DE2827445A1 - 3 alpha -hydroxycholest-5-en-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

3 alpha -hydroxycholest-5-en-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2827445A1
DE2827445A1 DE19782827445 DE2827445A DE2827445A1 DE 2827445 A1 DE2827445 A1 DE 2827445A1 DE 19782827445 DE19782827445 DE 19782827445 DE 2827445 A DE2827445 A DE 2827445A DE 2827445 A1 DE2827445 A1 DE 2827445A1
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Chikara Kaneko
Isao Matsunaga
Kiyoshige Ochi
Minoru Shindo
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Chugai Pharmaceutical Co Ltd
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Chugai Pharmaceutical Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
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Description

u.Z.: M 762
Case: FP/C-1-379
CHUGAI SEIIAKU KABUSHIKI KAISHA
Tokyo, Japan
3ot-Hydroxycliolesfc-5-en-Deriv'ate und Verfahren zu ihrer Herstellung""
In den vergangenen Jahren wurden ausgedehnte Untersuchungen zur Entwicklung von Verbindungen durchgeführt, die aktive Metabolite von Vitamin D sind. Besonderes Interesse fanden Steroide mit mindestens einer Hydroxylgruppe in ihrer Seitenkette oder Steroide, in deren Seitenkette sich leicht eine Hydroxylgruppe einführen läßt. Diese Verbindungen sind Zwischenprodukte zur Herstellung von aktivem Vitamin D,. Beispiele für diese Verbindungen sind 1 o_,25-Dihydroxycholecalciferol, 1 <x,24-,25-Trihydroxycholecalciferol, 25-Hydroxycholecalciferol und 24,25-Dihydroxycholecalciferol.
Bekanntlich ist Desmosterin ein wertvolles Zwischenprodukt zur Herstellung der vorgenannten aktiven Vitamin D^-Verbindungen. Tatsächlich leiten sich die verschiedensten Typen von aktivem Vitamin D, von Desmosterin ab. Desmosterin ist zwar ein wertvolles Zwischenprodukt zur Herstellung von aktivem Vitamin D-,, doch ist es schwierig zugänglich, weil es aus schwer zugänglichen Naturstoffen gewonnen wird, beispielsweise aus Fucosterin, das aus bestimmten Seetangarten gewonnen wird-
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20
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, bestimmte 3 at—Hydroxycholest-5-en-Derivate zu schaffen, die sich leicht in aktive Vitamine D überführen lassen. Die Lösung dieser Aufgabe beruht auf dem überraschenden Befund, daß die leicht zugängliche Hyodesoxycholsäure ein günstiges Ausgangsmaterial ist. Die Erfindung betrifft somit den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Best ά die Gruppe A CH
-CH=C
ist, werden durch Dehydratisierung eines 3«^, 6o£,24—Tri hydroxy-5ß-cholestans der allgemeinen Formel II
(II)
in der E eine Hydroxylschutzgruppe bedeutet, mit Hilfe eines sauren Katalysators hergestellt. Dabei fallen Verbindungen der allgemeinen Formel III an
30
R4O
(III)
in der E die vorstehende Bedeutung hat. Gegebenenfalls wird die Verbindung der allgemeinen Formel III zur Abspaltung der
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Schutzgruppe hydrolysiert. Alternativ können diese Verbindungen auch durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel II mit Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlo— rid und Erhitzen der erhaltenen Verbindung hergestellt wer— den. Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III kann gegebenenfalls hydrolysiert werden.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I1 in der R2 die Gruppe (B) CH^
10 -CiV
ι ! (B)
CH3
darstellt, in der R^ ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe ist, können mit einem Quecksilbern)-salz behandelt und anschließend mit einem Alkalimetallborhydrid reduziert werden. Gegebenenfalls kann die erhaltene Verbindung hydrolysiert werden.
Die verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel II lassen sich aus Hyodesoxycholsäure in einem mehr stufigen Verfahren folgendermaßen herstellen:
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COOH
Acetylierung
AcS H !
