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Verfahren zur Herstellung von d 4- bzw. 41,4-3-Keto-6 a-trifluormethylsteroiden
der Androstan-, 19-Norandrostan-und Pregnanreihe bzw. von 3-Enoläthern entsprechender
d 4-3-Keto-6 a-trifluormethylsteroide Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von 44-3-Keto-6x-trifluormethylsteroiden und d1.4-3-Keto-6x-trifluormethylsteroiden
der Androstan-, 19-Norandrostan- und Pregnanreihe sowie von 3-Enoläthern entsprechender
44-3-Keto-6,x-trifluormethylisteroide.
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Das Verfahren nach der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß ein
in 6-Stellung unsubstituiertes 44-3-Ketosteroid aus einer der vorstehend genannten
Verbindungsklassen, in welchem die Ketogruppe in 3-Stellung in ein cyclisches Ketal
oder eine Enoläthergruppierung umgewandelt wurde, mit Trifluorjodmethan in Gegenwart
einer organischen Base zur Reaktion gebracht wird, wobei die Umsetzung durch Bestrahlen
mit UV-Licht oder mit Hilfe katalytisch wirkender Mengen eines Acylperoxyds beschleunigt
wird. Bei Verwendung eines Enoläthers als Ausgangsverbindung läßt sich aus dem erhaltenen
Reaktionsgemisch der entsprechende Enoläther des d 4-3-Keto-6x-trifluormethylsteroids
isolieren und reinigen, oder es wird das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer Säure
in an sich bekannter Weise hydrolysiert und das erhaltene 4 4-3-Keto-6x-trifluormethylsteroid
anschließend, falls man ein d 1#4-3-Keto-6x-trifluormethylsteroid herstellen will,
auf chemischem Wege in an sich bekannter Weise in 1(2)-Stellung dehydriert.
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Neben der Oxogruppe in 3-Stellung und der Trifluormethylgruppe in
6x-Stellung können die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen noch andere Substituenten
aufweisen, insbesondere solche, wie sie bei Steroiden mit androgener, progestativer,
anaboler oder adrenocorticaler Aktivität vorhanden sind.
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Die in der ersten Stufe des Verfahrens nach der Erfindung verwendete
organische Base ist vorzugsweise ein tertiäres Amin. Das UV-Licht wird zweckmäßigerweise
mit Hilfe einer Quarzquecksilberlampe erzeugt. Da Trifluorjodmethan bei -22,5°C
siedet, wird die Reaktion in einem geschlossenen, aus UV-lichtdurchlässigem Material
bestehendem Gefäß, z. B. einem zugeschmolzenen Quarzrohr, durchgeführt. Die Umsetzung
mit Trifluorjodmethan kann bei Raumtemperatur oder darunter durchgeführt werden.
Zur Vermeidung der Entwicklung hoher Drücke durch die bei der Bestrahlung auftretende
Wärme ist es ratsam, das Reaktionsgefäß zu kühlen, beispielsweise mit Kühlwasser,
das zwischen dem als Reaktionsgefäß dienenden Quarzrohr und einem dieses umgebenden
Quarzrohr strömt.
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Wird die Umsetzung mit Hilfe eines Acylperoxyds beschleunigt, beispielsweise
mit Benzoylperoxyd oder Acetylperoxyd, so wird die Reaktion vorzugsweise bei erhöhten
Temperaturen durchgeführt. Da flüssgies Trifluorjodmethan in vielen Fällen die anderen
Reaktionskomponenten löst, ist es in solchen Fällen unnötig, irgendein anderes Lösungsmittel
zu verwenden. Häufig zieht man es jedoch vor, ein inertes Lösungsmittel zu verwenden,
wie Benzol, Toluol oder Schwefelkohlenstoff, da hierdurch die Menge an Trifluorjodmethan
herabgesetzt und der sich im Reaktionsgefäß aufbauende Druck vermindert werden kann.
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Die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Verbindungen sind
bisher in der Literatur nicht beschrieben. Sie besitzen eine therapeutisch brauchbare
androgene, progestative, anabole oder adrenocorticale Aktivität. Bei oraler Verabreichung
von 6x-Trifluormethyl-17x-acetoxyprogesteron oder seines 3-Enoläthyläthers sowie
des 17-Acetats des 6x-Trifluormethyl-d 1.4-pregnadien-17x-ol-3,20-dions ist die
progestative Wirkung um ein Mehrfaches höher als diejenige des 17x-Acetoxyprogesterons
bei gleicher Verabreichungsart.
Die nachstehenden Beispiele erläutern
das erfindungsgemäße Verfahren.
