DE2822486A1 - 3alpha, 6alpha-dihydroxy-5beta- cholestan-24-on-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

3alpha, 6alpha-dihydroxy-5beta- cholestan-24-on-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number
DE2822486A1
DE2822486A1 DE19782822486 DE2822486A DE2822486A1 DE 2822486 A1 DE2822486 A1 DE 2822486A1 DE 19782822486 DE19782822486 DE 19782822486 DE 2822486 A DE2822486 A DE 2822486A DE 2822486 A1 DE2822486 A1 DE 2822486A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
dihydroxy
cholestan
general formula
reaction
derivatives
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE19782822486
Other languages
English (en)
Inventor
Chikara Kaneko
Isao Matsunaga
Kiyoshige Ochi
Minoru Shindo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chugai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Publication of DE2822486A1 publication Critical patent/DE2822486A1/de
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

" 3o/>6oi-Dihydroxy-5ß-cholestan-24-on-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung "
In den vergangenen Jahren wurden ausgedehnte Untersuchungen zur Entwicklung von Verbindungen durchgeführt, die aktive Metabolite von Vitamin D sind. Besonderes Interesse fanden Steroide mit mindestens einer Hydroxylgruppe in ihrer Seitenkette, insbesondere Cholesterine mit Hydroxylgruppen in der 24- und/ oder 25-Stellung. Diese Verbindungen sind Zwischenprodukte zur Herstellung von aktivem Vitamin D_. Beispiele für diese Verbindungen sind Io^,25-Dihydroxycholecalciferol, 1«,24-Dihydroxychölecalciferol, 1oc,24,25-Trihydroxycholecalciferol, 25-Hydroxycholecalciferol und 24,25-Dihydroxycholecalciferol.
Bekanntlich ist Desmosterin ein wertvolles Zwischenprodukt zur Herstellung der vorgenannten aktiven Vitarain D3~Verbindüngen. Tatsächlich leiten sich die verschiedensten Typen von aktivem Vitamin D^ von Desmosterin ab. Desmosterin ist zwar ein sehr wertvolles Zwischenprodukt zur Herstellung von aktivem Vitamin D^, doch ist es schwierig zugänglich, weil es aus schwer zugänglichen Naturstoffen gewonnen wird, beispielsweise aus Fucosterin, das aus bestimmten Seetangarten gewonnen wird.
809851/0686
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde , bestimmte 3«,6oi-Dihydroxy-5ß-cholestan-24-on-Derivate zu schaffen, die sich leicht in Desmosterin und seine Derivate und andere aktive Vitamine D überführen lassen. Die Lösung dieser Aufgabe beruht auf dem überraschendem Befund, daß die leicht zugängliche Hyodesoxycholsäure ein günstiges Ausgangsmaterial ist. Die Erfindung betrifft somit den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäß durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II
i I I
(II)
in der R1 eine Schutzgruppe und X ein Halogenatom, einen Alkoxy- oder Aralkoxyrest darstellt, mit einer eine Isopropylgruppe liefernden metallorganischen Verbindung umsetzt. Vorzugsweise wird als metallorganische Verbindung Diisopropylcadmium, Diisopropylzink, ein Isopropylzinkhalogenid oder Isopropylmagnesiumhalogenid verwendet.
Die verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel II lassen sich durch Einführung einer Schutzgruppe in die Hydroxylgruppen der Hyodesoxycholsäure und anschließende Umsetzung der Carboxylgruppe mit Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid unter Erwärmen und gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Benzol oder Chloroform, herstellen.
809851/0686
Vorzugsweise werden die Verbindungen der allgemeinen Formel II mit der metallorganischen Verbindung in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol oder Diäthyläther, bei Temperaturen von 0 bis 500C, vorzugsweise 10 bis 3O°C, während 1 bis 3 Stunden umgesetzt. Es werden die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, in der die Hydroxylgruppen geschützt sind. Gegebenenfalls können ~ die Schutzgruppen in den Verbindungen der allgemeinen Formel I in üblicher Weise durch Hydrolyse abgespalten werden.
