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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen, die als Ausgangsmaterial für die Herstellung von neuen halbsynthetischen 4"-Desoxy-4"-aminooleandomycin-De- rivaten. die als antibakterielle Wirkstoffe verwendbar sind, dienen. Oleandomycin. seine Herstel-
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folgende Struktur :
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Das allgemein akzeptierte Numerierungsschema und die stereochemische Darstellung für Oleandomycin und ähnliche Verbindungen ist an einer Reihe von Stellungen gezeigt.
Eine Reihe synthetischer Abwandlungen dieser Verbindung sind bekannt, insbesondere solche, bei denen eine bis drei der freien Hydroxylgruppen in 2'-. 4"- und ll-Stellung zu Acetylestern verestert sind. Ausserdem sind in der US-PS Nr. 3, 022. 219 ähnliche Varianten beschrieben, bei denen die Acetylgruppe der vorgenannten Ester durch eine andere. vorzugsweise unverzweigte niedere Alkanoylgruppe mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen ersetzt ist.
Die aus den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen herstellbaren antibakteriell wirkenden neuen halbsynthetischen Oleandomycin-Verbindungen entsprechen den folgenden Formeln :
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worin R und R, jeweils Wasserstoff oder Alkanoyl mit zwei bis drei Kohlenstoffatomen. R2 Wasserstoff und R3 Wasserstoff oder Alkyl mit eins bis sechs Kohlenstoffatomen sind.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb dieser Klasse chemotherapeutischer Wirkstoffe sind solche der Formel (IV). Insbesondere bevorzugt innerhalb dieser Gruppe sind Verbindungen, bei denen R2 und R jeweils Wasserstoff sind und R Acetyl ist. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formeln (V) und (VI) bei denen R Acetyl ist.
Es betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formeln
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worin Ac Alkanoyl mit zwei bis drei Kohlenstoffatomen und R Wasserstoff oder Alkanoyl mit zwei bis drei Kohlenstoffatomen ist, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass jeweils eine Verbindung der folgenden Formeln
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mit jeweils einem Mol N-Chlorsuccinimid und Dimethylsulfid in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel bei etwa 0 bis -25OC umgesetzt wird. worauf das Reaktionsgemisch mit einem Mol Tri- äthylamin zusammengebracht wird. sowie gegebenenfalls anschliessend acyliert oder deacyliert wird.
Ein bevorzugtes Merkmal des erfindungsgemässen Verfahrens ist die Oxydation von Verbindun-
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obgleich sie alle von natürlich vorkommendem Oleandomycin stammen. In dem natürlichen Material.
(I) und (IV), ist diese Struktur der folgende Epoxy dring :
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Mit (II) und (V) verwandte Verbindungen enthalten eine Methylgruppe in 8-Stellung mit der wie folgt angegebenen Stereochemie :
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Die zur Bezeichnung der modifizierten Oleandomycine der Formeln (II) und (V) verwendete Nomenklatur ist 8, 8a-Desoxy-8, 8a, dihydro-oleandomycin.
Die Verbindungen der Formeln (III) und (VI), die einen Cyclopropylring in 8-Stellung aufweisen, werden als 6. 6a-Desoxy-8. 8a-methylen-oleandomycin bezeichnet und wie folgt dargestellt :
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Das folgende Reaktionsschema veranschaulicht die Synthese der neuen Verbindungen ausgehend von einem 11, 2'-Dialkanoyl- oder 2'-Alkanoyloleandomycin :
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(R = Wasserstoff oder Alkanoyl (X = 0) mit zwei bis drei C-Atomen ;
Ac = Alkanoyl mit zwei bis drei C-Atomen)
Die Ausgangsreaktion in dieser Folge ist die selektive Oxydation der 4"-Hydroxygruppe.
Bei diesem Verfahren werden die Verbindungen (IA). (HA) oder (IIIA) mit N-Chlorsuccinimid und Dimethylsulfid umgesetzt, worauf ein tertiäres Amin. wie Triäthylamin, zugesetzt wird.
In der Praxis werden zuerst N-Chlorsuccinimid und Dimethylsulfid in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel bei etwa 0 C zusammengebracht. Nach 10 bis 20 min wird die Temperatur des erhaltenen Gemisches auf etwa 0 bis -25OC eingestellt. und das Substrat (IA), (IIA) oder (IIIA) wird zugesetzt, wobei die vorgenannte Temperatur gehalten wird. Nach einer Reaktionszeit von 2 bis 4 h wird das tertiäre Amin zugesetzt und das Kühlbad entfernt.
Für jedes Mol eingesetztes Alkoholsubstrat ist jeweils 1 Mol N-Chlorsuccinimid und Dimethylsulfid erforderlich. Bei der experimentellen Durchführung ist es vorteilhaft, einen 1- bis 20fachen Überschuss des Succinimids und des Sulfids zu verwenden, um die Beendigung der Reaktion zu beschleunigen. Das eingesetzte tertiäre Amin sollte der Molmenge des verwendeten Succinimids entsprechen.
