DE2508110A1

DE2508110A1 - Verfahren zur gewinnung von 19-nor-delta hoch 4 -androsten-3,17- dion

Info

Publication number: DE2508110A1
Application number: DE19752508110
Authority: DE
Inventors: Susumu Kanno; Ken-Ichi Wakabayashi
Original assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Current assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Priority date: 1974-02-26
Filing date: 1975-02-25
Publication date: 1975-08-28
Also published as: NL7502220A; JPS5440536B2; US3963766A; FR2262046A1; GB1489987A; CH595397A5; JPS50112350A

Description

MITSUBISHI CHEMICAL INDUSTRIES LIMITED Tokyo, Japan

¹¹ Verfahren zur Gewinnung von 19-ηοΓ-Δ -Androsten-3,17-dion " Priorität: 26. Februar 1974, Japan, Nr. 22 534/74

Das Qestagen

/3 7a-Athinyl-19-nor-testosteron, auch. als. 19-Noräthisteron ■beBestandteil von
zeichnet, ist ein wertvoller/Ovulationshemmern. Zunächst wurde diese Verbindung aus 19-nor-Testosteron nach dem Standardverfahren, nämlich Oxidation der sekundären Hydroxylgruppe in der 17-Stellung, Schutz der ^ -3-Keton-Gruppierung als Enoläther, Anlagerung von Acetylen und Spaltung des Enoläthers mit Säure hergestellt. Ein verbessertes Verfahren geht aus von Östronmethyläther, der nach Birch zum nichtkonjugierten Dien (1) reduziert wird. Dieses wird mit Äthylenglykol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure zum einfach ungesättigten Äthylenketal (2) umgesetzt, dieses am C-17 oxidiert, an die entstandene 17-Keton-Gruppierung Acetylen angelagert und das Produkt mit Säure hydrolysiert; vgl. L.F. Fieser und M. Fieser, Steroid·, Verlag Chemie, 1961, Seiten 644 bis 645. Dieses Verfahren verlHuft

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nach folgendem Reaktionsschema:

CII₃O

(D

CHCH

(2)

19-nor-A -Androsten-3,17-dion wäre ein ideales Ausgangssteroid zur Herstellung von 19-Noräthisteron, wenn es gelänge, diese Verbindung nach einem einfachen Verfahren durch Birch-R.eduktion von Östronderivaten rein herzustellen.

Experimentell wurde festgestellt, daß die Birch-Reduktion und anschließende Hydrolyse von Östronderivaten der allgemeinen Formel I oder II

■ X

oder

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(II)

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil darstellt, X und Y 0-Alkyl- oder S-Alkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, Z und W Sauerstoff- oder Schwefelatome darstellen und η eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 10 ist, schwierig zu steuern ist und die Art und die Menge der entstehenden Nebenprodukte vom Umsatz abhängt. Neben 19-nor-Zl Androsten-3,17-dion werden Doppelbindungsisomeren, wie 19-nor-A¹-^An<i^rosten-3,17-dion, 19-nor-A¹ (¹⁰'-Androsten-3,l7-dion, 19-nor-A^¹⁰'-Androsten-3,17-diori und 19-nor-A⁵-Androsten-3,17-dion, sowie hydrierte Verbindungen, wie 19-nor-Androstan-3,17-dion, gebildet. Schließlich enthält das Reaktionsgemisch Östron-alkyl- oder -aralkyläther, der bei der Hydrolyse des nicht umgesetzten Östronderivats der allgemeinen Formel I oder II entsteht.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II werden nachstehend als Ketale, nach der neueren Nomenklatur jedoch als Acetale bezeichnet. *

'./eitere Untersuchungen haben ergeben, daß bei hohem Umsatz bei der Birch-Reduktion die Selektivität der Bildung von 19-nor-/^- Androsten-3,17-dion abfällt. Der Umsatz ist definiert durch "100 % - nicht umgesetzte Ausgangsverbindung %". Wenn der Umsatz mehr als 98 %, insbesondere mehr als 99,5 % beträgt, nimmt der Anteil an 19-nor-Androstan-3,17-dion im Reaktionsgemisch rasch zu. Deshalb liegt der Umsatz der Birch-Reduktion vorzugsweise unter 99,5 ?6, insbesondere unter 98 %.■