Vorzugsweise kommt als Schutzgruppe eine Acyl-, Triarylmethyl-, Methoxymethy1-, Tetrahydropyranyl-, Älkylsilyl- oder Benzylgruppe in Frage.
Einige Beispiele zur Herstellung von Desmosterin aus den Verbindungen der Erfindung werden nachstehend gegeben.
a) 3(y,6o'~Dihydroxy-5ß-cholestan-24-on (I) wird beispielsweise mittels eines Alkalimetallhydrids zum 3oi,6of,24-Trihydroxy-5ß-cholestan (III) reduziert. Beispiele für bevorzugt verwendete Reduktionsmittel sind Alkalimetallborhydride, wie Kalium- und Natriumborhydrid, sowie Lithiumaluminiumhydrid. Die Reduktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem Äther oder Alkohol, durchgeführt. Die Art des verwendeten Lösungsmittels hängt von der Art des Reduktionsmittels ab. Sodann wird die erhaltene Verbindung (III) mit einem Chlorierungsmittel, wie Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorxd oder Phosphoroxychlorid, zum 3-Chlorcholest-5,24-dien (IV) umgesetzt. Bei dieser Umsetzung werden die Hydroxylgruppen der Verbindung (III) durch Chloratome substituiert. Es entsteht die entsprechende 3,6,24-Trichlorverbindung, die im Zuge der Umsetzung Chlorwasserstoff abspaltet unter Bildung der Verbindung (IV) Diese Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Gewöhnlich werden aromatische Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, oder halogenierte Kohlenwas-
809851/0686
' serstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlensto f f oder Methylenchlorid verwendet. Vorzugsweise werden basische Lösungsmittel oder Lösungsmittel, die eine Base als Chlorwasserstoff acceptor enthalten, verwendet. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels liegen.
Sodann wird die Verbindung (IV) in das 3ß-Acyloxycholest-5,24-dien (V) überführt. Dies kann beispielsweise durch ^ Behandlung mit Kaliumacetat in Eisessig erfolgen. Untersuchungen haben ergeben, daß die Verbindung (V) die gleiche Verbindung ist, wie das acylierte Desmosterin.
b) 33,6o(-Dihydroxy-5ß-cholestan-24-on (I) wird in üblicher Weise in das 3 ex, 6o:-Dihydroxy-5ß-cholestan-24-on-dimesylat (VI) überführt. Sodann wird die Verbindung (VI) mit einem anorganischen Chlorid, wie Kalium-, Natrium- oder Lithiumchlorid, zum 3-Chlorcholest-5-en-24-on (VII) umgesetzt. Vorzugsweise wird die Umsetzung in einem Lösungs-2^ mittel durchgeführt, das das anorganische Chlorid gut löst. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Amide, wie Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Hexamethylphosphorsäureamid, Ketone, wie Aceton, oder Alkohole. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
In die Verbindung (VII) wird gemäß (a) ein Acyloxyrest in die 3ß-Stellung eingeführt. Es entsteht das entsprechende 3ß-Acyloxycholest-5-en-24-on (VIII). Das vorstehend in (a) beschriebene Desmosterin-Derivat (V) kann in üblicher Weise leicht in die Verbindung (VIII) überführt werden; vgl. JA-OSen 149 662/1975 und 24 264/1975.
c) 3<X,6ß(-Dihydroxy-5ß-cholestan-24-on-diacetat (I) wird gemäß (a) zum 3c^,6'X,24-Trihydroxy-5ß-cholestan-3o(,6or.-diacetat (IX) reduziert. Bei Verwendung von Calciumborhydrid
L 809851/0686
als Reduktionsmittel erfolgt die Reduktion ohne Abspaltung der Acylgruppe. Sodann wird die Verbindung (IX) mittels eines sauren Katalysators zum 3ofr6o(-O±h.YdroxY-5ßcholest-24-en-diacetat (X) dehydratisiert. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Pyridin oder Triäthylamin, durchgeführt, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen und die Ausbeute zu verbessern. Bei dieser Art der Dehydratisierung kann zwar jader saure Katalysator verwendet werden, vorzugsweise werden jedoch Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder deren Chlorid r Phosphorpentoxid oder Schwefelsäure eingesetzt. Die Verbindung (X) wird zum 3o(,6<x-Dihydroxy-5ß-cholest-24-en (XI) hydrolysiert. Diese Verbindung wird ihrerseits in üblieher Weise zum 3or,6tf-Dihydroxy-5ß-cholest-24-en-dimesylat (XII) umgesetzt. Die Verbindung (XII) wird gemäß (b) mit einem anorganischen Chlorid behandelt und zum 3-Chlorcholest-S,24-dien (IV) umgesetzt. Diese Verbindung wird gemäß (a) zum Sß-Acyloxycholest-S,24-dien (V) umgesetzt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
