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Verfahren zur Herstellung von neuen 15, 16ss-Methylen-steroiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 15, 16ss-Methylensteroiden der allgemeinen Formel
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worin Ei Wasserstoff oder den Rest einer Carbonsäure oder einer anorganischen Säure und R Wasserstoff oder eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit je bis zu 4 C-Atomen bedeuten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verfahrensprodukte zeigen sich durch überlegene anabole
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substanz bekannten Testosteronpropionat (III) und zu dem im Handel befindlichen I-Methyl-t. 1-5a-an- drosten -17ss-ol-3-on-17-acetat (IV) darlegt. Die in der Tabelle angegebenen Testergebnisse wurden an kastrierten männlichen Ratten nach subkutaner Applikation im üblichen Anabol/Androgen-Test ermittelt, wobei als Vergleichswert die Dosis ermittelt wurde, mit der ein Levator-ani-Gewicht von mindestens 50 mg/100 g Ratte (anabole Wirkung) erzielt wird ; als Mass der androgenen Wirkung wurde das zugehörige Samenblasengewicht pro 100 g Ratte aufgenommen.
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Tabelle
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> Dosis <SEP> Lev.-ani-Samenblasenin <SEP> mg <SEP> : <SEP> Gewicht <SEP> gewicht <SEP>
<tb> in <SEP> mg <SEP> :
<SEP> in <SEP> mg <SEP> : <SEP>
<tb> III
<tb> Testosteron <SEP> propionat <SEP> 1 <SEP> 56 <SEP> 529
<tb> IV
<tb> 1-Methyl--5 <SEP> < x-androsten- <SEP>
<tb> 17ss-ol-3-on-]7-acetat <SEP> 1 <SEP> 51 <SEP> 371
<tb> V
<tb> 15, <SEP> 16 <SEP> ss-Methylen-19-nor- <SEP> androsten-17 <SEP> ss-ol-3-on-17-acetat <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 57 <SEP> 107
<tb>
Die Ester mit langen Kohlenstoffketten im Säurerest besitzen darüberhinaus eine wertvolle Protraktion der angegebenen Wirkung. Ausser der genannten Wirkung bei subkutaner Verabreichung zeigen die neuen Verfahrensprodukte auch bei oraler Darreichung starke anabole Wirksamkeit'mit einer selbst bei hoher Dosierung praktisch zu vernachlässigenden androgenen Nebenwirkung.
Beispielsweise ist das 15, 16 B-Me- thylen-19-nor-A-androsteti-17ss-ol-3-on-17-acetat im Levator-ani/Samenblasen-Test zweimal so wirksam wie das als Vergleichssubstanz gebräuchliche 17cx-Methyltestosteron, ohne dabei die schäd-
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der Fachwelt sollen die Verbindungen mit einer sekundären 17-Hydroxygruppe bei dieser Applikationsform einen starken Wirkungsverlust durch oxydativen Abbau erfahren.
Die neuen Verfahrensprodukte sollen in Verbindung mit den in der galenischen Pharmazie bekannten und üblichen Trägerstoffen zur Herstellung anabol wirksamer Arzneimittel dienen. Als brauchbare Anwendungsformen seien beispielsweise ölige Lösungen in Ampullen zur intramuskulären Injektion genannt. Für die orale Anwendung kommen unter anderem Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragées, Granulate, Suspensionen und Lösungen in Betracht.
Die neuen Steroide der allgemeinen Formel I werden gemäss der Erfindung dadurch erhalten, dass man in an sich bekannter Weise Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin X eine Alkyl- oder Tetrahydropyranylgruppe darstellt, nach Birch oder elektrolytisch reduziert, den erhaltenen #2,5(10)-3-Äther mit starken Säuren hydrolisiert, gewünschtenfalls anschliessend das so hergestellte 15, 16ss-Methylen-19-nor-testosteron in an sich bekannter Weise, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 3-Ketogruppe, vorzugsweise durch Ketalisierung, zum 17-Keton oxydiert und in das erhaltene 15,16ss-Methylen-19-nor-#4-androsten-3,17-dion in an sich bekannter Weise.
insbesondere durch Grignardierung, in 17-Stellung alkyliert, alkenyliert oder alkinyliert, die Schutzgruppe in an sich bekannter Weise entfernt, gewünschtenfalls eine so eingeführte 17cx-Alkinylgruppe anschliessend in an sich bekannter Weise zur Alkenyl- oder Alkylgruppe reduziert und gewünschtenfalls erhaltene Verbindungen der Formel I, in denen li Wasserstoff bedeutet, in an sich bekannter Weise acyliert.
Bevorzugte Carbonsäurereste für R sind solche mit bis zu 15 C-Atomen, insbesondere Reste aliphatischer Carbonsäuren mit bis zu 11 C-Atomen. Weiterhin können die Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, z. B. durch Hydroxyl-, Aminogruppen oder Halogenatome. substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatisch-aliphatische oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls in üblicher Weise substituiert sein können. Als bevorzugte Säuren
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Phenoxyessigsäure, DialkylaminoessigsÅaure, Piperidinoessigsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure u. a. Beispiele für Reste anorganischer Säuren sind solche der Schwefel-und Phosphorsäure.
