DE1235907B - Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Pregnan-Reihe - Google Patents

Description

!UNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL: C07cC 0 7 J Ufa (/

Deutsche Kl.: 12 ο-25/05

Nummer: 1 235 907

Aktenzeichen: S 91478IV b/12 ο

Anmeldetag: 11. Juni 1964

Auslegetag: 9. März 1967

Die Erfindung betrifft ein neues, verbessertes Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Pregnan-Reihe,die die folgende allgemeine Formel haben:

CH₂OAc

in der R ein Wasserstoffatom, eine u- oder ß-Methyl- oder «-Hydroxylgruppe, Ri (α — Η,β — OH) bedeutet, wenn die 5(6)-Stellung ungesättigt ist, und ein Carbonylsauerstofiatom bedeutet, wenn die 4(5)-Stellung ungesättigt ist, und Ac der Acylrest einer niedrigmolekularen Carbonsäure ist.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch das nachstehende Reaktionsschema erläutert:

HO

Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Pregnan-Reihe

Anmelder:

Smith Kline & French Laboratories, Philadelphia, Pa. (V. St. A.) Vertreter:

Dr. rer. nat. V. Vossius, Patentanwalt, München 23, Siegesstr. 26

Als Erfinder benannt:

Percy La von Julian, Oak Park, JH.; Arthur Magnani, Wilmette, JH.; Joe Marion Hill, Chicago, JH.; Thomas Carl Aschner, King of Prussia, Pa. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 11. Juni 1963 (286 959),

vom 26. Februar 1964 (347 399)

II

CH₂OAc

2 bis 3 Mol
AcO³

CHiOAc

709 518/573

In diesen Formeln haben R und Ac die vorstehende Bedeutung. Das erßndungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein /J⁵-Pregnen-3/f,17a-diol-20-on der allgemeinen Formel

CH₃

IO

HO

in der R die vorstehende Bedeutung hat, nach an sich bekannten Methoden mit etwa 2 Mol Brom unter Bildung eines Gemisches der isomeren 5,6,21-Tribrompregnan - 3/5,17« - diol - 20 - on - verbindungen zo umsetzt, die 5a,6/?,21-Tribrompregnan-3/),17a-diol-20-on-verbindung aus dem Reaktionsgemisch abtrennt, dieses Isomere mit etwa 2 bis 3 Mol Alkalijodid in Gegenwart eines Alkalisalzes einer niedrigmolekularen Carbonsäure behandelt, die erhaltene 5(6)-Dehydroverbindung in 21-Stellung acyloxyliert und gegebenenfalls die erhaltene zl⁹-Pregnen-3p',17a, 21-triol-20-on-21-acyloxyverbindung zur J⁴-3-Ketoverbindung oxydiert.

Als Ausgangsverbindungen werden im erfindimgsgemäßen Verfahren die leicht zugänglichen entsprechend substituierten 17u-Hydroxypregnenolone (I) ( l⁵-Pregnen-3p\17ct-diol-20-one) eingesetzt, die durch Bromierung in S.o^l-Tribrompregnan-S/S^Uadiol-20-one (II) übergeführt werden. Die Umsetzung erfolgt zunächst in der Kälte durch Zugabe von etwa 1 Mol Brom in einer Mischung von Methylenchlorid und Pyridin. Bei Raumtemperatur wird das zweite Mol Brom zusammen mit Methanol zugegeben unter gleichzeitigem Einleiten von Halogen wasserstoffgas, vorzugsweise Chlorwasserstoff.

Das gebildete Hydrohalogenid der Tribromverbindung ist im Reaktionsmedium löslich. Es wurde gefunden, daß es günstig ist, das Reaktionsgemisch mit einem Reagenz zu behandeln, das den Halogenwasserstoff des Molekülkomplexes der Tribromverbindung bindet und die freie Tribromverbindung (II) liefert. Unter anderem können bierfür schwache Basen, wie Alkalicarbonate, Alkalisalzc niedrigmolekularer Carbonsäuren oder vorzugsweise Alkalihydrogericarbonate verwendet werden. Natrium- und Kaliumhydrogencarbonat werden bevorzugt benutzt. Die Behandlung mit starken Basen kann nur kurzzeitig erfolgen, um Nebenreaktionen am Steroidgerüst (Ringerweiterung des Ringes D) zu vermeiden.

Das vorgenannte Neutralisationsverfahren vermeidet, daß Hydrohalogenide der Tribrom verbindung in die nächste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens eingeschleppt werden und dadurch störende Nebenreaktionen auftreten.

Als Lösungsmittel für diese Umsetzung dienen vorzugsweise Mischungen aus Methylenchlorid oder Chloroform und Methanol, jedoch können auch andere Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische, wie Dioxan oder Dichloräthylen, verwendet werden. Diese Umsetzung wird ebenfalls am zweckmäßigsten bei Raumtemperatur ausgeführt.

