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Verfahren zur Herstellung von 2-Halogen-21-acyloxyprogesteronen bzw.
21-Acyloxyprogesteronen Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren
zur Herstellung neuer 2-Halogen-21-acyloxyprogesterone bzw. 21-Acyloxyprogesterone.
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Erfindungsgemäß wird ein in 2, 21-Stellungdiglyoxyliertes Progesteron,
das z. B. nach dem Verfahren des deutschen Patentes 944 247 hergestellt werden kann,
in 21-Stellung monojodiert, mit einem Salz einer niedermolekularen Kohlenwasserstoffcarbonsäure
behandelt und in 2-Stellung bromiert. Der Glyoxalsäurerest in 2-Stellung wird dann
unter Bildung eines 2-Brom-21-acyloxyprogesterons entfernt, das gegebenenfalls unter
Bildung von 21-Acyloxyprogesteron enthalogeniert wird.
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Die Umwandlung gewisser Progesterone in 21-Acyloxyprogesterone ist
bereits bekannt. Reichstein u.a., Helv. Chim. Acta, Bd.22, 1939, S.1212, wandelten
Progesteron in Desoxycorticosteron um, jedoch nur mit 3°/@ger Ausbeute. In der USA.-Patentschrift
2 683 724 ist ein Verfahren zur Umwandlung gewisser in 11 -Stellung Sauerstoff enthaltender
Progesterone in 21-Acyloxyprogesterone durch Monoglyoxylierung in 21-Stellung und
anschließende Monojodierung in 21-Stellung und Behandlung mit einem Salz einer niedermolekularen
aliphatischen Säure unter Bildung des entsprechenden, in 11-Stellung Sauerstoff
enthaltenden 21-Acyloxyprogesterons beschrieben und beansprucht.
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Es wurde nun gefunden, daß das erfindungsgemäße Verfahren höhere Ausbeuten
an 21-Acyloxyprogesteronen liefert als die bekannten Verfahren. Weiterhin kann das
erfindungsgemäße Verfahren ohne Isolierung der Zwischenprodukte durchgeführt werden.
Daher ist nur ein Reaktionsgefäß erforderlich, wodurch die Durchführung des Verfahrens
weitgehend erleichtert wird. Die Umwandlung eines Progesterons in ein 21-Acyloxyprogesteron
nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann auf die folgende Weise wiedergegeben werden:
in denen R Wasserstoff, eine a- oder ß-ständige Oxygruppe, eine a-ständige Acyloxygruppe
oder das Sauerstoffatom einer Ketogruppe, M Wasserstoff oder ein Alkalimetall, R'
eine niedere Alkylgruppe, X Chlor oder Brom und Ac das Acylradikal einer organischen
Carbonsäure bedeutet.
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Die erfindungsgemäß herstellbaren 21-Acyloxyprogesterone (VIII) sind
Nebennierenrindenhormone oder Stoffe, die leicht in solche umgewandelt werden können.
Beispielsweise ist ein durch die Formel VIII wiedergegebenes 21-Acyloxyprogesteron,
in dem R Wasserstoff ist, ein physiologisch aktiver Ester des 11-Desoxycorticosterons.
Wenn R eine ß-ständige Oxygruppe bedeutet, ist die Verbindung ein Ester des Corticosterons;
wenn R das Sauerstoffatom einer Ketogruppe bedeutet, ist die Verbindung ein Ester
des Dehydrocorticosterons, und wenn R eine a-ständige Oxygruppe bedeutet, ist die
Verbindung ein Ester des 11-Epicorticosterons, der mit Chromsäure leicht in einen
Ester des Dehydrocorticosterons umgewandelt wird.
