DE1001985C2 - Verfahren zur Herstellung von in 8- und 9 (11)-Stellung ungesaettigten 7-Ketosteroiden der Ergostan- und Cholansaeurereihe - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

PATENTSCHRIFT 1 001 AN MELDETAG:

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UND AUSGABE DER AUSLEGESCHRIFT:

AUSGABE DER PATENTSCHRIFT:

kl. 12 ο 25/02

INTERNAT. KL. C 07 C

2. AUGUST 1952

7. FEBRUAR 1957 11. JULI 19 5 7

STIMMT OBEREIN MIT AUSLEGESCHRIFT

1 001 985 (M 15008 IV b /12 o)

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von in 8- und in 9(11)-Stellung ungesättigten 3-Oxy-7-ketoergostanen und -cholanen.

Verbindungen der Nebennierenrinde, wie Kendalls Verbindung E (Cortison), haben sich bei der Behandlung verschiedener Krankheiten als sehr wertvoll erwiesen. Wahrscheinlich werden Kendalls Verbindung E und/oder andere verwandte 11-Oxysteroide zukünftig steigende therapeutische Verwendung finden. Die einzige Darstellungsmethode derartiger Verbindungen bestand bisher in der Anwendung von Desoxychol- oder Cholsäuren als Ausgangsmaterialien. Chol- oder Desoxycholsäuren tragen im Ring C eine 12ständige Hydroxylgruppe, wodurch die Möglichkeit gegeben ist, einen funktionellen Substituenten in 11-Stellung einzuführen. Auchsind Chol- und Desoxycholsäuren, welche aus tierischer Galle gewonnen werden, nur in begrenztem Umfange zugänglich. Bisher gab es noch keine praktische Methode, eine funktionelle Gruppe in den Ring B einzuführen, welche die Verwendung häufiger vorkommender Steroide, wie Ergosterin, Cholesterin, Stigmasterin oder pflanzliche Sapogenine, wie Diosgenin oder Tigogenin, gestattet.

Die vorliegende Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Einführung einer funktionellen Gruppe in die 7-Stellung des Ringes B. Diese Verbindungen können in Cortison übergeführt werden.

Die nach den erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen lassen sich durch folgende Formeln darstellen:

R R

und Verfahren zur Herstellung

von in 8- und 9 (11)-Stellung ungesättigten 7-Ketosteroiden der Ergostan- und

Cholansäürereihe

Patentiert für:

Merck & Co., Inc., Rahway, N.J. (V.St.A.)

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 2. August 1951

Earl M. Chamberlin, Westfield, N. J.,

und John M. Chemerda, Metuchen, N. J. (V. St. A.),

sind als Erfinder genannt worden

Die entsprechenden Oxyverbindungen besitzen in den Ringen B und C vermutlich folgende Struktur:

30

HO

._. oder

HO

bzw.

Die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendbaren Epoxyverbindungen lassen sich durch folgende voll-

Hierin ist R eine Sterinseitenkette (wie im Ergosterin) 40 ständige Formel darstellen: oder eine Gallensäureseitenkette (wie in der Cholansäure).

Gemäß der Erfindung können diese neuen Verbindungen aus Epoxy- oder Oxysteroiden, die Doppelbindungen in 7-, 8- oder 9(11)-Stellung enthalten, hergestellt werden. Die als Ausgangsverbindungen verwendbaren, in 7- oder 9(11)-Stellungungesättigten Steroide haben in den Ringen B und C vermutlich folgende Struktur:

oder

R'O

oder

R'O

ΠΙΑ

in der R die gleiche Bedeutung wie oben hat und R' Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeutet.

709 583/366

Eine Verbindung der Formel III und III A, in der R eine Gallensäurenseitenkette (wie Cholansäure) und R' eine Acylgruppe bedeutet (nämlich das 3-Acyloxy-7,9(ll)-choladiensäuremethylesterepoxyd), kann dargestellt werden durch Reaktion eines 3-Acyloxy-7,9(ll)-cholädiensäuremethylesters mit Benzopersäure in Benzollösüng, wie dies im Patent 940 462 beschrieben worden ist.

