DE1007778B - Verfahren zur Herstellung von 2-Halogen-21-acyloxyprogesteronen bzw. 21-Acyloxyprogesteronen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2-Halogen-21-acyloxyprogesteronen bzw. 21-Acyloxyprogesteronen

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DE1007778B
DE1007778B DEU3522A DEU0003522A DE1007778B DE 1007778 B DE1007778 B DE 1007778B DE U3522 A DEU3522 A DE U3522A DE U0003522 A DEU0003522 A DE U0003522A DE 1007778 B DE1007778 B DE 1007778B
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John Alexander Hogg
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  • Verfahren zur Herstellung von 2-Halogen-21-acyloxyprogesteronen bzw. 21-Acyloxyprogesteronen Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer 2-Halogen-21-acyloxyprogesterone bzw. 21-Acyloxyprogesterone.
  • Erfindungsgemäß wird ein in 2, 21-Stellungdiglyoxyliertes Progesteron, das z. B. nach dem Verfahren des deutschen Patentes 944 247 hergestellt werden kann, in 21-Stellung monojodiert, mit einem Salz einer niedermolekularen Kohlenwasserstoffcarbonsäure behandelt und in 2-Stellung bromiert. Der Glyoxalsäurerest in 2-Stellung wird dann unter Bildung eines 2-Brom-21-acyloxyprogesterons entfernt, das gegebenenfalls unter Bildung von 21-Acyloxyprogesteron enthalogeniert wird.
  • Die Umwandlung gewisser Progesterone in 21-Acyloxyprogesterone ist bereits bekannt. Reichstein u.a., Helv. Chim. Acta, Bd.22, 1939, S.1212, wandelten Progesteron in Desoxycorticosteron um, jedoch nur mit 3°/@ger Ausbeute. In der USA.-Patentschrift 2 683 724 ist ein Verfahren zur Umwandlung gewisser in 11 -Stellung Sauerstoff enthaltender Progesterone in 21-Acyloxyprogesterone durch Monoglyoxylierung in 21-Stellung und anschließende Monojodierung in 21-Stellung und Behandlung mit einem Salz einer niedermolekularen aliphatischen Säure unter Bildung des entsprechenden, in 11-Stellung Sauerstoff enthaltenden 21-Acyloxyprogesterons beschrieben und beansprucht.
  • Es wurde nun gefunden, daß das erfindungsgemäße Verfahren höhere Ausbeuten an 21-Acyloxyprogesteronen liefert als die bekannten Verfahren. Weiterhin kann das erfindungsgemäße Verfahren ohne Isolierung der Zwischenprodukte durchgeführt werden. Daher ist nur ein Reaktionsgefäß erforderlich, wodurch die Durchführung des Verfahrens weitgehend erleichtert wird. Die Umwandlung eines Progesterons in ein 21-Acyloxyprogesteron nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann auf die folgende Weise wiedergegeben werden: in denen R Wasserstoff, eine a- oder ß-ständige Oxygruppe, eine a-ständige Acyloxygruppe oder das Sauerstoffatom einer Ketogruppe, M Wasserstoff oder ein Alkalimetall, R' eine niedere Alkylgruppe, X Chlor oder Brom und Ac das Acylradikal einer organischen Carbonsäure bedeutet.
  • Die erfindungsgemäß herstellbaren 21-Acyloxyprogesterone (VIII) sind Nebennierenrindenhormone oder Stoffe, die leicht in solche umgewandelt werden können. Beispielsweise ist ein durch die Formel VIII wiedergegebenes 21-Acyloxyprogesteron, in dem R Wasserstoff ist, ein physiologisch aktiver Ester des 11-Desoxycorticosterons. Wenn R eine ß-ständige Oxygruppe bedeutet, ist die Verbindung ein Ester des Corticosterons; wenn R das Sauerstoffatom einer Ketogruppe bedeutet, ist die Verbindung ein Ester des Dehydrocorticosterons, und wenn R eine a-ständige Oxygruppe bedeutet, ist die Verbindung ein Ester des 11-Epicorticosterons, der mit Chromsäure leicht in einen Ester des Dehydrocorticosterons umgewandelt wird.
