DE1593501A1 - 15,16ss-Methylensteroide der 19-Nor-androstan-Reihe - Google Patents

Description

15,16ß-Methylensteroide der 19-Nbr-androstan~Reihe

Die Erfindung betrifft 15,16ß-Methylensteroide der allgemeinen Formel

• · · · Xi'

worin R-, Wasserstoff oder eine Acylgruppe und R~ Wasserstoff oder eine gesättigte oder ungesättigte, vorzugsweise niedere, Alkylgruppe bedeuten, und.Verfahren zu ihrer Hestellung, dadurch gekennzeichnet, daß man 15,16ß-Methylensteroide der allgemeinen formel

H₅CO

in der Hz Wasserstoff oder eine gesättigte,, vorzugsweise niedere, Alkylgruppe darstellt, in an sich bekannter Weise nach Birch oder elektrolytisch reduziert, den erhaltenen

hydrolysiert und, falls als

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BAD ORIGINAL

Primärprodukt 15,163-Methylen-19-nor~A -androsten-17ß-ol-3~on entsteht, dieses g'ewünschtenfalls zum 17-Keton oxydiert, gegebenenfalls nach intermediärem Schutz der 3-Ketogruppe, zum· • Beispiel durch Ketalisierung, und in das erhaltene 15,16ß-

* A

Hethylen-19-nor-A^-androsten-3,17-dion durch Grignardierung . . oder auf chemisch äquivalentem Wege eine gesättigte oder ungesättigte 17-ständige Alkylgruppe einführt und gewünschtenfalls eine so eingeführte 17ct-Alkinylgruppe anschließend zur entsprechenden Alkenylgruppe oder zur gesättigten Alkylgruppe _t reduziert und die 17-Hydroxygruppe - unabhängig von der Bedeutung von Rp - gewünschtenfalls mit der letztlich gewünschten Säure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon verestert.

Als physiologisch vertretbare Säuren kommen beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Chlorpropionsäure, Cyclopentylpropionsäure, Capronsäure, onanthsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, Dichioressigsäure, Milchsäure, ölsäure, Bernsteinsäure» u. a. in Betracht; weiterhin die gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie z· B. Schwefel- und Phosphorsäure·

Abgesehen von der allgemein bekannten cnemischen Reduktion mit Lithium in flüssigem Ammoniak nach Birch eignet eich zur Dehydrierung des aromatischen Α-Ringes die elektrolytische Reduktion in geeigneten organischen Lösungsmitteln und in Gegenwart von Elektrolytsalzen*

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BAD ORIGINAU

Als Lösungsmittel bei der Elektrolyse dienen vorzugsweise' primäre, sekundäre"oder tertiäre Alkylamine, auch aliphatische Amine mit mehreren Aminogruppen. Besonders geeignet sind Methylamin, Athylamin und Äthylendiamin. In manchen Fällen ist der Zusatz anderer inerter Lösungsmittel, beispielsweise · von Athern, wie Tetrahydrofuran, vorteilhaft, um die Löslichkeit des eingesetzten Steroids zu erhöhen.

Als Elektrolytsalze dienen solche Salze, die in den verwendeten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gut dissoziieren. Besonders geeignet sind Alkali- und Erdalkalihalogenide.

Die durch chemische oder elektrolytische Reduktion erhaltenen Δ²·-*\ '-3-Methyläther werden dann mit starken Säuren zu den entsprechenden 19-Nor-A -3-ketosteroiden hydrolysiert.

Während man im Falle der 17ct-ge sättigten Alky!verbindungen die Alkylierung in 17-Stellung und Reduktion im Α-Ring in beliebiger Reihenfolge vornehmen kann, stellt nur die nachträgliche Alkylierung auch einen Weg zu den ungesättigten 17a-Alkinyl- und Alkenylverbindungen dar, da ungesättigte Substituenten bei der Reduktion ebenfalls angegriffen werden.

Die Umwandlung der 17a-Wasserstoff-17ß-hydroxylgruppierung in die gegebenenfalls gewünschte 17cc-Alkyl-17ß-hydroxylgruppierung kann beispielsweise, nach den Arbeitsvorschriften

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BAD ORiGINAL

der deutschen Patentschrift 1.117.573 erfolgen, indem man zunächst die 5-ständige Ketogruppe, vorzugsweise durch. Ketalisierung, schützt, anschließend die 17-siiändigß Hydroxygruppe, vorzugsweise mit Cyclohexanon in Gegenwart von Aluminiumisopropylat, oxydiert, das erhaltene 17-Keton in an sich, bekannter V/eise grignardiert und abschließend den Ketalochutz wieder entfernt.