Nach, dem erfindungsgemäßen Verfahren kann 3-Acyloxy-7, 9(ll)-choladiensäuremethylesterepoxyd mit Essigsäureanhydrid bei Temperaturen von etwa 150° zu 3-Acyloxy-7-keto-9(ll)-cholensäuremethylester umgesetzt werden. Diese Umsetzung kann auch durch bloßes Erhitzen von 3-Acyloxy-7, 9(ll)-choladiensäuremethylesterepoxyd in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Xylol, bei Temperaturen von etwa 150° erfolgen.

Ebenso kann eine Verbindung der Formel III oder III A, in der R die Sterinseitenkette, wie im Ergosterin, bedeutet, durch Einwirkung von Benzopersäure auf Ergosteryl-D-acetat in Benzollösung dargestellt werden. Derzeit ist die genaue Formel des gebildeten Epoxydes unbekannt. Das Verfahren zur Darstellung von Ergosteryl-D-acetatepoxyd (III oder IHA) ist im Patent 940 462 beschrieben worden.

Ergosterin-D-acetatepoxyd (III oder IHA) wird mit wäßrigen sauren Reagenzien in einem Temperaturbereich von 20 bis 100° unter Bildung eines Gemisches aus 8, 22-Ergostadien-3-ol-7-on (I) und 9(11), 22-Ergostadien-3-ol-7-on (II) umgesetzt.

Man kann bei diesen Verfahren eine Reihe von sauren Reagenzien verwenden, z. B. wäßrige Mineralsäuren, wie verdünnte Salz- oder Schwefelsäure, para-Toluolsulfonsäure, Oxalsäure oder Aluminiumnitrat-Hexahydrat. Die Reaktion wird vorwiegend in einem wäßrigen organischen Lösungsmittel, wie wäßrigem Aceton, wäßrigem Alkohol oder wäßrigem Dioxan, durchgeführt.

Es wurde ferner gefunden, daß man, anstatt die obenerwähnten sauren Reagenzien zu verwenden, die Reaktion auch in Wasser durchführen kann, wobei sie jedoch bei höheren Temperaturen, vorteilhaft um 160°, ausgeführt werden muß.

Die Mengen des gebildeten 8,22-Ergostadien-3-ol-7-ons(I) und 9(11), 22-Ergostadien-3-ol-7-ons (II) variieren im Endprodukt und hängen von Zeit, Temperatur und Aufarbeitung des Reaktionsgemisches ab. Allgemein werden bei höheren Temperaturen und/oder längerer Reaktionszeit größere Mengen 8,22-Ergostadien-3-ol-7-on (I) gebildet, während bei tieieren Temperaturen und/oder kürzerer Reaktionszeit 9(11), 22-Ergostadien-3-olr7-on (II) im Gemisch vorherrscht. Reines 8, 22-Ergostadien-3-ol-7-on (I) kann aus dem Gemisch durch Lösen des Reaktionsproduktes in einer 50°/₀igen Äther-Aceton-Lösung und durch chromatographische Trennung an säurebehandeltem Aluminiumoxyd gewonnen werden. Die Kristalle von 8,22-Ergostadien-3-ol-7-on werden durch Zugabe hinreichender Mengen Aceton aus dem Eluat abgetrennt.

Das vorteilhaftere Verfahren zur Umwandlung von Ergosterin-D-acetatepoxyd in ein Gemisch der vorstehend genannten 7-Ketone besteht in einer etwa 4stündigen Behandlung des Epoxydes unter Rückfluß in wäßrigem Aceton oder wäßrigem Dioxan unter Zusatz einer kleinen Menge wäßriger Schwefelsäure, welche als 2 n- wäßrige Lösung zugesetzt wird. Die Acidität des Reaktionsgemisches liegt meist im Bereiche einer 0,2 bis 0,001 η-sauren Lösung. Hierbei tritt zumindest eine partielle Hydrolyse der 3ständigen Acyloxygruppe des Ausgangsmaterials ein. Die weitere Behandlung mit alkoholischem Alkali bewirkt eine vollständige Hydrolyse und führt zu einem Gemisch, in welchem das 8, 22-Ergostadien-3-ol-7-on vorherrscht.