Bei geringerem Umsatz bei der'Birch-Reduktion enthält das Re?ktionsgemisch nach der Hydrolyse Östron-alkyl- oder -aralkyläther. Bei der Anlagerung von Acetylen an das durch diese Yer-

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λ4
bindungen verunreinigte 19-nor-ZA -Androsten-3,17-dion zeigt das Produkt starke östrogene Wirkung. Deshalb ist es erforderlich, den Östron-alkyl- oder -aralkyläther vom 19-nor-/\ Androsten-3,17-dion vor der Anlagerung des Acetylens abzutrennen und aus wirtschaftlichen Gründen wiederzugewinnen.

Versuche zur Abtrennung von 19-ηοΓ-Δ -Androsten-3,17-dion aus dem bei der Birch-Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder II und der anschließenden Hydrolyse anfallenden Steroidgemisch durch Säulenchromatographie waren nicht erfolgreich, weil 19-nor-A -Androsten-3,17-dion und die vorgenannten Nebenprodukte ein sehr ähnliches Verhalten zeigten.

Λ 4

Versuche zur Abtrennung von 19-nor-A -Androsten-3»17-dion aus dem anfallenden Steroidgemisch durch Umkristallisation waren ebenfalls erfolglos, weil der Östron-alkyl- oder -aralkyläther wesentlich rascher auskristallisiert als 19-ηοΓ-Δ -Androsten-

Λ4 3,17-dion und die anderen Nebenprodukte, so daß das 19-nor-*-^ Androsten-3,17-dion immer durch Östron-alkyl- oder -aralkyläther verunreinigt ist.

Aus der Zeitschrift J. Am. Chem. Soc, Bd. 78 (1956), S. 434 ist ein Verfahren zur Abtrennung von Δ -3-Ketosteroiden von Ketonen oder Verbindungen ohne Carbonylgruppe, die in organischen Lösungsmitteln löslich sind und keine Enamine bilden können, bekannt. Bei diesem Verfahren werden aus einem A -3-Ketosteroide enthaltenden Steroidgemisch die entsprechenden Enamine hergestellt, die mit Chlorwasserstoff, Bromwasser-

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stoff oder Jodwasserstoff zu den entsprechenden Hydrochloriden, Hydrobromiden oder Hydrojodiden umgesetzt werden. Diese Verbindungen können sodann auf Grund ihrer Löslichkeitseigenschaften, nämlich der Löslichkeit in Methanol und der Unlöslichkeit in einem Gemisch von Benzol und Diäthyläther (1 ϊ 1) oder der Unlöslichkeit der Hydrobroraide oder Hydrojodide in Methanol, von den übrigen Steroiden abgetrennt werden.

Untersuchungen haben ergeben, daß dieses Verfahren umständlich und für technische Zwecke ungeeignet ist. Wenn man dieses Verfahren bei dem bei der Birch-Reduktion und anschließenden Hydrolyse der Varbindungen der allgemeinen Formel I oder II anfallenden Steroidgemisch anwendet, dessen Zusammensetzung wegen des schwierig zu steuernden Umwandlungsgrades stark schwankt, sind auch die Bedingungen der selektiven Abtrennung der

unterworfen

Enaminsalze von Δ -3-Ketosteroiden starken Schwankungen^ weil auch diese von der Art und der Menge der im Steroidgemisch enthaltenen Steroide stark abhängen. Die bei der Hydrolyse der nicht umgesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel I oder II anfallenden Östron-alkyl- oder -aralkyläther sind in organischen Lösungsmitteln schwer löslich, während die anderen Umsetzungsprodukte in diesen Lösungsmitteln leicht löslich sind. Bei der Abtrennung des Hydrochloride des C^-Enamins von 19-nor-A Androsten-3,17-dion unter Ausnutzung seiner Unlöslichkeit in einem Gemisch von Benzol und Diäthyläther (1 : 1) fällt das Enaminsalz zusammen mit dem Östron-alkyl- oder -aralkyläther an, sofern man nicht Chlorwasserstoff einleitet, nachdem der Östron-alkyl- oder -aralkyläther, der in dem Lösungsmittel

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schwer löslich ist, vollständig aufgelöst wurde.