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Beispiel 1 5,0 g Testosteron-3-enoläthyläther, in 30 ml wasserfreiem
Benzol, 2,5 nil Pyridin und 10 g Trifluorjodmethän gelöst, werden 48 Stunden bei
Raumtemperatur in einem Quarzgefäß mit einer Quecksilberhochdruckquarzlampe (Philips
Typ 93110 E) bestrahlt. Die Pyridinhydrojodidfällung wird anschließend abfiltriert
und mit Äther gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden mit Wasser gewaschen und
nach dem Trocknen unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand
wird 30 Minuten mit einem Gemisch von 50 ml Methanol und 5 ml 4 n-Salzsäure unter
Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das 6a-Trifluormethyltestosteron durch
Zugabe von Wasser ausgefällt. Die weitere Reinigung erfolgt durch Chromatographie
an Kieselsäuregel. Die reine Substanz wies im UV-Spektrum ein Maximum bei 236 m#t
auf; £ = 15000 in Äthanol. Das Acetat schmilzt bei 153 bis 155°C.
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Beispiel 2 Auf die gleiche Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, wird
das 6a-Trifluormethyl-17ca-metbyltestosteron aus 17a-Methyltestosteron-3-enoläthyläther
hergestellt. Das amorphe Produkt wies im UV-Spektrum ein Maximum bei 236 m#t auf;
e = 14800 in Äthanol. Beispiel 3 Auf die gleiche Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben,
wird das 6a-Trifluormethyl-44-androsten-3,17-dion aus 44-Androsten-3,17-dion-3-enoläthyläther
hergestellt. Das amorphe Produkt wies im UV-Spektrum ein Maximum bei 236 m#L auf;
e = 15200 in Äthanol. Beispiel 4 Auf die gleiche Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben,
wird das 6a-Trifluormethyl-19-nortestosteron aus 19-Nortestosteron-3-enoläthyläther
hergestellt. Fp. 157 bis 158°C; Amax = 234 m#L; e = 15000 in Äthanol. Beispiel
5 Auf die gleiche Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, wird 6a-Trifluormethylprogesteron
aus Progesteron-3-enoläthyläther hergestellt. Das amorphe Produkt wies im UV-Spektrum
ein Maximum bei 234 m[, auf; s = 15400 in Äthanol.
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Beispiel 6 Auf die gleiche Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, wird
das 6ca-Trifluormethyl-17a-hydroxy-11-desoxycorticosteronaus 17a-Hydroxy-ll-desoxycorticosteron-3-enoläthyläther
hergestellt. Fp. 205 bis 206°C; @max = 235 m#L; e = 14600 in Äthanol.
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Beispiel 7 Auf die gleiche Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, wird
das 6a-Trifluormethyl-ll-desoxycorticosteron-21-acetat aus dem 3-Enoläthyläther
des 11-Desoxycorticosteron-21-acetats hergestellt. Fp. 149 bis 150°C; @max = 234
m#L; a = 16100 in Äthanol.
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Beispiel 8 Auf die gleiche Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, wird
das 6a-Trifluormethyl-9a-fluorcortison-21-acetat aus dem 3-Enoläthyläther des 9a-Fluorcortison-21-acetats
hergestellt. Das Produkt wies im UV-Spektrum ein Maximum bei 233 m#t auf; e = 16000
in Äthanol.
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Beispiel 9 Auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wird
das 6a-Trifluormethyl-44-19-norandrosten-3,17-dion aus dem 44-19-Norandrosten-3,17-dion-3-enoläthyläther
hergestellt. Fp. 172 bis 173'C.
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Beispiel 10 1,0g Cortison-3,20-bisäthylenketal-21-acetat, in 12,0g
Trifluorjodmethan und 0,5m1 Triäthylamin gelöst, werden in einem zugeschmolzenen
Quarzgefäß mit einer Quecksilberhochdruckquarzlampe (Philips Typ 93110 E) aus einer
Entfernung von 10 cm 100 Stunden bestrahlt. Anschließend wird überschüssiges
Trifluorjodmethan abdestilliert, der Rückstand in Benzol aufgenommen, von nicht
umgesetzter Ausgangsverbindung abfiltriert und das Filtrat mit verdünnter Natronlauge
und anschließend mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird die Benzollösung unter
vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, der Rückstand in einem Gemisch von
15 ml Aceton und 2,0 ml 4 n-Schwefelsäure gelöst und 16 Stunden bei Raumtemperatur
stehengelassen. Anschließend wird durch Zugabe von Wasser das rohe 6a-Trifluormethylcortison-20-äthylenketal-21-acetat
ausgef ällt, abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Rohausbeute: 520 mg. Nach Umkristallisation
aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 248 bis 250°C; Amax = 233 m#t; e = 15150
in Äthanol. Im JR-Spektrum finden sich starke Banden bei 1600, 1678, 1705 und 1744
cm-' (in Chloroform).
