueden encontrarse ejemplos de catalizadores eficaces
basados en borano modificado quiral, por ejemplo, en [A. Hirao, J.
Chem. Soc. Chem. Commun. 315, 1981; E.J. Corey, J. Am. Chem. Soc.
109, 7925, 1987].
Pueden encontrarse ejemplos de la síntesis y/o
uso de, por ejemplo, 1,2-y 1,3-amino
alcoholes en reducción estereoselectiva con borano, por ejemplo, en
[E. Didier et al.; Tetrahedron 47, 4941-4958,
1991; C.H. Senanayake et al., Tetrahedron Letters,
36(42), 7615-18, 1995, documentos EP 0698028,
EP 0640089, EP 0305180, WO 93/23408, WO 94/26751]. La síntesis y/o
uso de derivados de
cis-1-amino-2-indanol
quirales en reducciones con borano puede encontrarse, por ejemplo,
en [C.H. Senanayake, Aldrichimica Acta, 31 (1),
1-15, 1998; A.K. Ghosh et. al., Synthesis,
937-961,1998; Y. Hong et. al., Tetrahedron
Letters, 35(36), 6631-34, 1994; B. Di Simone,
Tetrahedron Asymmetry, 6(1) 301-06, 1995; Y.
Hong et al., Tetrahedron Letters, 36(36),
6631-34, 1994; R. Hett et al., Org. Process
Res. & Dev., 2, 96-99, 1998; o el documento EP
0763005], y referencias citadas en esos documentos.
Los métodos para producir calcipotriol como se
describe en este documento pueden modificarse con respecto al orden
de las etapas de reacción, omitiendo una o más etapas de reacción,
o introduciendo etapas de purificación o reacción adicionales en
cualquier fase de la secuencia de reacción. La presente invención
incluye todas estas modificaciones.
El método para producir calcipotriol como se
describe en este documento incluye todas las variantes adicionales,
donde los grupos protectores de hidroxi R_{1} y/o R_{2} para
los compuestos o intermedios, donde R_{1} y/o R_{2} no son
hidrógeno, se retiran en cualquier fase de la secuencia de
reacción. Los compuestos o intermedios, donde R_{1} y/o R_{2}
son hidrógeno pueden protegerse con agentes protectores en
cualquier fase de la secuencia de reacción, incluyendo agentes
protectores que producen diferentes grupos protectores a los
retirados anteriormente en la secuencia de reacción.
Los compuestos e intermedios de la presente
invención pueden comprender átomos de carbono asimétricamente
sustituidos (quirales) y dobles enlaces
carbono-carbono que pueden dar lugar a la existencia
de formas isoméricas, por ejemplo, enantiómeros, diastereómeros e
isómeros geométricos.
Los epímeros se conocen como diastereómeros que
tienen configuración opuesta (R o S) en solamente uno de los
múltiples centros estereogénicos tetraédricos en moléculas que
tienen múltiples centros estereogénicos, tales como los análogos de
vitamina D a los que se refiere la presente invención.
La designación de, por ejemplo,
C-24 como el centro epimérico de un par de
enantiómeros, por lo tanto, implica que la configuración en los
otros centros estereogénicos del par es idéntica.
La presente invención se refiere a todas las
formas isoméricas, tales como epimeros, ya sea en forma pura o en
forma de mezclas de los mismos.
La indicación de una conformación o
configuración específica ya sea en las fórmulas o los nombres de
compuestos o intermedios de la presente invención indicará que esta
conformación o configuración específica es una realización preferida
de la invención. La indicación de una conformación o configuración
específica ya sea en las fórmulas o los nombres de compuestos o
intermedios de la presente invención incluirá cualquier otro isómero
diferente del específicamente indicado, ya sea en forma pura o en
forma de mezclas de los mismos, como otra realización de la
presente invención.
La indicación de una conformación o
configuración inespecífica ya sea en las fórmulas o los nombres de
compuestos o intermedios de la presente invención indicará que una
mezcla de estas conformaciones o configuraciones específicas es una
realización preferida de la invención. Por ejemplo, el compuesto de
fórmula general III es una mezcla de los epímeros de fórmula
general IIIa y IIIb.
La indicación de una conformación o
configuración inespecífica ya sea en las fórmulas o los nombres o
numeración de compuestos o intermedios de la presente invención
incluirá cualquier isómero específico aunque no se indique
específicamente en forma pura, por ejemplo, como otra realización de
la presente invención.
Por ejemplo, el compuesto de fórmula general IVa
incluye los siguientes dos epímeros IVaa y IVab.
El significado del compuesto de fórmula general
III por tanto incluye los epímeros IIIa y IIIb.
Las formas estereoisoméricas puras de los
compuestos y los intermedios de esta invención pueden obtenerse por
la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica, tal como
por cromatografía o cristalización, o por síntesis
estereoselectiva.
Los métodos de separación, aislamiento, y
purificación de la presente invención incluyen, aunque sin
limitación cromatografía, tal como cromatografía de adsorción
(incluyendo cromatografía en columna y lecho de movimiento simulado
(SMB)), cristalización, o destilación. Los métodos de separación,
aislamiento, y purificación pueden usarse posteriormente y en
combinación.
La cromatografía en columna, útil para la
separación de análogos de vitamina D de la presente invención es
bien conocida para los especialistas en la técnica de la química
farmacéutica. La técnica emplea una columna rellena con una fase
estacionaria, por ejemplo sílice, tal como sílice pretratada sobre
la que se carga la muestra a separar. La muestra después se eluye
con un eluyente adecuado. La elución puede ser isocrática o la
llamada programada con disolvente (gradiente), donde la composición
del eluyente se varía de forma regular (por ejemplo, de forma
lineal) o de forma irregular (por ejemplo, por etapas en el
tiempo). Un gel de sílice pretratada, bien conocido para los
especialistas en la técnica de cromatografía, es una fase
estacionaria adecuada. La elución con acetato de etilo al 5% (v:v)
en hexano o heptano seguido de acetato de etilo puro es sino un
ejemplo de un programa de elución que produce la separación
deseada. Otros eluyentes adecuados los deducirán los especialistas
en la técnica a través de métodos rutinarios de desarrollo, por
ejemplo usando mezclas de heptano y acetato de etilo de polaridad
adecuada.
Para la etapa de cromatografía, puede usarse
cualquier combinación de fase estacionaria (relleno) y eluyente que
sea capaz de resolver la mezcla de epímeros C-24.