Wie aus dem nachstehenden Vergleichsbeispiel hervorgeht, wurde versucht, den Östron-alkyl- oder -aralkyläther vollständig aufzulösen, um eine Verunreinigung des Hydrochlorids des -CU-Enamins von 19-nor-^ *-Androsten-3,17-dion zu vermeiden. In 100 ml eines Gemisches von Benzol und Diäthyläther (1:1) konnten 1 g des Reaktionsproduktes der Birch-Reduktion und anschließenden Hydrolyse, das etwa 13 % Östronalkyläther enthält (87prozentiger Umsatz bei der Birch-Reduktion), nicht gelöst werden. Somit kommt dieses Verfahren zur Abtrennung der Östron-alkyl- oder -aralkyläther für ein technisches Verfahren nicht in Frage, weil zu große Mengen an Lösungsmittel verwendet werden müssen, um das Enaminsalz in hoher Reinheit zu erhalten. ^:

Der Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, ein neues Verfahren zur Gewinnung von reinem 19-nor-A -Androsten-3,17-dion aus einem bei der Birch-Reduktion und anschließender Hydrolyse von Östronderivaten der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I oder II anfallenden, 19-nor-A -Androsten-3,17-dion enthaltenden Steroidgemisch zu schaffen, das die Nachteile der bekannten Verfahren vermeidet und sich technisch einfach und wirt- · schaftlich durchführen läßt. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

Die Lösung der Aufgabe beruht auf dem Befund, daß bei der Um-Setzung des bei der Birch-Reduktion und anschließender Hydro-

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/Gegenwart lyse anfallend-η Steroidgemisches mit sekundären Aminen in/

oder Phenols/ .,

eines Alkohols/ .e Bildung des C^-Enamins von 19-nor·-^ -Androsten-3,17-dion ι hoher Selektivität verläuft, daß dieses Enamin gegenüber ι ner wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure verhältnismäßig abil ist und sich in hoher Ausbeute mit einer wäßrigen Lösung e ier anorganischen Säure mit entsprechendem pH-Y/ert extrahiere läßt, daß sich der Östron-alkyl- oder -zlvalkyläther in hohe: Ausbeute abtrennen und wiedergewinnen

läßt und daß das Z-, 'namin von 19-nor-/\ -Androsten-3,17-

) mit einer Base sich .att hydrolysieren läßt.

Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

In den bei der Birch-Reduktion eingesetzten Östronderivaten der allgemeinen Formel I oder II bedeutet der Rest R einen Alkylrest mit 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, η-Butyl- oder n-Hexylgruppe, oder einen Aralkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wie die Benzyl- oder Phenäthylgruppe. X und' Y bedeuten niedere Alkoxjr- oder niedere Alkylthioreste mit 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie die Methoxy-, A'thoxy-, n-Butoxy-, Kethylthio-, Äthylthio- oder n-Butylthio- ' gruppe. Die Ketalgruppierung in der 17-Stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II kann sich von einer Alkylendioxy- oder Alkylendithiοgruppe mit 2 bis lO Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie der Äthylendioxy-, Trimethylendioxy-, /ithyl endi thio- oder Trimethylendithiogruppe, ableiten.

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Die Birch-Reduktion und die Hydrolyse der anfallenden Produkte wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Es ist ferner bekannt, daß bei der Umsetzung von sekundären Aminen mit 3-Keto- und/oder 17-Ketosteroiden die entsprechenden Enamine entstehen. Wie vorstehend beschrieben wurde, werden bei der Birch-Reduktion und anschließender Hydrolyse der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder II Steroide mit Carbonylgruppen in der 3- und 17-Stellung erhalten. Bei der Extraktion des bei der Enaminbildung anfallenden Reaktionsgemisches mit einer wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure werden auch die anderen Enamine extrahiert, sofern nicht das CU-Enamin von