  • Die in 2, 21-Stellung diglyoxylierten Progesterone, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren jodiert werden, können durch Umsetzung eines durch die Formel I wiedergegebenen Progesterons mit mindestens 2 molaren Äquivalenten eines Oxalsäuredialkylesters und einer Alkalimetallbase unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen auf die nachstehend sowie auf die in der deutschen Patentschrift - 944 274 beschriebene Weise hergestellt werden. Unter diesen Bedingungen wird die Verbindung als ein Alkalimetalldienolat (II, M = Alkalimetall) hergestellt. Diese Verbindung oder das freie Enol (II, M = H) wird dann mit Jod unter Bildung des durch die Formel III wiedergegebenen, in 2, 21-Stellung diglyoxylierten 21-Monojodprogesterons monojodiert. Wenn diese Verbindung mit einer Base und vorzugsweise auch Wasser oder einem Alkanol behandelt wird, geht sie leicht in das in 2-Stellung glyoxalierte 21-Jodprogesteron über, das durch die Formel IV wiedergegeben wird. Die Behandlung dieser 21-Jodverbindung mit einem Alkalimetallsalz einer organischen Carbonsäure ergibt ein durch die Formel V wiedergegebenes, in 2-Stellung glyoxyliertes 21-Acyloxyprogesteron. Die Halogenierung dieser Verbindung mit etwa dem molaren Äquivalent an Chlor oder Brom ergibt das entsprechende, in 2-Stellung glyoxalierte 2-Halogen-21-acyloxyprogesteron, das durch die Formel VI wiedergegeben wird. Die Behandlung dieser letzteren Verbindung mit einer Base und Wasser oder einem Alkanol ergibt das durch die Formel VII wiedergegebene 2-Halogen-21-acyloxyprogesteron, das beim Enthalogenieren ein 21-Acyloxyprogesteron nach Formel VIII ergibt.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Jodierung des diglyoxylierten Progesterons wird vor der Jodierung dem Gemisch eine aliphatische Carbonsäure in einer Menge zugesetzt, die der in der Ausgangsmischung enthaltenen Alkalimetallbase äquivalent ist. Unter diesen Verfahrensbedingungen findet die Jodierung vermutlich an der freien Enolform des Kondensationsproduktes (1I, M = H) statt. Säuren, die für diesen Zweck verwendet «erden können, sind unter anderen Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Octansäure oder ähnliche Säuren, wobei Essigsäure bevorzugt wird.
  • Die Jodierung führt zur Bildung eines Mols Jodwasserstoff pro Mol des Ausgangssteroids; dieser Jodwasserstoff verbleibt im Reaktionsgemisch, wenn keine Base zur Umsetzung vorhanden ist. Der Jodwasserstoff im Reaktionsgemisch scheint etwas unerwünscht und wird infolgedessen vorzugsweise in situ, sobald er sich bildet, durch eine äquivalente oder größere Menge einer geeigneten Base im Reaktionsgemisch während der Halogenierung neutralisiert. Geeignete Basen müssen stark genug sein, um sich mit dem Jodwasserstoff umzusetzen, sollen jedoch vorzugsweise nicht in merklichem Ausmaß mit dem Steroidprodukt der Jodierung unter Bildung eines unerwünschten Nebenproduktes reagieren. Zu derartigen Basen gehören beispielsweise Alkalimetallsalze aliphatischer Carbonsäuren, Kaliumoktanoat, Kaliumacetat, Amine, Harnstoff, Aluminiumhydroxyd, Triphenylamin und dergleichen. Die Alkalimetallsalze dieser aliphatischen Carbonsäuren scheinen am vorteilhaftesten zu sein, und von ihnen werden Natriumacetat und Kaliumacetat bevorzugt.