Das verwendete, gegenüber der Reaktion inerte Lösungsmittel sollte ein solches sein, das die Reaktionskomponenten in erheblichem Umfang löst und nicht wesentlich mit einer der Reaktionskomponenten oder den gebildeten Produkten reagiert. Da die Reaktion bei etwa 0 bis -25OC durchgeführt wird, sollte es ausser den obigen Eigenschaften auch einen Gefrierpunkt unter der Reaktionstemperatur aufweisen. Lösungsmittel oder deren Gemische, die diese Kriterien erfüllen, sind Toluol, Äthylacetat, Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran. Lösungsmittel, die die obigen Erfordernisse erfüllen, aber einen Gefrierpunkt über der Reaktionstemperatur aufweisen, können auch in kleineren Mengen in Kombination mit einem oder mehreren der bevorzugten Lösungsmittel verwendet werden.
Das für das Verfahren besonders bevorzugte Lösungsmittel ist benzolhaltiges Toluol.
Das Verfahren wird als einzigartig angesehen, da die Oxydation in 4"-Stellung erfolgt und
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gruppe in 2'-Stellung erfolgt durch eine Solvolysereaktion. wobei die mit 2'-Alkanoyl-4"-desoxy- - 4"-oxo-oleandomycin verwandte Verbindung mit einem Überschuss an Methanol über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wird. Entfernen des Methanols und anschliessendes Reinigen des Rückstandes liefert Verbindungen der Formeln (I), (II) oder (III), worin R, Wasserstoff und X 0 ist.
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Die Hydroxylgruppen in 11-Stellung (R = H) und 21-Stellung (R, = H) der Ketone (X = 0) (I), (II) oder (III) können durch Behandeln der Verbindungen mit 2 Mol Pyridin und einem Überschuss des Alkanoylanhydrids bei Eisbadtemperaturen acyliert werden. In der Praxis wird die Hydroxylverbindung zu dem gekühlten Alkanoylanhydrid gegeben, dann das Pyridin. Nach beendeter Zugabe wird das Eisbad entfernt und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wird durch Hydrolyse des Reaktionsgemisches mit Wasser und anschliessendes Extrahieren des Produktes mit Äthylacetat erhalten. Alternativ kann das überschüssige Alkanoylanhydrid-Lösungsmit- tel unter Vakuum entfernt und das Rückstandsmaterial auf herkömmliche Weise gereinigt werden.
Wie bereits oben angedeutet, sind die Verbindungen (I), (II) und (III), bei denen X = 0
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2'-Diacetyl-4"-desoxy-4"-oxo-oleandomycin. 11-Acetyl-4"-desoxy-4"-oxo-oleandomycin.- 4"-oxo-oleandomycin.
Die folgenden Beispiele dienen lediglich der Veranschaulichung der Erfindung, ohne sie zu beschränken ; zahlreiche Abwandlungen sind möglich, ohne den Bereich der Erfindung zu verlassen.
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: 2'-Acetyl-4"-desoxy-4"-oxo-oleandomycin0. 46 ml Triäthylamin zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird weitere 5 min bei-20 C gehalten und dann auf 0 C erwärmen gelassen. Das Gemisch wird unter Rühren in 50 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat gegossen. Der PH des wässerigen Gemisches wird durch Zusatz von wässeriger Natriumhydroxydlösung auf 9. 5 eingestellt. Die organische Schicht wird dann abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem weissen Schaum (1. 5 g) eingeengt.
Verreiben mit Diäthyläther ergibt 864 mg Rohprodukt, das nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Diäthyläther 212 mg reines Produkt vom Schmp. 183 bis 185. 5 C ergibt.
Analyse ber. für C HON : C 61, 1, H 8,5 N 1, 9
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A) Ober Acetylierung
Zu 4, 0 ml Essigsäureanhydrid unter Stickstoffatmosphäre und in einem Eisbad auf 0 C ge- kühlt werden 727 mg 2'-Acetyl-4"-desoxy-4"-oxo-oleandomycin gegeben. Nach 5 min werden
0, 158 ml Pyridin zugesetzt, und die nebelig-trübe Suspension wird über Nacht bei Raumtem- peratur gerührt. Die erhaltene Lösung wird in mit einer Äthylacetatschicht überlagertem
Wasser gegossen, und der PH wird durch Zusatz von festem Natriumbicarbonat auf 7, 2 und dann unter Verwendung einer 1 n Natriumhydroxydlösung auf 9, 5 eingestellt. Die orga- nische Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Entfernen des Lösungsmittels unter vermin-
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dertem Druck ergibt 568 mg des gewünschten Produktes.
NMR (#, CDCl3) : 3,48 (3H) s, 2,63 (2H) m. 2. 26 (6H) sund 2, 06 (6H) s.
