AT361628B - Verfahren zur herstellung von neuen 4''- -erythromycin-a-derivaten - Google Patents

Description

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   Erythromycin ist ein Antibiotikum, das während der Züchtung eines Stammes von Streptomyces erythreus in einem geeigneten Medium entsprechend den Angaben in der US-PS Nr. 2, 653, 899 erhalten wird. Erythromycin, das in zwei Formen A und B gebildet wird, weist folgende Strukturformel auf : 
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 worin Ac und   R z   jeweils ein Alkanolrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen sind, Ra ein Wasserstoff-
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 dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Verbindung der folgenden Formeln 
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 mit jeweils 1 Mol N-Chlprsuccinimid und Dimethylsulfid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei 0 bis-25 C umgesetzt wird,

   und anschliessend das Reaktionsgemisch mit wenigstens 1 Mol Tri- äthylamin in Kontakt gebracht wird. 



   Ein bevorzugtes Merkmal des erfindungsgemässen Verfahrens ist die Verwendung von Toluol und Benzol als reaktionsinerte Lösungsmittel. 



   Bei der Erfindung ist die stereochemische Bezeichnung der Substituenten an den Zuckern und dem Macrolidring diejenige des natürlich vorkommenden Erythromycin-A, mit Ausnahme der Epimerisierung in der   4''-Stellung,   wo angegeben. 



   Das Verfahren der Erfindung, welches zur Herstellung von zu den brauchbaren, antibakteriellen Wirkstoffen rührenden Ausgangsprodukten angewendet wird, wird durch folgendes Schema wiedergegeben : 

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 und 
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Das Verfahren stellt eine Oxydationsreaktion dar, bei welcher der   4"-Hydroxysubstituent   von (I') und   (ID,   worin Ac und R2 jeweils Alkanoylreste mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen sind, 
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   Das Verfahren umfasst die Verwendung von N-Chlorsuccinimid und Dimethylsulfid als Oxydationsmittel. In der Praxis werden diese beiden Reagentien zuerst miteinander in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei etwa   0 C   vereinigt. Nach 10 bis 20 min wird die Temperatur auf 0 bis -25 C erniedrigt, und das Alkoholsubstrat   (D   oder   (II')   wird hinzugesetzt, während die zuvorgenannte Temperatur aufrechterhalten wird. Nach einer Reaktionszeit von 2 bis 4 h wird ein tertiäres Amin, wie Triäthylamin zugesetzt, das Reaktionsgemisch wird hydrolysiert und aufgearbeitet. 

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   Bezüglich der Mengen an Reaktionsteilnehmern sind für jedes verwendete Mol an Alkoholsubstrat jeweils 1 Mol des N-Chlorsuccinimids und des Dimethylsulfids erforderlich. Experimentell ist es vorteilhaft, einen   1-bis 20fachen Überschuss   der Succinimid- und Sulfidreaktionsteilnehmer zu verwenden, um den Abschluss der Reaktion zu beschleunigen. Das verwendete, tertiäre Amin sollte der verwendeten, molaren Menge des Succinimids entsprechen. 



   Das bei diesem Verfahren verwendete, reaktionsinerte Lösungsmittel sollte ein Lösungsmittel sein, welches die Reaktionsteilnehmer nennenswert solubilisiert und nicht in irgendeinem nennenswerten Ausmass mit einem der Reaktionsteilnehmer oder den gebildeten Produkten reagiert. Da die Reaktion bei 0   bis -25OC   durchgeführt wird, ist es bevorzugt, dass das Lösungsmittel zusätzlich zu den zuvorgenannten Eigenschaften einen Gefrierpunkt unterhalb der Reaktionstemperatur aufweist. 



