DE1418857B

DE1418857B - Verfahren zur Herstellung von 3beta-Hydroxy-(bzw.-Acyloxy)-9alpha, 11 beta-dichlor-16beta-methyl-5alphasteroiden der Pregnanreihe

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Publication number: DE1418857B
Authority: DE
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd

Description

Cl

worin X eine der folgenden Gruppen = C — CH₃ oder

OAcyl
— C — CH₃ oder

OH

■ C — CH₃ oder O

■ C — CHoO Acyl,

Il ο

35

OH

bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

40

45

CH_n

II

in der X und R die angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer anorganischen Base oder unter Verwendung eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels unter Zusatz von Wasser selektiv in 9,11-Stellung dichloriert.

55

6o

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3/3-Hydroxy- (bzw. -Acyloxy)-9«, 11/3-dichlor-16/S-methyl-5a-steroide, die bei der Synthese von Steroiden der Pregnanreihe, die entzündungshemmende und/oder adrenocortikale Wirksamkeit aufweisen, besonders wertvoll sind.

Es ist bekannt, daß verschiedene Steroide mit einer 16ständigen Methylgruppe mit α- oder ^-Konfiguration wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen und im allgemeinen ausgeprägtere entzündungshemmende Eigenschaften und weniger unerwünschte Nebenwirkungen haben, als die entsprechenden Steroide ohne die 16ständige Methylgruppe. Daher wurde die Herstellung derartiger Verbindungen wichtig.

Die Herstellung von 16-Methylsteroiden aus 11-Ketosteroiden der 5/3-Pregnanreihe wurde bereits beschrieben. Einige leicht erhältliche und bisher als Ausgangsverbindungen zur Herstellung von adrenocortikalen Hormonen verwendete Substanzen gehören jedoch der 5a-Reihe an, wie z. B. Hecogenin.

Nach einem älteren Vorschlag wird ein günstiges Verfahren zur Herstellung von 16-Methylsteroiden entwickelt, wobei ein 4⁹<ⁿ>-16-Diensteroid der Sa-Reihe verwendet wird, das leicht durch Abbau von Hecogenin und anderen natürlich vorkommenden 5a-Steroiden gewonnen werden kann.

Es.ist bekannt, daß Hecogeninacetat in mehreren Stufen in 3/3-Acyloxy-5a-pregna-9(ll),16-dien-20-on umgewandelt werden kann (D j e r a s s i und Mitarbeiter, Journal of Org. Chem., 16 [1951], S. 1278, und Callow und James, Journal Chem. Soc. [1956], S. 4739).

Bei dem vorgeschlagenen Verfahren werden 3/?-Acyloxy-5«-pregna-9(ll),16-dien-20-one als Ausgangsverbindungen für ein Vielstufenverfahren verwendet, das zu weiteren Zwischenverbindungen führt, die eine 16- (ac- oder /S)-Methylgruppe enthalten und ihrerseits über einige weitere Stufen in die gewünschten 16-Methylsteroide, wie z. B. 9«-Fluoro-16- (oc- oder ß)-methylprednisolonacetat umgewandelt werden können.

Wenn jedoch Zwischenprodukte der vorerwähnten Art verwendet werden, erhebt sich die Schwierigkeit, daß die 9(11)-Stellungen durch verschiedene, bei der Synthese benutzte Reagenzien angegriffen werden können. Bei einer Stufe kann es z. B. erforderlich sein, ein Enolacylat mit einer ungesättigten Bindung in 17(20)-Stellung zu epoxydieren, und das würde auch zu einer Epoxydierung der 9(11)-Doppelbindung und somit zu einer unerwünschten 9a,lla-0xydgruppierung führen. Die 9(11)-Doppelbindung muß daher geschützt werden, so daß sie bei einer weiteren Stufe der Synthese verwendet werden kann. Es wurde gefunden, daß eine sehr günstige Methode für einen solchen Schutz die Bildung eines 9«,ll/3-Dichlorderivates ist. Das kann leicht durch direkte Chlorierung der /19(H)-Verbindung bewirkt werden. Die erhaltene Dichlorverbindung ist gegenüber vielen Reagenzien stabil, und die Chloratome können nach der Durchführung der gewünschten Reaktionen entfernt und die 9(ll)-ungesättigte Bindung wieder eingeführt werden. Die Chloratome können leicht durch Reduktion, wie z. B. durch katalytische Hydrierung oder durch »chemische« Reduktion, wie z. B. mittels Zink/Essigsäure oder Chrom(II)-chlorid entfernt werden. Man kann die Dichlorverbindungen besser verwenden als andere Halogenverbindungen.