B) Ober Oxydation
Zu 4, 5 g N-Chlorsuccinimid, 50 ml Benzol und 15Q ml Toluol in einem trockenen Kolben, ausgestattet mit einem Magnetrührer und einem Stickstoffeinlass und abgekühlt auf -5OC, werden 3. 36 ml Dimethylsulfid gegeben. Nach 20minütigem Rühren bei 0 C wird der Inhalt auf-25 C gekühlt und mit 5. 0 g 11,2'-diacetyl-oleandomycin in 100 ml Toluol behan- delt. Es wird weitere 2 h gekühlt und gerührt, worauf 4, 73 ml Triäthylamin zugesetzt werden. Das Reaktionsgemisch wird 15 min bei 0 C gerührt und dann in 500 ml Wasser gegossen. Der pH wird mit 1 n wässerigem Natriumhydroxyd auf 9, 5 eingestellt und die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser und einer Salzlösung gewaschen und über Na- triumsulfat getrocknet.
Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergibt 4, 9 g des gewünsch- ten Produktes, identisch mit dem in Beispiel 3A hergestellt, in Form eines Schaumes.
NMR (s. CDCl,) : 3,48 (3H) s. 2,61 (2H) m. 2,23 (6H) s und 2,03 (6H) s.
Beispiel 4: 11-Acetyl-4"-desoxy-4"-oxo-oleandomycin
Eine Lösung von 4. 0 g ll, 2'-Diacetyl-4"-desoxy-4"-oxo-oleandomycin in 75 ml Methanol wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zu dem Produkt in Form eines Schaumes eingeengt. Eine Diäthylätherlösung des Rückstandes ergibt bei Behandlung mit Hexan 2. 6 g des Produktes in Form eines weissen Feststoffes, Schmp. 112 bis 117 C.
NMR (ö. CDCI.) : 3. 43 (3H) s. 2. 60 (2H) m. 2. 23 (6H) sund 2. 01 (3H) s.
Beispiel 5 : 2'-Acetyl-8,8a-desoxy-8,8a-dihydro-4"-desoxy-4"-oxo-oleandomycin
In einen trockenen Kolben, ausgestattet mit einem Magnetrührer und einem Stickstoffeinlass. enthaltend 11, 6 g N-Chlorsuccinimid. 750 ml Toluol und 250 ml Benzol und auf-5 C gekühlt, werden 6, 0 ml Dimethylsulfid gegeben, und die erhaltene Lösung wird 20 min gerührt. Die Temperatur wird weiter auf -200C gesenkt, und 25 g 2'-Acetyl-8,8a-desoxy-8,8a-dihydro-oleandomycin in 500 ml Toluol werden zugesetzt. Nach 2stündigem Rühren bei-20 C werden 11, 4 ml Triäthylamin zugesetzt und das Reaktionsgemisch allmählich auf 0 C erwärmen gelassen. Es wird dann in 1500 ml Wasser gegossen, und der pH wird mit 1 n Natriumhydroxydlösung auf 9. 5 eingestellt.
Die organische Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser (3 x) und einer gesättigten Salzlösung (1 x) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergibt einen Schaum, der beim Umkristallisieren aus Diäthyläther 13 g des reinen Produktes vom Schmp. 197 bis 1990C liefert.
NMR (ô, CDC1) : 5, 11 (lH) m, 3, 51 (3H) s. 2, 25 (6H) s und 2, 03 (3H) s.
Beispiel 6: 8,8a-Dexoy-8,8a-dihydro-4"-dexoy-4'-oxo-oleandomycin
Eine Suspension von 2. 0 g 2'-Acetyl-8, 8a-desoxy-8, 8a-dihydro-4"-desoxy-4"-oxo-oleandomycin in 100 ml Methanol wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zu 1, 8 g des gewünschten Produktes in Form eines weissen Schaumes eingeengt.
NMR (S, CDCI.) : 5, 30 (1H) m, 3, 51 (3H) s und 2. 26 (6H) s.
Beispiel 7: 11,2'-diacetyl-8,8a-desoxy-8,8a-dihydro-4"-dexoy-4"-oxo-oleandomycin
Zu einer Suspension von 13, 0 g 2'-Acetyl-8, 8a-desoxy-8, 8a-dihydro-4"-desoxy-4"-oxo-oleando- mycin in 65, 0 ml Essigsäureanhydrid, in einem Eisbad gekühlt, werden 2, 8 ml Pyridin gegeben.
Das Bad wird entfernt, und das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wird dann zu 500 ml Wasser und 300 ml Äthylacetat gegeben. Der PH wird mit festem Natriumbicarbonat auf 7. 0 und dann mit 4 n wässerigem Natriumhydroxyd auf 9, 5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser (2 x) und Salzlösung (Ix) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergibt das Rohprodukt in Form eines Schaumes.
Da chromatographische Ergebnisse der Rohprobe Unvollständigkeit der Reaktion vermuten lassen, wird der rohe Schaum mit 28 ml Pyridin und 79 ml Essigsäureanhydrid vereinigt und 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird wie oben aufgearbeitet und ergibt 12, 4 g des gewünschten Produktes.
NMR (S, CDC1,) : 3,51 (3H) s. 2,26 (6H) s und 2,10 (6H) s.
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