QAc
Thionylchlorid
COCl
Dii sopropylcadmiuim
AcO H * <VI>
OAc
AcO
BenzoylchlQTjid (VIII)
BzO
OH
(II)
909812/0648 original inspected
In dem vorstellenden Be akt ions sehe ma wird Acetylhyodesoxyehol— säure (T) durch Aeetylierung von Hyodesoxyeholsäure XlV) hergestellt. Sodann wird die Verbindung (V) mit thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid oder einem ähnlichen Halogenierungsmittel unter Erwärmen und gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Benzol oder Chloroform, umgesetzt. Sodann wird die erhaltene Verbindung (VI) mit einer eine Isopropylgruppe liefernden metallorganischen Verbindung, wie einem Isopropylmagnesiumhalogenid, Isopropylzlnkhalogenid, Diisopropylcadmium oder Diisopropylzink, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Diäthyläther,zur Verbindung (VII) umgesetzt. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung mit Diisopropylcadmium in Benzol. Die Verbindung (VII) wird in üblicher Weise zur Verbindung (VIII) hydrolysiert. Sodann wird diese Verbindung in üblicher Welse acyliert, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Acylhalogenid in Gegenwart einer Base, wie Pyridin. Es wird die Verbindung (IX) erhalten. Bei dieser Acylierung werden auch unerwünschte Verbindungen, wie eine an der 6-Hydroxylgruppe oder eine an der 3- und 6-Hydr oxy !gruppe acylierte Verbindung gebildet. Diese unerwünschten Verbindungen können jedoch erneut zur Ausgangsverbindung (VIII) hydrolysiert werden.
Zur Verminderung der Ausbeute an Nebenprodukten wird die Acylierung vorzugsweise mit der Mindestmenge an Acylierungsmittel bei nied-rigen Temperaturen durchgeführt.
Die Verbindung (IX) wird sodann mit beispielsweise einem Alkalimetallhydrid zur Verbindung der allgemeinen Formel (II) reduziert. Spezielle Beispiele für verwendbare Hydride sind Borhydride, wie Calcium-, Natrium- und Kaliumborhydrid, sowie Lithiumaluminiumhydrid. Die Reduktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Die Art des verwendeten Lösungsmittels hängt von der Art des verwendeten Hydrids ab.
Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Äther und Alkohole.
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Γ ~ί
" 11 2827U5
Sofern in den Verbindungen der allgemeinen Formel (1) der Best E und/oder Ir eine Hydroxylschutzgruppe darstellt, ist eine Acyl-, Triarylmethyl-, Methoxymethyl-, Tetrahydropyranyl—, Alkylsilyl- oder Benzylgruppe bevorzugt.
In der Praxis wird das erfindungsgemäße Verfahren unter folgenden Bedingungen durchgeführt:
Ζην Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)-, in der der Rest It die Gruppe (A) darstellt, wird die Verbindung (II) in einem Losungsmittel, wie Benzol, Chloroform, Dichlormethan, Dioxan oder Pyridin gelöst, die erhaltene Lösung mit einem sauren Katalysator versetzt und 10 Minuten bis 24 Stunden bei Temperaturen von 00C bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels umgesetzt. Spezielle Beispiele für verwendbare saure Katalysatoren sind Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure oder deren Säurechloride, Phosphorpentoxid und Schwefelsäure. Bei Verwendung von Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid wird die Umsetzung vorzugsweise mehrere Stunden in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Pyridin, Triäthylamin oder Dimethylanilin, durchgeführt.
Die Umsetzung der Verbindung (II) mit Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid wird folgendermaßen durchgeführt: Die Verbindung (II) wird in Pyridin, Triäthylamin, Dimethylformamid, Äthylacetat oder Benzol gelöst, mit Methansulfonylchlorid oder p-Töluolsulfonylchlorid versetzt und 5 bis 50 Stunden, vorzugsweise 15 bis 25 Stunden, bei Temperaturen von 0 bis 100°G, vorzugsweise 20 bis 400C, umgesetzt. Das entstandene Mesylat oder Tosylat der Verbindung (II) kann in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Benzol oder Ithylacetat, 2 bis 30 Stunden unter Rückfluß erhitzt werden. Zur Erzielung einer glatten Reaktion wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetallhalogenids, wie Lithiumchlorid, Kaliumchlorid oder Lithiumbromid, oder eines tertiären Amins,
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γ ~ι
-12- 2827U5
wie Triäthylamin, Pyridin oder Dimethylanilin, durchgeführt.