Die Struktur der für das erfindungsgemäße Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendbaren, in 7- oder 9(11)-Stellung ungesättigten Oxysteroide ist nicht einwandfrei geklärt; sie entsprechen wahrscheinlich folgenden Formeln:

R'O

IV

R'O

IVA

oder

HO

R'O

OH

worin R und R' dasselbe wie oben bedeuten.

Verbindungen, in denen R' Wasserstoff und R eine Sterinseitenkette, wie im Ergosterin, bedeuten, nämlich das 9(11), 22-Ergostadien-3, 7, 8-tfiol (IV) oder das 7, 22-Ergostadien-3, 9, 11-triol (IVA) werden durch Einwirkung von Osmiumtetroxyd auf Ergosterin-D-acetat und Hydrolyse der intermediär gebildeten Osmiatester, z. B. durch Behandlung mit Natriumsulfit, Natriumbicarbonat oder wäßrigem Mannit, dargestellt.

Die so gebildeten Glykole 9(11), 22-Ergostadien-3, 7, 8-triol oder 7, 22-Ergostadien-3, 9,11-triol werden durch Behandlung mit wäßrigen sauren Reagenzien in einem Temperaturbereich zwischen 20 und 100° oder durch Erhitzen mit Wasser bei 100° in einem verschlossenen Rohr in 8, 22-Ergostadien-3-ol-7-on und 9(11), 22-Ergostadien-3-ol-7-on übergeführt.

Eine Verbindung obiger Formel, worin R' Acetyl und R eine Sterinseitenkette, wie im Ergosterin bedeuten, (d. h. 8, 22-Ergostadien-3, 7, ll-triol-3-acetat), wird mit Schwefelsäure in Dioxanlösung umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird konzentriert, wobei sich nach Zugabe von Wasser ein Gemisch aus 8, 22-Ergostadien-3-ol-7-on und 9(11), 22-Ergostadien-3-ol-7-on aus der Lösung abscheidet und gewonnen wird.

Folgende Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen vorliegender Erfindung Schutz nicht begehrt.

Beispiel 1 .

Darstellung von 3-Acetoxy-7-keto-9(ll)-choladiensäuremethylester aus SAy-?, 9(ll)-choladiensäuremethylesterepoxyd

COOCH₃

AcO H

oder

COOCH₃

AcO H O

AcO

COOCH,

26 ecm einer benzolischen Perbenzoesäurelösung (0,011 Mol) wurden im Laufe einer Stunde unter Rühren bei 5° zu einer Lösung zugesetzt, welche 4,28 g (0,01 Mol) S-Acetoxy-7, 9(ll)-choladiensäuremethylester in 100 ecm Benzol enthielt.

Nach beendeter Zugabe wurde die Lösung 1¹Z₂ Stunde bei 5° und weitere 3 Stunden bei Räumtemperatur gerührt. 1 Moläquivalent Perbenzoesäure wurde verbraucht.

Die benzolhaltige Lösung wurde zwecks Entfernung der festgehaltenen Perbenzoesäure und anderer saurer Bestandteile dreimal mit 30 ecm kalter 5°/_oiger Kaliumhydroxydlösung gewaschen, worauf schließlich mit Eiswas'ser bis zur neutralen Reaktion nachgewaschen wurde. Die neutrale Benzollösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Es wurden 4,3 g rohes 3-Acetoxy-7,9(ll)-choladiensäure-. methylesterepoxyd mit einem Schmelzpunkt von 142,6° erhalten. Das Verfahren ist ausführlich im Patent 940 462 beschrieben.

2 g des vorstehend erhaltenen Epoxyds wurden in 20 ecm Essigsäureanhydrid suspendiert und in einem verschlossenen Rohr bei 150° 4 Stunden erhitzt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei sich große rechtwinklige Kristallplatten aus der Lösung abschieden. Dieses kristallisierte* Produkt wurde abfiltriert, mit Essigsäureanhydrid gewaschen. und ge-

trocknet. Es ergab etwa l,lgrohen3-Acetoxy-7-keto-9(ll)-cholensäuremethylester mit einem Schmelzpunkt von 168 bis 170°. Dieses Material wurde einer chromatographischen Reinigung und nachfolgender Umkristalli-. sation aus Methanol unterzogen, wodurch im wesentliehen der reine 3-Acetoxy-7-keto-9(ll)-cholensäuremethylester mit einem Schmelzpunkt von 185° erhalten wurde.