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310 mg des erhaltenen 6a-Trifluormethyleortison-20-äthylenketal-21-acetats
werden in 50m1 wasserfreiem Methanol gelöst, mit einer aus 23 mg Natrium und 25
ml wasserfreiem Methanol hergestellten Natriummethylatlösung versetzt und für 20
Minuten unter Stickstoff stehengelassen. Nach Zugabe von 0,3 ml Essigsäure wird
das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit
20 ml Wasser 30 Minuten verrührt, anschließend die festen Bestandteile abfiltriert
und in einem Gemisch von 35 ml Methanol und 2,5 ml 8,5°/oiger Schwefelsäure gelöst.
Die Lösung wird 45 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen
wird die Lösung mit Natriumbicarbonat neutralisiert und auf ein Viertel ihres Volumens
eingeengt. Nach Zugabe von 10 ml Wasser wird die gebildete Suspension dreimal mit
je 5 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden
über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel abdestilliert.
Es hinterbleibt amorphes 6rx-Trifluormethylcortison. Amax = 232 m#t; e =
14450 in Äthanol. Das 21-Acetat schmilzt bei 225 bis 226°C. Beispiel 11 Zur Herstellung
des Ausgangsmaterials werden 13,5g 17,x-Acetoxyprogesteron und 70 mg p-Toluolsulfonsäure
in 200m1 wasserfreiem Benzol gelöst, anschließend mit 6,0g Orthoameisensäureäthylester
und 5,0 ml wasserfreiem Äthanol versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach
dem Abkühlen und Zugabe von 5 ml Pyridin wird die Lösung Vollständig eingedampft.
Der Rückstand wird aus 0,50/,
Pyridin enthaltendem Methanol umkristallisiert.
Man erhält 9,7 g 17x-Acetoxyprogesteron-3-enoläthyläther vom Fp. 159 bis
161'C.
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1,5 g des als Ausgangsverbindung dienenden 17x-Acetoxyprogesteron-3-enoläthyläthers,
0,75 ml wasserfreies Pyridin und 10 g Trifluorjodmethan werden in ein Quarzgefäß
gegeben und nach dem Zuschmelzen mit einer Quecksilberhochdruckquarzlampe (Philips
Typ 93110 E) aus einer Entfernung von 5 cm 48 Stunden unter Wasserkühlung bestrahlt.
Nach dem Abdestillieren überschüssigen Trifluorjodmethans wird der Rückstand mit
50 ml Äther behandelt, die hierbei gebildete Fällung abfiltriert und das Filtrat
mit verdünnter Salzsäure, anschließend mit wäßriger Natriumtbiosulfatlösung und
schließlich mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird die
Lösung unter vermindertem Druck vollständig eingedampft. Der Rücksund wird in 10
ml Methanol und 2 ml 4 n-Salzsäure gelöst und 30 Minuten unter Rückfluß gekocht,
nach dem Abkühlen mit 50 ml Wasser versetzt und einige Zeit gerührt. Die sich hierbei
bildende Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewast,hen und in einem evakuierten
Exsikkator über Phosphorpentoxyd getrocknet. Die getrocknete Substanz wird mit 5
ml Methanol angerieben. Hierbei erfolgt Kristallisation. Ausbeute an 6x-Trifluormethyl-17x-acetoxyprogesteron:
750 mg. Nach mehrmaliger Umkristallisation aus Äthylenglykolmonomethylätherschmilzt
die Verbindung bei 205 bis 207°C ; Amax = 234 m#t; s = 15850 in Äthanol. Im JR-Spektrum,
gemessen in Kaliumbromid, treten Maxima bei 1055, 1087, 1108, 1132, 1170, 1257,
1268, 1370, 1405, 1620, 1685 und 1735 cm-'- auf.