Das Verfahren, zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I, in der der He st R die Gruppe (B) bedeutet, wird folgendermaßen durchgeführt:
Die Verbindung (III) wird vorzugsweise in einem Gemisch von Wasser und einem organischen Lösungsmittel gelöst und die erhaltene Lösung wird mit einem Quecksilber(ll)-salz, wie Quecksilber(Il)-trifluoracetat, Quecksilber(II)-acetat, Quecksilber(II)-broraid oder Quecksilber(II)-Chlorid, versetzt. Die Umsetzung wird 5 bis 10 Stunden bei Temperaturen von 0 bis 50°C, vorzugsweise bei Temperaturen von 20 bis 300C durchgeführt. Auf diese Weise wird eine QuecksiIber(II)-oxygruppe in das Molekül eingeführt. Spezielle Beispiele für verwendbare organische Lösungsmittel, die mit V/asser gemischt werden, sind Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und Dioxan. Die erhaltene Quecksilber(II)-oxyverbindung kann in situ mit einem Alkalimetallborhydrid reduziert werden. Zu diesem Zweck wird das Eeaktionssystem zunächst mit Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid alkalisch gestellt, sodann wird das Alkalimetallborhydrid, wie liatriumborhydrid oder Kaliumborhydrid, eingetragen und das Gemisch 1 Stunde bei Temperaturen von 0 bis 200C umgesetzt. Auf diese V/ei se wird die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten, in der der Rest R die Gruppe (B) bedeutet.
Ein Beispiel zur Herstellung von 1 «· ,25-Dihydroxycholecalciferol als aktivem Vitamin D aus einer Verbindung der Erfindung wird nachstehend gegeben.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der der Rest Έγ die Gruppe (B) darstellt, wird in üblicher Weise der Hydrolyse unterworfen, sofern der Rest R eine Hydroxylschutzgruppe darstellt. Sodann wird die Verbindung mit 2,3-Dichlor-556-dicyanobenzochinon in einem inerten Lösungsmittel zum 25-Hydroxycholest-i ,4-,6-trien-3-on (X) dehydriert. Vorzugs-
L -I
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~ 15
weise wird als inertes Lösungsmittel ein aromatisches Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol-, oder ein Äther, wie Dioxan, verwendet. Vorzugsweise beträgt das Molverhältnis von 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon zum Ausgangssteroid 3^1 bis 5:1. Die Dehydrierung wird vorzugsweise unter Erwär men durchgeführt.
Die Verbindung (X) kann leicht in das 1 c*~,25-Dihydroxychole calciferol überführt werden, beispielsweise nach dem in der JP-OS 100 055/75 beschriebenen Verfahren.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel!
Eine Lösung von 30 g Hyodesoxycholsäure in 90 ml Essigsäureanhydrid und 180 ml Eisessig wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der F.ückstand in 200 ml Pyridin und 40 ml Wasser gelöst. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und sodann eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird mit Wasser und verdünnter Salzsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 31 g HyodesoxychoIsäure—
^5 diacetat erhalten.
IR-Spektrum (cm"1, KBr): 1735, 1708
NMR-Spektrum (δ in CDCl3): 0,65 (3H,S), 0.98 (6H,S),
2,01 (3H,S), 2,03 (3H,S), 4,4-5,4 (IH,m)
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Γ "1
— -Mi. —
Beispiel 2
Eine Suspension von 4,46 g Magnesiumspänen in. 200 ml wasserfreiem Diäthyläther wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 18,9 ml Isopropylbromid in 100 ral wasserfreiem Diäthyläther versetzt. Sodann wird das Gemisch 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, bis das Magnesium in Lösung gegangen ist. Nach dem Abkühlen der Isopropylraagnssiuinbromid—Lösung werden langsam 25 g wasserfreies Cadirtiumbronia eingetragen. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Hierauf wird der Diäthyläther abdestilliert und der Rückstand mit wasserfreiem Benzol versetzt. Es wird eine Lösung von Diisopropylcadmium in Benzol erhalten.
10 g Acetylhyodesoxycholsäure werden in 50 ml Thionylchlorid gelöst und 30 Minuten gelinde erwärmt. Hierauf wird überschüssiges Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert. Das erhaltene Diacetylhyodesoxycholsäurechlorid wird in wasserfreiem Benzol aufgenommen. Die Lösung wird tropfenweise mit der Benzollösung von Diisopropylcadmima unter kräftigem Rühren und Kühlung mit Wasser versetzt. 1 Stunde nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch unter Eiswasserkühlung mit Wasser und hierauf mit 5prozentiger Salzsäure versetzt. Die Benzolschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt das 3Λ, SeCHDihydroxy-Sß-cholestan-24-on-diacetat als öl, das in Methanol zur Kristallisation gebracht und aus Methanol umkristallisiert wird. F. 108 bis 1090C.