Die Jithinylierung des 17-Ketons läßt sich noch vorteilhafter nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift 1.096.554 durchfuhren. ITach dieser Methode läßt man auf das 17-Keton in einem geeigneten Lösungsmittel Acetylen und ein Alkalimetall in Gegenwart eines tertiären Alkohols unter erhöhtem Druck einwirken. Bei dieser Reaktion ist ein Shhutz der Δ -ungesättigten 3-Ketogruppe nicht erforderlich.

Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel Äther, wie Diäthyl- äther» Tetrahydrofuran und Dioxan. Als tertiäre Alkohole sind beispielsweise tert.-Butyl- und tert .-Allylalkohol geeignet.

Die neuen I5,16ß-Methylen-Verbindungen sollen aufgrund ihrer wertvollen pharmakologlsehen Eigenschaften ale Heilmittel Verwendung finden. Das 15,16ß-Methylen-19-nor-A -androsten- 17ß-ol-3-on und seine Ester zeichnen sich durch gute anabolische ^firkungen aus, wobei die langkettigen Euter protrahiert •wirken. Das 15»l6ß-Methylen-17a-äthinyl-19~nor-A -aridrosten-17ß~ol-3-on und dessen Ester seigen Gelbkörperhormon-Wirkung.

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BAD ORIGINAL . - 5 -

Die Wirkstoffe werden in an sich bekannter Weise mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägersubstanzen verarbeitet und in die üblichen Darreichungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Granulate, Suspensionen und Lösungen überführt.

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- 6. - 24. Juni 1969

Beispiel 1

Zu 750 ml flüssigem Ammoniak werden zunächst unter Rühren

langsam 7,5 g 15,16ß-Methylen-A^li5>5(^1O)-östratrien-3,17ß-diol-3-methylather ^""Schmelzpunkt: 108 - 111⁰G; hergestellt aus 15-Dehydroöstronmethyläther mit Dimethylmethylensulfoniumoxid in Dirnethylsulfoxid "bei Raumtemperatur und Reduktion des erhaltenen 15_T16ß-Methylen-östron-methyläthers vom Schmelzpunkt 169 - 170,5° C mit Lithiumaluminiumhydrid^ in 500 ml Tetrahydrofuran getropft und dann 7,5 g Lithiumschnitzel eingetragen. Nach 15 Minuten tropft man vorsichtig 125 ml Äthanol ein und läßt das Ammoniak über Nacht verdampfen. Das mit Äther isolierte rohe 3-Methoxy-2,5(10)-dien (7,9 g) wird in 375 ml Methanol und 75 nil 3 η Chlorwasserstoffsäure gelöst und 15 Minuten bei 60° C gerührt. Dann wird ein© Wasserfällung durchgeführt und das nach filtration und Trocknung erhaltene Rohprodukt aus Diisopropyläther umkriital» lisiert. Man erhält 4,07 6 15»16ß-Methylen-19~nor-A -andröittn« 17ß-ol-3-on vom Schmelzpunkt 163 - 164,5° 0«

Beispiel 2

Durch eine Lösung von 10 g 15,16β-Μθΐηγ1βη-Δ^1ϊ5^¹⁰^ Ö8tratrien-3,17ß-diol-3-methyläther und 15 g Lithiumöhlöiid in 350 ml Methylamin leitet man unter Rühren und Rüokflufl 30 Stunden einen Gleichstrom von 2 Ampere und 50 Volt (Platinelektroden 2 χ 5 cm, Elektrodenabstand 12»5 Qm)· Man gibt dann

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BAD ORIGINAL

- 7 - . 24. Juni 1969

20 ml Methanol dazu," destilliert das Methylamin ab und fällt mit Wasser. Die Enolätherspaltung des so erhaltenen 15,16ß-Methylen-3-methoxy-A²»⁵^¹⁰^-östradien-17ß-ols wird wie in Beispiel 1 "beschrieben durchgeführt. Man erhält 5»6 g 15,16ß-Methylen-19-nor-A -androsten-17ß-ol-3-on vom Schmelzpunkt 163 - 165° C (aus Isopropyläther).