  • Die bei Jodierungen allgemein verwendeten Lösungsmittel können auch hier verwendet werden, z. B. mit Kaliumacetat gepufferte Essigsäure, Methanol, Chloroform und dergleichen. Wenn alle Stufen des vorliegenden Verfahrens ohne die Isolierung der Zwischenprodukte durchgeführt werden, ist tert.-Butylalkohol das bevorzugte Lösungsmittel, denn alle Reaktionen des vorliegenden Verfahrens können in diesem Lösungsmittel erfolgen; es können aber auch andere Lösungsmittel bei diesen Reaktionen verwendet werden. Die Jodierung wird vorzugsweise unterhalb Raumtemperatur oder etwa bei Raumtemperatur, beispielsweise zwischen - 5 und + 25°, durchgeführt, es können jedoch auch Temperaturen bis zu - 30° einerseits und bis zu + 70° andererseits angewendet werden. Das auf diese Weise jodierte Produkt wird gewöhnlich ohne Isolierung oder Reinigung in der nächsten Verfahrensstufe verwendet. Es kann jedoch isoliert werden, indem man eine große Menge Wasser zum Reaktionsgemisch zusetzt und das jodierte Steroid ausfällt. Acylierung In der Acylierungsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das jodierte diglyoxylierte Progesteron (III) mit einem Alkalimetallsalz einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise einer niederen aliphatischen Säure, insbesondere Essigsäure, behandelt. Die Acylierung wird unter den normalerweise bei einer derartigen Reaktion angewendeten Bedingungen, beispielsweise durch mehrstündiges Mischen des jodierten Steroids mit einem ausgewählten Alkalimetallsalz einer organischen Carbonsäure bei Raumtemperatur, durchgeführt. Falls ein Alkanol, insbesondere Methanol oder Äthanol, während der Acylierung im Reaktionsgemisch anwesend ist, hat die Zugabe eines Alkalimetallsalzes einer organischen Carbonsäure zuerst die Bildung eines monoglyoxylierten j odierten Progesterons zur Folge, das durch die Formel IV wiedergegeben werden kann.
  • In dieser Hinsicht wurde festbestellt, daß die Alkoxyoxalylgruppe eines glyoxylierten Steroids sich zwar in Gegenwart einer Base gewöhnlich unter Schwierigkeiten entfernen läßt, die Halogenierung des glyoxylierten Steroids in a-Stellung zur Alkoxyoxalylgruppe jedoch die in Gegenwart einer Base stattfindende Entfernung der Alkoxyoxalylgruppe begünstigt. So führt die Behandlung eines in 2, 21-Stellung diglyoxylierten 21-Jodprogesterons (11I) mit Kaliumacetat in Gegenwart von Methanol zur Bildung eines Steroids, dessen 21-ständige Alkoxyoxalylgruppe entfernt worden ist, dessen 2-ständige Alkoxyoxalylgruppe jedoch im wesentlichen nicht angegriffen wurde.