Dichas combinaciones pueden determinarse fácilmente por los
especialistas en la técnica por experimentación rutinaria. Un
ejemplo de una fase estacionaria preferida es sílice, tal como
sílice tratada.
La retro-reacción de
Diels-Alder de la mezcla de compuestos de
estructura general IVa y IVb, que está enriquecida con IVa, en
presencia de una base para dar una mezcla de compuestos de
estructura general Va y Vb, que está enriquecida con Va, donde X,
R_{1}, y R_{2} son como se han definido anteriormente, puede
realizarse en todos los disolventes, que sean compatibles con las
condiciones de reacción, tales como alcanos, tales como hexano o
heptano, hidrocarburos, tales como xilenos, tolueno, éteres, tales
como éter dietílico o
metil-terc-butil éter (MTBE),
acetatos, tales como acetato de etilo o acetato de
2-propilo, disolventes halogenados tales como
diclorometano, agua o mezclas de dichos disolventes.
Los métodos de dicha
retro-reacción de Diels Alder son bien conocidos
para los especialistas en la técnica de síntesis de vitamina D
(véase, por ejemplo, M. J. Calverley, Tetrahedron, Vol. 43, Nº 20,
pág. 4609-4619, 1987 o en el documento WO
87/00834).
Los disolventes preferidos son tolueno,
terc-butil metil éter, agua, o mezclas de
los mismos. Las bases adecuadas a usar en la
retro-reacción de Diels-Alder
incluyen, aunque sin limitación NaHCO_{3}, KHCO_{3},
Na_{2}CO_{3}, o K_{2}CO_{3}. En una realización de la
presente invención, la base es NaHCO_{3} acuoso y/o la
retro-reacción de Diels-Alder se
realiza por encima de 60ºC, tal como por encima de 70ºC, tal como
entre 70ºC y 120ºC, tal como entre 74ºC y 79ºC, tal como entre 72ºC
y 78ºC.
En una realización de la presente invención, el
intervalo de temperatura de extracciones y separaciones de fase
después de completarse la retro-reacción de
Diels-Alder durante el tratamiento de reacción es
aproximadamente 30ºC-40ºC.
Los compuestos de estructura general VIII pueden
obtenerse por isomerización de compuestos de estructura general
VII.
Los métodos para la isomerización de compuestos
de fórmula general Va y/o Vb a VIa y/o VIb, o VII a VIII, son bien
conocidos para los especialistas en la técnica de síntesis de
vitamina D. Las condiciones de reacción pueden encontrarse, por
ejemplo, en M. J. Calverley, Tetrahedron, Vol. 43, Nº 20, pág.
4609-4619, 1987 o en el documento WO 87/00834 y
referencias citadas en esos documentos. En una realización
preferida de la presente invención, la isomerización es una
fotoisomerización, por ejemplo con luz UV en presencia de un
sintetizador de tripletes, por ejemplo antraceno o
9-acetilantraceno.
Los compuestos de fórmula general III, IV, V,
VI, o VII, en las que X = hidrógeno pueden hidroxilarse con un
agente de hidroxilación adecuado, por ejemplo, por una
hidroxilación arílica mediada por selenita, en las condiciones
desarrolladas por Hesse, por ejemplo con SeO_{2} y N-óxido de
N-metilmorfolina (en metanol a reflujo y/o
diclorometano) [D.R. Andrews et al., J. Org. Chem., 1986,
51, 1637) o como se describe en M. J. Calverley, Tetrahedron, Vol.
43, Nº 20, pág. 4609-4619, 1987 o en el documento
WO 87/00834, para dar compuestos de fórmula general III, IV, V, VI,
o VII, en las que X = hidroxi (X = OR_{2} y R_{2} = hidrógeno).
Los grupos hidroxi de los materiales de partida pueden protegerse
con grupos protectores adecuados tales como los definidos
anteriormente por métodos tales como los descritos anteriormente,
por ejemplo, para evitar la oxidación indeseada de dichos grupos
hidroxi.
El calcipotriol hidrato puede obtenerse por
cristalización de calcipotriol en disolventes acuosos, tal como,
por ejemplo, por métodos descritos en el documento WO 94/15912.
Todos los compuestos químicos, a menos que se
indique otra cosa, eran de fuentes comerciales. Todos los puntos de
fusión están sin corregir. Para los espectros de resonancia
magnética nuclear (RMN) de ^{1}H (300 MHz) y RMN de ^{13}C
(75,6 MHz) los valores de desplazamiento químico (\delta) (en ppm)
están indicados, a menos que se especifique de otro modo; para
soluciones de deuteriocloroformo con relación al patrón interno
tetrametilsilano (\delta = 0,00) o cloroformo (\delta = 7,26) o
deuteriocloroformo (\delta = 76,81 para ^{13}C RMN). El valor
de un multiplete, definido (doblete (d), triplete (t), cuadruplete
(c)) o no (m) en el punto medio aproximado se da salvo que se
indique un intervalo. Todos los disolventes orgánicos usados eran
de calidad técnica. La cromatografía se realizó sobre gel de sílice
opcionalmente usando la técnica ultrarrápida. Las placas TLC
recubiertas con gel de sílice eran de Merck KGaA. Preferiblemente
la sílice usada para cromatografía era de Merck KGaA Alemania:
LiChroprep® Si60 (15-25 \mum). Se usaron acetato
de etilo, diclorometano, hexano, n-hexano, heptano
o mezclas apropiadas de acetato de etilo, diclorometano, metanol, y
éter de petróleo (40-60), hexano o heptano como
eluyentes a menos que se indique otra cosa. Todas las reacciones
pueden realizarse convenientemente en una atmósfera inerte, tal
como en atmósfera de
nitrógeno.
nitrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
1
III: X=OR_{2}, R_{1}, R_{2} =
terc-butildimetilsililo
20(R),1(S),3(R)-bis(terc-butildimetilsililoxi)-20-(3'-ciclopropil-3'-oxoprop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno
(preparado de acuerdo con el método descrito por M. J. Calverley,
Tetrahedron, Vol. 43, Nº 20, pág. 4609-4619, 1987)
(20,0 g) se disolvió en tolueno (210 ml) a 20ºC seguido de la
adición de agua (40 ml) y SO_{2} (20 ml) con agitación. Cuando la
reacción se consideró completada por HPLC {Columna LiChrosorb Si 60
5 \mum 250 x 4 mm de Merck, flujo 2 ml/min, detección a 270 nm y
detección de masa, hexano/acetato de etilo 9:1 (v:v)},
habitualmente después de 2-2,5 horas, se añadió una
mezcla de hidróxido sódico (27,7%, 60 ml) y agua (80 ml) a
10-18ºC hasta pH 6 de la mezcla de reacción. La
fase de tolueno se separó y el disolvente se retiró al vacío sin
calentamiento (preferiblemente por debajo de 30ºC) para dar los dos
aductos SO_{2} epiméricos IIIa y IIIb en forma de una mezcla
sólida que contiene predominantemente IIIa como se comprueba por
TLC. Los dos aductos SO_{2} epiméricos IIIa y IIIb podían
separarse por cromatografía. Además podía obtenerse IIIa cristalino
por trituración de la mezcla sólida con metanol. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) IIIa/X=OR_{2}, R_{1}, R_{2} =
terc-butildimetilsililo = 6,73 (dd, 1H), 6,14
(d, 1H), 4,69 (d, 1H), 4,62 (d, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,17 (m, 1H),
3,92 (d, 1H), 3,58 (d, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,29 (m, 1H),
2,2-1,2 (m, 16H), 1,11 (d, 3H), 1,05 (m, 2H), 0,90
(m, 2H), 0,87 (s, 9H), 0,85 (s, 9H), 0,68 (s, 3H), 0,06 (s, 3H),
0,05 (s, 3H), 0,04 (s, 3H), 0,02 (s, 3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
1
VII: X=OR_{2}, R_{1}, R_{2} =
hidrógeno
20(R),1(S),3(R)-bis(terc-butildimetilsililoxi)-20-(3'-ciclopropil-3'-oxoprop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno
que se obtuvo de acuerdo con el método descrito por M. J.
Calverley, Tetrahedron, Vol. 43, Nº 20, pág.
4614-4619, 1987 se disolvió en acetonitrilo. Se
añadió ácido fluorhídrico acuoso (40%) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. El progreso de
la reacción podía comprobarse convenientemente por TLC usando
acetato de etilo como eluyente. Se añadió acetato de etilo a la
mezcla de reacción y la mezcla se lavó con solución acuosa de
hidrocarbonato sódico. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y
se concentró. Los cristales (agujas blancas) que se formaron se
retiraron por filtración, se lavaron con acetato de etilo, y se
secaron al vacío para dar el compuesto del título VII (X=OR_{2},
R_{1}, R_{2} = hidrógeno). ^{1}H RMN (CDCl_{3})
VII/X=OR_{2}, R_{1}, R_{2}= hidrógeno = 6,77 (dd, 1H), 6,57
(d, 1H), 6,15 (d, 1H), 5,88 (dd, 1H), 5,13 (dd, 1H), 4,98 (s, 1H),
4,50 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,29 (m, 2H),
2,14-1,20 (m, 16H), 1,14 (d, 3H), 1,08 (m, 2H), 0,89
(m, 2H), 0,61 (s, 3H) ppm.
\newpage
Ejemplo
2
III: X=OR_{2}, R_{1}, R_{2} =
hidrógeno
El mismo método que en el Ejemplo 1, excepto en
que el material de partida era
1(S),3(R)-dihidroxi-20(R)-(3'-ciclopropil-3'-oxoprop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno
de la preparación 1. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) III/X=OR_{2},
R_{1}, R_{2} = hidrógeno \delta = 6,80 (dd, 1H), 6,15 (d, 1H),
4,75 (m, 2H), 4,5-3,9 (m,4H), 3,70 (d, 1H), 2,60 (m,
1H), 2,5-0,8 (m, 25H), 0,68 (s, 3H) ppm; ^{13}C
RMN (CDCl_{3}) III/X=O_{2}, R_{1}, R_{2} = hidrógeno
\delta = 201,0, 152,1, 151,0, 133,7, 129,2, 128,3, 108,8, 67,3,
65,1, 63,6, 56,1, 55,9, 55,5, 46,5, 40,1, 39,9, 33,9, 29,8, 27,4,
23,9, 22,1, 19,5, 18,9, 12,2, 11,2 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2
VII: X=OR_{2}, R_{1} =
hidrógeno, R_{2} =
terc-butildimetilsililo
20(R),1(S),3(R)-bis(terc-butildimetilsililoxi)-20-(3'-ciclopropil-3'-oxoprop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno
se desprotegió parcialmente usando las mismas condiciones de
desprotección que las usadas en la Preparación 1 dando una mezcla
de material de partida sin reaccionar, dos intermedios parcialmente
desprotegidos y el compuesto de la Preparación 1. La purificación
por cromatografía dio el compuesto del título puro.
Se descubrió que la ^{1}H RMN estaba de
acuerdo con la estructura. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) VII/X=OR_{2},
R_{1} = hidrógeno, R_{2} =
terc-butildimetilsililo \delta = 6,75 (dd,
1H), 6,50 (d, 1H), 6,14 (d, 1H), 5,84 (d, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,92
(s, 1H), 4,47 (t,1H), 4,22 (m, 1H), 2,85 (dd, 1H), 2,62 (dd, 1H),
2,43 (dd, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,15-1,15 (m, 15H),
1,11 (d, 3H), 1,06 (m, 2H), 0,87 (s, 9H), 0,86 (m, 2H), 0,59 (s,
3H), 0,06 (s, 3H), 0,04 (s, 3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
III: X=OR_{2}, R_{1} =
hidrógeno, R_{2}=
terc-butildimetilsililo
El mismo método que en el Ejemplo 1, excepto en
que el material de partida era
1(S)-terc-butildimetilsilil-3(R)-hidroxi-20(R)-(3'-ciclopropil-3'-oxoprop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno
de la preparación 2. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) III/X=OR_{2},
R_{1} = hidrógeno, R_{2} =
terc-butildimetilsililo \delta = 200,3,
151,5, 150,4, 132,0, 129,5, 128,0, 108,5, 66,8, 65,5, 63,8, 56,1,
55,9, 55,2, 46,2, 39,8, 33,6, 29,5, 27,2, 25,4, 23,7, 21,8, 19,2,
18,5, 17,7, 11,8, 10,7, -4,7, -5,2 ppm; ^{1}H RMN (CDCl_{3})
IIIb/X=OR_{2}, R_{1} = hidrógeno, R_{2} =
terc-butildimetilsililo \delta = 6,75 (dd,
1H), 6,14 (d, 1H), 4,80 (d, 1H), 4,65 (d, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,25
(m, 1H), 3,92 (d, 1H), 3,63 (dd, 1H), 2,60 (d, 1H),
2,5-1,2 (m, 18H), 1,12 (d, 3H), 1,06 (m, 2H), 0,88
(s, 9H), 0,87 (m, 2H), 0,59 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,07 (s, 3H)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
3
VII: X=OR_{2}, R_{1} =
COCMe_{3}, R_{2} =
terc-butildimetilsililo
1(S)-terc-butildimetilsilil-3(R)-hidroxi-20(R)-(3'-ciclopropil-3'-oxoprop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno
de la Preparación 2 puede hacerse reaccionar con cloruro de ácido
trimetilacético en presencia de trietilamina en diclorometano.