IR-Spektrum (cm"1, KBr): 1730, 1712 NMR-Spektrum (δ in CDCl3): 0,66 (3H,S), 0,99 (6H,S), 1,10 (3H,S), 1;94 (6H,S),
4.3-4;8 (IH, m)
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Beispiel 3
Das gemäß Beispiel 2 hergestellte 3c*,6»;-Dihydroxy-5ßeholestan-24-on-diacetat wird in einer Lösung von 11g Kaliumhydroxid in 2OO ml Methanol gelöst. Sodann wird die Lösung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgeiaisch auf etwa 50 ml eingedampft. Das Konzentrat wird mit Wasser versetzt und das abgeschiedene Öl mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromategraphisch gereinigt. Nach ümkristallisation aus Äthylacetat werden 3 g 3of, 6tf-Dihydroxy-5ß-cholestan-24-on vom F. 180 bis 1810C erhalten.
IR-Spektrum (cnT1, KBr): 3360, 1710 NMR-Spektrum (δ ±n cmij. Ο?64 (3HjS), 0}90 (6H,S),
I702 (3H,S), 1,14 (3H,S), 3,30 - 3,80 (2H,ra), l '
3,80 - 4,40 (2H,m)
Beispiele
Eine Lösung von 2 g 3^,6c^Mhydro:xy-5ß-chölestan-24-on in 30 ml Dichlormethan und 1 ml Pyridin wird unter Eiswasserkühlung mit 1 ml Benzotrichlorid versetzt. Nach östündiger Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, über MagnesiunmL&fcgetrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an 60 g Kieselgel chromatographiert und mit Chloroform eluiert. Zunächst werden 0,1 g 3oc,6 oL-Dihydroxy-5ß-cliolestan-2A— on-dibenzoat, sodann 0,6 g 3^,6 oe-Dihydroxy-5ß-cholestan-24-on-6-0-benzoat und schließlich 0,4- g 3oL,6o(l,-Dihydroxy-5ß-cholestan-24-on-3-0-benzoat eluiert. Zum Schluß wird mit Äthylacetat eluiert.
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Γ "I
Es werden 0,7 g cEer Ausgangsverbindung wiedergewonnen.
Das 5oc,6ot-I>ißydrQxy-5ß-cliolestan-2zir-on-3-0-benzoat hat folgende Eigenschaften:
1 '■
IR-Spektruia (cm » KBr): 3450, 1712 j
NMR-apekfcrum (δ in CCl4): 0.60 (3H,S), 0.89 (3HrS), i
0.99 (3K,S), 1.10 4.00 (lH,m), 4.90
8.00 (2H,m), 7.40 (3H,b.S)
Beispiel 5
Eine Lösung von 4-86,7 mg 3 <κ.,6 OL-Dihydroxy-5ß-cholestan-24~ on-3-O-benzoat in 5 ml Biäthyläther wird bei -100C in eine Lösung von Calciumborhydrid in Methanol eingetropft. Die Lösung von Calciumborhydrid wird aus 352 mg Ilatriuraborhydrid und 672 mg Calciumchlorid hergestellt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei -100C gerührt, sodann mit verdünnter Essigsäure neutralisiert und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 471 mg 3 cc , 6 <x, 24-Trihydroxy-5ß-cholestan-3-0-benzoat erhalten.
NMR-Spektrum (δ in CCl4): 0.62 (3H,S), 0.82 (3H,S), 0.91 (6H,S), 3.0 - 4.2 (6H,m),·
8.03 (2H,m), 7.4 (3H,m) j
Beispiel 6
3Q Eine Lösung von 4-71 mg 3 <x-,6 oc,24~Trihydroxy-5ß-cholestan-3-0-benzoat in 5 ml Pyridin wird mit 0,6 ml Phosphoroxychlorid versetzt und 15 Minuten unter Bückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Heaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. De^ Ätherextrakt wird mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen,über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
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- ^ - 2821445
wird an 30 S Eieselgel Chromatographiert und mit Chloroform eluiert. Haeh tLem Eindampfen des Eluats werden 212,4- mg Ep id e smo st e rin-benzoat e rhalten.
m^Spektrmn- (δ in CCl4): 0.70 (3H,S), 1,04 (6H,b.5), -" j
1.59 <3H,S), 1.66 (3H,S), j
3.65 (IH,m), 4.85-5.60 (2H,m),
8.00 (2H,m), 7.45 (3H,m) \
Das erhaltene Epidesmosterin-benzoat wird in üblicher Weise mit einer Lösung von KaliumhydT-oxid in Methanol hydrolysiert. Fach TJmkristalli sation aus Methanol wird das Epidesmosterin vom P. 137 bis 139°C erhalten.
