DE2326008B2 - Verfahren zur herstellung von 25- hydroxycholesterin und dessen ester - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 25- hydroxycholesterin und dessen esterInfo
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Description
(D
worin R ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest darstellt, unter Erhalt von Desmosterin oder dessen
Ester, dargestellt durch die Formel
(II)
RO
worin R die gleichen Bedeutungen wie in der vorstehenden Formel(I)definiert,aufweist;
der Umsetzung einer organischen Persäure mit dem Desmosterin oder dessen Ester der Formel (II), welcher in der vorhergehenden Stufe erhalten wurde, unter Erhalt von Desmosterin-24(25)-epoxid, das die formel
der Umsetzung einer organischen Persäure mit dem Desmosterin oder dessen Ester der Formel (II), welcher in der vorhergehenden Stufe erhalten wurde, unter Erhalt von Desmosterin-24(25)-epoxid, das die formel
(III)
aufweist, worin R die gleichen Bedeutungen, wie in der vorstehenden Formel (I) aufweist und
Umsetzung einer Alkalimetallhydridkomplexverbindung mit dem Desmosterin-24(25)-epoxid, das die Formel (III) aufweist, welches in der vorhergehenden Verfahrensstufe erhalten wurde, unter Erhalt von 25-Hydroxycholesterin, das durch die Formel
Umsetzung einer Alkalimetallhydridkomplexverbindung mit dem Desmosterin-24(25)-epoxid, das die Formel (III) aufweist, welches in der vorhergehenden Verfahrensstufe erhalten wurde, unter Erhalt von 25-Hydroxycholesterin, das durch die Formel
HO
OH
(IV)
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur ίο Herstellung von 25-Hydroxycholesterin bzw. -cholesterol
und dessen Ester. Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Hersieliuug von Desmosterol, dessen
Ester, sowie auf Desmosterol-24(25)-epoxid und dessen Ester, die als Zwischenprodukte dienen, die für die
is Herstellung des vorstehend erwähnten 25-Hydroxycholesterins
und dessen Ester zu verwenden sind.
Exakter ausgedrückt besteht das erfindungsgemäße Verfahren im wesentlichen aus einer Kombination der
Verfahrensstufen
a) Bildung von Desmosterol oder dessen Ester durch Behandlung von Fucosterol-24(28)-epoxid oder
dessen Ester mit Zinn(IV)-chlorid,
b) Bildung von Desmosterol-24(25)-epoxid oder dessen 3-Ester durch Behandlung von Desmosterol
oder dessen Ester, die durch die vorhergehende Verfahrensstufe erhalten wurden, mit einer organischen
Persäure und
c) Bildung von 25-Hydroxycholesterin oder dessen 3-Ester als Endprodukt durch Behandlung des
Desmosterol-24(25)-epoxids oder dessen 3-Esters, die durch die vorstehende Verfahrensstufe b)
erhalten wurden, mit einer Komplexverbindung eines Alkalimetallhydrids und, sofern erwünscht,
weitere Umsetzung des resultierenden 25-Hydroxycholesterins
mit einem Veresterungsmittel.
Es ist bekannt, daß 25-Hydroxycholesterin und dessen 3-Ester wirtschaftlich nützliche Zwischenprodukte darstellen,
die als Ausgangsmaterial zur Herstellung von 25-Hydroxycholecalciferol, des aktiven Vitamins D3
dienen, da letzteres leicht aus 25-Hydroxycholesterin und dessen 3-Ester durch Bromierung nach üblichen
Verfahren zu dessen 7-Bromderivat, nachfolgende Dehydrobromierung zu der entsprechenden 7-Dehydroverbindung
und weiter durch Aussetzung der letzteren in ultraviolette Strahlung ableitbar ist.