2^ Eine Lösung von 30 g Hyodesoxycholsäure in 90 ml Essigsäureanhydrid und 180 ml Eisessig wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand in 200 ml Pyridin und 40 ml Wasser gelöst. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und sodann eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird mit Wasser und verdünnter Salzsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 31 g Hyodesoxycholsäure-
diacetat erhalten.
35
L- _J
809851/0686
IR-Spektrum (cm"1, KBr): I735, 1708 NMR-Spektrum (δ in CDCl3): 0,65 (3H,S), 0.98 (6H,S),
2,01 (3H,S), 2,03 (3H,S),
4,4-5,4 (IH,m)
Beispiel 2
Eine Suspension von 4,46 g Magnesiumspänen in 200 ml wasserfreiem Diäthyläther wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 18,9 ml Isopropylbromid in 100 ml wasserfreiem Diäthyläther versetzt. Sodann wird das Gemisch 3O Minuten unter Rückfluß erhitzt, bis das Magnesium in Lösung gegangen ist. Nach dem Abkühlen der Isopropylmagnesiumbromid-Lösung werden langsam 25 g wasserfreies Cadmiumbromid eingetragen. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Hierauf wird der Diäthyläther abdestilliert und der Rückstand mit wasserfreiem Benzol versetzt. Es wird eine Lösung von Diisopropy!cadmium in Benzol erhalten.
10 g Acetylhyodesoxycholsäure werden in 50 ml Thionylchlorid gelöst und 30 Minuten gelinde erwärmt. Hierauf wird überschüssiges Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert. Das erhaltene Diacetylhyodesoxycholsäurechlorid wird in wasserfreiem Benzol aufgenommen. Die Lösung wird tropfenweise mit der Benzollösung von Diisopropylcadmium unter kräftigem Rühren und Kühlung mit Wasser versetzt.
1 Stunde nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch unter Eiswasserkühlung mit Wasser und hierauf mit 5prozentiger Salzsäure versetzt. Die Benzolschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt das 3rf,6oc-Dihydroxy-5ß-cholestan-24-on-diacetat als öl, das in Methanol zur Kristallisation gebracht und aus Methanol umkristallisiert wird. F. 108 bis 1O9°C.
809851/0686
IR-Spektrum (cm"1, KBr): 1730, 1712 NMR-Spektrum (δ in CDCl3): 0,66 (3H,S), 0,99 (6H,S),
1,10 (3H,S), 1,94 (6H,S), 4;3-4;8 (IH, m)
Beispiel 3 Das gemäß Beispiel 2 hergestellte 3or, 6».-Dihydroxy-5ßcholestan-24-on-diacetat wird in einer Lösung von 11g Kaliumhydroxid in 200 ml Methanol gelöst. Sodann wird die Lösung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf etwa 50 ml eingedampft. Das Konzentrat wird mit Wasser versetzt und das abgeschiedene öl mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Nach ümkristallisation aus Äthylacetat werden 3 g 3<tf,6c<-Dihydroxy-5ß-cholestan-24-on vom F. 180 bis 1810C erhalten.
IR-Spektrum (cm , KBr): 3360, 1710 NMR-Spektrum (fi ±n QOC±^. 0?64 (3HjS)> Q^Q (6HjS)j
1,02 (3H,S), 1,14 (3H,S), 3f30 - 3r80 (2H,m),
3,80 - 4,40 (2H,m)
Beispiel4
Eine Lösung von 2,6 g 3<y, 6o(-Dihydroxy-5ß-cholestan-24-on in 2OO ml Methanol wird mit 2 g Natriumborhydrid versetzt und 1 Stunde unter Eiskühlung gerührt. Nach dem Zersetzen des überschüssigen Natriumborhydrids mit verdünnter Essigsäure wird das Gemisch auf etwa 100 ml eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird
809851/0686
■j mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 2,0 g 3c/,6of,24-Trihydroxy-5ß-cholestan erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Chloroform bei 169 bis 173°C schmilzt.
NMR-Spektrum (δ in CDCl3): 0,65 (3H,S), O791 (3H,S),
