AT253689B - Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten Steroidverbindungen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten
Steroidverbindungen 
Es wurden schon mehrere Steroidverbindungen mit anabolischer Wirksamkeit in der Literatur beschrieben und in die therapeutische Praxis eingeführt. Die bekanntesten solcher Produkte sind das Al-De-   hydro-17a-methyltestosteron   und das   Norandrostenolon-phenylpropionat,   beide zeigen zwar eine vorteilhafte anabolische Wirksamkeit, weisen aber auch unerwünschte hormonale Nebenwirkungen auf. 



   Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung neuer, im D-Ring durch eine Hydroxylgruppe und durch stickstoffhaltige basische Gruppen substituierter   3-Enamin-d's -steroide   bzw.   3-Keto-A-steroide,   welche gegenüber den erwähnten, bekannten anabolischen wirksamen Steroiden den wichtigen Vorteil haben, dass sie neben der erwünschten anabolischen Wirksamkeit keine unerwünschten androgenen, oestrogenen oder andern hormonalen Wirkungen zeigen. Diese neuen Verbindungen können daher vorteilhaft in der   Therapie, u. zw.   sowohl auf oralem Wege, als auch in der Form von öligen oder wässerigen Lösungen, parenteral angewendet werden. 



   Diese neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss so hergestellt, dass man   16, 17 -oxido-A'-pregnen-     3,20-don   bzw. dessen in der 21-Stellung eine Hydroxyl- oder Acetoxygruppe enthaltende Derivate der allgemeinen Formel 
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 worin X für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder Acetoxygruppe steht, mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel   H - NRR', (Il)      worin-NRR*   für eine Dialkylamino-, Piperidyl-, Morpholyl-,   Piperazyl- oder Pyrrolidylgruppe   steht, 

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 wobei die erwähnten heterocyclischen Reste gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest substituiert sein können, umsetzt.

   Dabei werden zwei basische Gruppen in das Molekül eingeführt, u. zw. eine in die 3-Stellung unter Ausbildung einer Enamin-Struktur und die andere höchstwahrscheinlich in die 16- Stel lung unter gleichzeitiger Aufspaltung des   16, 17-Epoxydringes,   wobei in der 17-Stellung eine a-Hydroxyl- 
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 naue Struktur der dabei entstehenden Produkte konnte zwar noch nicht völlig ermittelt werden, es ist aber mit höchster Wahrscheinlichkeit anzunehmen, dass die Reaktionen im Sinne der nachstehenden Formeln ablaufen :

   
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Die Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens kann derart erfolgen, dass man das 16, 17- Oxido-   A-pregnen-3,   20-dion oder dessen in der 21-Stellung   eineHydroxyl-oderAcetoxygruppe enthaltendeDe-   rivate mit oder ohne Anwendung eines Verdünnungsmittels, vorteilhaft bei erhöhter Temperatur, mit der dem gewünschten Endprodukt entsprechenden sekundären Base reagieren lässt. Als Verdünnungsmittel können gegenüber den Reaktionskomponenten inerte organische Lösungsmittel, z. B. niedere Alkohole, Dioxan usw. verwendet werden; vorteilhaft wird zu diesem Zweck ein Überschuss der sekundären Base der Formel (II) angewendet. Die Reaktion kann im Falle von niedrig siedenden Reaktionskomponenten bzw. Verdünnungsmitteln im geschlossenen Gefäss durchgeführt werden.

   Da der 16,   17-Oxido-Ring ziemlichwider-   standsfähig gegen Basen ist, kann man die Umsetzung vorteilhaft in der Anwesenheit von solchen Stoffen durchführen, die eine beschleunigende Wirkung auf die Reaktion ausüben. Als solche Stoffe können nach unseren Erfahrungen z. B. Phenol oder Wasser verwendet werden, in deren Gegenwart die Aufspaltung des Epoxydringes und die gleichzeitige Addition der Base schon bei niedrigerer Temperatur und in kürzerer Zeit vollzogen wird. 



   Wenn die als Ausgangsstoff verwendete Steroidverbindung der Formel (I) in der 21-Stellung eine Acetoxygruppe enthält, so kann diese während der Reaktion ganz oder teilweise abgespaltet werden, wodurch im Endprodukt am 21-Kohlenstoffatom eine Hydroxylgruppe gebildet wird. 