El producto sin procesar obtenido puede
purificarse por cromatografía para dar el compuesto del título
puro.
\newpage
Preparación
4
VII: X=OR_{2}, R_{1} =
COCMe_{3}, R_{2} =
hidrógeno
1(S)-terc-butildimetilsilil-3(R)-trimetilacetoxi-20(R)-(3'-ciclopropil-3'-oxoprop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno
puede desprotegerse usando las mismas condiciones de desprotección
que las usadas en la Preparación 1. El producto sin procesar
obtenido puede purificarse por cromatografía para dar el compuesto
del título puro.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
III: X=OR_{2}, R_{1} =
COCMe_{3}, R_{2} =
hidrógeno
El mismo método que en el ejemplo 1, excepto en
que el material de partida era
1(S)-hidroxi-3(R)-trimetilacetoxi-20(R)-(3'-ciclopropil-3'-oxoprop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno
de la preparación 4. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) IIIa/X=OR_{2},
R_{1} = COCMe_{3}, R_{2} = hidrógeno \delta = 200,4, 177,6,
151,6, 150,9, 132,8, 129,3, 128,1, 108,8, 66,9, 66,3, 64,6, 55,8,
55,5, 55,3, 46,3, 39,9, 38,5, 36,3, 30,2, 29,6, 27,2, 26,9, 23,7,
21,8, 19,3, 18,6, 11,9, 10,8 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
III: X=OR_{2}, R_{1} =
COCMe_{3}, R_{2}=
terc-butildimetilsililo
El mismo método que en el Ejemplo 1, excepto en
que el material de partida era
1(S)-terc-butildimetilsilil-3(R)-trimetilacetoxi-20(R)-(3'-ciclopropil-3'-oxoprop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno
que se puede obtener, por ejemplo, de la Preparación 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
5
VII: X=OR_{2}, R_{1} = COMe,
R_{2} =
hidrógeno
1(S),3(R)-dihidroxi-20(R)-(3'-ciclopropil-3'-oxoprop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno
(VII: X=OR_{2}, R_{1}, R_{2} = hidrógeno) de la Preparación 1
puede hacerse reaccionar con un equivalente de cloruro de acetilo
en presencia de trietilamina. La mezcla de productos puede
purificarse por cromatografía sobre sílice para dar el compuesto
del título puro.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
III: X=OR_{2}, R_{1} = COMe,
R_{2} =
hidrógeno
El mismo método que en el Ejemplo 1, excepto en
que el material de partida era
1(S)-hidroxi-3(R)-acetoxi-20(R)-(3'-ciclopropil-3'-oxoprop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno
(VII: X = OR_{2}, R_{1} = COMe, R_{2}= hidrógeno) que se
puede obtener de la Preparación 5. ^{13}C RMN (CDCl_{3})
IIIa/X=OR_{2}, R_{1} = COMe, R_{2}= hidrógeno \delta =
200,5, 170,3, 151,6, 150,9, 132,8, 129,2, 128,1, 108,3, 66,8, 66,4,
64,6, 55,9, 55,7, 55,3, 46,3, 39,9, 36,4, 30,4, 29,6, 27,2, 23,7,
21,8, 21,0, 19,3, 18,6, 11,9, 10,8.
\newpage
Ejemplo
7
III: X=OR_{2}, R_{1} = COMe,
R_{2} =
terc-butildimetilsililo
El mismo método que en el Ejemplo 1, excepto en
que el material de partida era
1(S)-terc-butildimetilsilil-3(R)-acetoxi-20(R)-(3'-ciclopropil-3'-oxoprop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) IIIa/X=OR_{2}, R_{1} = COMe, R_{2}=
terc-butildimetilsililo = 6,75 (dd, 1H), 6,16
(d, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,71 (s,2H), 4,33 (s, 1H), 3,95 (d, 1H),
3,60 (d, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,31 (m, 2H), 2,15-1,2
(m, 15H), 2,03 (s, 3H), 1,11 (d, 3H), 1,07 (m, 2H), 0,89 (m, 2H),
0,88 (s, 9H), 0,68 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,07 (s, 3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
III: X= hidrógeno, R_{1} =
terc-butildimetilsililo
El material de partida VII, X = hidrógeno,
R_{1} = terc-butildimetilsililo (preparado
de acuerdo con los métodos descritos por M. J. Calverley,
Tetrahedron, Vol. 43, Nº 20, pág. 4609-4619, 1987)
(38,5 g) se disolvió en tolueno (550 ml) a 20ºC seguido de la
adición de agua (105 ml) y SO_{2} (53 ml) con agitación. Cuando
la reacción se consideró completada por HPLC {Columna LiChrosorb Si
60 5 \mum 250 x 4 mm de Merck, flujo 2 ml/min, detección a 270 nm
y detección de masas, hexano/acetato de etilo 9:1 (v:v)},
habitualmente después de 2-2,5 horas, se añadió una
mezcla de hidróxido sódico (27,7%, 150 ml) y agua (480 ml) a
10-18ºC hasta pH 6 de la mezcla de reacción. La
fase de tolueno se separó y el disolvente se retiró al vacío sin
calentamiento (preferiblemente por debajo de 30ºC) para dar dos
aductos SO_{2} epiméricos IIIa y IIIb (X= hidrógeno, R_{1} =
terc-butildimetilsililo) en forma de una
mezcla sólida que contiene predominantemente IIIa como se comprueba
por TLC. Los dos aductos SO_{2} epiméricos podían separarse por
cromatografía. Además podía obtenerse IIIa cristalino por
trituración de la mezcla sólida con metanol. ^{13}C RMN
(CDCl_{3}) (III: X= hidrógeno, R_{1} =
terc-butildimetilsililo, mezcla de isómeros
IIIa y IIIb): 200,3, 151,6, 151,4, 149,8, 149,2, 130,5, 130,1,
128,3, 128,1, 126,6, 126,3, 110,5, 110,0, 67,4, 66,7, 66,6, 66,3,