0,97 (3H,S), _
3,0 - 4,3 (3H,m)
Beispiel 5
a) Eine Lösung von 1 ,5 g 3<v,6c/',24-Trihydroxy-5ß-cholestan in 20 ml Pyridin wird mit 3 ml Phosphoroxychlorxd versetzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Es werden 0,6 g 3-Chlorcholest-S,24-dien erhalten.
NMR-Spektrum (δ in CCl4): 0,69 (3H,S), 0,97 (3H,S), 1,03 (3H,S), 1,58 (3H,S), 1,66 (3H,S), 3,5 - 3,9 (lH,m) 5,35 (lH.b.S)
b) Eine Suspension des gemäß a) erhaltenen öligen Produkts in 20 ml Eisessig wird mit 6 g wasserfreiem Kaliumacetat versetzt. Sodann wird das Gemisch 2 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Wasser wird das Gemisch mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Es werden 332,9 mg Desmosterin acetat erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus einem
809851/0686
~ 12 -
Gemisch von Aceton und Methanol bei 92 bis 930C schmilzt. Das Produkt wird mit einer authentischen Probe anhand des Mischschmelzpunkts identifiziert.
Beispiel 6
a) Eine Lösung von 168 mg 3of, 6<y-Dihydroxy-5ß-cholestan-24-on in 5 ml Pyridin wird unter Eiskühlung mit 0,5 ml Methansul-~ fonylchlorid versetzt und 1 Stunde gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat
-|0 extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt als öl das 3or,6oi-Dihydroxy-5ß-cholestan-24-on-dimesylat.
IR-Spektrum (cm"1, KBr): 1710, 1172, 923 NMR-Spektrum ($ in CCl4): 0,66 (3H,S), 0,99 (6H,S),
1,10 (3H7S), 2,97 (6H,S), 4,3 - 5,1 (2H,m)
b) Eine Lösung des gemäß a) hergestellten 3Pf, 6oc-Dihydroxy-5ßcholestan-24-on-dimesylats in 10 ml Dimethylformamid wird mit 100 mg Lithiumchlorid versetzt und 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit Diäthylather extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt als öl das 3-Chlorcholest-5-en-24-on.
NMR-Spektrum (δ in CCl4): 0;68 (3SH,S), 0,92 (3H,S), 0,99 (3H, S), 1,02 (3H), 1,00 (3H,S), 5,33 (IH,m)
c) Eine Lösung von 3-Chlorcholest-5-en-24-on in 3 ml Eisessig wird mit 0,2 g wasserfreiem Kaliumacetat versetzt und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und mit Diäthyläther. extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
809851/0686
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel ehromatοgraphiert. Es werden 81,1 mg 3ß-Hydroxycholest-5-en-24-on-acetat erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 125 bis 1270C schmilzt.
IR-Spektrum (cm"1, KBr): 1708, 1726
NMR-Spektrum (δ InCDCl3): 0.69 (3H,S), 0,96 (3H,S), c-
lT03 (6H,S), 1,14 (3H,S),
2,03 (3H,S), 5,60 10
5f4O
Beispiel 7
a) 3oi, 6Ä-Dihydroxy-5ß-cholestan-24-on-diacetat wird mit
15
Calciumborhydrid zum 3o(,6o(-24-Trihydroxy-5ß-cholestandiacetat reduziert.
IR-Spektrum (cm"1, KBr): 3380
NMR-Spektrum (δ in CCl4): 0,67 (3H,S), 0;82 (3H,S),
0,93 (3H,S), 1,00 (3H1S), 1,96 (6H,S), 3;20 (IH,m) 4,4 - 5;25 (2H,m)
25
Das erhaltene 3«,6of,24-Trihydroxy-5ß-cholestan-3oi,60f-diacetat wird gemäß Beispiel 5 a) mit Phosphoroxychlorid in Pyridin umgesetzt und das Produkt in üblicher Weise hydrolysiert. Es wird das 3«¥,6<*-Dihydroxy-5ß-cholest-24-en erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 188 bis 190°C schmilzt.
IR-Spektrum (cm"1, KBr): 3380
NMR-Spektrum (δ in CCl4): 0,64 (3H,S), 0f90 (6H.D.S), 1,10 (3H,S), lr18 (3H,S),
3,30 - 4r30 (4H,m), 5,1 (lH,m)
L 809851/0686
-■ 14 -
■j b) Eine Lösung von 196,7 mg 3ei,6ft'-Dihydroxy-5ß-cholestan-24-en in 10 ml Pyridin wird mit 1 ml Methansulfonylchlorid versetzt und 2 Stunden in einem Eisbad gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 190 mg 3<<,6o(-Dihydroxy-5ß-cholest-24-endimesylat als öl erhalten.
■jO Die Lösung des Produkts in 5 ml Dimethylformamid wird mit 0,2 g Lithiumchlorid versetzt und 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es werden 150 mg 3-Chlorcholest-5,24-dien erhalten. Das Produkt wird gemäß Beispiel 5 b) umgesetzt. Es werden 105,4 mg Desmosterxnacetat erhalten.
809851/0686