  • Wie in der Technik bekannt ist, kann eine Acylierungsreaktion dieser Art unter sehr verschiedenen Bedingungen durchgeführt werden, z. B. zwischen 0 und 100°. Die bevorzugten Bedingungen umfassen die Verwendung eines großen Überschusses des Kalium- oder Natriumsalzes einer niederen aliphatischen Säure, vorzugsweise der Essigsäure, bei Raumtemperatur und einer Reaktionszeit von etwa 24 Stunden; die Reaktion kann jedoch auch innerhalb kürzerer Zeit beendet sein. Halogenierung Die Halogenierungsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens umfaßt die Umsetzung des acylierten Produktes (V) mit etwa einem molaren Äquivalent eines Halogens mit einem Atomgewicht zwischen 35 und 80 einschließlich, d. h. Chlor oder Brom, wobei jedoch die zur Aufrechterhaltung von freiem Halogen im Reaktionsgemisch erforderliche Menge nicht wesentlich überschritten wird. Auf diese Weise wird das durch die Formel VI wiedergegebene 2-Alkoxyoxalyl-2-halogen-21-acyloxyprogesteron erhalten. Diese Verbindung wird gewöhnlich nicht isoliert. Unter alkalischen Bedingungen läßt sie sich leicht in ein durch die Formel VII wiedergegebenes 2-Halogen-21-acyloxyprogesteron umwandeln. Falls die Halogenierung unter alkalischen Bedingungen durchgeführt wird, wird kein Halogenwasserstoff erzeugt. Unter bevorzugten Bedingungen wird die Halogenierung in einem Alkanol und in Gegenwart von Kaliumacetat durchgeführt. Dabei zerstört das Kaliumacetat den Halogenwasserstoff, sobald er gebildet wird. Wenn die Halogenierung jedoch unter sauren Bedingungen durchgeführt wird, entsteht Halogenwasserstoff. Der auf diese Weise gebildete Halogenwasserstoff ist im Reaktionsgemisch schädlich und sollte sofort zerstört werden.
  • Die Umwandlung des 2 - Alkoxyoxalyl - 2 - halogen-21-acyloxyprogesterons (V1) in ein 2-Halogen-21-acyloxyprogesteron (VII) wird vorzugsweise mit einer starken Base, beispielsweise einem Alkalimetallalkoholat, vorzugsweise Natriumäthylat oder -methylat, durchgeführt. Es kann jedoch auch jede der bei der jodierungsstufe vorgeschlagenen Basen verwendet werden. Diese 2-Halogen-21-acyloxyprogesterone sind beständige Verbindungen, die z. B. durch Chromatographieren über eine Kolonne mit synthetischem Magnesiumsilikat, bekannt unter dem Handelsnamen "Florosila, isoliert und/öder gereinigt werden könne:. Enthalogenierung Die Enthalogenierung des in der Halogenierungsstufe erzeugten, in 2-Stellung halogenierten 21-Acyloxyprogesterons mit einem Enthalogenierungsmittel führt zu einem 21-Acyloxyprogesteron der Formel VIII.
  • Obgleich die Anzahl der molaren Äquivalente des Zinks und der Essigsäure oder eines anderen Enthalogenierungsmittels theoretisch nur 1 Moläquivalent, bezogen auf das in 2-Stellung halogenierte Steroid, betragen kann, wird vorzugsweise ein großer Überschuß verwendet. Ein beträchtlicher molarer Überschuß des Dehalogenierungsmittelswirdder Lösung des halogenierten Steroids zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wird vorzugsweise bei Raumtemperatur oder einer höheren Temperatur mehrere Minuten bis mehrere Stunden gerührt. Das erhaltene Steroidprodukt kann isoliert werden, indem man sämtliches nichtgelöstes anorganisches Material abfiltriert und das Steroidprodukt dann aus dem Filtrat ausfällt, indem man das Lösungsmittel abdestilliert oder dem erhaltenen Filtrat eine große Menge Wasser zusetzt. Das auf diese Weise erhaltene Acyloxyprogesteron (VIII) kann dann auf übliche Weise, z. B. durch fraktionierte Kristallisation oder chromatographisch, gereinigt werden. Ein Produkt hoher Reinheit wird auf einfache Weise durch Chromatographieren des Reaktionsproduktes über Magnesiumsilikat (»Florisil«) oder Tonerde erhalten.
  • Andere typische, geeignete Enthalogenierungsmittel sind unter anderem Natriumjodid und Aceton oder ein Alkanol, Chromylchlorid oder entaktiviertes Raneynickel. Zur Erzielung optimaler Ausbeuten an enthalogenierten Produkten wird ein großer Überschuß an EnthalogenieruDgsmittel verwendet; und die Reaktion wird etwa bei Raumtemperatur durchgeführt; etwas höhere oder niedrigere Temperaturen liefern jedoch auch zufriedenstellende Ergebnisse.
  • Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel 11-Keto-21-acetoxyprogesteron Einer Suspension des Natriumdienolats des 2, 21-Diäthoxyoxalyl-11-ketoprogesterons, die dadurch hergestellt worden war, daß man einer Lösung von 6,57 g (0,02 Mol) 11-Ketoprogesteron in 100 ccm tert.-Butylalkohol bei 70° unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren 11,7 g (0,08 1M1) Äthyloxalat zusetzte, die Temperatur auf 55° sinken. ließ, dann 2,70 g (0,05 Mol) Natriummethylat in 12 ccm -trockenem Methanol zufügte und die erhaltene pastenartige gelbe Suspension 15 Minuten unter Stickstoff rührte, wurde eine gekühlte Lösung von 3 g (0,05 Mol) Essigsäure in 160 ccm Methanol zugesetzt. Der auf diese Weise gebildeten, das freie Enol und Natriumacetat im Überschuß enthaltenden Lösung wurde eine Lösung von 5,1 g (0,02 Mol) Jod in 100 ccm Methanol zugesetzt. Die Lösung wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gehalten, wobei man das Rühren unter Stickstoff fortsetzte.
  • Der erhaltenen Lösung des 2, 21-Diäthyloxyoxalyl-11-keto-21-jodprogesterons wurden 39 g wasserfreies Kaliumacetat zugesetzt, und die Lösung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Auf diese Weise wurde eine Lösung des 2-Äthoxyoxalyl-11-keto-21-acetoxyprogesterons erhalten.
  • Die Lösung des 2-Äthoxyoxalyl-11-keto-21-acetoxyprogesterons wurde in 1500 ccm Eiswasser gegossen, das 4,5 g Natriumthiosulfat und 40 ccm 5 n-Schwefelsäure enthielt. Das ausgefällte gelbe 2-Äthoxyoxalyl-11-keto-21-acetoxyprogesteron wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 7,64 g Rohprodukt erhalten, das eine negative Beilsteinreaktion (Halogen) urd eine positive Ferrichloridreaktion (Enol) hatte. Das Infrarotabsorptionsspektrum entsprach dem einer Verbindung der Strukturformel V, in der R --_ 0 ist.
  • Das auf diese Weise isolierte 2-Äthoxyoxalyl-11-keto-21-acetoxyprogesteron wurde in 120 ccm Methanol gelöst, das 5 g wasserfreies Natriumacetat enthielt. Der erhaltenen tiefrotbraunen Lösung, die auf etwa 0° gekühlt wurde, setzte man dann langsam eine Lösung von 2,5 g (0,0156 Mol) Brom in 25 ccm Methanol zu. Diese 2-Brom-2-äthoxyoxalyl-11-keto-21-acetoxyprogesteron enthaltende Lösung wurde dann mit einer Lösung von 0,845 g (0,155 Mol) Natriummethylat in 3,45 ccm Methanol vermischt und 1 Stunde gerührt, wobei die Temperatur der Lösung auf Raumtemperatur steigen durfte.