Beispiel 2

Darstellung von 3-Acetoxy-7-keto-9(ll)-choladiensäuremethylester aus'ß-Acetoxy-^, 9(1 l)-choladiensäuremethyl-

esterepoxyd

0,5 g 3-Acetoxy-7,9(ll)-choladiensäuremethylesterepoxyd, dargestellt gemäß Beispiel 1, wurden in 10 ecm

60- Xylol, welche 0,2 ecm Äthanol enthielten, suspendiert und in einem geschlossenen Rohr bei etwa 150° während etwa 15 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abgedampft und das verbleibende Material in Benzin verrieben und getrocknet. Der rohe 3-Acetoxy-7-keto-9(ll)-cholensäuremethylester besaß einen Schmelzpunkt von 153 bis 157°. Diese Substanz wurde einmal aus Aceton umkristallisiert, wodurch im wesentlichen die reine Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 182° gewonnen wurde.

Beispiel 3

Darstellung eines Gemisches aus 8, 22-Ergostadien-3-ol-7-on und 9(11), 22-Ergostadien-3-ol-7-on

aus Ergosterin-D-acetatepoxyd

AcO

oder AcO

H₂SO₄

H₂O — Aceton

HO

HO

Das als Äusgangsmaterial verwendete Ergosterin-D-acetatepoxyd wurde durch Lösen von 1 g Ergosterin-D-acetat in 30 ecm Benzol unter Zugabe von 10 ecm einer Perbenzoesäurelösung, die 1,21 Mülimol Sauerstoff äquivalent war, dargestellt. Nach 5 Minuten war die Perbenzoesäure verbraucht. Das Reaktionsgemisch wurde in einen Scheidetrichter mit 50 ecm Benzol übergeführt. Die Lösung wurde viermal mit 25 ecm einer 1 °/_oigen Kaliumhydroxydlösung und hierauf mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Die. Benzollösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel in Stickstoffatmosphäre im Vakuum entfernt. Das rohe Ergosterin-D-acetatepoxyd wurde aus Aceton umkristallisiert und schmolz bei 208 bis 210°. Dieses Verfahren der Darstellung von Ergosterin-D-acetatepoxyd ist im Patent 940 462 beschrieben.

500 mg des so erhaltenen Ergosterin-D-acetatepoxyds wurden in 50 ecm Aceton suspendiert und unter Zugabe von 1 ecm einer 2n-Schwefelsäure gerührt, wobei eine klare Lösung entstand. Die Lösung blieb 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen, worauf 1 ecm einer 2,5 n-Natriumhydroxydlösung zugesetzt und das Gemisch im Vakuum eingeengt wurde. Der Rückstand besaß einen Schmelzpunkt von 165 bis 168°. Die UV-Absorption des Rückstandes ergab die Anwesenheit von 8,22-Ergostadien-3-ol-7-on zu 60 bis 80°/₀; X_max = 2440 bis 2460Ä; E% 162 (Isooktan als Lösungsmittel). Der Rest bestand zu 40 bis 20% aus 9(11), 22-Ergostadien-3-ol-7-on.

Beispiel 4
Darstellung von 9(11), 22-Ergostadien-3-ol-7-on

17,5 g Ergosterin-D-epoxyd wurden in 3 1 Aceton suspendiert und unter Zusatz von 115 ecm einer 2n-Schwefelsäure gerührt. Die Lösung wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen, hierauf im Vakuum auf etwa 250 ecm eingeengt. Der eingeengten Lösung wurden 1200 ecm Eiswasser zugesetzt und das Reaktionsgemisch filtriert. Der Rückstand wurde mit Wasser säurefrei gewaschen und getrocknet. Man erhielt 9(11), 22-Ergostadien-3-ol-7-on mit einem Schmelzpunkt von 142 bis 147°.