Die Herstellung von 9«,11/S-Dihalogensteroiden der Pregnan- oder Androstanreihe ist bereits bei solchen Verbindungen vorgeschlagen worden, die eine 3-Ketogruppe und vorzugsweise eine oder mehrere Doppel-

bindungen im Ring A enthalten. Demgegenüber weisen jedoch die erfindungsgemäßen Verbindungen im Ring A Sättigung und in 3-Stellung eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe auf.

Die selektive Einführung von Halogen in 9- und 11-Stellung ist bei diesen Produkten ungleich schwieriger und die Stabilität der erhaltenen 9,11-Dihalogenverbindungen sehr viel geringer als bei den bereits beschriebenen Δ ^1>4-Verbindungen, was auch für die Verfahren zur Isomerisierung der Produkte von Wichtigkeit ist.

Bei der Chlorierung von 16^-Methyl-zl ^"»-Verbindungen besteht die Gefahr von zwei Nebenreaktionen, nämlich einmal die Isomerisierung der Seitenkette aus der ß- in die «-Konfiguration und zweitens die Chlorierung in einer der beiden «-Stellungen zur 20-Ketogruppe. Beide Nebenreaktionen werden durch Chlorwasserstoff begünstigt, der im Reaktionsgemisch freigesetzt wird. Nach dem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung wird daher der Chlorwasserstoff durch Neutralisation oder Extraktion entfernt.

Die erfindungsgemäße Verwendung einer anorganischen Base zur Neutralisation, wie festen Alkalibicarbonats, ist neu. Sie besitzt gegenüber der bereits vorgeschlagenen Verwendung einer tert. organischen Base, wie Pyridin, den Vorteil, daß sie die genannten beiden Nebenreaktionen vollkommen unterdrückt und zu weitaus höheren Ausbeuten an gewünschter 9a,ll/3-Dihalogenverbindung führt als in Abwesenheit einer Base oder in Gegenwart einer tert. organischen Base. Es wurde gefunden, daß bei Verwendung einer tert. organischen Base das Hydrochlorid dieser Base die Isomerisierung der Seitenkette und/oder unerwünschte Chlorierung ebenso stark begünstigt wie freier Chlorwasserstoff. Die erfindungsgemäße Extraktion des gebildeten Chlorwasserstoffs in dem aus Wasser/organisches Lösungsmittel bestehenden Zwei-Phasen-Chlorierungssystem kann an Stelle einer anorganischen Base ebenfalls mit Erfolg angewandt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 3ß-Hydroxy- (bzw. -Acyloxy)-9Oc₅Il/?-dichlor-16/3-methyl-5a-steroiden der Pregnanreihe der allgemeinen Formel I

Cl

CH₃

worin X eine der folgenden Gruppen
= C — CH₃ oder

OAcyl
,— C — CH₃ oder

i— C — CH₃ oder

O
OH

— C — CH₂OAcyl

i i!
j O
OH

bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe ist, besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
χ

RO

CH,

Wichtige Verbindungen der allgemeinen Formel I sind z. B. 3/3,20-Diacetoxy-9«,ll/3-dichlor-16/3-methyl-5«-pregn-17(20)-en, 3^-Acetoxy-9«,ll,ß-dichlor-16/3 - methyl -5a- pregnan - 20 - on, 9oc, 11/3 - Dichlor - 3/3, 17oc-dihydroxy-16/3-methyl-5«-pregnan-20-on und 21-Acetoxy-9a,ll/3-dichlor-3^,17oc-dihydroxy-16^-methyl-5«-pregnan-20-on.

Die Chlorierung wird vorzugsweise dadurch ausgeführt, daß die Ausgangsverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform aufgelöst und dann das Chlorierungsmittel, wie z. B. molekulares Chlor in gasförmiger oder gelöster Form, zugegeben wird. Molekulares Chlor ist das bevorzugte Chlorierungsmittel. Andere, für diesen Zweck verwendbare Chlorierungsmittel sind in der USA.-Patentschrift 2894963 beschrieben, wie z. B. N-Chlorsuccinimid oder N-Chloracetamid, mit z. B. Lithiumchlorid und/oder Chlorwasserstoff.

Schwierigkeiten können bei der praktischen Ausführung dadurch entstehen, daß gleichzeitig eine Substitution durch Chlor an einer anderen Stelle des Steroidmoleküls stattfindet, und da diese Substitutionsreaktionen Chlorwasserstoff als Nebenprodukt bilden, kann letzterer seinerseits an einer anderen Stelle des Steroidmoleküls Schwierigkeiten infolge Isomerisierung verursachen.