Claims (12)

VOSSIUS · VOSSIUS · HILTL · TAUCHNER ■ HEUNEMANN PATENTANWÄLTE SIEBERTSTRASSE A · 8OOO MÖNCHEN 86 . PHONE: (O89) 474O75 CABLE: BENZOLPATENT MÖNCHEN -TELEX 5-29 453 VOPAT D u.Z.: M 741 (Vo/kä) Case: FP/C-1-375 * $ Ν,ΐγ ir^ CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA Tokyo, Japan 10 " 3t*,6tf-Dihydroxy-5ß-cholestan-24-on-Derivate und Verfahren ζυ ihrer Herstellung " Priorität: 23. 5. 1977, Japan, Nr. 58 815/77 Patentansprüche
1. 3 tv, 6crf-Dihydroxy-5ß-cholestan-24-on-Derivate der allgemeinen Formel I
_ . .
(D
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe darstellt.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom, eine Acyl-, Triarylmethyl-, Methoxymethyl-, Tetrahydropyranyl-, Alkylsilyl- oder Benzylgruppe bedeutet.
L- 809851/0686 -J
ORIGINAL INSPECTED
^
3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeutet.
4. 3<*,6o'-Dihydroxy-5ß-cholestan-24-on. 5
5. 3tf, 6o<-Dihydroxy-5ß-cholestan-24-on-diacetat.
6. 3a, 6of-Dihydroxy-5ß-cholestan-24-on-dimesylat.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch T, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
COX
\^—^ ^
(II)
in der R' eine Schutzgruppe und X ein Halogenatom, einen Alkoxy- oder Aralkoxyrest darstellt^ mit einer eine Isopropylgruppe liefernden metallorganischen Verbindung behandelt und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt hydrolysiert.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel durchführt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Benzol, Toluol oder Diäthyläther verwendet.
10. Verfahren nach Anspruch 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Umsetzung 1 bis 3 Stunden bei 0 bis 5O°C durch-35
führt.
809851/0686
1
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung 1 bis 3 Stunden bei 10 bis 30°C durchführt.
12. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß 5 man als metallorganische Verbindung Diisopropylcadmium, Diisopropylzink, ein Isopropylzxnkhalogenid oder Isopropylmagnesiumhalogenid verwendet. ~
"~ 809851/0686
DE19782822486 1977-05-23 1978-05-23 3alpha, 6alpha-dihydroxy-5beta- cholestan-24-on-derivate und verfahren zu ihrer herstellung Ceased DE2822486A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP52058815A JPS6039278B2 (ja) 1977-05-23 1977-05-23 ステロイド誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2822486A1 true DE2822486A1 (de) 1978-12-21

