DE2407381A1

DE2407381A1 - Verfahren zur herstellung von 25hydroxycholesterin und dessen 3-ester

Info

Publication number: DE2407381A1
Application number: DE19742407381
Authority: DE
Inventors: Nobuo Ikekawa; Masuo Morisaki
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1973-02-16
Filing date: 1974-02-15
Publication date: 1974-08-22
Also published as: JPS5218700B2; NL7402147A; DE2407381C3; GB1457077A; FR2218331B1; FR2218331A1; DE2407381B2; JPS49102661A; US3868396A

Description

20 050 r/wa

EISAI CO., LTD., TOKYO / JAPAN

Verfahren zur Herstellung von 25-Hydroxycholesterin und dessen 3-Ester

Die Erfindung betrifft eine neues Verfahren zur Herstellung von 25-Hydroxycholesterin und dessen 3-Ester. Die Erfindung richtet sich ganz besonders auf ein neues Verfahren zur Herstellung von 25-Hydroxycholesterin und

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dessen 3-Ester, bei dem man so vorgeht, dass man Desmosterol oder einen 3-Ester davon mit einem Quecksilber(ll)salz einer organischen oder anorganischen Säure umsetzt, und dass man das resultierende Reaktionsprodukt mit einem Alkalimetallborhydrid reduziert.

25-Hydroxycholesterin und dessen 3-Ester sind nach der folgenden herkömmlichen Reaktionsfolge in 25-Hydroxycholecalciferol umwandelbar:

1. allylische Bromierung die die 7-Bromverbindung ergibt;

2. Dehydrobromierung zur 7-Dehydroverbindung und

3. Ultraviolettbestrahlung.

25-Hydroxycholecalciferol hat neuerdings Aufmerksamkeit als "aktives Vitamin DV¹ gefunden. Daher sind 25-Hydroxycholesterin und seine 3-Ester wertvolle Zwischenprodukte für die handelsübliche Herstellung von aktivem Vitamin D^.

Hinsichtlich der Herstellung von 25-Hydroxycholesterin sind 2 Methoden bekannt, die von A. I. Reyer et al in J. Am. Chem. Soc, 72, 4247 (1950) und VJ. G. Dauben et al in J. Am. Chem. Soc,- 72, 4248 (1950), beschrieben werden. Bei dem erstgenannten Verfahren wird 25-Hydroxycholesterin durch Umsetzung von Methylmagnesiumjodid mit 3ß-Acetoxy-5-cholesten-25-on, d.h. Norcholestenol-25-on-acetat erhalten, während das zweit-

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genannte Verfahren-fast genau das gleiche ist, lediglich mit der Ausnahme, dass als Ausgangsmaterial 3ß~ Hydroxy<-5-cholesten-25--Qn, d.h. Norcholestenol-25-on verwendet wird.

Norcholestenol-25-on, das bei den obigen bekannten Verfahren verwendet wird, kann durch Oxidation von Cholesterin erhalten werden. Bei der Oxidation von Cholesterin werden jedoch gleichzeitig verschiedene Oxidationsprodukte zusätzlich zu dem in Betracht gezogenen Norcholestenol-25-on erhalten. Diese Methode erfordert daher aufwendige Stufen für die Isolierung und Reinigung des Norcholestenol-25-ons, von unerwünschten Nebenprodukten und die Ausbeute an-Norcholestenol-25-on ist ziemlich niedrig. Es ist daher festzustellen, dass die Verfahren, bei denen Norcholestenol-25-on oder ein Ester davon als Ausgangsmaterialien verwendet werden, für die technische Herstellung von 25»Hydroxycholesterin nicht geeignet sind.

Ziel der Erfindung ist es, ein neues Verfahren zur Verfügung zu stellen, das für die technische Herstellung von 25-Hydroxycholesterin und der 3-Ester davon mit hoher Ausbeute und einfachen Verfahrensstufen,ausgehend von Desmosterol und seinem 3-Ester geeignet ist.

Desmosterol (2,4-Dehydrocholesterin) und seine J5-Ester die als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Verfahren verwendet werden, können in einfacher Weise mit hoher Ausbeute durch Umsetzung von Zinn(lV)Chlorid

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mit Pukosterol 24(28)-Epoxid oder seinem 3-Ester nach dem Verfahren erhalten werden, das in der eingereichten US-Anmeldung SN 3β2 506 vom 21. Mai 1973 beschrieben wird. Pukosterol 24(28)-epoxid oder seine 3-Ester werden mit Leichtigkeit und mit hoher Ausbeute durch Behandlung von Fukosterol oder seinem j^Ester mit einer organischen Persäure erhalten. Fukosterol ist in grossen Mengen in verschiedenen Seegräsern vorhanden, die zu den Braunalgen gehören, z.B. Sargassum ringgoldianum, Sargassium Confusum, Fucus evanescens, Pelvetia wrightii und Dictyopteris. Es kann leicht daraus durch Extraktion isoliert werden. Desmosterol und seine 3-Ester, die auf diese Weise erhalten werden, sind wertvolle Zwischenprodukte für die technische Herstellung von 25-Hydroxycholesterin und der 3-Ester davon und daher für die Herstellung von aktivem Vitamin D^₅.

Die erfindungsgemass angewendeten Reaktionsschritte sind nachfolgend schematisch dargestellt.

(D

Oxymercurierung H_o0/HgX_o

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HgX

Reduktion

(II)

(III)

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In obigen Formeln bedeutet R ein Wasserstoffatom oder eine Alkanoyl- oder Aroylgruppe. X ist ein Säurerest und M ein Alkalimetall.

Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden Desmosterol oder ein 3-Ester davon der obigen Formel (i) zunächst mit einem Quecksilber(II)salz einer organischen oder anorganischen Säure umgesetzt, wodurch die Verbindung der Formel (II) erhalten wird.