Λ 4

19-nor-Ä -Androsten-3>17-dion selektiv gebildet wird. Deshalb muß die Enaminbildung unter solchen Bedingungen durchgeführt werden, daß sich selektiv das C-z-Enamin von 19-nor-A -Androsten~3,17-dion bildet. Wenn beispielsweise" nach dem Standard-Verfahren zur Herstellung von Enaminen die Steroide in Benzol in Gegenwart eines sekundären Amins und mit p-Toluolsulfonsäure als Katalysator unter Rückfluß erhitzt werden, wird das C,-Enamin und das C^-Enamin erhalten. Auch bei der Durchführung dieser Enamin-Bildung in Abwesenheit eines Katalysators erfolgt keine selektive Bildung des CU-Enamins. Versuche zur Herstellung der Enamine in den verschiedensten Lösungsmitteln haben ergeben, daß bei Verwendung von Alkoholen oder Phenolen-, als Lösungsmittel in hoher Selektivität das C^-Enamin von 19-nor-A -Androsten-3,17-dion erhalten wird. Beispiele für verwendbare Alkohole sind aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol und n-Butanol, Aralkylalkohole, wie Benzylalkohol und Phenäthylalkohol, sowie cycloaliphati-

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sehe Alkohole, wie Cyclopentanol und Cyclohexanol. Spezielle Beispiele für verwendbare Phenole sind Phenol und Kresol. Vorzugsweise werden als Lösungsmittel Methanol und Äthanol verwendet. Die vorgenannten Lösungsmittel können auch als Gemisch von zwei oder mehr der vorgenannten Lösungsmittel oder in Form eines Gemisches aus einem der vorgenannten Lösungsmittel und einem anderen Lösungsmittel verwendet werden.

Spezielle Beispiele für die zur Enaminbildung verwendeten sekundären Amine sind Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin und Dimethylamin. Pyrrolidin wird bevorzugt. Die Enaminbildung wird bei Temperaturen von O⁰C bis Raumtemperatur (20 bis 30⁰C) während eines Zeitraums von 5 Minuten bis 5 Stunden durchgeführt. Nach beendeter Enaminbildung wird das Reaktionsgemisch mit einem von Wasser leicht abtrennbaren organischen Lösungsmittel versetzt oder das bei der Umsetzung verwendete Lösungsmittel, das heißt der Alkohol oder das Phenol, wird abdestilliert. Das entstandene 3-Enarain von 19-nor-A -Androsten-3>17-dion wird mit einer wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure extrahiert. Vorzugsweise wird das bei der Enaminbildung verwendete Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit einem von Wasser leicht abtrennbaren organischen Lösungsmittel versetzt und die erhaltene Lösung oder Suspension mit einer wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure versetzt, um das C-^-En-

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amin von 19-nor-A -Androsten-3,17-dion zu extrahieren. Vorzugsweise wird nach dem Verdampfen des bei der Enaminbildung verwendeten Lösungsmittels der Rückstand mit einem Lösungsmittel versetzt, das die bei der Birch-Reduktion und anschließen-^

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der Hydrolyse anfallenden Reaktionsprodukte, wie Östron-alkyläther, leicht löst und das von Wasser leicht abtrennbar und gegenüber anorganischen Säuren, stabil ist und leicht wiedergewonnen werden kann. Beispiele für bevorzugt verwendete Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Chloroform, Methylenchlorid, Dichloräthan, Trichloräthan, Diäthyläther und Äthylacetat.

Gemäß einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann das CU-Enamin von 19-nor-^ -Androsten-3,17-dion nach dem Verdampfen des bei der Enaminbildung verwendeten Lösungsmittels , das heißt des Alkohols oder Phenols, mit einer wäßrigen Lösung einer Mineralsäure verrührt werden. Die in der wäßrigen Lösung der Mineralsäure unlöslichen Steroide werden abfiltriert, während die wäßrige Lösung der Mineralsäure, die das"darin lösliche C^-Enamin von 19-nor-A -Androsten-3»17-dion enthält, abgetrennt wird.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann nach beendeter Enaminbildung das in dem Alkohol oder Phenol unlösliche Enamin abfiltriert und in dem von Wasser leicht abtrennbaren Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol oder Chloroform, gelöst werden. Sodann wird aus dieser Lösung das C^-Enamin von 19-nor-A -Androsten-3,17-dion mit einer wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure extrahiert.

Die wäßrige Lösung der anorganischen Säure, die das C^-Enamin von 19-nor-A -Androsten-3,17-dion enthält, kann von geringen Mengen an Nebenproduktsteroiden dadurch befreit v/erden, daß

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einem _r
man diese wäßrige Lösung mit/ von Wasser leicht abtrennbaren Lösungsmittel extrahi ert.