Bezüglich des Verfahrens zur Herstellung von 25-Hydroxy-cholesterin durch A. I. R y e r et al.,
beschrieben in Journal of American Chemical Society, 72, 4247 (1950) und des durch W.G. Dauben et al.
entwickelten Verfahrens, beschrieben in Journal of American Chemical Society, 72, 4248 (1950) wird
folgendes ausgeführt:
Das Verfahren von A. I. R y e r et al. ist auf eine Herstellung von 25-Hydroxycholesterin durch Umsetzung
von Methylmagnesiumjodid zu 3-/?-Azetoxy-5-cholesten-25-on
gerichtet, während das Verfahren von W. G. D a u b e η et al. dem vorstehenden Verfahren mit
der Ausnahme ähnelt, daß S-jS-Hydroxy-S-cholesten-25-on,
d. h. Nor-Cholestenol-25-on, als Ausgangsmaterial verwendet wird, welches die freie Hydroxylgruppe
in der 3-j3-Position anstelle der Azetoxygruppe der zuvor genannten Gruppe enthält. Nor-cholesterol-25-on,
das als Ausgangsmaterial verwendet wird, wird normalerweise durch Oxidation von Cholesterin ^rhalten.
Der Nachteil dieser bekannten Verfahren liegt jedoch in der Tatsache, daß nicht nur die Ausbeute des
gewünschten Nor-cholesterin-25-on sehr gering ist, sondern daß auch die Schwierigkeit der Isolierung
3 2 6 uü8
dieser Verbindung in reiner Form von anderen unterschiedlichen Oxidationsprodukten besteht, die
aufwendige Verfahren erfordert.
Dementsprechend sind diese Verfahren für die wirtschaftliche Anwendung wegen der Schwierigkeit
der Gewinnung größerer Mengen des Produktes als Ausgangsmaterial nicht geeignet.
Ein Vergleich der Ausbeuten an 25-Hydroxycholesterin (IV) oder dessen Ester (V), ausgehend von
Fucosterin-24(28)-epoxid (1) oder dessen Estern über die Zwischenstufe des Desmosterins (11) und dem entsprechenden
Epoxid (III) mit dem Verfahren des Standes der Technik, bei dem man vom Cholesterin ausgeht, ergibt
folgendes:
Das beim Verfaiiren der nachfolgend beschriebenen Erfindung als Ausgangsmaterial verwendete Fucosterin-24(28)-epoxid
(i) wird, wie aus »Chemical Communications«, S. 1498 (1971) hervorgeht, in einer Ausbeute
von 75% (Stufe A) gewonnen. Aus dem nachfolgenden Beispiel 1 gemäß der Erfindung errechnen sich die
Ausbeuten bei den einzelnen Stufen wie folgt:
Ausbeute von Stufe B aus (I) zu (U): 61,5%.
Ausbeute von Stufen C und D aus (U) zu (IV) über
Ausbeute von Stufen C und D aus (U) zu (IV) über
Die Gesamtausbeute beim erfindungsgemäßen Verfahren läßt sich somit mit 25,5% berechnen
(0,615 - 0,416 · 100 = 25,6%).
Ausgehend vom Fucosterin, berechnet sich die Gesamtausbeute dann mit 19,2%, nämlich
0,75 · 0,615 · 0,416 · 100 = 19,2%.
Nachfolgend wird jetzt ein Vergleich gezeigt, wie man zu 25-Hydrcxycholcsterin aus Cholesterin nach
bekannten Verfahren gelangt. Dieses bekannte Verfahren umfaßt die Stufen F, G, H und I, wobei das
Ausgangsprodukt Cholesterin (X) ist und das Endprodukt 25-Hydroxycholesterin (IV). Die Herstellung von
Norcholesten-25-on aus Cholesterin über die Stufen F,
G und H wird von L. R u ζ i c k a und W. H. F i s c h e r in Helv.Chim. Acta 20, Seiten 1291 bis 1297,(1973) gezeigt.
AcO
(X) Cholesterin
Stufe F
Bromierung
(XI) Cholesterindibromid
Stufe G
CrO,-Oxidation
(XII) 25-Norcholestenolondibromid
I ,
Stufe H
Debromierunu
(XlIl) Norcholesten-25-on
(25-Ketonorcholesterin)
AcO
Stufe I
MeMgI Grignardreaktion
AcO
45
(IV) 25-Hydroxycholesterin
Hier bedeutet Ac H oder Hydroxy-Schutzgruppen, beispielsweise die Acetylgruppe.
Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren wird Norcholesten-25-on zusammen mit Dihydroandrosteron,
Pregnenolon, 3-Hydroxyhomochol-5-en-säure u. dgl. gewonnen. Deshalb beträgt die Ausbeute an
Norcholesten-25-on nur etwa 5% oder weniger.
Die Herstellung von 25-Hydroxycholesterin aus Norcholesten-25-on durch Grignardreaktion (Stufe I)
wird von Ryer u.a. in J.A.C.S.72, Seite 4247 (1950) beschrieben. Nach dem dortigen Bericht werden 70,0 g
25-Hydroxycholesterin aus 85,8 g 25-Ketonorcholesterylacetat
(Norchoiesten-25-on-acetat) gewonnen. Die Ausbeute von 70,0 g entspricht 86,8% der theoretischen
Ausbeute.
Die Gesamtausbeute bei dem bekannten Verfahren liegt somit bei 4,3% oder weniger, nämlich:
0,05 · 0,868 · 100 = 4,3%.
Die vorstehenden Ausführungen zeigen, daß das nachfolgend beschriebene erfindungsgemäße Verfahren
den bekannten Verfahren hinsichtlich der Ausbeute überlegen ist. so
Aufgabe der Erfindung ist es somit, ein neues Verfahren zur wirtschaftlichen Herstellung von 25-Hydroxycholesterin
bereitzustellen, das von einem Rohmaterial ausgeht, welches durch natürliche Quellen in
hohem Maß zur Verfügung steht.
Fucost-erol-24(28)-epoxid oder dessen 3-Ester, welches
als Ausgangsmaterial zut Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet wird, wird
leicht in guter Ausbeute durch Behandlung von Fucosterin bzw. Fucosterol, mit oder ohne vorhergehende
Veresterung in dessen 3-SteIlung, mit einer organischen Persäure erhalten. Das Fucosterin bzw.
-sterol kann leicht aus Fucus, einer Art Seetang bzw. Meeresalge, worin Fucosterin in relativ großen Mengen
vorhanden ist(etwa 0,18%) gewonnen werden.
Desmosterin bzw. Des.mosterol, welches als Zwischenprodukt bei Durchführung des erfindungsgemäßen
Verfahrens dient, stellt eine Substanz r'ar, die durch
S t ο k e s et al. (J. Biol. Chem. 220, 415 [1956]) aus dem
Embryo von Hühnern oder der Haut von Ratten isoliert worden ist und weist die chemische Formel auf:
Desmosterin stellt ein wesentliches Zwischenprodukt der Biosynthese von Cholesterin dar, und wird weithin
als wichtiges Material für die Erforschung des Lipoidmet-abolismus angewandt.
Unglücklicherweise ist jedoch bisher keine geeignete
natürliche Quelle oder ein synthetisches Verfahren zur Gewinnung des Oesm jsterins bekanntgeworden.
Kürzlich wurde in Chemical Communication, 1498 (1971) eine Bildung von Desmosterin berichtet, wobei
zuerst m-Chlorbenzoepersäure mit Fucosterin oder dessen 3-Acetat unter Erbalt von Fucosterin-24(28)-epoxid
oder dessen 3-Acetat in etwa 60 bis 75% theoretischer Ausbeute umgesetzt und sodann das
resultierende Produkt mit Bortrifluoridätherat behandelt wird.
Dieses Verfahren ist jedcch nicht zufriedenstellend,
da dessen zweite Stufe gleichzeitig zu einer größeren Menge (etwa 45%) 3-jJ-Hydroxystigmast-5-en-28-on
oder dessen 3-Acetat als Nebenreaktionsprodukt führt, weshalb die Ausbeute an Desmosterin oder dessen
3-Acetat als gewünschtes Produkt auf lediglich 30 bis 35% verringert ist.
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren wird Desmosterin oder dessen 3-Ester in der ersten
Verfahrensstufe mit einer hohen Ausbeute von etwa 50% oder mehr durch Umsetzung von Zinn(IV)-chlorid
mit Fucosterin-24(28)-epoxid oder dessen 3-Ester erhalten.
Die Reaktionsfolge des efindungsgemäßen Verfahrens kann nachstehend schematisch durch die Formeln
veranschaulicht werden:.