58,0, 57,9, 55,8, 55,6, 55,3, 55,2, 46,3, 45,5, 39,9, 39,7, 34,4,
34,1, 33,9, 31,4, 30,8, 30,5, 29,6, 29,1, 27,3, 27,1, 26,7, 25,6,
25,1, 24,4, 24,1, 23,6, 23,2, 22,4, 21,9, 21,9, 19,4, 19,3, 18,6,
18,4, 17,9, 17,9, 13,9, 12,2, 11,9, 10,8, -5,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
(IVa: X=OR_{2}, R_{1}, R_{2}
= terc-butildimetilsililo),
y
(IVb: X=OR_{2}, R_{1}, R_{2}
=
terc-butildimetilsililo)
(1S,2R)-(-)-cis-1-amino-2-indanol
(5,0 g) se mezcló con MTBE (160 ml) en atmósfera de nitrógeno a
15-25ºC seguido de la adición de
N,N-dietilanilina-borano
(16,0 ml) a esa temperatura. La mezcla se agitó hasta que no se pudo
observar más evolución de hidrógeno. La mezcla de aductos SO_{2}
de
1(S),3(R)-bis(terc-butildimetilsililoxi)-20(R)-(3'-ciclopropil-3'-oxoprop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E),7(E),
10(19)-trieno (III: X=OR_{2}, R_{1},
R_{2} = terc-butildimetilsililo) obtenido
en el Ejemplo 1 se disolvió en tolueno (160 ml) y MTBE (80 ml). Esta
solución se añadió gota a gota a la mezcla que contenía borano a
15-25ºC. La mezcla se agitó durante aproximadamente
30-60 minutos después de completarse la adición y
después se inactivó con NaHCO_{3} acuoso saturado (110 ml) a
10-15ºC. La fase orgánica se separó y se lavó con
ácido clorhídrico 1 M (100 ml) a 0-10ºC seguido de
lavado con NaHCO_{3} acuoso saturado (100 ml). La fase orgánica
contenía los aductos SO_{2} de
1(S),3(R)-bis(terc-butil-dimetilsililoxi)-20(R)-(3'-ciclopropil-3(S)'-hidroxiprop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno
(IVa: X=OR_{2}, R_{1}, R_{2} =
terc-butildimetilsililo), y los aductos
SO_{2} de
1(S),3(R)-bis(terc-butil-dimetilsililoxi)-20(R)-(3'-ciclopropil-3(R)'-hidroxiprop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno
(IVb: X=OR_{2}, R_{1}, R_{2} =
terc-butildimetilsililo) en una proporción
molar de 72-78:22-28 (IVa:IVb) como
se comprobó por análisis de HPLC de una alícuota después de
retro-reacción de Diels-Alder y
análisis de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 10. El
compuesto IVaa se aisló por cromatografía sobre sílice. ^{13}C
RMN (CDCl_{3}) IVa/X=OR_{2}, R_{1}, R_{2} =
terc-butildimetilsililo \delta = 150,6,
137,6, 132,3, 129,3, 128,8, 109,0, 76,9, 67,3, 65,8, 64,5, 56,2,
56,1, 55,9, 46,0, 40,5, 40,0, 39,6, 34,1, 29,6, 27,4, 25,6, 25,5,
23,8, 21,8, 20,3, 17,8, 17,7, 17,4, 11,8, 2,8, 1,7, -4,7, -5,0,
-5,0, -5,2 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
(IVa: X=hidrógeno, R_{1} =
terc-butildimetilsililo),
y
(IVb: X=hidrógeno, R_{1} =
terc-butildimetilsililo).
(1S,2R)-(-)-cis-1-amino-2-indanol
(1,22 g, 1,08 equiv.) se mezcló con MTBE (36 ml) en atmósfera de
nitrógeno a 15-25ºC seguido de la adición de
N,N-dietilanilina-borano (3,6
ml, 2,7 equiv.) a esa temperatura. La mezcla se agitó hasta que no
se pudo observar más evolución de hidrógeno. La mezcla de aductos
SO_{2} de
3(R)-terc-butildimetilsililoxi-20(R)-(3'-ciclopropil-3'-oxoprop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno
(III: X=hidrógeno, R_{1} =
terc-butildimetilsililo) obtenida en el
Ejemplo 8 (4,32 g) se disolvió en una mezcla de MTBE (18 ml) y
tolueno (36 ml) a temperatura ambiente y después se añadió gota a
gota a la mezcla que contenía borano a 15-25ºC
durante 15 min. La mezcla se agitó durante aproximadamente 60
minutos después de completarse la adición y después se inactivó con
NaHCO_{3} acuoso saturado (25 ml). La fase orgánica se separó y
se lavó con ácido clorhídrico 1 M (25 ml) a 0-10ºC
seguido de lavado con NaHCO_{3} acuoso saturado (25 ml) a
10-20ºC. La fase orgánica contenía aductos SO_{2}
de
3(R)-terc-butil-dimetilsililoxi-20(R)-(3'-ciclopropil-3(S)'-hidroxiprop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno
(IVa: X=hidrógeno, R_{1}, =
terc-butildimetilsililo), y los aductos
SO_{2} de
3(R)-terc-butil-dimetilsililoxi-20(R)-(3'-ciclopropil-3(R)'-hidroxiprop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno
(IVb: X=hidrógeno, R_{1} =
terc-butildimetilsililo).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
(Va: X=OR_{2}, R_{1}, R_{2} =
terc-butildimetilsililo),
y
(Vb: X=OR_{2}, R_{1}, R_{2} =
terc-butildimetilsililo)
La fase orgánica del Ejemplo 9 que contenía los
aductos SO_{2} de IVa (X=OR_{2}, R_{1}, R_{2} =
terc-butildimetilsililo), y IVb (X=OR_{2},
R_{1}, R_{2} = terc-butildimetilsililo)
se agitó vigorosamente con NaHCO_{3} acuoso saturado (110 ml) y
después se calentó (temperatura del baño aproximadamente 90ºC) donde
se retiró por destilación el MTBE. Convenientemente la
retro-reacción de Diels-Alder se
podía comprobar por HPLC {Columna LiChrosorb Si 60 250 x 4 mm de
Merck, flujo 1 mi/min, detección a 270 nm, hexano/acetato de etilo
9:1,5 (v:v)}. Después de completarse (habitualmente
2-2,5 horas), la mezcla de reacción se enfrió a
