DE2407381B2

DE2407381B2 - Verfahren zur herstellung von 25- hydroxycholesterin und dessen 3-ester

Info

Publication number: DE2407381B2
Application number: DE19742407381
Authority: DE
Inventors: Nobuo; Morisaki Masuo; Lightbourn Julieta Rubio; Tokio Ikekawa
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1973-02-16
Filing date: 1974-02-15
Publication date: 1977-09-01
Also published as: GB1457077A; FR2218331A1; FR2218331B1; JPS5218700B2; US3868396A; NL7402147A; JPS49102661A; DE2407381C3; DE2407381A1

Description

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40

Die Erfindung richtet sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von 25-Hydroxycholesterin und dessen 3-Ester, bei dem man so vorgeht, daß man Desmosterol oder einen 3-Ester davon mit einem Quecksilber(f[)-sa!z einer organischen oder anorganischen Säure umsetzt, und daß man das resultierende Reaktionsprodukt mit einem Alkalimetallborhydrid reduziert.

25-Hydroxycholesterin und dessen 3-Ester sind nach der folgenden herkömmlichen Reaktionsfolge in 25-Hydroxycholecalciferol umwandelbar:

1. allylische Bromierung die die 7-Bromverbindung ergibt;

2. Dehydrobromierung zur 7-Dehydroverbindung und

3. Ultraviolettbestrahlung.

25-Hydroxycholecalciferol hat neuerdings Aufmerksamkeit als »aktives Vitamin D3« gefunden. Daher sind 25-Hydroxycholesterin und seine 3-Ester wertvolle Zwischenprodukte für die handelsübliche Herstellung von aktivem Vitamin D3.

Hinsichtlich der Herstellung von 25-Hydroxycholesterin sind 2 Methoden bekannt, die von A. I. R e y e r et al. in J.Am.Chem. Soc, 72, 4247 (1950) und W. G. Dauben et al. in J.Am.Chem. Soc, 72, 4248 (1950), beschrieben werden. Bei dem erstgenannten Verfahren wird 25-Hydroxycholesterin durch Umsetzung von Methylmagnesiumjodid mit 3/}-Acetoxy-5-cholesten-25-on, d. h. Norcholestenol-25-on-acetat erhalten, während das zweitgenannte Verfahren fast genau das gleiche ist, lediglich mit der Ausnahme, daß als Ausgangsmaterial 3^-Hydroxy-5-cholesten-25-on, d. h. Norcholestenol-25-on verwendet wird.

Norcholestenol-25-on, das bei den obigen bekannten Verfahren verwendet wird, kann durch Oxidation von Cholesterin erhalten werden, Bei der Oxidation von Cholesterin werden jedoch gleichzeitig verschiedene Oxidationsprodukte zusätzlich zu dem in Betracht gezogenen Norcholestenol-25-on erhalten. Diese Methode erfordert daher aufwendige Stufen für die Isolierung und Reinigung des Norcholestenol-25-ons, von unerwünschten Nebenprodukten und die Ausbeute an Norcholestenol-25-on ist ziemlich niedrig. Es ist daher festzustellen, daß die Verfahren, bei denen Norcholestenol-25-on oder ein Ester davon als Ausgangsmaterialien verwendet werden, für die technische Herstellung von 25-Hydroxycholesterin nicht geeignet sind.

Ziel der Erfindung ist es, ein neues Verfahren zur Verfügung zu stellen, das für die technische Herstellung von 25-Hydroxycholesterin und der 3-Ester davon mit hoher Ausbeute und einfachen Verfahrensstufen, ausgehend von Desmosterol und seinem 3-Ester geeignet ist.

Desmosterol (24-Dehydrocholesterin) und seine 3-Ester die als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden, können in einfacher Weise mit hoher Ausbeute durch Umsetzung von Zinn(lV)-chlorid mit Fukosterol 24(28)-Epoxid oder seinem 3-Ester nach dem Verfahren erhalten werden, das in der US-PS 38 46 455 (= DT-OS 23 26 008) beschrieben wird. Fukosterol 24(28)-Epoxid oder seine 3-Ester werden mit Leichtigkeit und mit hoher Ausbeute durch Behandlung von Fukosterol oder seinem 3-Ester mit einer organischen Persäure erhalten. Fukosterol ist in großen Mengen in verschiedenen Seegräsern vorhanden, die zu den Braunalgen gehören, z. B. Sargassum ringgoldianum, Sargassium Confusum, Fucus evanescens, Pelvetia wrightii und Dictyopteris. Es kann leicht daraus durch Extraktion isoliert werden. Desmosterol und seine 3-Ester, die auf diese Weise erhalten werden, sind wertvolle Zwischenprodukte für die technische Herstellung von 25-Hydroxycholesterin und der 3-Ester davon und daher für die Hersteilung von aktivem Vitamin Dj.

Die erfindungsgemäß angewendeten Reaktionsschritte sind nachfolgend schematisch dargestellt.