   Werden die als Produkt der oben beschriebenen Umsetzung erhaltenen, im D-Ring basisch substituierten   3-Enamin-A-steroidverbindungen   der Formel (III) dann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Kochen mit wässerigem Alkohol oder in Anwesenheit von Säuren oder Basen hydrolysiert, dann werden die im D-Ring basisch substituierten   3-Keto-A4-steroide   der Formel (IV) erhalten. Im Falle einer sauren Hydrolyse wird das Produkt in der Form des   entsprechenden Säureadditionssalzes   erhalten, welches dann durch alkalische Behandlung in die freie Base   übergeführt   werden kann. 



   Sowohl die 3-Enaminderivate der Formel (III) als auch die 3-Keto-Verbindungen der Formel (IV) sind neue, in der Literatur bisher nicht beschriebene Verbindungen. Die 3-Enaminderivate der Formel (III) dienen aber nicht nur als Zwischenprodukte zur Herstellung der 3-Ketoverbindungen der Formel   (IV),   sondern zeigen ebenfalls die eingangs erwähnte vorteilhafte anabolische Wirksamkeit, ohne die unerwünschen hormonalen Nebenwirkungen. Sowohl die 3-Enamin-, als auch die 3-Ketoverbindungen des erfindungsgemässen Typs zeigen ferner den wesentlichen Vorteil, dass sie sowohl zur peroralen, als auch zur parenteralen Anwendung gut geeignet sind. 



   Die Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird durch die nachfolgenden Beispiele näher ver- 

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 anschaulicht. 



    Beispiel 1: 3,16-Di-(N-morpholy)-3,5-pregnadien-17&alpha;-ol-20-on.   



   3,   3g 16&alpha;-Oxido-progesteron werden mit 0,9 g   Phenol und 10 ml Morpholin versetzt und das Gemisch 16 h bei 130 - 135 C gerührt. Nach Abkühlen wird der Überschuss des Morpholins abdestilliert, der Rückstand mit 30 ml Methanol verrieben, abgesaugt, mit Methanol gewaschen und aus Äthylacetat umkristallisiert. Das Produkt schmilzt bei   263 - 266 C; [&alpha;]D= - 121,7    C (c = 1, Chloroform). 
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    2 : 3Beispiel 3: 3,16-Di-(N-pyrrolidyl)-3,5-pregnadien-17&alpha;-ol-20-on.   



   Das Gemisch von   3,3g 16&alpha;, 17&alpha;-Oxido-progesteron, 0,   9 g Phenol und 10 ml Pyrrolidin wird in einem Bombenrohr 20 h bei 1400 C erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert das Produkt. Es wird mit Methanol verrieben, abgesaugt, mit Methanol gewaschen und aus Benzol umkristallisiert. Das Produkt schmilzt bei   267-2720 C ; la 1 D =-1210   C (c = 1, Chloroform). 



    Beispiel 4: 3,16-Di-(N-dimethylamino)-3,5-pregnadien-17&alpha;-ol-20-on.   



   Das Gemisch von 6, 6 g 16o, 17a-Oxido-progesteron, 1, 8 g Phenol und 40 ml flüssigem Dimethyl amin wird in einem Autoklav 20 h bei   145 - 1500   C gehalten. Nach Abkühlen wird das Produkt mit Methanol verrieben, abgesaugt, mit Methanol gewaschen und aus Benzol umkristallisiert. Das Produkt schmilzt bei   240-246  C ; [a] D =-148, 5    C (c = 1, Chloroform). 



    Beispiel 5: 16-N-Morpholyl-17&alpha;-hydroxy-pr-gesteron.   



   10 g 3,   16-Di-(N-morpholyl)-3,5-pregnadien-17&alpha;-ol-20-on   werden in 200 ml Methanol gelöst, mit 30 g Natriumacetat, 30 ml Wasser und 20 ml Eisessig versetzt und das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 4   h unter Rückfluss   gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, filtriert und unter Eiskühlung mit   lomiger     Natriumhydroxydlösung   alkalisch gemacht. Das ausgeschiedene Produkt wird abgenutscht, mit Wasser gründlich ausgewaschen, getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert. Das derart erhaltene Produkt schmilzt bei   187 - 1900 C ; [a] D   = + 47, 30 C (c = 1, Chloroform). 