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Die in 2, 21-Stellung diglyoxylierten Progesterone, die nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren jodiert werden, können durch Umsetzung eines durch die Formel I wiedergegebenen
Progesterons mit mindestens 2 molaren Äquivalenten eines Oxalsäuredialkylesters
und einer Alkalimetallbase unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen auf die
nachstehend sowie auf die in der deutschen Patentschrift - 944 274 beschriebene
Weise hergestellt werden. Unter diesen Bedingungen wird die Verbindung als ein Alkalimetalldienolat
(II, M = Alkalimetall) hergestellt. Diese Verbindung oder das freie Enol (II, M
= H) wird dann mit Jod unter Bildung des durch die Formel III wiedergegebenen, in
2, 21-Stellung diglyoxylierten 21-Monojodprogesterons monojodiert. Wenn diese Verbindung
mit einer Base und vorzugsweise auch Wasser oder einem Alkanol behandelt wird, geht
sie leicht in das in 2-Stellung glyoxalierte 21-Jodprogesteron über, das durch die
Formel IV wiedergegeben wird. Die Behandlung dieser 21-Jodverbindung mit einem Alkalimetallsalz
einer organischen Carbonsäure ergibt ein durch die Formel V wiedergegebenes, in
2-Stellung glyoxyliertes 21-Acyloxyprogesteron. Die Halogenierung dieser Verbindung
mit etwa dem molaren Äquivalent an Chlor oder Brom ergibt das entsprechende, in
2-Stellung glyoxalierte 2-Halogen-21-acyloxyprogesteron, das durch die Formel VI
wiedergegeben wird.
Die Behandlung dieser letzteren Verbindung mit
einer Base und Wasser oder einem Alkanol ergibt das durch die Formel VII wiedergegebene
2-Halogen-21-acyloxyprogesteron, das beim Enthalogenieren ein 21-Acyloxyprogesteron
nach Formel VIII ergibt.
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Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Jodierung des diglyoxylierten
Progesterons wird vor der Jodierung dem Gemisch eine aliphatische Carbonsäure in
einer Menge zugesetzt, die der in der Ausgangsmischung enthaltenen Alkalimetallbase
äquivalent ist. Unter diesen Verfahrensbedingungen findet die Jodierung vermutlich
an der freien Enolform des Kondensationsproduktes (1I, M = H) statt. Säuren, die
für diesen Zweck verwendet «erden können, sind unter anderen Ameisensäure, Essigsäure,
Propionsäure, Buttersäure, Octansäure oder ähnliche Säuren, wobei Essigsäure bevorzugt
wird.
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Die Jodierung führt zur Bildung eines Mols Jodwasserstoff pro Mol
des Ausgangssteroids; dieser Jodwasserstoff verbleibt im Reaktionsgemisch, wenn
keine Base zur Umsetzung vorhanden ist. Der Jodwasserstoff im Reaktionsgemisch scheint
etwas unerwünscht und wird infolgedessen vorzugsweise in situ, sobald er sich bildet,
durch eine äquivalente oder größere Menge einer geeigneten Base im Reaktionsgemisch
während der Halogenierung neutralisiert. Geeignete Basen müssen stark genug sein,
um sich mit dem Jodwasserstoff umzusetzen, sollen jedoch vorzugsweise nicht in merklichem
Ausmaß mit dem Steroidprodukt der Jodierung unter Bildung eines unerwünschten Nebenproduktes
reagieren. Zu derartigen Basen gehören beispielsweise Alkalimetallsalze aliphatischer
Carbonsäuren, Kaliumoktanoat, Kaliumacetat, Amine, Harnstoff, Aluminiumhydroxyd,
Triphenylamin und dergleichen. Die Alkalimetallsalze dieser aliphatischen Carbonsäuren
scheinen am vorteilhaftesten zu sein, und von ihnen werden Natriumacetat und Kaliumacetat
bevorzugt.
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Die bei Jodierungen allgemein verwendeten Lösungsmittel können auch
hier verwendet werden, z. B. mit Kaliumacetat gepufferte Essigsäure, Methanol, Chloroform
und dergleichen. Wenn alle Stufen des vorliegenden Verfahrens ohne die Isolierung
der Zwischenprodukte durchgeführt werden, ist tert.-Butylalkohol das bevorzugte
Lösungsmittel, denn alle Reaktionen des vorliegenden Verfahrens können in diesem
Lösungsmittel erfolgen; es können aber auch andere Lösungsmittel bei diesen Reaktionen
verwendet werden. Die Jodierung wird vorzugsweise unterhalb Raumtemperatur oder
etwa bei Raumtemperatur, beispielsweise zwischen - 5 und + 25°, durchgeführt, es
können jedoch auch Temperaturen bis zu - 30° einerseits und bis zu + 70° andererseits
angewendet werden. Das auf diese Weise jodierte Produkt wird gewöhnlich ohne Isolierung
oder Reinigung in der nächsten Verfahrensstufe verwendet. Es kann jedoch isoliert
werden, indem man eine große Menge Wasser zum Reaktionsgemisch zusetzt und das jodierte
Steroid ausfällt. Acylierung In der Acylierungsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird das jodierte diglyoxylierte Progesteron (III) mit einem Alkalimetallsalz einer
organischen Carbonsäure, vorzugsweise einer niederen aliphatischen Säure, insbesondere
Essigsäure, behandelt. Die Acylierung wird unter den normalerweise bei einer derartigen
Reaktion angewendeten Bedingungen, beispielsweise durch mehrstündiges Mischen des
jodierten Steroids mit einem ausgewählten Alkalimetallsalz einer organischen Carbonsäure
bei Raumtemperatur, durchgeführt. Falls ein Alkanol, insbesondere Methanol oder
Äthanol, während der Acylierung im Reaktionsgemisch anwesend ist, hat die Zugabe
eines Alkalimetallsalzes einer organischen Carbonsäure zuerst die Bildung eines
monoglyoxylierten j odierten Progesterons zur Folge, das durch die Formel IV wiedergegeben
werden kann.