  • Dem so hergestellten, 2-Brom-21-keto-21-acetoxyprogesteron enthaltenden Reaktionsprodukt wurden 8 ccm Eisessig und 3,5 g Zinkstaub innerhalb einer Stunde unter kräftigem Rühren und unter Bildung 11-Keto-21-acetoxyprogesteron zugemischt. Die erhaltene Lösung wurde filtriert und das Steroid im Filtrat ausgefällt, indem man das Filtrat in 800 ccm Eiswasser goß. Die weiße amorphe Fällung wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 5,21 g rohes 11-Keto-21-acetoxyprogesteron, das über 270g Magnesiumsilikat, bekannt unter dem Handelsnamen >,Florisil«, chromatographiert wurde. Die Kolonne wurde mit zehn Fraktionen Hexankohlenwasserstoffen, bekannt unter dem Handelsnamen Skellysolve B«, die 10"/, Aceton enthielten, und zehn Fraktionen ;; Skellysolve B«, die 20"/, Aceton enthielten, entwickelt. Die 20"/, Aceton enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und die Lösungsmittel abdestilliert, wobei2,79 g11-Keto-21-acetoxyprogesteronvomSchmelzpunkt 178 bis 180° erhalten wurden, entsprechend einer Ausbeute von 36 °/,, bezogen auf das als Ausgangsverbindung verwendete 11-Ketoprogesteron.
  • Man kann auch eine Lösung von 0,01 Mol 2-Äthoxyoxalyl-21-acetoxy-11-ketoprogesteron in Methanol mit einem molaren Äquivalent Brom in .Methanol bei etwa 0° versetzen. Auf diese Weise wurde eine Lösung von 2-Brom-2-äthoxyoxalyl-21-acetoxy-11-ketoprogesteron erhalten. Dieser Lösung wurde ein molares Äquivalent Natriummethylat zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wurde dann in Wasser gegossen, das gefällte Steroid wurde abfiltriert, getrocknet und über eine 270 g Magnesiumsilikat (» Florisil «) enthaltende Säure chromatographiert, die mit zehn Fraktionen aus 400 ccm "Skellysolve B«, die 10 °/, Aceton enthielten, und dann mit zehn Fraktionen aus 400 ccm -Skellysolve B«, die 20°j, Aceton enthielten, entwickelt wurde. Die zu 20 °/, aus Aceton bestehenden Waschflüssigkeiten enthielten das 2-Brom-11-keto-21-acetoxyprogesteron, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol unter Schwarzfärbung bei 161 bis 162° schmolz. Das Infrarotabsorptionsspektrum entsprach der Struktur.
  • Analyse für C23 H2, Br 05 Berechnet: C59,36, H6,28, Br 17,17; gefunden: C59,69, H6,63, Br 16,84. [a]D = -f- 241° (c = 0,9 in Chloroform).
  • Wenn man an Stelle von Brom bei der vorstehenden Halogenierung Chlor verwendet, erhält man 2-Chlor-11 -keto-21-acetoxyprogesteron.

Claims (2)

  1. PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von 2-Halogen-21-acyloxyprogesteronen bzw. 21-Acyloxyprogesteronen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkalimetalldienolat eines 2, 21- Dialkoxyoxalylprogesterons der allgemeinen Formel in der Alkyl eine niedere Alkylgruppe, R ein Wasserstoffatom, eine a- oder f-ständige Hydroxylgruppe oder das Sauerstoffatom einer Ketogruppe bedeutet, mit Jod behandelt, das erhaltene 2, 21-Dialkoxyoxalyl-21-jodprogesteron mit einer Base umsetzt, das gebildete 2-Alkoxyoxalyl-21-jodprogesteron mit einem Alkalimetallsalz einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure in ein 2-Alkoxyoxalyl-21-acyloxyprogesteron überführt, dieses mit einem Halogen vom Atomgewicht 35 bis 80 umsetzt, das erhaltene 2-Halogen-2-alkoxyoxalyl-21-acyloxyprogesteron mit einer Base in ein 2 - Halogen - 21 - acyloxyprogesteron überführt bzw. dieses anschließend enthalogenisiert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Umsetzung des 2-Alkoxyoxalyl-21-jodprogesterons mit einem Alkalimetallsalz einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure ein Alkalimetallsalz der Essigsäure verwendet.
DEU3522A 1954-10-01 1955-09-21 Verfahren zur Herstellung von 2-Halogen-21-acyloxyprogesteronen bzw. 21-Acyloxyprogesteronen Pending DE1007778B (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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