30-40ºC y la fase orgánica se separó, se lavó con
NaHCO_{3} acuoso saturado (110 ml) y agua (100 ml). El disolvente
se retiró al vacío y el aceite obtenido (29 g) se disolvió en
hexano (200 ml). La mezcla orgánica se enfrió a aproximadamente
-15ºC, se filtró sobre un corto lecho de sílice, y el
resto se lavó con hexano (aproximadamente 100 ml). La fase de
hexano se lavó con una mezcla de metanol y agua (1:2) y el
disolvente orgánico se retiró al vacío. El aceite restante, que
contenía una mezcla de
1(S),3(R)-bis(terc-butildimetilsililoxi)-20(R)-(3'-ciclopropil-3(S)'-hidroxiprop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno
(Va: X=OR_{2}, R_{1}, R_{2} =
terc-butildimetilsililo), y
1(S),3(R)-bis(terc-butil-dimetilsililoxi)-20(R)-(3'-ciclopropil-3(R)'-hidroxiprop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno
(Vb: X=OR_{2}, R_{1}, R_{2} =
terc-butildimetilsililo) en una proporción
molar de un intervalo de 72-78:22-28
(Va:Vb) como se comprobó por HPLC {Columna LiChrosorb Si 60 5
\mum 250 x 4 mm de Merck, flujo 1 ml/min, detección a 270 nm,
n-heptano/2-propanol 100:0,25
(v:v): TR Va aproximadamente 14,3 min, Vb: 11,9 min; o
hexano/acetato de etilo 90:15 (v:v): TR Va aproximadamente 7,6 min,
Vb: 6,4 min}, se purificó por cromatografía como se ha descrito
anteriormente por M. J. Calverley, Tetrahedron, Vol. 43, Nº 20,
pág. 4609-4619, 1987 o en el documento WO 87/00834,
para dar 10,9 g (98,9% de pureza por HPLC) de Va/X=OR_{2},
R_{1}, R_{2} = terc-butildimetilsililo
después cristalización en una mezcla de hexano y metanol y una
pequeña cantidad de trietilamina (por evaporación lentamente del
hexano seguido de enfriamiento a -15ºC), en completo
acuerdo con los datos descritos por M. J. Calverley en Tetrahedron,
Vol. 43, Nº 20, pág. 4617, 1987 para el compuesto 22. ^{13}C RMN
(CDCl_{3}) Va/X=OR_{2}, R_{1}, R_{2} =
terc-butildimetilsililo \delta = 153,4,
142,9, 137,9, 135,2, 128,7, 121,5, 116,3, 106,4, 77,1, 70,0, 67,0,
56,2, 55,8, 45,7, 43,7, 40,2, 39,8, 36,3, 28,7, 27,5, 25,6, 25,6,
23,3, 22,0, 20,3, 18,0, 17,9, 17,4, 12,1, 2,9, 1,6, -5,0, -5,0,
-5,1; Vb/X=OR_{2}, R_{1}, R_{2} =
terc-butildimetilsililo, \delta = 153,5,
142,9, 137,6, 135,3, 128,7, 121,5, 116,3, 106,4, 76,8, 70,0, 67,0,
56,2, 56,0, 45,7, 43,8, 40,2, 39,7, 36,4, 28,7, 27,6, 25,7, 25,6,
23,3, 22,0, 20,3, 18,0, 17,9, 17,3, 12,1, 2,8, 1,6, -5,0, -5,1, -5,1
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo
12
(Va: X=hidrógeno, R_{1} =
terc-butildimetilsililo),
y
(Vb: X=hidrógeno, R_{1}, =
terc-butildimetilsililo)
La solución orgánica del Ejemplo 10 que contenía
los aductos SO_{2} de IVa (X=hidrógeno, R_{1} =
terc-butildimetilsililo), y IVb (X=hidrógeno,
R_{1} = terc-butildimetilsililo) se agitó
vigorosamente con NaHCO_{3} acuoso saturado (25 ml) y después se
calentó (temperatura del baño aproximadamente 90ºC) donde se retiró
por destilación el MTBE. Convenientemente la
retro-reacción de Diels-Alder podía
comprobarse por HPLC {Columna LiChrosorb Si 60 250 x 4 mm de Merck,
flujo 1 ml/min, detección a 270 nm, hexano/acetato de etilo 9:1,5
(v:v)}. Después de completarse (aproximadamente 2 horas), la mezcla
de reacción se enfrió a 15-25ºC y la fase orgánica
se separó, se lavó con agua (25 ml), que contenía una mezcla de
Va:Vb (X=hidrógeno, R_{1} =
terc-butildimetilsililo) en una proporción
molar de 75:25 como se comprobó por HPLC {Columna LiChrosorb Si 60
5 \mum 250 x 4 mm de Merck, flujo 1 ml/min, detección a 270 nm,
hexano/acetato de etilo 90:15 (v:v): TR Vb: aproximadamente 6,1 min,
TR Va: aproximadamente 7,4 min}. ^{1}H RMN (CDCl_{3})
Va/X=hidrógeno, R_{1} =
terc-butildimetilsililo \delta = 6,45 (d,
1H), 5,84 (d, 1H), 5,46 (m, 2H), 4,92 (s, 1H), 4,63 (s, 1H), 3,84
(m, 1H), 3,42 (m, 1H), 2,85 (d, 1H), 2,64 (d, 1H), 2,45 (m, 1H),
2,32-1,18 (m, 17H), 1,04 (d, 3H), 0,98 (m, 1H), 0,87
(s, 9H), 0,56 (s, 3H), 0,51 (m, 2H), 0,32 (m, 1H), 0,22 (m, 1H),
0,05 (s, 3H), 0,04 (s, 3H); Vb/X=hidrógeno, R_{1} =
terc-butildimetilsililo \delta = 6,45 (d,
1H), 5,83 (d, 1H), 5,47 (m, 2H), 4,90 (s, 1H), 4,62 (s, 1H), 3,83
(m, 1H), 3,45 (m, 1H), 2,83 (d, 1H), 2,62 (d, 1H), 2,44 (m, 1H),
2,24 (m, 1H), 2,18-1,17 (m, 16H), 1,03 (d, 3H),
0,96 (m, 1H), 0,86 (s, 9H), 0,55 (s, 3H), 0,50 (m, 2H), 0,30 (m,
1H), 0,20 (m, 1H), 0,05 (s, 3H), 0,04 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
(X=OR_{2}, VIa: R_{1}, R_{2}
=
terc-butildimetilsililo)
1(S),3(R)-bis(terc-butil-dimetilsililoxi)-20(R)-(3'-ciclopropil-3(S)'-hidroxiprop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno
(Va: X=OR_{2}, R_{1}, R_{2} =
terc-butildimetilsililo) obtenido en el
Ejemplo 11 se fotoisomerizó en tolueno usando una lámpara
ultravioleta de elevada presión a 20ºC como se ha descrito
previamente por M. J. Calverley, Tetrahedron, Vol. 43, Nº 20, pág.