-A'L

Die zur extraktiven-Abtrennung des 3-Enamins von 19-nor Androsten-3,17-dion verwendete wäßrige Lösung der anorganischen

höchstens /

Säure hat vorzugsweise einen pH-Wert von/3, insbesondere unter 1. Bei einem pH-Wert oberhalb 3 und in der Nähe des Neutral-" punktes geht das 3-Enarnin-Derivat von "]9-nor-/-S*~Anarosten-3,17-dion auch zunehmend in die organische Phase über, und es ist schwierig, das 3-Enamin als Enaminsalz abzutrennen.

Beispiele für die zur Extraktion bzw. Lösung des 3-Enamins von 19-nor-Δ ~Androüten-3,17-dion verwendbar en anorganischen Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoff säure, Jodwasserstoffsäure und Phosphorsäure, sowie eine wäßrige Lösung von Natriumhydrogensulfat cder Natriumhydrogensulfit. Die anorganische Säure wird in mindestens äquivalenter Menge pro Äquivalent des zur Enaminbildung verwendeten sekundären Amins eingesetzt. Vorzugsweise werden mindestens 1,5 Äquivalente der anorganischen Säure pro Äquivalent sekundäres Amin verwendet. Das 3-Enamin wird durch Erhitzen in einem Alkohol oder beim Stehen in einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure, wie Essigsäure oder p-Toluolsulfonsäure, rasch hydrolysiert. Das 3-Enamin ist jedoch stabil in einer stark sauren wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure, insbesondere Salzsäure, Schwefelsäure oder Bromwasserstoffsäure.

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Das durch Extraktion mit der wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure erhaltene. 3-Enamin von 19-nor-A -Androsten-3,17-dion wird durch Neutralisation der wäßrigen Lösung mit einer Base, beispielsweise einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, insbesondere Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, oder dem Salz einer schwachen Säure und einer starken Base, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, hydrolysiert. Beim Stehenlassen der neutralisierten Lösung oder in einigen Fällen in alkalischem Medium und gegebenenfalls unter Rühren während eines Zeitraums von 1 bis 2 Stunden oder gegebenenfalls unter Erwärmen erfolgt die Hydrolyse unter Bildung von ISJ-nor-^ Androsten-3,17-dion. Die Ausbeute ist quantitativ.

Die Arbeitstemperatur bei der Neutralisation kann in einem verhältnismäßig breiten Bereich liegen. Vorzugsweise wird die wäßrig saure Lösung bei etwa Raumtemperatur neutralisiert. Die zur Neutralisation erforderliche Zeit ist ebenfalls nicht kritisch. Im allgemeinen werden gute Ergebnisse erhalten innerhalb eines Zeitraumes von 1 Stunde.

Bei der Hydrolyse fällt das bei der Enaminbildung eingesetzte sekundäre Amin zusammen mit 19-nor-A -Androsten-3,17-dion an.

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Zur Gewinnung von reinem 19-nor-A -Androsten-3,17-dion kann die alkalische Hydrolyselösung angesäuert und das Steroid abgetrennt werden, oder die Hydrolyselösung wird mit einem von Wasser leicht abtrennbaren Lösungsmittel, wie Benzol, Chloroform oder Äthylacetat, extrahiert, worauf das Amin aus dem organischen Extrakt mit einer wäßrig sauren Lösung extrahiert wird.

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Sodann wird der organische Extrakt eingedampft. Es hinterbleibt reines 19-nor-A -Androsten-3,17-dion, das zur weiteren Reinigung nochmals umkristallisiert werden kann.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Ein durch Birch-Reduktion von 5 g Östronniethyläther-äthylenketal und anschließende Hydrolyse mit Salzsäure erhaltenes Steroidgemisch (Umsatz 32 %, Selektivität der Bildung von i9-nor-A⁴-Androsten-3,17-dion 92 %, Reinheit 29,4 %) wird mit 50 ml Methanol und 1,2 ml Pyrrolidin versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 150 ml Benzol und 25 ml 15prozentiger Salzsäure extrahiert. Die wäßrig-saure Phase wird abgetrennt und mit 5 ml Benzol der Gegenstromextraktion unterworfen. Die mit Benzol extrahierte wäßrig saure Lösung wird mit 3 η Natronlauge alkalisch gemacht und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefäll-