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In dieser Hinsicht wurde festbestellt, daß die Alkoxyoxalylgruppe
eines glyoxylierten Steroids sich zwar in Gegenwart einer Base gewöhnlich unter
Schwierigkeiten entfernen läßt, die Halogenierung des glyoxylierten Steroids in
a-Stellung zur Alkoxyoxalylgruppe jedoch die in Gegenwart einer Base stattfindende
Entfernung der Alkoxyoxalylgruppe begünstigt. So führt die Behandlung eines in 2,
21-Stellung diglyoxylierten 21-Jodprogesterons (11I) mit Kaliumacetat in Gegenwart
von Methanol zur Bildung eines Steroids, dessen 21-ständige Alkoxyoxalylgruppe entfernt
worden ist, dessen 2-ständige Alkoxyoxalylgruppe jedoch im wesentlichen nicht angegriffen
wurde.
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Wie in der Technik bekannt ist, kann eine Acylierungsreaktion dieser
Art unter sehr verschiedenen Bedingungen durchgeführt werden, z. B. zwischen 0 und
100°. Die bevorzugten Bedingungen umfassen die Verwendung eines großen Überschusses
des Kalium- oder Natriumsalzes einer niederen aliphatischen Säure, vorzugsweise
der Essigsäure, bei Raumtemperatur und einer Reaktionszeit von etwa 24 Stunden;
die Reaktion kann jedoch auch innerhalb kürzerer Zeit beendet sein. Halogenierung
Die Halogenierungsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens umfaßt die Umsetzung des
acylierten Produktes (V) mit etwa einem molaren Äquivalent eines Halogens mit einem
Atomgewicht zwischen 35 und 80 einschließlich, d. h. Chlor oder Brom, wobei jedoch
die zur Aufrechterhaltung von freiem Halogen im Reaktionsgemisch erforderliche Menge
nicht wesentlich überschritten wird. Auf diese Weise wird das durch die Formel VI
wiedergegebene 2-Alkoxyoxalyl-2-halogen-21-acyloxyprogesteron erhalten. Diese Verbindung
wird gewöhnlich nicht isoliert. Unter alkalischen Bedingungen läßt sie sich leicht
in ein durch die Formel VII wiedergegebenes 2-Halogen-21-acyloxyprogesteron umwandeln.
Falls die Halogenierung unter alkalischen Bedingungen durchgeführt wird, wird kein
Halogenwasserstoff erzeugt. Unter bevorzugten Bedingungen wird die Halogenierung
in einem Alkanol und in Gegenwart von Kaliumacetat durchgeführt. Dabei zerstört
das Kaliumacetat den Halogenwasserstoff, sobald er gebildet wird. Wenn die Halogenierung
jedoch unter sauren Bedingungen durchgeführt wird, entsteht Halogenwasserstoff.
Der auf diese Weise gebildete Halogenwasserstoff ist im Reaktionsgemisch schädlich
und sollte sofort zerstört werden.
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Die Umwandlung des 2 - Alkoxyoxalyl - 2 - halogen-21-acyloxyprogesterons
(V1) in ein 2-Halogen-21-acyloxyprogesteron (VII) wird vorzugsweise mit einer starken
Base, beispielsweise einem Alkalimetallalkoholat, vorzugsweise Natriumäthylat oder
-methylat, durchgeführt. Es kann jedoch auch jede der bei der jodierungsstufe vorgeschlagenen
Basen verwendet werden. Diese 2-Halogen-21-acyloxyprogesterone sind beständige Verbindungen,
die z. B. durch Chromatographieren über eine Kolonne mit synthetischem Magnesiumsilikat,
bekannt unter dem Handelsnamen "Florosila, isoliert und/öder gereinigt werden könne:.