4609-4619, 1987 o en el documento WO 87/00834,
excepto en que se usó 9-acetilantraceno en lugar de
antraceno, para dar
1(S),3(R)-bis(terc-butildimetilsililoxi)-20(R)-(3'-ciclopropil-3(S)'-hidroxiprop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno
(VIa: X=OR_{2}, R_{1}, R_{2} =
terc-butildimetilsililo) después de
cromatografía en completo acuerdo con los datos descritos por M. J.
Calverley en Tetrahedron, Vol. 43, Nº 20, pág. 4618, 1987 para el
compuesto 28.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
1(S),3(R)-bis(terc-butil-dimetilsililoxi)-20(R)-(3'-ciclopropil-3(S)'-hidroxiprop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno
(VIa: X=OR_{2}, R_{1}, R_{2} =
terc-butildimetilsililo) obtenido en el
Ejemplo 13 se desprotegió usando fluoruro de tetrabutilamonio en
tetrahidrofurano a 60ºC seguido de cromatografía, como se ha
descrito previamente por M. J. Calverley, Tetrahedron, Vol. 43, Nº
20, pág. 4609-4619, 1987 o en el documento WO
87/00834. La cristalización en acetato de etilo/hexano que contiene
unas pocas gotas de trietilamina dio calcipotriol en completo
acuerdo con los datos descritos por M. J. Calverley en Tetrahedron,
Vol. 43, Nº 20, pág.
\hbox{4618, 1987 para el compuesto
4.}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
El calcipotriol obtenido en el Ejemplo 14 se
cristalizó en acetato de etilo/agua como se describe en el
documento WO 94/15912 para dar calcipotriol monohidrato en completo
acuerdo con los datos característicos descritos en la presente
patente.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
Claims (29)
1. Un método para reducir un compuesto de
estructura general III,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X representa hidrógeno u
OR_{2},
y en la que R_{1} y R_{2} pueden ser iguales
o diferentes y representan hidrógeno, o un grupo protector de
hidroxi,
en un disolvente inerte con un agente reductor
quiral o con un agente reductor en presencia de un auxiliar
quiral,
para dar una mezcla de compuestos de estructura
general IVa y IVb,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que está enriquecida con IVa, donde X, R_{1},
y R_{2} son como se han definido anteriormente.
2. Un método para producir calcipotriol
{(5Z,7E,22E,24S)-24-ciclopropil-9,10-secocola-5,7,10(19),22-tetraeno-1\alpha-3\beta-24-triol}
o calcipotriol monohidrato que comprende las etapas de:
\newpage
(a) reducir un compuesto de estructura general
III,
en la que X representa
OR_{2},
y en la que R_{1} y R_{2} pueden ser iguales
o diferentes y representan hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi,
en un disolvente inerte con un agente reductor
quiral o con un agente reductor en presencia de un auxiliar
quiral,
para dar una mezcla de compuestos de estructura
general IVa y IVb,
que está enriquecida con IVa,
donde X, R_{1} y R_{2} son como
se han definido
anteriormente;
(b) hacer reaccionar la mezcla de compuestos de
estructura general IVa y IVb, que está enriquecida con IVa, en
presencia de una base para dar una mezcla de compuestos de
estructura general Va y Vb, que está enriquecida con Va,
donde X, R_{1} y R_{2} son como
se han definido
anteriormente;
(c) separar el compuesto de estructura general
Va de la mezcla de compuestos de estructura general Va y Vb que
está enriquecida con Va, donde X, R_{1} y R_{2} son como se han
definido anteriormente;
(d) isomerizar el compuesto de estructura
general Va en el compuesto de estructura general VIa,
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X, R_{1} y R_{2} son
como se han definido anteriormente;
y
(e) cuando R_{1} y/o R_{2} no son hidrógeno,
retirar el(los) grupo(s) protector(es) de
hidroxi R_{1} y/o R_{2} del compuesto de estructura general VIa
para generar calcipotriol o calcipotriol monohidrato.
3. Un método para producir calcipotriol o
calcipotriol monohidrato que comprende las etapas (a)
- (b) de la reivindicación 2 y que comprende
adicionalmente las etapas de:
(f) isomerizar la mezcla de compuestos de
estructura general Va y Vb, en las que X, R_{1} y R_{2} son como
se han definido en la reivindicación 2, que está enriquecida con
Va, en una mezcla de compuestos de estructura general VIa y VIb,
que está enriquecida con VIa,
\vskip1.000000\baselineskip
donde X, R_{1} y R_{2} son como
se han definido
anteriormente;
(g) separar el compuesto de estructura general
VIa de la mezcla de compuestos de estructura general VIa y VIb que
está enriquecida con VIa, donde X, R_{1} y R_{2} son como se
han definido anteriormente;
(h) cuando R_{1} y/o R_{2} no son hidrógeno,
retirar el(los) grupo(s) protector(es) de
hidroxi R_{1} y/o R_{2} del compuesto de estructura general VIa
para generar calcipotriol o calcipotriol monohidrato.