Die Reinigung des rohen 9(11), 22-Ergostadien-3^:ol-7-ons wurde durch Lösen in Äthyläther durchgeführt. Diese Lösung wurde einer chromatographischen Reinigung mittels säurebehandeltem Aluminiumoxyd unterzogen, wobei Aceton—Äther zur Elution diente. Das so erhaltene Produkt wurde unter Anwendung von Methanol—Äther für die Elution ein zweites Mal chromatographisch gereinigt.

Das gereinigte 9(11), 22-Ergostadien-3-ol-7-on schmolz bei 153,5 bis 154,5°. Die spezifische Drehung betrug [α]"- = —53° in Chloroform; Adsorptionsende über 220 πιμ.

Analyse

berechnet für C₂₈H₄₄O₂: C 81,52%, H 10,74%;
gefunden: C 82,10°/₀, H 10,40%.

Das 9(ll),22-Ergostadien-3-ol-7-on-3-acetat besitzt einen Schmelzpunkt von 176 bis 177° und eine spezifische Drehung von [α]d = —43,5° in Chloroform.

Analyse
berechnet für C₃₀H₄₆O₃:

gefunden:

C 79,26%,
C 78,89%,

H 10,20%;
H 9,91%.

Beispiel 5

Darstellung eines Gemisches aus 8, 22-Ergostadien-3-ol-7-on und 9(11), 22-Ergostadien-3-ol-7-on aus Ergosterin-D-acetatepoxyd

Ein Gemisch aus 3 g Ergosterin-D-acetatepoxyd, 120 ecm Dioxan und 30 ecm Wasser wurde mit 6 ecm 2n-Schwefelsäure versetzt. Das entstandene trübe Gemisch wurde 5 Minuten auf 80 bis 90° erhitzt, wobei es klar wurde. Die klare Lösung ließ man 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen, wobei sich die Kristalle in Form von Nadeln aus der Lösung abschieden. Die gewonnenen Kristalle' wogen 940 mg, hatten einen Schmelzpunkt von 172 bis 180° und bestanden in der Hauptsache aus 9(11), 22-Ergostadien-3-ol-7-on und einer kleinen Menge 8, 22-Ergostadien-3-ol-7-on, wie sich aus der UV-Absorption von A_max = 2440 Ä; Ef_01n = 4,16 (Isooktan als Lösungsmittel) ergab.

2,4 -Dinitrophenylhydrazin reagierten mit dem unter obigen Bedingungen dargestellten Reaktionsgemisch unter Bildung eines 2,4-Dinitrophenylhydrazons des 9(11), 22-Ergostadien-3-ol-7-ons mit l_max = 375 ΐημ; Ef_m = 356 (in Chloroform).

Beispiel 6

Darstellung von 8, 22-Ergostadien-3-ol-7-on und 8, 22-Ergostadien-3-ol-7-on-3-acetat aus Ergosterin-D-acetat-

epoxyd

500 mg Ergosterin-D-acetatepoxyd wurden in 20 ecm heißem Dioxan gelöst und die Mischung mit 5 ecm Wasser verdünnt. Dem trüben Reaktionsgemisch wurden 1 ecm 2n-Schwefelsäure zugesetzt, wodurch die Lösung klar wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden erhitzt und dann nach Zugabe von Wasser eingeengt. Das feste Produkt, ein Gemenge von 8, 22-Ergostadien-3-ol-7-on und 9(11), 22-Ergostadien-3-ol-7-on kristallisierte aus der Lösung. Die gesammelten Kristalle hatten einen Schmelzpunkt von 148 bis 157° und eine UV-Absorption L·» = 2450 Ä; E% = 150 bis 180 (Alkohol als Lösungsmittel).

Reines 8, 22-Ergostadien-3-ol-7-on erhielt man durch

Lösen des Gemisches in einer 50%igen Äther-Aceton-Lösung und chromatographische Trennung an 15 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd. Aus dem 50°/₀igen

Äther-Aceton-Eluat erhielt man durch Kristallisation aus Aceton 8, 22-Ergostadien-3-ol-7-on. Das so erhaltene 8, 22-Ergostadien-3-ol-7-on besaß folgende physikalische Eigenschaften: Schmelzpunkt 179 bis 180°.

UV-Absorption X_max = 246 ηίμ; Ef_111n = 240 (Isooktan als lösungsmittel),i_ma;(. = 254 ΐημ; E_M = 9970 (Alkohol), Spezifische Drehung: [α]# = —43,1° (1 % Chloroform).