Es wurde festgestellt, daß sich nach der hier beschriebenen Neutralisierung überraschenderweise die trans - 5,6 - Dibromverbindung, überwiegend die 5a,6/i-Dibromverbindung, schnell aus der Reaktionslösung abscheidet, während das cis-5,6-Dibromid in Lösung bleibt. Diese Tatsache ist von größter Bedeutung, da die gelösten Produkte meist die cis- oder die 5/?,6a-Isomeren sind, die unter Verwendung geeigneter Enthalogenierungsmittel, wie Zinkstaub und Eisessig, oder Chrom(H)-chlorid, in die J5<^e>-Verbindungen (I) zurückverwandelt werden können. Diese Verbindungen können erneut zur Bromierung eingesetzt werden, wodurch die Gesamtausbeuten sehr wesentlich gesteigert werden. Weiterhin wurde festgestellt, daß die in der nächsten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgende Entbromierung bei den trans-5,6-Dibromverbindungen glatt verläuft, während sich die cis-5,6-Isomeren unter den Entbromierungsbedingungen weitgehend zersetzen, wobei sich große Mengen Bromwasserstoff entwickeln. Das bedingt nicht nur einen Verlust an Ausgangsmaterial, sondern auch die Bildung beträchtlicher Mengen unerwünschter Nebenprodukte, welche die Ausbeuten wesentlich herabsetzen. Dieser Befund gewinnt erhöhte Bedeutung dadurch, daß die Ausbeute bei der Entbromierung nicht erhöht wird, wenn man eine Mischung der verschiedenen Tribromderivate verwendet, sondern tatsächlich niedriger liegt als bei Verwendung nur des ausgefallenen trans-5,6-Dibromderivates als Ausgangsverbindung. .

Der zweite Reaktionsschritt des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in der Umsetzung der 5a,6/5, 21 -Tribrompregnan-3/?,! 7« -diol -20- on -verbindung mit einem Alkalijodid, gewöhnlich Natrium- oder Kaliumiodid, in einem praktisch wasserfreien organischen Lösungsmittel, das mit den Reaktionspartnern nicht reagiert und in dem sie im wesentlichen löslich sind, was bei dem bevorzugt verwendeten Aceton oder Methyläthylketon der Fall ist. Das Jodid wird nicht in zu großem Überschuß, sondern vorzugsweise in einer Menge von 2 bis 3 Moläquivalenten zugegeben, überraschenderweise sichert die Gegenwart eines Alkalisalzes einer niedrigmolekularen Carbonsäure, wie Natrium- oder Kaliumacetat, daß auch nicht für kurze Zeit Spuren freier Säure auftreten, die die Alkalijodidreaktion stören und zur Bildung des stark reduzierenden Jodwasserstoffs führen. Die Alkalisalze der Carbonsäuren stören die glatt verlaufende Enthalogenierung in 5,6-Stellung nicht. Die Alkalizusätze entfernen außerdem sofort das während der Reaktion sich bildende freie Jod.

Nach einer Anfangsreaktion von etwa 1 bis 3 Stunden Dauer, gewöhnlich bei etwa Raumtemperatur, in Gegenwart einer geringen Menge eines Alkalisalzes einer Carbonsäure, wird der Rest des Salzes zugegeben. Die Reaktion wird durch Erwärmen, vorzugsweise unter Rückfluß, vervollständigt, wobei die Acyloxygruppe in 21-Stellung eingeführt wird. Gegebenenfalls können kleine Mengen Essigsäure zur Reaktionslösung zugegeben werden. Es ist offensichtlich, daß einem Alkalisalz einer Carbonsäure, wie einem Alkaliacetat, der Vorzug gegenüber anderen basischen, das Jod entfernenden Verbindungen gegeben wird, da dann die Acyloxygruppe in 21-Stellung direkt eingeführt werden kann.

Bei früheren bekannten Entbromierungsverfahren wurden die 5,6-Dibromverbindungen mit meist

einem großen Überschuß an Alkalijodid zumindest bis zur vollständigen Jodabscheidung während der Reaktion behandelt. Dadurch werden die empfindlichen Ketoverbindungen einem mit Jod gesättigten Reaktionsmedium ausgesetzt, was zu einer unkontrollierbaren Jodierung der Ketoverbindungen und dadurch zu unerwünschten Nebenprodukten führt. Das erfindungsgemäße Verfahren vermeidet diese Nachteile durch Zugabe eines »Jodbinders« oder Jodakzeptors, wie beispielsweise eines Alkalisalzes einer Carbonsäure, das mit dem Jod reagiert, sobald es entsteht. Daß gute Ausbeuten bei Verwendung nur geringer Mengen Alkalijodid erhalten werden, verbilligt das erfindungsgemäße Verfahren ebenfalls sehr.