RO-

Oxymercurierunu
H₂O/HgX_:,

RO-¹

OH

Reduktion
MBH₄

OH

(111)

In obigen Formeln bedeutet R ein Wasserstoffatom oder eine Alkanoyl- oder Aroylgruppe. X ist ein Säurerest und M ein Alkalimetall.

Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden Desmosterol oder ein 3-Ester davon der obigen Formel (1) zunächst mit einem Quecksilber^ l)-salz einer organischen oder anorganischen Säure umgesetzt, wodurch die Verbindung der Formel (H) erhalten wird.

Repräsentative 3-Ester sind ζ. B. das Acetat, Propionat, Butyrat, Benzoat und dergleichen. Als geeignetes Quecksilber(II)-salz (HgX₂) können die anorganischen Quecksilber(II)-salze, wie Quecksilber(tl)-bromid, Quecksilber(ll)-chlorid und Quecksilber(Il)-nitrat, sowie die organischen Quecksilber(Il)-salze, wie Quecksilber(U)-acetat, Quecksilber(II)-trifluoracetat und dergleichen genannt werden.

Die Reaktion wird unter Abkühlen in einem Mischlösungsmittel aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, das dazu imstande ist, die Verbindung der Formel (1) aufzulösen, durchgeführt. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittelsystem ist ein Gemisch aus Wasser und Tetrahydrofuran. Während der Reaktion greift das verwendete Quecksilber(!I)-salz ausschließlich die Doppelbindung in 24-Stellung, jedoch nicht die Doppelbindung in 5-Stellung des Steroidkerns an, wodurch das Zwischenprodukt der Formel (H) erhalten wird. Das Zwischenprodukt kann als solches ohne eine Isolierung für die nachfolgende Reduktionsstufe verwendet werden.

Die Reduktion der Zwischenverbindung der Formel (11) wird durchgeführt, indem ein Alkalimetallborhydrid, z. B. Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid zu dem Reaktionsgemisch der Oxymercurierung bei alkalischen Bedingungen gegeben wird.

Die Reaktion wird innerhalb einer ziemlich kurzen Zeitspanne vervollständigt, wodurch 25-Hydroxycholesteiiii oder ein 3-Ester davon der Formel (III) erhalten wird.

Die Isolierung und Reinigung des Produkts kann leicht auf herkömmliche Weise, z. B. durch Extraktion, Umkristallisation, Chromatographie und dergleichen erfolgen.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.

Beispiel 1

100 mg Desmosterolacetat und 122 mg Quecksilber(II)-bromid wurden zu einem Gemisch aus 0,3 ml Wasser und 0,9 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die resultierende wäßrige Suspension wurde 3 Stunden unter Eiskühlung bei etwa 0⁰C gerührt und sodann 4 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 2,5 ml wäßrige 3 n-Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. 0,41 g Natriumborhydrid wurden sodann zu der alkalischen Lösung gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äther extrahiert, und der ätherische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und destilliert, wodurch das Lösungsmittel entfernt wurde. Das resultierende feste Produkt wurde aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umgesetzt, wodurch 90 mg 25-Hydroxycholesterinacetat erhalten wurden, was einer Ausbeute von 86,4% der Theorie entspricht.

Beispiel 2

^r

0,5 g Desmosterolacetat und 350 mg Quecksilber(H)-acetat wurden zu einem Gemisch von 1,5 ml Wasser und 4,5 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die resultierende wäßrige Suspension wurde 3 Stunden unter Eiskühlung bei etwa O⁰C und sodann 4 Stunden bei Raumtemperatur gekühlt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 10 ml 3 n-Natriumhydroxidlösung und hierauf 2,1 g Natriumborhydrid gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung

der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert und der ätherische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Es wurde filtriert und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Das auf diese Weise enthaltene feste Realuicnsprodukt wurde aus einem Gemisch von Wasser und Äthanol umkristallisiert, wodurch 0,43 g 25-Hydroxycholesterinacetat erhalten wurden, was 82,25% der Theorie entspricht.

Beispiel 3

100 mg Desmosterol und 115 mg Quecksilber(ll)-nitrat wurden zu einem Gemisch von 0,3 ml Wasser und 0,9 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die resultierende wäßrige Suspension wurde 3 Stunden unter Eiskühlung bei etwa 0°C und sodann 4 Stunden bei Raumtemperatur gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 2,5 ml einer wäßrigen 3 n-Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Zu der alkalischen Lösung wurden 0,41 g Natriumborhydrid gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde hierauf mit Äther extrahiert, und der ätherische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, auf wasserfreiem Natriumsulfat, getrocknet, filtriert und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert Das resultierende feste Produkt wurde aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert, wodurch 75 mg 25-Hydroxycholesterin erhalten wurden, was einer Ausbeute von 71,5% der Theorie entspricht.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 25-Hydroxycholesterin und der 3-Ester davon, dadurch gekennz e i c h n,e t, daß man Desmosterol oder einen 3-Ester davon mit einem Quecksilber(il)-salz einer organischen oder anorganischen Säure umsetzt und daß man das erhaltene Reaktionsprodukt mit einem Alkalimetallborhydrid reduziert.