Analyse

berechnet für C₂₈H₁₄O₂: C 81,52%, H 10,74 °/₀;
gefunden: C 81,53%, H 10,67%.

8,22-Ergostadien-3-ol-7-on wurde mit kochendem Essigsäureanhydrid unter Bildung von 8, 22-Ergostadien-3-ol-7-on-3-acetat zur Reaktion gebracht, welches bei weiterer Reinigung durch Kristallisation aus Methanol— Aceton als Nadeln abgeschieden wurde.

Schmelzpunkt: 213 bis 213,5°. Spezifische Drehung: [a]ö =—58,6° (1,19% in Chloroform).

Analyse

berechnet für C₃₀H₄₆O₃: C 79,24%, H 10,20%;
gefunden: C 79,81 %, H 10,10%.

10

Beispiel 7

Darstellung von 8, 22-Ergostadien-3-ol-7-on und 8, 22-Ergostadien-3-ol-7-on-3-acetat aus Ergosterin-D-acetatepoxyd

1,2 g Ergosterin-D-acetatepoxyd, 50 ecm Dioxan und 5 ecm Wasser wurden in einem verschlossenen Rohr 16 Stunden auf 160° erhitzt. Die Einengung des Reaktionsgemisches und Verdünnung mit Wasser ergaben ein ίο Gemisch aus 8,22-Ergostadien-3-ol-7-on und seinem 3-Acetat, welches in üblicher· Weise chromatographisch über Aluminiumoxyd getrennt wurde.

Beispiel 8

Darstellung eines Gemisches aus 8, 22-Ergostadien-3rol-7-on und 9(11), 22-Ergostadien-3-ol-7-on aus Ergosterin-D-acetatepoxyd

1 g Aluminiumnitrathexahydrat in 2 ecm Wasser wurden in 50 ecm Aceton gelöst. 500 mg Ergost erin-D-acetatepoxyd wurden zugesetzt und die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß behandelt. Das Produkt, eine Mischung aus 8,22-Ergostadien-3-ol-7-on und 9(11), 22-Ergostadien-3-ol-7-on, wurde durch Zugabe von Wasser gefällt. Ausbeute 500 mg; Schmelzpunkt 155 bis 168°. Durch Umkristallisation aus Aceton erhöhte sich

der Schmelzpunkt auf 172 bis 174,5°.
Beispiel 9

Darstellung eines Gemisches aus 8,22-Ergostadien-3-ol-7-on und 9(11), 22-Ergostadien-3-ol-7-on aus Ergosterin-D-acetatepoxyd

Ergosterin-D-acetatepoxyd gelangte in 100 ecm getrocknetem Äther bei Raumtemperatur mit 420 mg Paratoluolsulfosäuremonohydrat und 225 mg Essigsäureanhydrid zur Reaktion. Unter Rühren gingen die Reaktionsteilnehmer in Lösung. Das Reaktionsgemisch blieb 48 Stunden stehen. Es wurde mit drei Portionen von 30 ecm 5%iger Natriumcarbonatlösung und einmal mit 50 ecm Wasser gewaschen. Nach Trocknung über wasserfreiem Natriumsulfat und Einengung zur Trockne hinterblieb ein kristalliner Rückstand aus einem Gemisch von 8, 22-Ergostadien-3-ol-7-on und 9(11), 22-Ergostadien-3-ol-7-on, welches aus Alkohol umkristallisiert wurde. Die Mischung besaß folgende physikalische Eigenschäften: Schmelzpunkt 163 bis 165°. UV-Absorption λ_ηαχ = 2540 Ä; E?_cm = 100 (Alkohol).

Analyse:

berechnet für C₃₈H₄₄O₈
gefunden:

C 81,52%, H 10,74%;
C 81,08%, H 10,06%.

Beispiel 10

.Darstellung von 8,22-Ergostadien-3-ol-7-on und 9(11), 22-Ergostadien-3-ol-7-on aus 8,22-Ergostadien-3, 7,11-triol-

3-acetat.