Family

ID=13095100

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19782822486 Ceased DE2822486A1 (de) 1977-05-23 1978-05-23 3alpha, 6alpha-dihydroxy-5beta- cholestan-24-on-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Country Status (5)

Country Link
US (1) US4179452A (de)
JP (1) JPS6039278B2 (de)
DE (1) DE2822486A1 (de)
FR (1) FR2392034A1 (de)
GB (1) GB1587039A (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6486145B2 (en) 1996-12-20 2002-11-26 Novo Nordisk A/S Meiosis regulating compounds

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4260549A (en) * 1979-05-21 1981-04-07 Wisconsin Alumni Research Foundation Process for preparing 1α-hydroxylated compounds
JPS5573700A (en) * 1978-11-30 1980-06-03 Teijin Ltd Preparation of steroidal ketone compound
US4351767A (en) * 1981-06-29 1982-09-28 Kaiser Emil T Synthesis of 24,25-dihydroxycholesterol

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2012167A1 (de) * 1969-03-17 1970-10-01 The Upjohn Co., Kalamazoo, Mich. (V.St.A.) Pf 17.03.69 V.St.v.Amerika 807929 Neue Steroide und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2429644A1 (de) * 1973-06-20 1975-01-09 Teijin Ltd Verfahren zur herstellung von desmosterolderivaten

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3846455A (en) * 1972-05-22 1974-11-05 Eisai Co Ltd Process for the preparation of 25-hydroxy-cholesterol and esters thereof
US4098801A (en) * 1977-01-26 1978-07-04 Hoffmann-La Roche Inc. Synthesis of 1α-hydroxylated derivatives of cholesterol

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2012167A1 (de) * 1969-03-17 1970-10-01 The Upjohn Co., Kalamazoo, Mich. (V.St.A.) Pf 17.03.69 V.St.v.Amerika 807929 Neue Steroide und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2429644A1 (de) * 1973-06-20 1975-01-09 Teijin Ltd Verfahren zur herstellung von desmosterolderivaten

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Tetrahedron Letters 40, S.4147-4150 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6486145B2 (en) 1996-12-20 2002-11-26 Novo Nordisk A/S Meiosis regulating compounds
US6759400B2 (en) 1996-12-20 2004-07-06 Novo Nordisk A/S Meiosis regulating compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JPS53144564A (en) 1978-12-15
US4179452A (en) 1979-12-18
FR2392034B1 (de) 1981-07-03
GB1587039A (en) 1981-03-25
JPS6039278B2 (ja) 1985-09-05
FR2392034A1 (fr) 1978-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0000533B1 (de) N-Substituierte 9,10-Dihydrolysergsäureester sowie ein Verfahren zu deren Herstellung
DE2434208A1 (de) Derivat der 2-azetidinsulfensaeure und verfahren zu seiner herstellung
DE3002678A1 (de) Verfahren zur herstellung von p-n-alkylbenzoesaeure
DE3022788C2 (de) 7-Ketocholesterin- und 7-Hydroxycholesterin-berstein- bzw. -phthal-säure-halbester und ihre Salze und ihre Verwendung als Immunsuppressiva und Antiphlogistika
DE3042121A1 (de) 2-substituierte 4,6-di-tert.-butylresorcinole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE2535308C2 (de) 1&amp;alpha;, 2&amp;alpha;-Dihydroxycholecalciferol, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
DE3005736A1 (de) Vitamin d tief 3 -derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneistoffe
DE2202689A1 (de) Neue Zwischenprodukte der Vitamin-A-Synthese
DE2822486A1 (de) 3alpha, 6alpha-dihydroxy-5beta- cholestan-24-on-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE1668784B2 (de) Verfahren zur herstellung von aldehyden oder ketonen durch oxydation primaerer oder sekundaerer alkohole
DE2732107A1 (de) Verfahren zur herstellung von cyclischen ketonen
DE2726393C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 5-(quartär-Alkyl)resorcinen
DE1232138B (de) Verfahren zur Herstellung von delta 5-6-Methylsteroiden
DE2651201A1 (de) Aether und antibiotika sowie verfahren zur herstellung derselben
DE2827445A1 (de) 3 alpha -hydroxycholest-5-en-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2150146C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Flavon-7-oxyessigsäureäthylester
DE2331044A1 (de) Diphenylmethan-derivate und verfahren zu deren herstellung
DE2652685A1 (de) Verfahren zur oxidation von chinaalkaloiden
DE1793144A1 (de) Phenylsalicylsaeure-Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
DE2628469B2 (de) Verfahren zur Herstellung von γ -Aminoalkoholen
DE2754759A1 (de) 3alpha-hydroxy-5beta-cholest-24-en- verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
AT259553B (de) Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten
DE1793775C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Salpha-Brom-ebeta-hydroxysteroidender Androstan-, Pregnan-, Sapogenin- oder Alkaloidreihe
DE960818C (de) Verfahren zur Herstellung von 3ª‰-Oxy-5(6)-cholensaeure
DE2350680C3 (de) Verfahren zur Herstellung von am Ring substituierten Derivaten der (-) -Podocarpensäure

Legal Events

Date Code Title Description
OAM Search report available
OC Search report available
8128 New person/name/address of the agent

Representative=s name: VOSSIUS, V., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. VOSSIUS, D.,

8110 Request for examination paragraph 44
8131 Rejection