Enthalogenierung Die Enthalogenierung des in der Halogenierungsstufe erzeugten,
in 2-Stellung halogenierten 21-Acyloxyprogesterons
mit einem Enthalogenierungsmittel
führt zu einem 21-Acyloxyprogesteron der Formel VIII.
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Obgleich die Anzahl der molaren Äquivalente des Zinks und der Essigsäure
oder eines anderen Enthalogenierungsmittels theoretisch nur 1 Moläquivalent, bezogen
auf das in 2-Stellung halogenierte Steroid, betragen kann, wird vorzugsweise ein
großer Überschuß verwendet. Ein beträchtlicher molarer Überschuß des Dehalogenierungsmittelswirdder
Lösung des halogenierten Steroids zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wird vorzugsweise
bei Raumtemperatur oder einer höheren Temperatur mehrere Minuten bis mehrere Stunden
gerührt. Das erhaltene Steroidprodukt kann isoliert werden, indem man sämtliches
nichtgelöstes anorganisches Material abfiltriert und das Steroidprodukt dann aus
dem Filtrat ausfällt, indem man das Lösungsmittel abdestilliert oder dem erhaltenen
Filtrat eine große Menge Wasser zusetzt. Das auf diese Weise erhaltene Acyloxyprogesteron
(VIII) kann dann auf übliche Weise, z. B. durch fraktionierte Kristallisation oder
chromatographisch, gereinigt werden. Ein Produkt hoher Reinheit wird auf einfache
Weise durch Chromatographieren des Reaktionsproduktes über Magnesiumsilikat (»Florisil«)
oder Tonerde erhalten.
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Andere typische, geeignete Enthalogenierungsmittel sind unter anderem
Natriumjodid und Aceton oder ein Alkanol, Chromylchlorid oder entaktiviertes Raneynickel.
Zur Erzielung optimaler Ausbeuten an enthalogenierten Produkten wird ein großer
Überschuß an EnthalogenieruDgsmittel verwendet; und die Reaktion wird etwa bei Raumtemperatur
durchgeführt; etwas höhere oder niedrigere Temperaturen liefern jedoch auch zufriedenstellende
Ergebnisse.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 11-Keto-21-acetoxyprogesteron Einer Suspension des Natriumdienolats des
2, 21-Diäthoxyoxalyl-11-ketoprogesterons, die dadurch hergestellt worden war, daß
man einer Lösung von 6,57 g (0,02 Mol) 11-Ketoprogesteron in 100 ccm tert.-Butylalkohol
bei 70° unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren 11,7 g (0,08 1M1) Äthyloxalat
zusetzte, die Temperatur auf 55° sinken. ließ, dann 2,70 g (0,05 Mol) Natriummethylat
in 12 ccm -trockenem Methanol zufügte und die erhaltene pastenartige gelbe
Suspension 15 Minuten unter Stickstoff rührte, wurde eine gekühlte Lösung von 3
g (0,05 Mol) Essigsäure in 160 ccm Methanol zugesetzt. Der auf diese Weise gebildeten,
das freie Enol und Natriumacetat im Überschuß enthaltenden Lösung wurde eine Lösung
von 5,1 g (0,02 Mol) Jod in 100 ccm Methanol zugesetzt. Die Lösung wurde 2,5 Stunden
bei Raumtemperatur gehalten, wobei man das Rühren unter Stickstoff fortsetzte.
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Der erhaltenen Lösung des 2, 21-Diäthyloxyoxalyl-11-keto-21-jodprogesterons
wurden 39 g wasserfreies Kaliumacetat zugesetzt, und die Lösung wurde 24 Stunden
bei Raumtemperatur gehalten. Auf diese Weise wurde eine Lösung des 2-Äthoxyoxalyl-11-keto-21-acetoxyprogesterons
erhalten.