HO

OH

HO

HO

Das als Ausgangsverbindung verwendete 8,22-Er- 309 g Ergosterin-D-acetat in 1876 ecm Benzol und gostadien-3, 7, ll-triol-3-acetat wurde durch Lösen von 70 Oxydation bei 10 bis 15° mit 107,6 g Perbenzoesäure in

709 583/366

1775 ecm Benzol dargestellt. Das Reaktionsgemisch blieb über Nacht stehen. Es wurde zweimal mit 630 ecm

5 °/_oiger Kaliumhydroxydlösung und dreimal mit 1000 ecm Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

70 ecm der obigen Lösung wurden mit weiteren 50 ecm Benzol unter Zusatz von 100 g säurebehandeltem Aluminiumoxyd verdünnt. Nach viertägigem Stehen wurde das Aluminiumoxyd abfiltriert und wie folgt gewaschen: 1000 ecm Benzol bei Raumtemperatur,

6 χ 300 ecm Methanol bei Raumtemperatur, 500 ecm siedendes Methanol, 500 ecm siedendes Chloroform.

Das Produkt der kalten Methanolwaschungen wurde in heißem Methanol—Chloroform aufgenommen und das unlösliche Material abfiltriert. Nach Einengung des Filtrates auf ein kleines Volumen und Keimbildung wurden 820 mg 8, 22-Ergostadien-3, 7, ll-triol-3-acetat (Schmelzpunkt 238,5 bis 240,5°) erhalten.

Eine Suspension von 300 mg 8, 22-Ergostadien-3, 7,11-triol-3-acetat in 20 ecm Dioxan und 2 ecm 2 n-Schwefelsäure wurde 4 Stunden unter Rückfluß behandelt. Das Gemisch wurde auf ein kleines Volumen eingeengt und Wasser zugegeben, wobei sich ein Gemisch von 8, 22-Ergostadien-3-ol-7-on und 9(11), 22-Ergostadien-3-ol-7-on aus der Lösung abschied. Der Niederschlag wurde abnitriert. Nach chromatographischer Behandlung über Aluminiumoxyd wurde nach Umkristallisation aus Methanol reines 8, 22-Ergostadien-3-ol-7-on erhalten. Das so gewonnene reine 8,22-Ergostadien-3-ol-7-on besaß einen Schmelzpunkt von 180 bis 181° und eine UV^-Ab-Sorption l_max = 246 ΐημ; Ef_cm = 213 (Isooktan als Lösungsmittel).

Beispiel

Darstellung von 8, 22-Ergostadien-3-ol-7-on und9(ll),22-Ergostadien-3-ol-7-on aus 9(ll),22-Ergostadien-3,7,8-

triol- (oder 7, 22-Ergostadien-3, 9, 11-tiiol)

HO

HO

100 mg 7, 22-Ergostadien-3, 9, 11-triol (oder 9(11), 22-Ergostadien-3, 7,8-triol) wurden mit 4 ecm Dioxan, 1 ecm Wasser und 0,2 ecm 2 n-Schwefelsäure 2 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Das Gemisch von 8, 22-Ergostadien-3-ol-7-on und 9(11), 22-Ergostadien-3-ol-7-on schmilzt bei 151 bis 157° und hat eine UV-Absorption Ämax= 246 ΐημ; Ef_cm= 188 (Isooktan als Lösungsmittel).

Claims (3)

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von in 8- und 9(11)-Stellung ungesättigten 7-Ketosteroiden der Ergostan- und Cholansäurereihe, dadurch gekennzeichnet, daß man in 7, 9(11)-Stellung ungesättigte Epoxy- oder Oxyergostane oder -cholansäuren mit sauren Mitteln, Wasser, Essigsäureanhydrid oder Alkohol, gegebenenfalls in wäßriger Lösung oder in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, erhitzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als saure Mittel Schwefelsäure oder Aluminiumnitrathexahydrat verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Acetoxy-7,9(ll)-cholandiensäuremethylesterepoxyd, Ergosterin-D-acetatepoxyd oder 8, 22-Ergostadien-3, 7, ll-triol-3-acetat als Ausgangs verbindungen verwendet.

In Betracht gezogene Druckschriften:
HeIv. Chim. Act. 34, 1951, S. 2106.

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