Beispiel 3

4
1 g 15,16ß-Methylen-19-nor-A -androsten-17ß-ol-3-on wird in 5 nil trockenem Pyridin und 2,5 nd- Acetanhydrid gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Durch Eiswasserfällung isoliert man 1,1 g Rohprodukt, das an 60 g Kieselgel chromatographiert wird. Nach Zusammenfassung der einheitlichen, kristallisierenden Fraktionen . und ümkristallisation aus

Il

Hexan erhält man 800 mg 15»16ß-Jletnylen-19-nor-A -androsten-17ß-ol-3-on-17-acetat vom Schmelzpunkt 101 - 104° C.

Beispiel 4

Zu einer gerührten Lösung von 3 g 15»16ß-ilethylen-19-nor-Δ -androsten-17ß-ol-3-on in 400 ml Aceton werden bei 0 ° bis 10° C langsam 2,6 ml 8n Chromsäurelösung getropft. Man rührt noch 3 Minuten nach und führt eine Eiswasserfällung durch. Das erhaltene Rohprodukt (2,75 β) wird aus Diisopropyläther/Methylenchlorid umkristallisiert. Man erhält

1,93 g 15,16ß-Methylen-19-nor-A -androsten-3,17-dion vom Schmelzpunkt 166,5 - 168° C.

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- 8 - 24. Juni 1969

In einen 0,5-1-Rollautoklaven werden 100 ml absolutes Tetrahydrofuran, 1,1 g Kalium und 13,2 ml tert.-Butanol eingefüllt. Der Autoklav wird geschlossen, mit Stickstoff gespült und unter 2 atü Stickstoff üher Nacht gerollt. Dann leitet man durch ein Tauchrohr Acetylen ein, bis sich ein Gesamtdruck von 4,5 atü einstellt,und rollt weitere 2 Stunden. Dann werden 1,6 g 15,16ß-Methylen-19-nor-A -androsten-5,17-dion, gelöst in 50 ml Tetrahydrofuran, eingepumpt und weitere 2 Stunden gerollt. Man läßt dann den Druck ab, überführt den Autoklaveninhalt in eine Saugflasche, die ca. 50 ml 4 η Schwefelsäure enthält, saugt vom ausgefallenen Kaliumsalz ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und mit Wasser neutral gewaschen. Das nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie gereinigt. Man erhält nach Umkristallisieren aus Hexan/Methylenchlorid 1,5 g 15,16ß-Methylen-17a-äthinyl-19-nor-A⁴-androsten-17ß-ol-3-on vom Schmelzpunkt 136 - 138 ⁰C.

Beispiel 5

1,5 g 15,16ß-Methylen-17a-äthinyl-19-nor-A^/|'-androsten-17ßol-3-on werden in 30 ml Pyridin/Acetanhydrid (2:1) 8 Stunden auf 100 ⁰C erwärmt (Dampfbad)· Dann wird eine Eiswasserfällung durchgeführt und das ausgewaschene und getrocknete Rohprodukt (1»54 g) aus Diisopropyläther umkristallisiert. Man erhält 1»37 g 15,16ß-Methylen-17a-äthinyl-19-nor-A⁴-androsten-17ßol-3-on-17-acetat vom Schmelzpunkt 188,5 - 190° 0.

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i 9 - . 24. Juni 1969

1 g 15,l€JB-Hethylen-19-nor-A*-andro3ten-17ß-ol-^-on wird in 5 ml Pyridin und 2 eil Proplonsäureanhydrid gelöst und über Macht bei Kauiatemperatur ßerührt. Durch Zugabe von Eiswasser werden 1,19 ß Rohprodukt ausgefällt. Nach dem Umkristallisieren aus Xther/Pentan erhält mnp. 770 mg 15,l6ß-Methylen-19-

4
nor-Δ -andi-osteii-17ß-ol-j}-on~17rpropionat van Schmelzpunkt

100 - 101,5° C. . « 17 500

g,e;;.i_r.s ρ 1 el χ

1*5 ß l5»l6ß-Methylen-19-nor«A -androsten-17ß-ol-J-on v/erden in 6 ml Pyridin und 5 ml önanthsliureanhydrid gelöst und Über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die EiswaeserJTällung ergibt 3,08 g Rohprodukt, das aus Hexan u:nkristalllsiert wii'd. Man

4 erhält 1,47 g 15,l6ß-Hethyien-19-nor-A -androsten-17ß-ol-^-on·

17-önanthat vom Schmelzpunkt 97,5 - 98,5° C. UV.J C ₂₅₉ » 17

Beispiel 8

Zu einer gekühlten Lösung von 2,5 g 15»l6ß-Methylen-19-nor-A androsten-17ß-ol-3-on in 10 ml Benzol und 5 ml Pyridin tropft man eine Lösung von 1,5 ail Phenyl propi ons ä'ure chlor id in 5 "'«1 Benzol und rührt über Nacht.