.4
te 19-nor-A -Androsten-3,17-dion wird mit Benzol extrahiert, der Benzolextrakt mit 1 η Salzsäure gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Benzols werden 1,11 g 19-nor-^ Androsten-3,17-dion einer Reinheit von 95 % (Abtrennungsverhältnis 91 ⁰A) erhalten. Die Reinheit wurde gas chromatographisch be-, stimmt. Das Abtrennungsverhältnis ist das Mengenverhältnis von abgetrenntem 19-nor-A -Androsten -3,17-dion zu dem bei der Birch-Reduktion und anscnließender Hydrolyse entstandenen 19-nor-A -Androsten^, 17-dion.

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Beispiel 2

Ein durch Birch-Reduktion von 5,0 g Östronäthyläther-äthylenketal und anschließende Hydrolyse mit Salzsäure erhaltenes Steroidgemisch (Umsatz 88 %, Selektivität der Bildung von . 19-nor-A -Androsten-3,17-dion 90 %, Reinheit 79,4 %) wird mit 15 ml Äthanol und 2 ml Pyrrolidin versetzt und 90 Minuten bei Raumtemperatur stehengeltissen. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Chloroform und 40 ml 4 η Salzsäure extrahiert. Der wäßrig-salzsaure Extrakt wird mit 3 η Natronlauge alkalisch gemacht und sodann gemäß Beispiel 1 weiter aufgearbeitet. Es werden 3,17 g 19-nor- Δ *"-Androsten-3,17-dion einer Reinheit von 96 % und mit einem Abtrennungsverhältnis von 94 % erhalten.

Beispiel 3

Ein bei der Birch-Reduktion von 5 g Östronathyläther-äthylenketal und anschließender Hydrolyse mit Salzsäure erhaltenes Steroidgemisch (Umsatz 96 %, Selektivität der Bildung von 19-nor-A -Androsten-3,17-dion 89 %_} Reinheit 86,4 %) wird mit einem Gemisch von 15 ml Benzol, 15 ml Methanol und 5 ml Phenol sowie 1,5 ml Pyrrolidin versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Danach werden 20 ml des Lösungsmittelgernisches unter vermindertem Druck bei 40⁰C abdestilliert. Der Rückstand wird zweimal mit 50 ml 2 η Schwefelsäure und 50 ml Benzol extrahiert. Die wäßrig-schwefelsaure Lösung wird mit 3 η Natronlauge alkalisch gemacht und sodann gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Ausbeute 3,40 g 19-nor-A ^r-Androsten-3,17-dion einer Reinheit von 97 % und mit einem Abtrennungsverhältnis von 96,4 ^c/>.

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Beispiel 4

Ein durch Birch-Reduktion von 2 g Östronmethyläther-äthylenketal und anschließende Hydrolyse mit Salzsäure erhaltenes Steroidgemisch (Umsatz 94,5 %, Selektivität der Bildung von 19-nor-A^-Androsten-3,17-dion 78 %, Reinheit 73,7 %) wird mit 20 ml n-Butanol, 2 g Kresol und 1 ml Pyrrolidin versetzt und 3 Stunden bei 40°C umgesetzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml einer lOprozentigen wäßrigen Natriumhydrogensulfatlösung und 50 ml Äthylacetat extrahiert. Der wäßrig-saure Extrakt wird mit 5 η Natronlauge alkalisch gemacht und sodann gemäf3 Beispiel 1 aufgearbeitet. Ausbeute 1,15 g 19-nor-A -Androsten-3,17-dion einer Reinheit von 93 % und mit einem Abtrennungsverhältnis von 87,8 %.