4. Un método para producir calcipotriol
{(5Z,7E,22E,24S)-24-ciclopropil-9,10-secocola-5,7,10(19),22-tetraeno-1\alpha-3\beta-24-triol}
o calcipotriol monohidrato que comprende las etapas de:
(j) reducir un compuesto de estructura general
III,
en la que X representa
hidrógeno,
y en la que R_{1} representa hidrógeno o un
grupo protector de hidroxi,
en un disolvente inerte con un agente reductor
quiral o con un agente reductor en presencia de un auxiliar
quiral,
para dar una mezcla de compuestos de estructura
general IVa y IVb,
que está enriquecida con IVa,
donde X y R_{1} son como se han
definido
anteriormente;
(k) hacer reaccionar la mezcla de compuestos de
estructura general IVa y IVb, que está enriquecida con IVa, en
presencia de una base para dar una mezcla de compuestos de
estructura general Va y Vb, que está enriquecida con Va,
donde X y R_{1} son como se han
definido
anteriormente;
(l) separar el compuesto de estructura general
Va de la mezcla de compuestos de estructura general Va y Vb que
está enriquecida con Va, donde X y R_{1} son como se han definido
anteriormente;
(m) hidroxilar el compuesto de estructura
general Va con un agente de hidroxilación adecuado, donde X y
R_{1} son como se han definido anteriormente para dar un
compuesto de estructura general Va, en la que X representa OR_{2}
y R_{2} representa hidrógeno, y en la que R_{1} es como se ha
definido anteriormente;
(o) isomerizar el compuesto de estructura
general Va en el compuesto de estructura general VIa,
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X, R_{1} y R_{2} son
como se han definido anteriormente;
y
(p) cuando R_{1} no es hidrógeno, retirar el
grupo protector de hidroxi R_{1} del compuesto de estructura
general VIa para generar calcipotriol o calcipotriol
monohidrato.
5. Un método para producir calcipotriol o
calcipotriol monohidrato que comprende las etapas (j)
- (I) de la reivindicación 4 y que comprende
adicionalmente las etapas de:
(q) proteger el grupo hidroxi
C-24 del compuesto de estructura general Va,
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X representa hidrógeno, y
en la que R_{1} representa hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi, con un grupo protector de
hidroxi;
(r) hidroxilar el compuesto de hidroxi
C-24 protegido de estructura general Va con un
agente de hidroxilación adecuado, donde X y R_{1} son como se han
definido anteriormente para dar un compuesto de hidroxi
C-24 protegido de estructura general Va, en la que
X representa OR_{2} y R_{2} representa hidrógeno, y en la que
R_{1} es como se ha definido anteriormente;
(s) retirar el grupo protector de hidroxi
C-24 del compuesto de estructura general Va;
(t) isomerizar el compuesto de estructura
general Va en el compuesto de estructura general VIa,
en la que X, R_{1} y R_{2} son
como se han definido anteriormente;
y
(u) cuando R_{1} no es hidrógeno, retirar el
grupo protector de hidroxi R_{1} del compuesto de estructura
general VIa para generar calcipotriol o calcipotriol
monohidrato.
6. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-5, en el que la etapa
reductora es con un agente reductor en presencia de un auxiliar
quiral.
7. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-6, en el que el agente
reductor es un derivado de borano.
8. El método de acuerdo con la reivindicación
6, en el que el agente reductor es
N,N-dietilanilina-borano,
borano-tetrahidrofurano, o dimetilsulfuro de
borano.
9. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-8, en el que el auxiliar
quiral es un 1,2-amino-alcohol
quiral.
10. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-8, en el que el auxiliar
quiral es un derivado de
cis-1-amino-2-indanol
quiral.
11. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-8, en el que el auxiliar
quiral es
(1S,2R)-(-)-cis-1-amino-2-indanol.
12. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-11, en el que el disolvente
inerte es tolueno, terc-butil metil éter,
tetrahidrofurano, o mezclas de los mismos.
13. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-12, en el que la mezcla de
compuestos de estructura general IVa y IVb obtenida reduciendo un
compuesto de estructura general III tiene una proporción molar de
IVa:IVb que es al menos 56:44.
14. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-13, en el que la etapa
reductora se realiza a una temperatura entre
10-20ºC.
15. Un método para producir un compuesto de
estructura general III,
en la que X representa hidrógeno u
OR_{2},
y en la que R_{1} y R_{2} pueden ser iguales
o diferentes y representan hidrógeno, o un grupo protector de
hidroxi,
haciendo reaccionar un compuesto de estructura
general VII o VIII,
en las que X representa hidrógeno u
OR_{2},
en las que R_{1} y R_{2} son como se han
definido anteriormente, con dióxido de azufre.
16. Un método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-15, en el que el compuesto
de estructura general III es el epímero de estructura general
IIIa
17. Un método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-15, en el que el compuesto
de estructura general III es el epímero de estructura general
IIIb
18. Un método para hacer reaccionar la mezcla de
compuestos de estructura general IVa y IVb,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que X representa hidrógeno u
OR_{2},
y en las que R_{1} y R_{2} pueden ser
iguales o diferentes y representan hidrógeno, o un grupo protector
de hidroxi,
que está enriquecida con IVa, en presencia de
una base para dar una mezcla de compuestos de estructura general Va
y Vb, que está enriquecida con Va,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde X, R_{1}, y R_{2} son
como se han definido
anteriormente.
19. Un método de acuerdo con las
reivindicaciones 1-3, 15, ó 18, en el que X
representa OR_{2}.
20. Un método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-19, en el que R_{1} y/o
R_{2} representan alquilsililo.
21. Un método de acuerdo con la reivindicación
20, en el que R_{1} y/o R_{2} representan
terc-butildimetilsililo.
22. Un método para producir calcipotriol
{(5Z,7E,22E,24S)-24-ciclopropil-9,10-secocola-5,7,10(19),22-tetraeno-1\alpha-3\beta-24-triol}
o calcipotriol monohidrato que comprende el método de una
cualquiera de las reivindicaciones 1-21.
\newpage
23. Un compuesto de estructura general IIIa o
IIIb, o mezclas de las mismas,
en las que X representa hidrógeno u
OR_{2},
y en las que R_{1} y R_{2} pueden ser
iguales o diferentes y representan hidrógeno, o un grupo protector
de hidroxi.
24. Un compuesto de estructura general IVaa,
IVab, IVba, IVbb, IVb, o mezclas de las mismas,
\vskip1.000000\baselineskip
en las que X representa hidrógeno u
OR_{2},
y en las que R_{1} y R_{2} pueden ser
iguales o diferentes y representan hidrógeno, o un grupo protector
de hidroxi.
25. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 23 ó 24, en el que X representa OR_{2}.
26. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 23-25, en el que R_{1} y
R_{2} representan alquilsililo.
27. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 26, en el que R_{1} y R_{2} representan
terc-butildimetilsililo.
28. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 23-25, en el que R_{1} y
R_{2} representan hidrógeno.
29. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 23-28 como
intermedio en la fabricación de calcipotriol o calcipotriol
monohidrato.
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