HI4R-ppektrura"(6 InCDCl3): 0.69 (3H,S), 1.01 (6H,b.S),
1.61 (3H,S), 1.68 (3K,S), 4.00 (IH,m), 4.9-5.6 (2H,m)
Epidesmosterin wird in üblicher V/eise mit einem Gemisch von Essigsäureanhydrid und Pyridin acetylierfc. Nach Umkrisfcallisation aus Methanol wird das Epidesmosterin-acetat vom F-112 bis 1150C erhalten.
IR-Spektrum (cm"1, KBr): 25 NMR-Spektruia (δ in CDCl^):
1735 (3H,S), O. (M+), 369, 90 (3H,S),
0.69 (3H,S), 1. 60 (3H,S),
1.01 (3H,S), 2. 01 (3H,S),
1.69 4.9-5.6 (2H,m) ■
384 366 , 351
Massenspektrdm C
Beispiel 7
Eine Lösung von 53 mg Epidesmosterin-acetat in einem Gemisch von 1 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Dimethylformamid wi^d mit 0,5 ml V/asser und 0,1 g Quecksilber(ll)-trifluoracetat versetzt und 7 Stunden bei Baumtemperatur gerührt. Sodann wird
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Γ ~i
das Eeakti.onsgemisch mit 0,5 ml 3d. Natronlauge und 50 mg Natriumborhydrid versetzt und 1 weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das fieaktionsgemisch mit Äthylaeetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert .. und mit Chloroform eluiert. Es werden 19 mg 25-Hydroxyepicholesterin-acetat erhalten.
NMR-Spektrum (δ in CBClJ: 0.68 (3H,S), 1.01 (3H,S),
1.20 (6H,S), 2.01 (3H,S), : 5.01 (lH,m), 5.30 (lH,m) j
Das 25-Hydroxyepicholesterin-acetat wird in üblicher Weise mit einer Lösung von Kaliumhydroxid in. Methanol hydrolysiert. Nach Umkristallisation aus Methanol wird das 25-IIydroxyepicholesterin vom F. I57 bis 160°C erhalten.
MMR-Spek-cruEL (δ in CDCl3): 0.68 (3HrS), 1.01 (3H,S), j
1.20 (6H,S), 3.99 (lH,m), j 5.42 (IH,m) 1
Massenspektrum (m/e): 402 (M+), 384, 369, 351, :
59 "!
Beispiele
Eine Lösung von 10 mg 25-Hydroxyepicholesterin in 2 ml Dioxan v;ird mit 19,7 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon versetzt und 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das auskristallisierte 2,3-Dichlor-5,6-dicyanohydrochinon abfiltriert und das FiItrat eingedampft. Der Rückstand wird an 5 g Aluminiumoxid chromatographiert und mit Chloroform eluiert. Es werden 4·, 5 mg 25-Hydroxycholest-1,4,5-trien-3-on vom F. 183 bis 1840C erhalten.
UV-Spektrum λ (nm): 223, 255, 299 max
IR-Spektrum (cm"1, KBr): 3500, I65O Der Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe ist nicht
erniedrigt.
L
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Claims (26)

  1. VOSSJUS · VOSSiUS - HiLTL · TAUCHNER · HEUNEMANN
    PATE NTAfJ WALTE
    SIEBERTSTRASSE 4 · 8OOO MÖNCHEN 86 · PHONE: (O89) 47 4O75 CABLE: B E NZO LPA IENT MÖNCHEN TELEX 5-29 45 3 VOPAT D
    u.Z.: M 762 (Vo/H) Gase: !¥/0-1-379
    CHUGAI SEIYAEU KABUSHIKI KAISHA
    Tokyo, Japan
    "3oL-Hydroxycholest-5-en-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung"
    Priorität: 24. Juni 1977, Japan, Nr. 74526/77 24. Aug. 1977, Japan, Nr. 100591/77
    Patentansprüche
    3oi--Hydroxycholest-5-en-Derivate der allgemeinen iOrmel I
    "I
    in der E ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe und E2 die Gruppe (A) oder (B)
    CH-
    -CH=C
    oder (A)
    -CHo-C-OR- 2 i
    909812/0648
    ORIGINAL INSPECTED
    282744S darstellt, wobei Br ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I,
    Λ -7
    in der E und B? gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Acyl-, Triarylmethyl-, Methoxymethyl-, Tetrahydropyranyl-, Alkylsilyl- oder Benzylgruppen bedeuten. ..