Beispiel 5

Ein bei der Birch-Reduktion von 5 g Östronmethyläther-äthylenketal und anschließende Hydrolyse mit Salzsäure erhaltenes Steroidgemisch (Umsatz 66,7 %, Selektivität der Bildung von i9-nor-A^Z|-Androsten-3,17-dion 91,2 %, Reinheit 60,8 %) wird mit 20 ml Äthanol, 20 ml Chloroform, 5 ml Phenol und 1,2 ml Pyrrolidin versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml lOprozentiger Salzsäure und 50 ml Chloroform extrahiert. Der wäßrig-salzsaure r.xtrakt wird mit 10 ml Chloroform gewaschen, mit 3 η Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht und gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Ausbeute 2,36 g 19-ηοΓ-Δ -Androsten-3,17-dion einer Reinheit von 95 % und mit einem Abtrennungsverhältnis von 89 %.

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Beispiel 6

1 g des bei der Birch-Reduktion von Östronmethyläther-äthylenketal und anschließender Hydrolyse mit Salzsäure erhaltenes Steroidgemisch (Umsatz 87,0 %, Selektivität der Bildung von 19-nor-A^-Androsten-3,17-dion 90,4 '%, Reinheit 78,8 %) wird mit 3 ml Methanol und 0,5 ml Pyrrolidin versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Benzol versetzt und mit 150 ml einer 0,i67prozentigen Salzsäurelösung (pH-Wert etwa 1,1; etwa 1,15 Äquivalente pro Äquivalent Pyrrolidin) extrahiert. Die wäßrig-salzsaure Lösung wird abgetrennt, mit 3 η Natronlauge neutralisiert und gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Ausbeute 0,567 g 19~nor-A -Androsten-3,17-dion einer Reinheit von $6 % und mit einem Abtrennungsverhältnis von 72 %.

Beispiel 7

5 ml der in Beispiel 6 erhaltenen Benzollösung des Enamins werden mit 50 ml Benzol verdünnt. Die erhaltene Lösung wird mit 1,5 Liter einer O,00167prozentigen Salzsäurelösung (pH-Wert etwa 3; 1,15 Äquivalente pro Äquivalent Pyrrolidin) extrahiert. Die wäßrig-salzsaure Lösung wird abgetrennt und gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Ausbeute 0,035 g 19-nor-A -Androsten-3,17-dion · einer Reinheit von 93 % und mit einem Abtrennungsverhältnis von 41 %,

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Vergleichsbeispiel 1

Ein durch Birch-Reduktion von Ostronmethyläther-äthylenketal und anschließende Hydrolyse mit Salzsäure erhaltenes Steroidge misch (Umsatz 87 %, Selektivität der Bildung von 19-nor-A Androsten-3,17-dion 90,4 %, Reinheit 78,8 %) wird mit Pyrrolidin in Methanol umgesetzt. Nach beendeter Enaminbildung v/erden das Methanol und Pyrrolidin unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt ein Pulver. 1 g des Pulvers könnten in 100 ml eines Gemisches von wasserfreiem Benzol und Diäthyläther (1 : 1) bei 20⁰C nicht gelöst werden.

Vergleichsbeispiel 2

Ein durch Birch-Reduktion von Ostronmethyläther-äthylenketal und anschließende Hydrolyse mit Salzsäure erhaltenes Steroidgemisch (Umsatz 65 %, Selektivität der Bildung von 19-nor-Ä Androsten-3,17-dion 90 %, Reinheit 58,5 %) wird gemäß Vergleichsbeispiel 1 mit Pyrrolidin in Methanol umgesetzt und aufgearbeitet. 1 g des erhaltenen Pulvers werden in einem Gemisch von wasserfreiem Benzol und Diäthyläther (1 : 1) bei Raumtemperatur (20°C) bis zu einer gesättigten Lösung gelöst. In die Lösung wird Bromwasserstoffgas eingeleitet. An der Wand des Reaktionsgefäßes scheiden sich ölige Stoffe ab. Es kann kein kristallines Enaminsalz von 19-nor-A -Androsten-3,17-dion erhalten werden.