Die Isomerisierung kann jedoch dadurch gehemmt werden, daß Chlorwasserstoff entfernt wird, sobald er sich gebildet hat, wie z. B. durch Extraktion oder Neutralisation. Wenn das Lösungsmittel mit Wasser nicht mischbar ist, kann das durch Zugabe von Wasser zu dem Lösungsmittel und einfache Extraktion von Chlorwasserstoff im Maße seiner Bildung, in die

wäßrige Schicht ausgeführt werden. Man kann auch eine Base, wie z. B. ein festes Alkalimetallbicarbonat zu dem Lösungsmittel zugeben, um Chlorwasserstoff in situ zu neutralisieren. Wäßriges Alkalimetallbicar-

bonat ist nicht sehr zufriedenstellend, da es mit Chlor unter Bildung von Alkalimetallhypochloriten reagiert. Man kann aber eine Substanz zugeben, die als Puffer wirkt und so eine unzweckmäßige Reduktion des pH-Wertes verhindert. Dafür geeignete Verbindungen sind Alkalimetallsalze schwacher Säuren, wie z. B. Natriumacetat. Die Puffer können in fester Form oder in wäßriger Lösung benutzt werden.

Chlor neigt dazu, mit Methylenchlorid bei Lichteinwirkung zu reagieren, und wenn man die Reaktion bei Lichteinwirkung ausführt, ist es vorzuziehen, Chlor als Standardlösung in Tetrachlorkohlenstoff zuzugeben. Wenn solche Schwierigkeiten nicht vorliegen, kann aber gasförmiges Chlor angewendet werden.

Die Ausgangsverbindungen, für deren Herstellung im Rahmen der vorliegenden Erfindung kein Schutz begehrt wird, können folgendermaßen hergestellt werden. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

20 A. 3/5-Acetoxy-16/?-methyl-5a-pregn-9(ll)-en-20-on

Stufe 1

3ß-Acetoxy-l'-pyrazolino-(3',4'-17,16oc)-

5«-pregn-9(ll)-en-20-on

Alternative Verfahren

a) Nitrosomethylharnstoff (80 g) wurde zu einer Lösung von 3/?-Acetoxy-5«-pregn-9(ll),16-dien-20-on (104 g) in Methylenchlorid (1,0 Liter) gegeben und die Mischung unter Rühren auf —5° C in einem Methanol/ Trockeneisbad abgekühlt. Die Suspension wurde unter Rühren im Laufe von etwa ¹J₂ Stunde mit einer 50%igen wäßrigen Lösung von Kaliumhydroxyd (160 ml) versetzt und die Temperatur bei etwa —5° C gehalten. Nach beendeter Zugabe wurde das Kühlbad entfernt, und man ließ die Temperatur der Lösung auf Zimmertemperatur in etwa 2 Stunden ansteigen. Dann wurden 1,5 Liter Wasser langsam zugegeben und die Mischung 15 Minuten kräftig gerührt, wobei die gelbe Farbe im wesentlichen verwischte. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt und die obere wäßrige Phase mit Methylenchlorid (1 · 300 ml) extrahiert und dieser Extrakt zum Zurückwaschen verwendet. Die organische Phase wurde mit Wasser (3-350 ml) gewaschen, mit der Rückwaschflüssigkeit vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft. Der Rückstand (etwa 99°/₀ Ausbeute vom F. 153°C) wurde mit Petroläther (vom Kp. 100 bis 120⁰C und 750 ml) behandelt und wieder auf etwa 500 ml eingedampft, um alle Spuren von Methylenchlorid zu entfernen. Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und die feste Substanz abfiltriert, mit etwas Petroläther (Kp. 100 bis 120⁰C) gewaschen und im Vakuum bei 100⁰C getrocknet, wobei das Pyrazolin von 3/S-Acetoxy-5a-pregna-9(ll),16-dien-20-on zurückblieb (106,5 g, 92°/₀ Ausbeute), F. = 158⁰C unter Zersetzung, [oc]d +72° (c = 1 in Chloroform), X_ma.x = 229 ΐημ und EK. = 29,3.