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Beispiel 12 Ein Gemisch von 5,0g 17x-Acetoxyprogesteron-3-enoläthyläther,
2,5m1 wasserfreiem Pyridin und 10m1 Trifluorjodmethan in einem zugeschmolzenen und
gekühlten Quarzgefäß wird mit einer Quecksilberhochdruckquarzlampe (Philips Typ
93110 E) aus einer Entfernung von 5 cm 72 Stunden bestrahlt. Anschließend wird überschüssiges
Trifluorjodmethan abdestilliert und der Rückstand mit 75 ml Äther behandelt. Die
sich hierbei bildende Fällung wird abfiltriert, das Filtrat zweimal mit 10 ml 1
n-Salzsäure, einmal mit Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Zusatz einiger Tropfen Pyridin wird die
Lösung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus 0,5 °/o Pyridin enthaltendem
Methanol umkristallisiert. Man erhält 2,8 g x-Trifluormethyl-17x-acetoxyprogesteron-3-enoläthyläthervom
Fp.178,5 bis 182,5°C. Nach zweimaliger Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittel
steigt der Schmelzpunkt auf 183,5 bis 186°C;
(in Chloroform); Rmax = 256 bis 257 m[.; s = 21400 in Äthanol. 41,0 g des
erhaltenen 6x-Trifluormethyl-17x-acetoxyprogesteron-3-enoläthyläthers in 10 ml Methanol
und 2 ml 4 n-Salzsäure suspendiert, wird unter Rückfluß 1 Stunde gekocht. Nach dem
Abkühlen wird das 6x-Trifluormethyl-17x-acetoxyprogesteron durch Zugabe von Wasser
ausgefällt. Rohausbeute: 800 mg. Nach Umkristallisation aus Äthylenglykolmonomethyläther
schmilzt die Verbindung bei 206 bis 207°C; [x]D = +30° ,.(in Chloroform);
Amax = 234 m#,; e = 15600 in Äthanol.
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300 mg des erhaltenen 6x-Trifluormethyl-17x-acetoxyprogesterons, in
10 ml tert.-Butanol gelöst, das 0,04 ml Pyridin enthielt, werden mit 150 mg Selendioxyd
versetzt und 18 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Lösung
zur Abtrennung des ausgeschiedenen Selens durch schnell filtrierende Diatomeenerde
filtriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Wasser
verrührt. Nach dem Abfiltrieren der Kristalle und Trocknen über Phosphorpentoxyd
werden diese in wasserfreiem Benzol gelöst und an Kieselsäuregel chromatographiert.
Nach dem Eluieren mit einem Gemisch aus 9 Teilen Benzol und 1 Teil Äther werden
140 mg des gewünschten 6x-Trifluormethyl-41>4-pregnadien-17x-ol-3,20-dion-17-acetats
erhalten. Nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan schmilzt die Verbindung bei 213
bis 215°C; (in Chloroform), Amax = 242 m#t; E =
17350 in Äthanol. Im IR-Spektrum finden sich Banden bei 1172, 1255, 1268, 1302,
1368, 1412, 1438, 1462, 1610, 1668, 1718 und 1732 cm-'.
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Auf die gleiche Weise werden die nachstehend in der Tabelle aufgeführten
d1>4-Verbindungen aus den entsprechenden, verfahrensgemäß erhaltenen 44-Verbindungen
hergestellt.
| Z14-Verbindung 41.4-Verbindung |
| 6x-Trifluormethyltestosteron-17-acetat 6x- Trifluormethyl-d
1,4-androstadien-17ß- o1- 3 - on- |
| 17-acetat. [x] ö = -20° (CHC13); Am"", = 242
m#L; |
| E = 17000 (Äthanol) |
| 6a-Trifluormethyl-17x-methyltestosteron 6x-Trifluormethyl-17x-methyl-41,4-androstadien-17ß- |
| ol-3-on; Amax = 241 m#t; s = 17300 (Äthanol) |
| 6x-Trifluormethylcortison-21-acetat 6x-Trifluormethylprednison-21-acetat.
@max = 240 m#L; |
| E = 16800 (Äthanol) |
| 6x-Trifluormethylprogesteron 6x-Trifluormethyl-d 1.4-pregnadien-3,20-dion; |
| 2max = 242 mL; s = 17100 (Äthanol) |
440 mg 6x-Trifluormethyl-17x-acetoxyprogesteron werden mit 300 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon
in 15 ml Benzol 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Fällung
abfiltriert, das Filtrat mit Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit Wasser
gewaschen. Nach dem Trocknen der Benzollösung wird diese an Kieselsäuregel chromatographiert
und mit einem Gemisch aus 9 Teilen Benzol und 1 Teil Äther eluiert. Nach Vereinigung
der 6x-Trifluormethyl-d h 4-pregnadien-17x-ol-3,20-dion-17-acetat enthaltenden Fraktionen
und Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man
265
mg Rohprodukt. Nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan schmilzt die Verbindung bei
212 bis 214°C.
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Für die Herstellung der verfahrensgemäß eingesetzten Ausgangsverbindungen
wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.