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Claims

Patentansprüche

ί 1.j Verfahren zur Gewinnung von 19-nor- Δ -Androsten-3_s17-dion aus einem bei der Birch-Reduktion und anschließender Hydrolyse von Östronderivaten der allgemeinen Formel I oder II

oder

(D (II)

anfallenden, 19-nor-^ -Androsten-3,17-dion enthaltenden Steroidgemisch, in der R einen Alkylrest mit 1 Ms 10 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 1 Ms 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil darstellt, X und Y 0-Alkyl- oder S-Alkylreste mit 1 Ms 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, Z und W Sauerstoff- oder Schwefelatome darstellen und η eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 10 ist, dadurch gekennzeichnet, daß man

. (a) das Steroidgemisch mit einem sekundären Amin umsetzt, (b) aus dem Reaktionsgemisch das entstandene C₇-Enamin des

A k

^ -Androsten-3, 17-dions mit einer wäßrigen Lösung

einer anorganischen Säure extrahiert und

(c) das abgetrennte CU-Enamin des 19-nor-A -Androsten-3,17 dions hydrolysiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1 (a), dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit dem sekundären Amin in einem Alkohol oder Phenol oder deren Gemisch durchführt.

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3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Methanol oder Äthanol durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch· 1 (a), dadurch gekennzeichnet, daß man das Steroldgemisch mit Pyrrolidin umsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man nach der Enaminbildung

(a) das Lösungsmittel verdampft,

(b) den Rückstand mit einem von Wasser leicht abtrennbaren und die Verbindung der allgemeinen Formel I oder II leicht lösenden organischen Lösungsmittel löst oder suspendiert,

(c) die Lösung oder Suspension mit der wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure extrahiert und

(d) die im wäßrig-sauren Extrakt enthaltenen Steroid-Nebenpro« dukte mit einem von Wasser leicht abtrennbaren organischen Lösungsmittel extrahiert.
6. Verfahren nach Anspruch 5 (b) und (d), dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel Benzol, Toluol, Chloroform, Methylenchlorid, Dichloräthan, Trichloräthan, Diäthyläther oder Jlthylacetat verwendet.
7· Verfahren nach Anspruch 1 (b), dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige Lösung einer anorganischen Säure mit einem pH-Wert unter 1 verwendet.

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8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als anorganische Säure Salzsäure oder Schwefelsäure verwendet .
9. Verfahren nach Anspruch 1 ("b), 7 und O, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens 1,5 Äquivalente anorganische Säure pro Äquivalent sekundäres Amin verwendet.
10. Verfahren nach Anspruch 1 (c), dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse des C.,-Enamins durch Zugabe einer Base zum wäßrig-sauren Extrakt bis zum Neutralpunkt oder bis zu einem alkalischen pH-Wert durchführt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base Natrium- oder Kaliumhydroxid verwendet.
12. Verfahren nach Anspruch 1 (c), dadurch gekennzeichnet, daß man das bei der Hydrolyse des C^-Enamina erhaltene Reaktionsgemisch mit einem von Wasser leicht abtrennbaren und 19-nor- /\ *- Androsten-3,17-dion leicht lösenden organischen Lösungsmittel extrahiert und aus dem organischen Extrakt dac; sekundäre Amin mit einer wäßrig-sauren Lösung extrahiert.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel Benzol, Chloroform oder Äthy3-acetat verwendet.

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14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) das Steroidgemisch in einem Alkohol oder Phenol oder deren Gemisch als Lösungsmittel mit einem sekundären Amin umsetzt,

(b) das Lösungsmittel verdampft,

(c) den Rückstand in einem leicht von Wasser abtrennbaren und die Verbindung der allgemeinen Formel I oder II leicht lösenden Lösungsmittel löst oder suspendiert,

(d) aus der erhaltenen Lösung oder Suspension das entstandene C^-Enamin von 19-nor-Δ -Androsten-3,17-dion mit einer wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure mit einem pH-Wert unter 1 extrahiert,

(e) die im wäßrig-sauren C,-Enamin-Extrakt enthaltenen Nebenprodukt-Steroide mit einem von Wasser leicht abtrennbaren Lösungsmittel extrahiert,

(f) sodann den wäßrig-sauren CU-Enamin--Extrakt zur Hydrolyse des C₇-Enamins mit einer Base neutralisiert oder alkalisch stellt,

(g) das entstandene 19-ηοΓ-Δ *-Androsten-3,17-dion mit einem von V/asser leicht abtrennbaren und 19-nor-A -Androsten-3,17-dion leicht lösenden Lösungsmittel extrahiert und den organischen Extrakt zur Abtrennung des entstandenen sekundären Amins mit einer wäßrig-sauren Lösung wäscht und eindampft.

ORIGINAL INSPECTED

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