Die Veresterung kann nach den bekannten Methoden durchgeführt werden. Speziell genannt seien der Umsatz mit Säureanhydrid bzw. -halogenid in Gegenwart saurer oder basischer Reagenzien oder der Umsatz mit der gewünschten Säure in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid.
Zur Reduktion des aromatischen A-Ringes eignet sich neben der allgemein bekannten chemischen Reduktion mit Lithium im flüssigen Ammoniak nach Birch auch die elektrolytische Reduktion in geeigneten organischen Lösungsmitteln und in Gegenwart von Elektrolytsalzen.
Als Lösungsmittel bei der Elektrolyse dienen vorzugsweise primäre, sekundäre oder tertiäre Alkylamine, auch aliphatische Amine mit mehreren Aminogruppen. Besonders geeignet sind Methylamin, Äthylamin und Äthylendiamin. In manchen Fällen ist der Zusatz anderer inerter Lösungsmittel, beispielsweise von Äthern, wie Tetrahydrofuran, vorteilhaft, um die Löslichkeit des eingesetzten Steroids zu erhöhen.
Als Elektrolytsalze dienen solche Salze, die in den verwendeten Lösungsmitteln oder Lösungsmittel- gemischen gut dissoziieren. Besonders geeignet sind Alkali- und Erdalkalihalogenide.
Die durch chemische oder elektrolytische Reduktion erhaltenen At, 5 (10)-3-Methylätherwerden dann mit starken Säuren zu den entsprechenden 19-Nor-A-3-ketosteroiden hydrolysiert.
Die Umwandlung der 17a- Wasserstoff-17 ss-hydroxylgruppierung in die gegebenenfalls gewünschte
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schützt, anschliessend die 17-ständige Hydroxygruppe, vorzugsweise mit Cyclohexanon in Gegenwart von Aluminiumisopropylat, oxydiert, das erhaltene 17-Keton in an sich bekannter Weise grignardiert und abschliessend den Ketalschutz wieder entfernt.
Die Äthinylierung des 17-Ketons lässt sich noch vorteilhafter nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift Nr. 1096354 durchführen. Nach dieser Methode lässt man auf das 17-Keton in einem geeigneten Lösungsmittel Acetylen und ein Alkalimetall in Gegenwart eines tertiären Alkohols unter erhöhtem Druck einwirken. Bei dieser Reaktion ist ein Schutz der A -ungesättigten 3-Ketogruppe nicht erforderlich.
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mit Lithiumaluminiumhydrid), gelöst in 500 ml Tetrahydrofuran, getropft und dann 7, 5 g Lithiumschnitzel eingetragen. Nach 15 min tropft man vorsichtig 125 ml Äthanol ein und lässt das Ammoniak über Nacht verdampfen. Das mit Äther isolierte rohe 3-Methoxy-2, 5 (10)-dien (7, 9 g) wird in 375 ml Methanol und 75 ml 3n-Chlorwasserstoffsäure gelöst und 15 min bei 600C gerührt.
Dann wird eine Eiswasserfällung durchgeführt und das nach Filtration und Trocknung erhaltene Rohprodukt aus Diisopropyl- äther umkristallisiert. Man erhält 4, 07 g 15,16ss-Methylen-19-nor-#4-androsten-17ss-ol-3-on vom F. = 163 bis 164, 5 C.
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3-methyläther und 15 g Lithiumchlorid in 350 ml Methylamin leitet man unter Rühren und Rückfluss 30 h einen Gleichstrom von 2 A und 50 V (Platinelektroden 2 x 5 cm. Elektrodenabstand 12,5 cm). Man gibt dann 20 ml Methanol dazu, destilliert das Methylamin ab und fällt mit Wasser. Die Enolätherspaltung des so erhaltenen 15, 16ss-Methylen-3-methoxy-#2,5(in)-östradien-17ss-ol wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, durchgeführt.
Man erhält 5,6 g 15, 16ss-Methylen-19-nor-A-androsten-17ss-ol-3-on vom F. = 163 bis 1650C (aus Isopropyläther).
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Pyridin und 2, 5 ml Acetanhydrid gelöst und tiber Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Durch Eiswasserfällung isoliert man 1, 1 g Rohprodukt, das an 60 g Kieselgel chromatographiert wird. Nach Zusammenfassung der einheitlichen, kristallisierenden Fraktionen und Umkristallisation aus Hexan erhält man 300 mg 15, 16ss-Methylen-19-nor-A4-androsten-] 7ss-ol-3-on-17-acetatvom F. = 106 bis 1070C.
Beispiel 4 : Zu einer Lösung von 3 g 15, 16ss-Methylen-19-nor-A4-androsten-17ss-ol-3-on in
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