    Beispiel 6: 16-Dimethylamino-17&alpha;-hydroxy-progesteron.   



   Das Gemisch von 12 g 3,   16-Di-(N-dimethylamino)-3,5-pregnadien-17&alpha;-ol-20-on.   36 g Natriumacetat, 36 ml Wasser und 24 ml Eisessig werden in 240 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird 3 h gekocht, dann wird das Methanol abdestilliert, der Rückstand mit 60 ml Wasser versetzt und die Lösung unter Kühlung mit 10%iger Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Das ausgeschiedene ölige Produkt wird mit Äther ausgeschüttelt, die abgetrennte ätherische Lösung mit Wasser gewaschen,   über wasserfreiem Na-   triumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Der erhaltene kristalline Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert.

   Das Produkt schmilzt bei   129-133  C ; [ < x] D = +   63, 40 C (c = 1, Äthanol). 
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 Lösung mit 16,5 g Natriumacetat, 16,5 ml Wasser und 11 ml Eisessig versetzt und unter Rühren 4 h gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt filtriert und bei Eiskühlung mit   loaigem   Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion versetzt. Nach etwa 5 min langem Rühren kristallisiert das ausgeschiedene ölige Produkt. Die Kristalle werden abgenutscht, mit Wasser gründlich gewaschen, getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert. Das erhaltene Produkt schmilzt bei   157-161  C ; [a] p = + 25    C (c = 1 Chloroform). 
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8 : 16-N-Pyrrolidyl-17cx-hydroxy-progesteron.ser, 16 ml Eisessig und 150 ml Methanol versetzt. Die Lösung wird 4   h unter Rückfluss   gekocht.

   Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert und vom Filtrat werden 80-100 ml Methanol abdestilliert. Der Destillationsrückstand wird unter Eiskühlung mit   piger   Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Das abgeschiedene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert. 
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Claims (1)

1. - 1650 C ; [a] DPATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen, im D-Ring durch eine Hydroxylgruppe und eine basische Gruppe substituierten Steroidverbindungen und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man 16, 17-Oxido-#4-pregnen-3, 20-dion bzw. dessen in der 21-Stellung eine Hydroxyl- oder Acetoxygruppe <Desc/Clms Page number 4> enthaltende Derivate der allgemeinen Formel : EMI4.1 worin X für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-oder Acetoxy-Gruppe steht, mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel :

   H-NRR' worin-NRR* für eine Dialkylamin-, Piperidyl-, Morpholyl-, Piperazyl- oder Pyrrolidyl-Gruppe steht, wobei die erwähnten heterocyclischen Reste gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest substituiert sein können, umsetzt, und gegebenenfalls die derart erhaltene, im A-Ring eine Enamin-Gruppe, im D- Ring eine Hydroxyl-Gruppe und eine basische Gruppe enthaltende Steroidverbindung durch Hydrolyse in das entsprechende 3-Keto-Derivat überführt. EMI4.2 nen-3,20-dion bzw. dessen in der 21-Stellung eine Hydroxyl- oder Acetoxygruppe enthaltende Derivate der allgemeinen Formel : EMI4.3 worin X für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder Acetoxy-Gruppe steht, mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel :

   H-NRR*, (II) owrin - NRR* für eine Dialkylamino-, Piperidyl-, Morpholyl-, Piperazyl- oder Pyrrolidyl-Gruppesteht, wobei die erwähnten heterocyclischen Reste gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest substituiert sein können, umsetzt.

   3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung der Steroidverbindung der Formel (J) mit dem sekundären Amin der Formel (II) in Gegenwart von die Reaktion beschleunigenden Mitteln, zweckmässig von Phenol oder Wasser, durchgeführt wird.

   4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene, im A-Ring eine Enamin-Gruppe-im D-Ring eine Hydroxyl-Gruppe und eine basische Gruppe enthaltende Steroidver- bindung durch Hydrolyse in das entsprechende 3-Keto-Derivat überführt.