b) Eine Lösung von Nitrosomethylharnstoff (1,33 kg) in Dimethylformamid (4,2 Liter) wurde bei 20°C durch Filtrieren durch Kieselgur zur Entfernung von Spuren anorganischer Salze und anderer fester Substanzen geklärt. Eine Lösung von Kaliumhydroxyd (1,2 kg) in destilliertem Wasser (2 Liter) wurde ebenfalls hergestellt, auf etwa 15° C abgekühlt und von unlöslichen Teilchen vorsichtig dekantiert. Eine Lösung von 3/?-Acetoxy-5a.-pregna-9(ll),16-dien-20-on (2,5 kg) in Methylenchlorid (16 Liter) wurde durch Filtration durch Kieselgur geklärt und in einen 50-Liter-4-Hals-Rundkolben aus Glas gebracht, der in ein Methanolbad tauchte. Die Steroidlösung wurde mit einem Stahlrührer aus rostfreiem Stahl gerührt und auf etwa +15° C durch Zugabe von Trockeneis zu dem Kühlbad abgekühlt. Die Nitrosomethylharnstoff- und Kalilaugelösungen wurden an getrennten Stellen über der Oberfläche der Dienlösung mit einer Geschwindigkeit zugegeben, die dem Volumen proportional war, wobei die Gesamtgeschwindigkeit der Zugabe so geregelt wurde, daß die Temperatur der Reaktionsmischung auf 15 bis 17⁰C gehalten wurde, wobei das äußere Kühlmittel eine Temperatur von etwa —5 ⁰C hatte (30 bis 40 Minuten). Die Reaktionsmischung wurde auf 23⁰C erwärmt und 30 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Dann wurden 20 Liter Wasser zugegeben und die Mischung kräftig gerührt, während ein Stickstoffstrom 30 Minuten lang durchgeleitet wurde, um überschüssiges Diazomethan zu vertreiben. Die Methylenchloridphase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit dem Lösungsmittel (7 Liter) wiederum extrahiert. Der Hauptextrakt wurde mit Wasser (2-20 Liter), 0,25n-Salzsäure (20 Liter) und schließlich, wieder mit Wasser (20 Liter) bis zur Neutralität gewaschen. Der zweite Extrakt wurde dazu verwendet, die wäßrigen Waschflüssigkeiten wiederum zu extrahieren. Die Extrakte v/urden vereinigt und die Hauptmenge des Lösungsmittels abdestilliert. Dann wurden 4 Liter Methanol zugegeben und die Destillation unter vermindertem Druck fortgesetzt, bis kein Methylenchlorid zurückblieb. Der zurückbleibende Brni wurde abfiltriert, die Kristalle der 16,17-Pyrazolinverbindung mit kaltem Methanol gewaschen und bei 6O⁰C in einem Luftofen getrocknet (2,63 kg, 93,8%), F. = 158⁰C (unter Zersetzung) [a]_D = +71° (c = 1,0 in Chloroform, λ^¹"" 225 πιμ (Ε}*, = 40,5).

Stufe 2

3/3-Acetoxy-16-methyl-5«-pregna-9(ll),16-dien-20-on a) Unter Verwendung von flüssigem Paraffin

5 g des oben beschriebenen Pyrazolinderivats wurden anteilweise unter Rühren flüssigem Paraffin (20 ml), das bei 160⁰C gehalten wurde, zugegeben. Die Lösung wurde bei dieser Temperatur gerührt, bis die Stickstoffentwicklung aufhörte (etwa 10 Minuten), dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Petroläther (Kp. 100 bis 12O⁰C) (50 ml) versetzt. Die Lösung wurde mehrere Stunden im Kühlschrank aufbewahrt und die erhaltene feste Substanz abfiltriert, mit etwas Petroläther (Kp. 100 bis 12O⁰C) gewaschen und bei 8O⁰C 1 Stunde getrocknet. Das erhaltene 3/3-Acetoxy-16-methyl-5«-pregna-9(ll),16-dien-20-on (1,81g) hatte den F. 135 bis 138⁰C, [x]_D = +49,5° (c = 1 in Chloroform) und X_max = 249,5 ταμ, EiOi = 228. Die Verbindung wurde aus Äthanol (4 ml) umkristallisiert, im Kühlschrank aufbewahrt und die feste Substanz abfiltriert, mit kaltem Äthanol (1 · 1 ml) gewaschen und im Vakuum bei 60°C getrocknet.

1,15 g vom F. 139 bis 142° C und [a]_D = +49,5° (c = 1 in CHCl₃) und l_max = 249,5 πιμ, E12*_n = 235.

b) Unter Verwendung von Äthylenglykol

48 g des oben beschriebenen Pyrazolinderivats wurden anteilweise unter Rühren in Äthylenglykol

7 ₈

(200 ml) gegeben und bei 160 bis 165°C erhitzt. Wäh- _Slufe 3

rend der Zugabe, die etwa 5 Minuten dauerte, fand 3/i-Acetoxv-16,*-methvl-5 ^_pro2na-9(H)-en-20-o.. ■

eine kraftige Zersetzung statt. Die Mischung wurde " ^v ~

weitere 10 Minuten nach beendeter Zugabe bei etwa ^{L Ohr}»e vorherige Reduktion des Katalysators