   Solche Lösungsmittel oder Mischungen hievon, welche diese Kriterien erfüllen, sind Toluol, Äthylacetat, Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran. Lösungsmittel, welche diese Erfordernisse erfüllen, jedoch einen Gefrierpunkt oberhalb der Reaktionstemperatur besitzen, können ebenfalls in geringeren Mengen in Kombination mit einem oder mehreren der bevorzugten Lösungsmittel verwendet werden. Das besonders bevorzugte Lösungsmittel für dieses Verfahren ist Toluol-Benzol. 



   Die nach diesem Verfahren hergestellten, bevorzugten Verbindungen   sind : 11, 3'-Diacetyl-4"-de-     oxy-4 f f -oxo-erythromycin-A-6, 9-hemiketal, 3 f -Acety 1-4''-deoxy-4''-oxo-erythromycin-A-6, 9-hemiketal-      - 11, 12-carbonatester   und 3'-Acetyl-4''-deoxy-4''-oxo-erythromycin-A. 



   Die Reaktionszeit ist nicht kritisch und hängt von der Konzentration, der Reaktionstemperatur und der den Reagenzien eigenen   Reaktionsfähigkeit   ab. Bei einer Reaktionstemperatur von 0 bis - 25 C beträgt die Reaktionszeit etwa 2 bis 4 h. 
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 zugesetzt wird. 



   Das hier beschriebene Verfahren wird als einzigartig wegen der Selektivität der Oxydation angesehen, die ausschliesslich an dem   4"-Hydroxysubstituenten   stattfindet, wobei die andern sekundären Alkoholfunktionen im Molekül unbeeinflusst bleiben. 



   Die Erfindung wird an Hand des folgenden Beispiels näher erläutert. 



   Beispiel :   3'-Acetyl-4''-deoxy-4''oxo-erythromycin-A-6, 9-hemiketal-11, 12-carbonatester  
Zu einer Suspension von 6, 19 g N-Chlorsuccinimid in 150 ml Toluol und 50 ml Benzol, abgekühlt   auf -5OC,   werden 4, 46 ml Dimethylsulfid hinzugegeben. Nach 20minütigem Rühren wird die 
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 ketal-11, 12-carbonatester, partiell aufgelöst in 80 ml Toluol, tropfenweise hinzugegeben. Die Temperatur, welche zwischen-19 bis-25 C während der Zugabe gehalten wird, wird für 2 h   auf-25 C   gehalten. Am Ende dieser Zeitspanne werden 6, 79 ml Triäthylamin auf einmal hinzugesetzt. Das Kühlbad wird entfernt, und die Temperatur wird   auf-10 C   ansteigen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann in Wasser eingegossen, und die wässerige Phase wird von 8, 4 bis 9, 0 eingestellt. 



  Die organische Schicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum bis zu einem weissen Schaum (14, 0 g) eingeengt. Verreiben des Rückstandes mit Diäthyläther bewirkt die Kristallisation des Schaumes. Abfiltrieren und Trocknen des Produktes ergibt 11, 3 g kristallines Material mit Fp. 212 bis   213, 5 C.   



   NMR   (s,     CDCI,)     : 5, 26 (1H) t, 3, 36 (3H) s, 2, 30 (6H) s, 2, 13 (3H) s, 1, 63 (3H) s   und 1, 50 (3H) s. 



   In gleicher Weise wird   3'-Propionyl-4"-deoxy-4''-oxo-erythromycin-A-6, 9-hemiketal-11, 12-carbo-   natester hergestellt, wobei der   3'-Acetylester   durch eine äquivalente Menge von 3'-Propionyl-   - erythromycin-A-6, 9-hemiketal-11, 12-carbonatester   ersetzt wird.

Claims (1)

1. EMI6.1 EMI6.2 EMI6.3 EMI6.4 <Desc/Clms Page number 7> mit jeweils 1 Mol N-Chlorsuccinimid und Dimethylsulfid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei 0 bis -25OC umgesetzt wird, und dass anschliessend das Reaktionsgemisch mit wenigstens 1 Mol Triäthylamin in Kontakt gebracht wird.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als reaktionsinertes Lösungsmittel Toluol-Benzol eingesetzt wird.