Die Gegenwart von Alkali im Verlauf der Reaktion erlaubt weiterhin den Verzicht auf eine nachfolgende Behandlung der Reaktionslösung mit Natriumthiosulfat, um freies Jod zu entfernen, was in früheren Verfahren unumgänglich war. Während bei den herkömmlichen Verfahren das die Herstellungskosten steigernde Verdünnen der Reaktionslösung notwendig war, um die gewünschten Produkte zu isolieren, wird im erfindungsgemäßen Verfahren die Bildung der bei Verwendung von Thiosulfat entstehenden unerwünschten Schwefelverbindungen vermieden.

Im erfindungsgemäßen Verfahren liegen die Gesamtausbeuten an den sehr wichtigen unsubstituierten Derivaten (TII) (in denen R ein WasserstoiT-atom bedeutet) bei etwa 108 Gewichtsprozent, bezogen auf das zunächst in das Tribromderivat übergeführte 1 Tot-Hydroxyprcgnenolon. wobei 114 Gewichtsprozent der theoretischen Ausbeute entsprechen. Die in dieser Stufe der Reaktion erhaltenen Verbindungen sind die sehr wichtigen, gegebenenfalls substituierten l⁵-Pregnen-3,in«,21-triol-20-on-21-acylox.y-verbindungen der allgemeinen Formel III.

Wie schon erwähnt, ist das erfindungsgemäße Verfahren auf verschiedene substituierte 17a-Hydroxypregnenolone anwendbar. Die außer den unsubstituierten Verbindungen in kommerzieller Hinsicht wichtigsten sind die in 16-Stcllung substituierten Verbindungen, insbesondere die J6a-Methyl- und loa-Hydroxy-derivate. Umlagerungcn in D-Homosteroide treten erfahrungsgemäß in stark saurem Medium oder bei Überschuß an Brom, insbesondere aber in stark alkalischem Medium auf. Diese Nebenreaktion tritt besonders bei den Verbindungen der I6ü-Hydroxy-Reihe auf. Stark saures oder stark basisches Medium soll deshalb bei der Umsetzung von Verbindungen dieser Reihe vermieden werden.

Die Monoacyloxyverbindungen der Formel III können durch Oxydation in Reichstein's Substanz S (Cortcxolon) oder deren substituierte Derivate übergeführt werden. Diese Oxydation kann durch chemische Oxydationsmittel, wie bei der nachfolgend beschriebenen Jones-Oxydation, oder auf biologischem Wege, z. B. mit Hilfe von Flavobacterium dehydrogenans var. hydrolyticum, Corynebacterium mediolanum, Acetobacter pasteurianum oder Streptomyces aureofaciens und anderen Streptomyceen-Arten erfolgen. Während der Fermentierungsreaktion wird häufig die Estergruppe in 21-Stellung der Monoacyloxyverbindung hydrolysiert. Bei der chemischen Oxydation sollen andere empfindliche Substituenten. wie die 16a-Hydroxylgruppe, durch Veresterung oder überführung in das 16,17-Acetonid geschützt werden.

Wenn keine Möglichkeit besteht. Fermentierungen durchzuführen, kann entsprechend einem weiteren Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens eine chemische Oxydation durchgeführt werden. Die partielle Bromierung der Pregnentriolone in 5,6-Stellung nach bekannten Methoden, ?.. B. mit 1 Mol Brom in Methylenchlorid und vorzugsweise in Gegenwart von Pyridin, ermöglicht die Anwendung einer Modifikation des Jones-Reagenz (d. h. eine

ίο modifizierte Kiliani-Reaktion) für die nachfolgende Oxydation in 3-Stellung, ohne daß Spaltung unter Bildung von 17-Ketosteroiden eintritt.

Das Jones-Reagenz und die Bedingungen, unter denen es verwendet werden kann, sind bekannt (vgl.

I₅K. Bowden et al., J. Chem. Soc, 1946, S. 39, und L. F. Fieser und M. Fieser, »Steroide«, S. 57 und 256 [1961]). Das Reagenz enthalt Chromsäure oder Chrom(VT)-oxyd in wäßriger Schwefelsäure. Als Lösungsmittel der Reaktion dienen gewohnlich Ketone, wie Aceton oder Methyläthyl keton. Ein Lösungsmitteigemisch aus Aceton oder Methyläthylkcton mit einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Dichloräthylen ist von besonderem Vorteil für diese spezielle Oxydation. Die Verwendung anderer Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Pyridin, ist weniger vorteilhaft. Das bevorzugte und vorteilhafteste Lösungsmittelsystem ist eine Mischung von Aceton und Mcthylenchlorid. Die Oxydation wird gewöhnlieh in der Kälte, etwa zwischen 0 und 10^cC durchgeführt.