RO
+ Zinn(IV)-chlorid
RO
(II)
+ organische Persäure
RO
(III)
+ Alkalimetallhydrid-Komplexverbindung
OH
(IV)
HO
+ Acylierungsmittel
OH
(V) In den vorstehenden Formeln bezeichnet R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe und R' eine
Acylgruppe.
In der vorstehend angeführten Reaktionsfolge wird die erste Verfahrensstufe durch Auflösung von Fucosterin-24(28)-epoxid
oder dessen 3-Ester, die durch die Formel (I) dargestellt sind, in einem inerten Lösungsmittel,
wie Benzol, Hexan od. dgl., und Zugabe von Zinn(II)-chlorid zu der resultierenden Lösung durchgeführt.
Obwohl keine Begrenzung bezüglich der Temperatur für die Durchführung der Reaktion besteht, ist die
Anwendung von Raumtemperatur aus wirtschaftlichen Gründen bevorzugt. Die Isolierung und Reinigung des
>s resultierenden Reaktionsproduktes kann leicht nach
üblichen Verfahren, wie Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation aus dem Reaktionsgemisch, durch
Säulenchromatographie, Umkristallisation u. dgl. erfolgen.
Bei der zweiten Stufe der Reaktionsfolge wird eine in einem organischen Lösungsmittel aufgelöste organische
Persäure einer Lösung von Desmosterin oder dessen 3-Ester, die die Formel (H) aufweisen und in der
vorstehenden Stufe erhalten wurden, in einem organisehen Lösungsmittel, hinzugefügt. Es kann jedes
beliebige organische Lösungsmittel in dieser Reaktion verwendet werden, soweit dieses nicht die Reaktion
beeinträchtigt. Ws bevorzugtes Lösungsmittel können
Chloroform, Benzol u. dgl. genannt werden.
Als geeignete für die Durchführung der zweiten Verfahrensstufe der Erfindung zu verwendende Persäuren
können beispielsweise Benzoepersäure, kernhalogensubstituierte Benzoepersäure, z. B. m-Chlorbenzoepersäure,
mono-Perphthalsäure u. dgl., genannt werden.
Nach Beendigung der Reaktion in der zweiten Stufe können Desmosterin-24(25)-epoxid oder dessen 3-Ester
der Formel (III) aus dem Reaktionsgemisch mittels eines üblichen Isolierungsverfahrens einschlielich Waschen
und Gewinnung durch Abdestillation des Lösungsmittels gewonnen werden. Das resultierende Reaktionsprodukt
kann weiter durch übliche Reinigung, wie Umkristallisation, Säulenchromatographie u. dgl, gereinigt
werden. Eine derartige Reinigungsstufe ist jedoch nicht notwendigerweise erforderlich, wenn das Produki
sukzessive für die nachfolgende Stufe der chemischer Reaktion zur Erzeugung von 25-Hydroxycholesterir
der Formel (I V) verwendet wird.
Bei Durchführung der dritten Verfahrensstjfe dei
Erfindung zur Herstellung von 25-Hydroxycholesterir der Formel (IV) werden Desmosterin-24(25)-epoxic
oder dessen 3-Ester, die die Formel (IH) aufweisen aufgelöst in einem organischen Lösungsmittel, mit einei
Alkalimetallhydridkomplexverbindung, die in einen organischen Lösungsmittel aufgelöst ist, umgesetzt
Obwohl keine Beschränkungen bezüglich der Reak tionstemperatur bestehen, ist die Anwendung voi
Raumtemperatur aus wirtschaftlichen Gesichtspunktei bevorzugt
In der vorstehend beschriebenen Reaktion könnet
Go jegliche organische Lösungsmittel verwendet werden
soweit sie nicht an der in Betracht gezogenen Reaktioi teilnehmen. Als geeignetes Lösungsmittel könnei
beispielsweise Äthyläther, Tetrahydrofuran u. dgl. ge nannt werden.