165°C gehalten und dann abgekühlt. Die öligen, im 5 3^-Acetoxy-16/i-meihvl-5x-pre£:n-9,16-dien-20-on Äthylenglykol suspendierten Tröpfchen begannen sich (2 kg) wurden in Tetrahydrofuran (12 Liter) mit bei etwa 100° C zu verfestigen, und dann wurde Wasser Triäthylamin (2 Liter) als'Base aufgelöst und bei (600 ml) zugegeben. Die Mischung wurde auf Zimmer- Zimmertemperatur und Atmosphärendruck unter Vertemperatur abgekühlt und die ausgefallene feste Sub- Wendung von 10°,₀ Palladiumoxyd an Holzkohle stanz mit Methylenchlorid (l-200ml; 3-50ml) 10 (170 g) als Katalysator hydriert. Die Wasserstoffextrahiert. Die ersten drei Extrakte wurden mit Wasser aufnahme betrug in 150 Minuten 139,8 Liter.
(2 · 200 ml) gewaschen und die vereinigten wäßrigen Der Katalysator wurde durch Kieselgur abfiltriert

Phasen mit dem vierten Extrakt rückgewaschen. Die und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck organischen Extrakte wurden vereinigt, zur Trockne entfernt. Der Rückstand wurde mit Methanol (2 Liter) eingedampft und der feste Rückstand in Methanol 15 behandelt und Methanol ebenfalls unter vermindertem (etwa 60 ml) aufgelöst und eine Probe im Vakuum zur Druck entfernt. Der Rückstand wurde über Nacht im Entfernung von restlichem Methylenchlorid destilliert. Vakuum bei 40'C unter Bildung von rohem 3/S-Acet-Die Lösung wurde über Nacht abgekühlt und die feste oxy-16/3-methyl-5.-v-pregn-9(ll)-en-20-on (1999 g; Substanz abfiltriert und diese im Vakuum bei 100°C 99,4%) vom F. 106 bis HO⁰C und [tx]_D +30,2° getrocknet. . 20 (c==l°/₀ in Chloroform) getrocknet.

An Stelle Methanol (2 Liter) zu dem Rückstand

31,7 g (71% Ausbeute) vom F. = 138 bis 140°C nach der Entfernung von Tetrahydrofuran zuzugeben, und [oc]d +50° (c = 1 in Chloroform), X_ma,x — 249,5m.\i, kann der Rückstand in Aceton (1600 ml pro kg EU = 224. Steroid) aufgelöst und Wasser (3200 ml) langsam

25 unter kräftigem Rühren zugegeben werden. Die kri-

c) Unter Verwendung von Diäthylenglykol «t^{alline feste} Substanz kann abfiltriert und bis zur

Gewichtskonstanz getrocknet werden. Bei diesem Ver-

Das Pyrazolinderivat (222 g), das, wie oben be- fahren tritt kein erheblicher Materialverlust ein.
schrieben, erhalten wurde, wurde anteilweise (in etwa . „ , , . ,
25 Minuten) unter Rühren in Diäthylenglykol (880 ml) 3° ²" ^{Mlt vorhen}S^er Reduktion des Katalysators
bei 165°C gegeben. Die Lösung wurde weitere 15Mi- 10% Palladiumoxyd an Holzkohle (0,85 g) in nuten bei dieser Temperatur gerührt, bis die Stickstoff- Tetrahydrofuran (20 ml) wurden mit Wasserstoff unter entwicklung beendet war, und die Mischung wurde Schütteln bei Zimmertemperatur und Atmosphärendann auf etwa 100° C abgekühlt; dann begann die druck (etwa 10 Minuten) vor der Reaktion reduziert. Kristallisation. Anschließend wurden 3,0 Liter Wasser 35 Das Amin und S/S-Acetoxy-lo/S-methyl-Sa-pregnalangsam unter kräftigem Rühren zugegeben, die aus- 9(ll),16-dien-20-on (10 g), aufgelöst in Tetrahydrogefallene feste Substanz abfiltriert, mit Wasser ge- furan (40 ml) wurden zugegeben und unter den waschen und bei 100° C im Vakuum getrocknet. Die gleichen Bedingungen wie beim Vorreduktionsverfah-Verbindung wurde aus Äthanol (210 ml) kristallisiert, ren hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoff über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, 4° aufnahme wurde der Katalysator über eine Schicht von abfiltriert, mit 20%igem wäßrigem Äthanol (20 ml) Kieselgur abfiltriert und das Kieselgur mit Chloroform und dann mit 50%igem wäßrigem Äthanol (100 ml) (100 ml) gewaschen. Die Lösung wurde unter vermingewaschen und bei 100° C im Vakuum getrocknet, dertem Druck zur Trockne eingedampft. Der feste wobei 3/?-Acetoxy-16-methyl-5a-pregn-9(ll),16-dien- Rückstand wurde in Methanol (14 ml) aufgelöst und 20-on (146 g, 71 % Ausbeute), vom F. = 139 bis 45 das Lösungsmittel nochmals unter vermindertem 142°C und [<x]d = +53° (c = 1 in Chloroform), Druck entfernt. Der feste Rückstand wurde aus λ,ηαχ = 249 πιμ, EJOI_n = 235, entstand. Methanol (14 ml) bei 0°C über Nacht auskristallisiert.

Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Methanol ge-

d) Unter Verwendung von Dimethylformamid waschen und im Vakuum bei 60 ⁰C getrocknet.

Eine Suspension des oben beschriebenen 16,17-Pyr- a) Triäthylamin (10 ml) wurde als Base benutzt, die

azolinderivats (2,5 kg) in Dimethylformamid (8 Liter) Wasserstoffaufnahme betrug 660 ml in 23 Minuten,

wurde gerührt und vorsichtig auf Rückflußtemperatur und das ergab S/S-Acetoxy-lo/S-methyl-Sa-pregn-

(152°C) erhitzt. Bei 130 bis 140°C trat kräftige Stick- 9(ll)-en-20-on (8,94 g; 88,9%) als Nadeln vom

Stoffentwicklung ein. Die Lösung wurde 1 Stunde bei 55 F. 109 bis 111⁰C und [a]_D +31,7° (c = l% in

Rückflußtemperatur erhitzt; anschließend war die Chloroform).

Stickstoffentwicklung beendet. Dimethylformamid b) Piperidin (5 ml) wurde als Base benutzt, die

(5 Liter) wurden unter vermindertem Druck abdestil- Wasserstoffaufnahme betrug 860 ml in 120 Minuten,

liert und Wasser (11 Liter) zunächst sehr langsam und und das ergab S/J-Acetoxy-lojö-methyl-Sa-pregn-

unter kräftigem Rühren zugegeben. Das rohe ausge- 60 9(ll)-en-20-on (8,07 g; 80,2%) als Nadeln vom

fallene 16-Methyldien wurde abfiltriert, mit Wasser F. 110 bis Hl⁰C und [tx]_D +30,5° (l%ige Lösung in

gewaschen und bei 70° C getrocknet. Die Umkristalli- Chloroform).

sation aus technischem Brennspiritus (2,7 Liter) ergab c) N-Äthylpiperidin (5 ml) wurde als Base verwen-

die reine Verbindung, die mit verdünntem, technischem det, die Wasserstoffaufnahme betrug 750 ml in

Brennspiritus gewaschen und bei 7O⁰C getrocknet 65 22 Minuten, und das ergab Sß-Acetoxy-lo/i-methyl-

wurde. (1,63 kg, 70,3%) vom F. 139 bis 142° C und 5«-pregn-9(ll)-en-20-on (8,05 g; 80,0%) als Nadeln

[oi]_D +47,7° (c = 1,0 in Chloroform), λϊ'£"°' vom F. 111 bis 112⁰C und [oc]_D = 31,0° (c = 1% in

= 251 πιμ (EIf_n = 230). Chloroform).

d) Pyridin (5 ml) wurde als Base verwendet, die Wasserstoffaufnahme betrug 890 ml in 120 Minuten, und das ergab S/S-Acetoxy-lo^-methyl-Sa-pregn-9(ll)-en-20-on (10,3 g; 102,5%) in rohem, nicht kristallisiertem Zustand vom F. 110 bis 112 ⁰C und [oc]_D = +31,2° (c = 1% in Chloroform).

e) Anilin (5 ml) wurde als Base verwendet, die Wasserstoffaufnahme betrug 770 ml in 115 Minuten, und das ergab Sß-Acetoxy-lo/S-methyl-Sa-pregn-9(ll)-en-20-on (5,63 g; 56%) als Nadeln vom F. 108 bis HO⁰C und [ct]_D +29,9° (c = 1% in Chloroform).

f) 2% Palladiumoxyd an Calciumcarbonat (4,25 g) wurde als Katalysator verwendet und Triäthylamin (10 ml) als Base benutzt. Die Wasserstoffaufnahme betrug 630 ml in 30 Minuten, und das ergab 3/?-Acetoxy-16/3-methyl-5a-pregn^H)-en-20-on (8,5 g; 84,5%) als Nadeln vom F. 107 bis 110° C und [cc]d +29,3° (c = 1% in Chloroform).

B. S/UO-Diacetoxy-lo/S-methyl-5a-pregna-9(ll),17(20)-dien

3/5 - Acetoxy -16/9 - methyl - 5« - pregn - 9(11),16 - dien-20-on, das gemäß obiger Stufe 2 hergestellt wurde, wurde in 385 ml Tetrachlorkohlenstoff aufgelöst und auf 0°C abgekühlt. 65 ml einer Lösung von Perchlorsäure (0,4 ml) in Essigsäureanhydrid (84 ml) von 0°C, wurden im Laufe von 5 Minuten unter Kühlen und Rühren zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei O⁰C gehalten und mit Wasser (11 ml) verdünnt. Dann ließ man die Temperatur unter Rühren auf Zimmertemperatur ansteigen. Die Lösung wurde mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde die organische Schicht erhalten, welche die gewünschte Verbindung enthielt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