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Die Lösung des 2-Äthoxyoxalyl-11-keto-21-acetoxyprogesterons wurde
in 1500 ccm Eiswasser gegossen, das 4,5 g Natriumthiosulfat und 40 ccm 5 n-Schwefelsäure
enthielt. Das ausgefällte gelbe 2-Äthoxyoxalyl-11-keto-21-acetoxyprogesteron wurde
abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 7,64 g Rohprodukt erhalten,
das eine negative Beilsteinreaktion (Halogen) urd eine positive Ferrichloridreaktion
(Enol) hatte. Das Infrarotabsorptionsspektrum entsprach dem einer Verbindung der
Strukturformel V, in der R --_ 0 ist.
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Das auf diese Weise isolierte 2-Äthoxyoxalyl-11-keto-21-acetoxyprogesteron
wurde in 120 ccm Methanol gelöst, das 5 g wasserfreies Natriumacetat enthielt. Der
erhaltenen tiefrotbraunen Lösung, die auf etwa 0° gekühlt wurde, setzte man dann
langsam eine Lösung von 2,5 g (0,0156 Mol) Brom in 25 ccm Methanol zu. Diese 2-Brom-2-äthoxyoxalyl-11-keto-21-acetoxyprogesteron
enthaltende Lösung wurde dann mit einer Lösung von 0,845 g (0,155 Mol) Natriummethylat
in 3,45 ccm Methanol vermischt und 1 Stunde gerührt, wobei die Temperatur der Lösung
auf Raumtemperatur steigen durfte.
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Dem so hergestellten, 2-Brom-21-keto-21-acetoxyprogesteron enthaltenden
Reaktionsprodukt wurden 8 ccm Eisessig und 3,5 g Zinkstaub innerhalb einer Stunde
unter kräftigem Rühren und unter Bildung 11-Keto-21-acetoxyprogesteron zugemischt.
Die erhaltene Lösung wurde filtriert und das Steroid im Filtrat ausgefällt, indem
man das Filtrat in 800 ccm Eiswasser goß. Die weiße amorphe Fällung wurde abfiltriert
und getrocknet und ergab 5,21 g rohes 11-Keto-21-acetoxyprogesteron, das über 270g
Magnesiumsilikat, bekannt unter dem Handelsnamen >,Florisil«, chromatographiert
wurde. Die Kolonne wurde mit zehn Fraktionen Hexankohlenwasserstoffen, bekannt unter
dem Handelsnamen Skellysolve B«, die 10"/, Aceton enthielten, und zehn Fraktionen
;; Skellysolve B«, die 20"/, Aceton enthielten, entwickelt. Die 20"/, Aceton enthaltenden
Fraktionen wurden vereinigt und die Lösungsmittel abdestilliert, wobei2,79 g11-Keto-21-acetoxyprogesteronvomSchmelzpunkt
178 bis 180° erhalten wurden, entsprechend einer Ausbeute von 36 °/,, bezogen auf
das als Ausgangsverbindung verwendete 11-Ketoprogesteron.
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Man kann auch eine Lösung von 0,01 Mol 2-Äthoxyoxalyl-21-acetoxy-11-ketoprogesteron
in Methanol mit einem molaren Äquivalent Brom in .Methanol bei etwa 0° versetzen.
Auf diese Weise wurde eine Lösung von 2-Brom-2-äthoxyoxalyl-21-acetoxy-11-ketoprogesteron
erhalten. Dieser Lösung wurde ein molares Äquivalent Natriummethylat zugesetzt,
und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung
wurde dann in Wasser gegossen, das gefällte Steroid wurde abfiltriert, getrocknet
und über eine 270 g Magnesiumsilikat (» Florisil «) enthaltende Säure chromatographiert,
die mit zehn Fraktionen aus 400 ccm "Skellysolve B«, die 10 °/, Aceton enthielten,
und dann mit zehn Fraktionen aus 400 ccm -Skellysolve B«, die 20°j, Aceton enthielten,
entwickelt wurde. Die zu 20 °/, aus Aceton bestehenden Waschflüssigkeiten enthielten
das 2-Brom-11-keto-21-acetoxyprogesteron, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol
unter Schwarzfärbung bei 161 bis 162° schmolz. Das Infrarotabsorptionsspektrum entsprach
der Struktur.
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Analyse für C23 H2, Br 05 Berechnet: C59,36, H6,28, Br 17,17;
gefunden: C59,69, H6,63, Br 16,84. [a]D = -f- 241° (c = 0,9 in Chloroform).
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Wenn man an Stelle von Brom bei der vorstehenden Halogenierung Chlor
verwendet, erhält man 2-Chlor-11 -keto-21-acetoxyprogesteron.