Als Alkalimethallhydridkomplexverbindungen kön
RO
nen
Lithiumaluminiumhydrid (Li AIH4),
Natrium-(bis-2-Methoxy-äthoxy)-aluminium-
Natrium-(bis-2-Methoxy-äthoxy)-aluminium-
709 537/21
hydrid [NaAlH2(OCH2CH2OCHj)2]
u. dgl.
genannt werden.
u. dgl.
genannt werden.
Wenn die Reaktion beendet ist, wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel
durch Verdampfen entfernt. Es wird hierdurch das gewünschte 25-Hydroxycholesterin der Formel (IV)
erhalten. Die resultierende Verbindung kann durch übliche Reinigungsverfahren, wie Umkristallisation,
Chromatographie od. dgl., gereinigt werden.
Das resultierende 25-Hydroxycholesterin kann, sofern
erwünscht, in dessen 3-Ester, der die Formel (V) aufweist, durch eine übliche Veresterungsstufe übergeführt
werden, wobei ein Säureanhydrid zusammen mit Pyridin, beispielsweise als Veresterungsmittel, verwendet
werden.
3 g Fucosterin-24(28)-epoxid-3-acetat wurden in 60 ml Benzol aufgelöst. Der Lösung wurden 3 ml
(40fache molare Menge) Zinn(IV)-chIorid hinzugefügt, und das Ganze wurde bei Raumtemperatur während
einer Stunde stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde sodann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung
und sodann Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde von der trockenen Lösung
abdestilliert und der Rückstand auf eine Säule mit 90 g Silikagel aufgegeben. Durch Elution der Säule mit einem
Gemisch n-Hexan/Benzol (5:1) wurden 1,5 g Desmosterin-3-acetat erhalten.
Zu 1,5 g des resultierenden Desmosterin-3-acetats, aufgelöst in 13 ml Chloroform, wurden Tropfen um
Tropfen unter Rührung und Eiskühlung 550 mg m-Chlorbenzoepersäure, aufgelöst in 30 ml Chloroform,
während 45 Minuten hinzugefügt. Nach Beendigung des Zusatzes der Persäurelösung wurde das Reaktionsgemisch
mit wäßriger 1 n-Natriumhydroxidlösung und sodann mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel
wurde sodann durch Destillation entfernt und es wurden 1,6 g des Reaktionsproduktes erhalten, welches Desmosterin-24(25)-epoxid-acetat
enthielt.
Das Produkt wurde ohne Reinigung in 50 ml Äthyläther aufgelöst. Zu der ätherischen Lösung wurde
ίο eine ätherische Lösung (50 ml) von 800 mg Lithiumaluminiumhydrid
tropfenweise hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde weiter bei Raumtemperatur während
20 Minuten gerührt, und sodann wurde tropfenweise mit Wasser gesättigter Äthyläther hinzugegeben. Die
is ätherische Schicht wurde abgetrennt, welche sodann
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und sodann das Lösungsmittel abdestilüert wurde. Es
wurden 1,38 g des Reaktionsproduktes erhalten, welches 25-Hydroxycholesterin enthielt.
Das Produkt der vorhergehenden Reaktionsstufe wurde in einem Gemisch von 20 ml Pyridin und 10 ml
Essigsäureanhydrid aufgelöst, und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen.
Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegosser
und Äther hinzugefügt. Die ätherische Lösung wurde sukzessive mit 1 n-Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten
wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Die ätherische Schicht wurde übet
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilüert. Das resultierende Reaktionsprodukt wurde auf eine Säule mit 100 g Silikagel
aufgegeben, und die Säule wurde mit einem Gemisch aus Benzol/n-Hexan (5:1) eluierL Aus der eluierter
Lösung wurden 650 mg iS-Hydroxycholesterinacetat erhalten, welches einen Schmelzpunkt von 136 bis
137°C aufwies.
Claims (1)
- 23 2 βPatentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 25-Hydroxycholesterin oder dessen Ester, gekennzeichnet durch die Verfahrenssiufep.
der Umsetzung von Zinn-(lV)-chlorid mit Fucosterin-24(28)-epoxid oder dessen Ester, dargestellt durch die Formeldargestellt ist, und, sofern erforderlich, weitere Behandlung des 25-Hydroxycholesterin mit einem Veresterungsmittel unter Erhalt des entsprechenden Esters.
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