- 10 -

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■- 10 - 24. Juni 1969

For tagt stung JBe i s ρ IeI J3 ·

Man nimmt dann in Kther auf» wäscht mit verdünnter Schwefelsäure, Katriiunbydrogenearbonatlösung und Wasser und kristallisiert das nach dem Abdampfen deß Lösungsmittels verbleibende Rohprodukt (>*7 e) aus Diisopropylather um. Man erhält 2,6!} g 15il6ö-Methy~ len-19-ηοΓ-Δ -afidrosten-173"-ol-3~on-17-phenylpropionat vom Schmelzpunkt 99 - 100° C.

UV.:£ * 17 200

Beispiel <)

Entsprechend Beispiel 8 Vicrden 2,5 ß 15*l63-Kethylen-l9-nor-A androsten-17ß-ol->-on mit. 1,5 ml Dichloracetylchlorld urugesetzt. Nach Reinigung des Rohproduktes durch Chromatographie erhält man 1*75 S 15,l6ß-Methylen-19-nor-A^-ondroBten-17ö-oX->on-17-di«« Chloracetat vom Schmelzpunkt 167,5 - 169° C·

UV.t£ ₂₃₉ » 17 ^

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Claims (10)

A\ PATENTANSPRÜCHE

1.) Verfahren zur Herstellung von 15»'l6ß-Methylensteroiöen der allgemeinen Formel

worin R-, Viasserstoff oder eine Acylgruppe und R^ Wasserstoff oder eine gesättigte oder ungesättigte, vorzugsweise niedere, Alkylgruppe "bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man 15,16ß-Methylensteroide der allgemeinen Formel

in der R, Wasserstoff oder eine gesättigte, vorzugsweise niedere, Alkylgruppe darstellt, in an sich bekannter Weise nach Biroh ode-r elektrolytisch reduziert,

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den erhaltenen Δ ''^ '-3-Äther hydrolysiert und , falls als Prirnärprodukt 15,16ß-Hethylen-19-nor-A -an-' drosten-17ß-ol*3-on entsteht, dieses gewünschtenfalls zum 17-Ketojn oxydierf, gegebenenfalls nach intermediärem Schutz der ^-Ketogruppe, z. B· durch Ketalisierung, und

* A t

in das erhaltene 15,16ß-Hethylen-19-nor-A -androsten-3|17-dion durch Grignardierung oder auf chemisch äquivalentem Wege eine gesättigte oder ungesättigte 17-stän- * dige Alkylgruppe einführt und geu'ünschtenfalls eine so eingeführte 17a-Alkinylgruppe· anschließend zur entsprechenden Alkenylgruppe oder zur gesättigten Alkylgruppe reduziert und die 17-Hydroxygruppe - unabhängig von der Bedeutung von Rg - gewünschtenfalls mit der letztlich gewünschten Säure öder einem reaktionsfähigen Derivat davon verestert· ■

2.) Verbindungen der allgemeinen Formel

. OR.

worin R-, Wasserstoff oder eine Acylgruppe und Rg Wasserstoff oder eine gesättigte oder ungesättigte, vorzugsweise niedere, Alkylgruppe bedeuten.

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3.) 15,16ß-Methylen-19-nor-A⁴-androsten-17ß-ol-3-on.

15,16ß-Methylen-19-nor-A^i|"-androsten~17ß-ol-3-on-17-acetat_<

5.) 15,16ß-Methylen-17a-äthinyl-19-nor-A^-androsten-17ß-ol . 3-on.

6.) 15_>16ß-Methylen-17a-äthinyl-19-nor-A⁴-androsten-17ß-ol 3-on-17-acetat♦

7.) 15,16ß~Methylen-19-nor-A⁴-androsten-17ß-ol-3-on-17-propionat.

8.) 15,16ß-Methylen-19-aor-A⁴-androsten-17ß-ol-3-on-17-önanthat.

9.)" 15,16ß-Metliylen-19-nor-A⁴-androsten-17ß-ol-3-on-17-phenylpropionat.

10.) 15,16ß-Methylen-19-nor-A^-androsten-17ß-ol-3-on-17-dichloracetat.

y 11.) Arzneimittel auf Basis von Verbindungen gemäß Anspruch

2 bis 10.

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