3/?-Acetoxy-9(X,ll(3-dichlor-16/3-methyl-5«-pregnan-20-on

Wahlweise Verfahren

a) Das Ausgangssteroid 3/9-Acetoxy-16/9-methy 1-5«-pregn-9(ll)-en-20-on (10,0 g) wurde in Methylenchlorid (100 ml) aufgelöst und Wasser (10 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde bei 16° C gerührt und mit einer Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff (1,56 n; 41,4 ml; 20% Überschuß) 5 Minuten lang behandelt. Nach weiteren 5 Minuten wurde Natriumbicarbonatlösung (8%; 50 ml) zugegeben. Die gelbe Farbe wurde rasch schwächer. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton (65 ml) und Wasser (15 ml) kristallisiert, wobei S

20-on (9,18 g) vom F. 164 bis 165°C und [a]_B +48° (CHCI₃) erhalten wurde.

b) Die obige Verfahrensweise wurde genau wiederholt, jedoch wurde nur ein 5%iger Überschuß an Chlorlösung verwendet (2,015 η; 28,0 ml). Die Ausbeute betrug 8,99 g an 3/3-Acetoxy-9a,ll/9-dichlor-16/?-methyI-5<x-pregnan-20-on vom F. 163°C und [<x]d +49,5° (c = 0,5% in Chloroform). ^:

c) Das Ausgangssteroid (10,0 g) in Methylenchlorid (100 ml), welches eine Suspension von Natriumbicarbonat (5,0 g) enthielt, wurde bei 16° C gerührt und mit einer Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff (1,86 η; 34,6 ml; 20% Überschuß) 5 Minuten lang behandelt. Die Mischung wurde weitere 5 Minuten lang gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Aceton— Wasser (4:1) kristallisiert, wobei 8,97 g 3/?-Acetoxy-9a,ll/9-dichlor-16/9-methyl-5«-pregnan-20-on vom F. 164 bis 166°C und [«]_D +48° (c = 0,5% in Chloroform) erhalten wurde.

ίο d) Das Ausgangssteroid (300 g) in Methylenchlorid (3 Liter), das eine Suspension von Natriumbicarbonat (150 g) enthielt, wurde bei 4⁰C (Kühlbad) gerührt, wobei Chlor (etwa 23 Liter) im Laufe von 10 Minuten durchgesprudelt wurde. Die Temperatur der Reaktionsmischung stieg am Ende dieser Zeit auf 12° C. Das überschüssige Chlor wurde in einem Stickstoffstrom entfernt, die Suspension filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton (1,8 Liter) und Wasser (450 ml) kristallisiert, wobei 273,4 g 3/9-Acetoxy-9«,ll/9-dichlor-16/9-methyl-5«-pregnan-20-on vom F. 167 bis 169°C und [<x]_D +47,8° (c = 0,5% in Chloroform) erhalten wurde.

e) Das Ausgangssteroid (2 g) wurde in Eisessig (20 ml) aufgelöst und eine Lösung von Chlor (0,38 g) in Tetrachlorkohlenstoff (12,2 ml) so rasch wie möglich unter Rühren zugegeben. Eine gesättigte Lösung von Natriummetabisulfit (20 ml) wurde sofort zugegeben und das Rühren etwa 1 Minute lang fortgesetzt. Nach der Trennung der Phasen wurde die organische Schicht mit Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein gummiartiges Produkt zurückblieb, das aus wäßrigem Aceton kristallisiert wurde, wobei 1,44 g Dichlorverbindung vom F. 166 bis 169° C und [oc]_D +49,3° (c = 0,5% in Chloroform) zurückblieb.

f) Das Ausgangssteroid (19,8 g) wurde in Methylenchlorid (200 ml) aufgelöst und rasch mit Natriumacetat (2,8 g) in Wasser (20 ml) bei 5⁰C gerührt. Chlorgas wurde in die Lösung eingeleitet, und nach 10 Minuten wurde die Farbe der Lösung gelb. Der Chlorstrom wurde nach einer weiteren Minute unterbrachen und eine Suspension von Natriumbicarbonat (5 g) in Wasser (50 ml) zugegeben und das Rühren 5 Minuten lang fortgesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 8% wäßriger Natriumbicarbonatlösung (65 ml) und Wasser (50 ml) gewaschen und die Waschflüssigkeiten mit Methylenchlorid (40 ml) rückextrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt und der Rückstand in warmem Aceton (20 ml) aufgelöst, welches abgedampft wurde, wobei eine kristalline feste Substanz zurückblieb. Das Produkt wurde aus Aceton (100 ml), welches Wasser (30 ml) und Natriumacetat (0,8 g) enthielt, umkristallisiert, wobei 9«,ll/?-Dichlor-16/9-methyl-5oc-pregnan-20-on (21,2 g) vom F. 164,5 bis 165,5° C (Capillare) und [<x]_D +48° (c = 2 in Chloroform) erhalten wurde.