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I,
    i 3
    . in der R und Br gleich oder verschieden sind und Wasser-
    Stoffatome oder Acylreste bedeuten.
  4. 4-. Epidesmosterin.
    15
  5. 5- Epidesmosterin-acetat.
  6. 6. Epidesmosterin-benzoat.
  7. 7- 25-Hydroxyepicholesterin.
  8. 8. 25-Hydroxyepicholesterin-3-acetat.
    25
  9. 9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der ά die Gruppe (A) bedeutet, entweder
    (a) ein 3 oL, 6oc, 24—Trihydroxy-5ß-cholestan der allgemeinen Formel II
    30 35
    (II)
    909812/0648-
    in der R eine Schutzgruppe bedeutet, in Gegenwart
    eines sauren Katalysators dehydratisiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung hydrolisiert oder (b) die Verbindung der allgemeinen Formel II mit Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid umsetzt und die erhaltene Verbindung erhitzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung hydrolysiert oder zur" Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Hr die Gruppe (B) bedeutet,
    (c) ein 3o(--Hydroxycholest-5,24-dien der allgemeinen Formel III
    15
    (III)
    in der R die vorstehende Bedeutung hat, mit einem Quecksilber(II)-salz behandelt und die erhaltene Verbindung mit einem Alkalimetallborhydrid reduziert · und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung hydrolysiert.
    25
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als sauren Katalysator Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid, Phosphorpentoxid oder Schwefelsäure verwendet.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als sauren Katalysator Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid verwendet.
    909812/0648
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 9 (a), dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel durchführt.
  13. 13- Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Benzol, Chloroform, Dichlormethan^ Dioxan oder Pyridin verwendet.
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 9 (a), dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung 10 Minuten bis 24 Stunden bei Temperaturen von 0°C bis zur Eückflußtemperatur durchführt-
  15. 15- Verfahren nach Anspruch 11s dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von Pyridin, Triethylamin oder Dimethylanilin mehrere Stunden durchführt.
  16. 16. Verfahren nach Anspruch 9 (b)» dadurch gekennzeichnet,
    daß man die Umsetzung in Pyridin, Triäthylamin, Dimethylformamid, Äthylacetat oder Benzol durchführt. 20
  17. 17· Verfahren nach Anspruch 9 (b), dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung 5 bis 50 Stunden bei Temperaturen von 0 bis 1000C durchführt.
  18. 18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung 15 bis 25 Stunden bei Temperaturen von 20 bis 40°C durchführt.
  19. 19- Verfahren nach Anspruch 9 (b), dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Dirnethylformamid, Benzol oder Äthylacetat durchführt.
  20. 20. Verfahren nach Anspruch 9 (b), dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung 2 bis 30 Stunden unter Kickflußkochen durchführt.
    909812/0648
  21. 21. Verfahren nach Anspruch 9 (b)5 dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von Lithiumchlorid, Kaliumchlorid oder Lithiumbromid oder in Gegenwart von Triäthylamin, Pyridin oder Dimethylanilin durchführt.
  22. 22. Verfahren nach Anspruch 9 (c), dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem Gemisch von Wasser mit
    Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dioxan durchführt.
  23. 23- Verfahren nach Anspruch 9 (c), dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung 5 bis 10 Stunden bei Temperaturen von 0 bis-50°G durchführt.
  24. 24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen von 20 bis 30°C durchführt.
  25. . 25. Verfahren nach Anspruch 9 (c), dadurch gekennzeichnet, daß man als Quecksilber(ll)- salz Quecksilber(II)-trifluoracetat, Quecksilber(ll)-acetat, Quecksilber(ll)-bromid oder Quecksilber(II)-chlorid verwendet.
  26. 26. Verfahren nach Anspruch 9 (c), dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion 1 Stunde bei Temperaturen von 0
    bis 200C durchführt.
    27- Verfahren nach Anspruch 9 (c), dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkalimetallborhydrid Natrium- oder Kaliumborhydrid verwendet.
    909812/0648
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