Represäntative 3-Ester sind z.B. das Acetat, Propionat, Butylat, Benzoat und dergleichen. Als geeignetes Quecksilber (II ) salz (HgX₂)können die anorganischen Quecksilber(ll)salze, wie Quecksilber(ll)bromid, Quecksilber-(il)chlorid und Quecksilber(il)nitrat, 'sowie die organischen Quecksilber(II)salze, wie Quecksilber(il)acetat, Quecksilber(il)trifluoracetat und dergleichen genannt werden.

Die Reaktion wird unter Abkühlen in einem Mischlösungsmittel aus Wasser und einem mit V/asser mischbaren organischen Lösungsmittel, das dazu im Stande ist, die Verbindung der Formel (i) aufzulösen, durchgeführt. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittelsystem ist ein Gemisch aus V/asser und Tetrahydrofuran. Während der Reak_T tion greift das verwendete Quecksilber(II)salz ausschliesslieh die Doppelbindung in 24-Stellung, jedoch nicht die Doppelbindung in 5-Steilung des Steroidkerns an, wodurch das Zwischenprodukt der Formel (II) erhalten wird. Das Zwischenprodukt kann als solches ohne eine Isolierung

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für die nachfolgende Reduktionsstufe verwendet werden.

Die Reduktion der Zwischenverbindung der Formel (il) wird durchgeführt, indem ein Alkalimetallborhydrid, z.B. Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid zu dem Reaktionsgemisch der Oximercurierung bei alkalischen Bedingungen gegeben wird.

Die Reaktion wird innerhalb einer ziemlich kurzen Zeitspanne vervollständigt, wodurch 25-Hydroxycholesterin oder ein 3-Ester davon der Formel (ill) erhalten wird.

Die Isolierung und Reinigung des Produkts kann leicht auf herkömmliche Weise, z.B. durch Extraktion, Umkristallisation, Chromatographie und dergleichen erfolgen.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Beispiel 1

100 mg Besmosterolacetat und 122 mg Quecksilber(ll) bromid wurden zu einem Gemisch aus 0,3 ml Wasser und 0,9 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die resultierende wässrige Suspension wurde 3 Stunden unter Eiskühlung bei etwa 0°C gerührt und sodann 4 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 2.5 ml wässrige 3 η Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. 0.41 g Natriumborhydrid wurden sodann zu der

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alkalischen Lösung gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur -1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch vmrde mit Äther extrahiert und der ätherische Extrakt wurde mit V/asser gewaschen, auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und destilliert, wodurch das Lösungsmittel entfernt wurde. Das resultierende feste Produkt wurde aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umgesetzt, wodurch 90 mg 25~Hydroxycholesterinacetat erhalten wurden, was einer Ausbeute von 86.4 % der Theorie entspricht.

Beispiel 2

0.5 S Desrnosterolacetat und 350 mg Quecksilber(il)-acetat wurden zu einem Gemisch von 1.5 ml V/asser und 4.5 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die resultierende wässrige Suspension vmrde 5 Stunden unter Eiskühlung bei etwa 0⁰C und sodann 4 Stunden bei Raumtemperatur gekühlt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 10 ml J-n Natriumhydroxidlösung und hierauf 2.1 g Natriumborhydrid gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert und der ätherische Extrakt vmrde mit V/asser gewaschen und mit Viasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Es wurde filtriert und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Das auf diese Weise ein altene feste Reaktionsprodukt vmrde aus einem Gemisch von Wasser und Äthanol umkristallisiert, wodurch 0.4;» g 25-

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Hydroxycholesterinacetat erhalten vmrden, was 82.25 der Theorie entspricht.

Beispiel

100 mg Desmosterol und II5 mg Quecksilber(ll)nitrat wurden zu einem Gemisch von 0.5 ml V/asser und 0.9 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die resultierende wässrige Suspension wurde 3 Stunden unter Eiskühlung bei etwa 0⁰C und sodann 4 Stunden bei Raumtemperatur gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 2.5 ml einer wässrigen 3 η Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Zu der alkalischen Lösung wurden 0.4l g Natriumborhydrid gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang-gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde hierauf mit Äther extrahiert und der ätherische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, auf wasserfreiem Natriumsulfat getrockiB t, filtriert und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Das resultierende feste Produkt wurde aus einem Gemisch von Äthanol und V/asser umkristallisiert, wodurch 75 mg 25-Hydroxycholesterin erhalten wir den, was einer Ausbeute von 71·5/ο der Theorie entspricht.

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Claims

- ίο -. Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von 25-Hydroxycholesterin und der 3-Ester davon, dadurch g e k e η η zeichnet, dass man Desmosterol oder einen 3-Ester davon mit einem Quecksdlber(ll)salz einer organischen oder anorganischen Säure umsetzt und dass man das erhaltene Reaktionsprodukt mit einem Alkalimetallborhydrid reduziert.

2.' Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als j5-^E£fcer des Desmosterols Desmosterol(ill)acetat, Desmosterol (Hl)-propionat, Desmosterol(lII)butenat und/oder Desmosterol (III)benzoat verwendet.

J5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das organische oder anorganische Quecksilber(H)salz aus der Gruppe Quecksilber(il)acetat, Quecksilber(il)trifluoracetat, Quecksilber(H)bromid und Quecksilber(II)-nitrat auswählt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkalimetallborhydrid Natrium- oder Kaliumborhydrid verwendet.

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5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, das dazu im Stande ist, Desmosterol oder den 3-Ester davon aufzulösen, vornimmt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch ρ e k e η η zeichnet, dass man als wasserlösliches organisches Lösungsmittel Tetrahydrofuran verwendet.

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