Beispiel 2

3/S,20-Diacetoxy-9«, 11/9-dichlor-l 6/9-methy 1-

5öc-pregn-17(20)-en

Eine Lösung der Verbindung 3/9,20 - Diacetoxy-16/9-methyl-5«-pregna-9(ll),17(20)-dien (85,7 g) in Tetrachlorkohlenstoff (etwa 720 ml) wurde gerührt

und mit einer Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff (1,46 n; 283 ml) im Laufe von einer Minute behandelt. Die Reaktionsmischung wurde gerührt und im Vakuum auf ein Volumen von etwa 250 ml eingedampft.

Beispiel 3

21-Acetoxy-9oc,ll|S-dichlor-3^,17a-dihydroxy-16/3-methyl-5«-pregnan-20-on

Eine Lösung von Natriumacetat (4,2 g) in Wasser (30 ml) wurde zu 21-Acetoxy-3/?,17a-dihydroxy-16/S-methyl-5«-pregn-9(ll)-en-20-on (10 g), das in Methylenchlorid (360 ml) aufgelöst war, zugegeben und die Mischung auf 0⁰C abgekühlt. Chlor wurde mit konstanter Geschwindigkeit unter kräftigem Rühren, bis die gelbe Farbe dauernd blieb, eingeleitet. Eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung (34 ml) wurde zugegeben und die Mischung 5 Minuten lang gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser (200 ml) gewaschen und dann unter vermindertem Druck bei etwa 30° C verdampft. Methylcyanid (80 ml) wurde zugegeben, um den erhaltenen Schaum aufzulösen, und die Mischung wurde über Nacht bei O⁰C gehalten. Das kristalline Produkt wurde abfiltriert, mit Methylcyanid (10 ml) gewaschen und im Vakuum 2 Stunden bei 60° C getrocknet. Es wurden 4,87 g 21-Acetoxy-9a,ll,ö-dichlor-3ftl7«-dihydroxy-16j3-methyl-5«-pregnan-20-on vom F. 164 bis 166° C (unter Zersetzung) und [<x]d +92,9° (c = 0,5 in Dioxan) erhalten.

Analyse C₂₁H₃₆O₅Cl₂:
Berechnet ... Cl 14,9;
gefunden ... Cl 15,0.

Beispiel 4

9«,ll/3-Dichlor-3/3,17öc-dihydroxy-16/?-methyl-5a-pregnan-20-on

a) Durch Chlorierung mit molekularem Chlor

750mg 3_JS,17a-Dihydroxy-16^-methyl-5«-pregn-9(ll)-en-20-on, hergestellt gemäß belgischer Patentschrift 593 215, in Chloroform (110 ml) wurden mit Chlor (1,1 Mol-Äquivalente) in Tetrachlorkohlenstoff

ίο (6,25 ml) 3 Minuten bei Zimmertemperatur behandelt. Die Chloroformlösung wurde nacheinander mit verdünnter Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Behandlung des Rückstands mit kaltem Aceton ergab eine weiße feste Substanz, die beim Umkristallisieren aus Chloroform 9«,ll/3-Dichlor-3/9,17«-dihydroxy-16j3-methyl-5«-pregnan-20-on (335 mg) vom F. 201 bis 204° C und [ot-h +75° (c = 0,52 in Dioxan) ergab.

b) Chlorierung mit N-Chlorsuccinimid

in Essigsäure, die Lithiumchlorid enthielt

Zu einer Suspension von 3/?,17a-Dihydroxy-16/?-methyl-5«-pregn-9(ll)-en-20-on (400 mg) und Lithiumchlorid (2,7 g) in Eisessig (40 ml) wurde unter Rühren im Dunkeln und unter einer Stickstoffatmosphäre ein Chlorsuccinimid (200 mg, 94%) und anschließend sofort eine Lösung von Chlorwasserstoff (47 mg) in Tetrahydrofuran (0,77 ml peroxydfrei) gegeben. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung in verdünnte Natriumacetatlösung gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und mit Äther (25 ml) behandelt. Es wurde 9«,lljS-Dichlor-3/5,17a-dihydroxy-16ß-methyl-5a-pregnan-20-on erhalten, dessen IR-Spektrum mit einer authentischen Probe übereinstimmte.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 3/?-Hydroxy-(bzw. -Acyloxy) - 9»,llß - dichlor -16/3 - methyl-5«-steroiden der Pregnanreihe der allgemeinen Formel I,

Cl-

CH₃