Gegebenenfalls kann die 5a,6/i-Dibrompregnan-3/5',17a,21 -triol-20-on-21 -acyloxyverbindung abgetrennt und, wie vorstehend beschrieben, zur Oxydation im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden. Dadurch werden Nebenreaktionen in den folgenden Schritten vermieden.

Die erhaltene 5,6 - Dibrompregnan - 17u,21 - diol-3,20-dion-21-acyloxyverbindung wird anschließend nach herkömmlichen Verfahren, wie beispielsweise durch Verwendung von Zink in Gegenwart von Essigsäure, oder durch Chrom(II)-chlorid entbromiert. Es ist bekannt, daß eine Isomerisierung der 5(6)-Doppelbindung zu dem gewünschten 4(5)-konjugierten System im Verlauf der Entbromierung in gewissem Ausmaß eintritt. Es ist jedoch von Vorteil, die Isomerisierung oder Verschiebung der Doppelbindung durch Behandlung des Entbroniierungsproduktes mit Säuren, wie Salzsäure, zu vervollständigen, wodurch das gewünschte Acyloxyderivat der Substanz S entsteht. Die Reaktionsstufen der Entbromierung und Isomerisierung werden gewöhnlich bei mäßigen Temperaturen, z. B. unterhalb 50 C durchgeführt. In saurem oder alkalischem Medium wird bei höheren Temperaturen die Substanz S gebildet.

Die erfindungsgemäße chemische Oxydation liefert hervorragende Ausbeuten im Falle der 16a-Methylverbindungen. Das gesamte Oxydationsverfahren ergibt bei den Substanz-S-verbindungen Ausbeuten von etwa 90 bis 95 Gewichtsprozent, bezogen auf das Ausgangsmaterial.

Die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens liegen nicht nur in den höheren Ausbeuten, sondern auch darin, daß es in größeren Ansätzen durchgeführt werden kann, kürzere Arbeitszeiten und größeren Umsatz erlaubt und die Chemikalienkosten stark gesenkt werden können.

7 8

Die erfindungsgemäß hergestellten substituierten stehengelassen. Diese wird mit Wasser gewaschen, oder unsubstituierten Derivate der Substanz S können mit 1201 Methanol und 201 Eisessig versetzt und umgewandelt werden in Corticosteroide durch Ein- mit 13 kg Zinkstaub in üblicher Weise entbromiert. führung der 11 - Hydroxygruppe und/oder der Die Lösung wird vom Zink dekantiert, auf 3O⁰C 1(2)-Doppelbindung mit Hilfe bekannter Fermen- 5 erwärmt, mit 161 konzentrierter Salzsäure versetzt tierungsmethoden zur Weiterverarbeitung. Es können und 30 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 7001 zusätzlich oder alternativ andere Substituenten, wie Wasser wird die Methylenchloridphase mit 10^ü/oiger 9a-Fluor-, 6-Fluor- oder Methylgruppen, nach be- Natronlauge und dann mit Wasser neutral gekannten chemischen Methoden eingeführt werden. waschen, zu einer dicken Masse eingedampft, die in

Der Ausdruck »Alkali« bezeichnet hier Vorzugs- io 2801 Aceton aufgenommen, auf etwa 1201 einweise Natrium-, Kalium- und Calciumkationen. geengt und bei 0'C 2 Stunden gerührt wird. Durch Unter »niedrigmolekularen Carbonsäuren« werden Abfiltrieren erhält man das bei 228 bis 236⁰C Carbonsäuren mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen schmelzende Acetat der Substanz S in einer Ausbeute verstanden. von 82 bis 88 Gewichtsprozent, bezogen auf ein-

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungs- 15 gesetztes 21-Acctoxy-17«-hydroxypregnenolon.

gemäße Verfahren. ^ . . ,

Beispiel 2

Beispiel 1 ,-,. ... , _T .. -, · ,, _it . .

Eine Losung von 1 Teil 16«-Methyl-5-pregnen-

Eine Mischung von 66,4kg 17«-Hydroxypregnen- 3/U7a-diol-20-on (Schmelzpunkt 245 bis 250^:C) in olon, 498 1 Methylenchlorid und 3,32 1 Pyridin wird 20 7 Teilen Methylenchlorid und 0,05 Teilen Pyridin auf 8⁰C gekühlt und mit 33,2 kg Brom in 33,2 1 wird bei etwa 8^:C mit 0,5 Teilen Brom in 0,5 Teilen Methylenchlorid versetzt. Nach kurzem Rühren wird Methylenchlorid umgesetzt. Nach kurzem Rühren auf etwa 30⁰C erwärmt_A Unter Rühren werden wird die Lösung auf 35 bis 38'C erwärmt und mit 33,21 Methanol und ein Teil einer Lösung von 0,2 Teilen Methanol und einem kleinen Anteil von 34,7 kg Brom in 33,21 Methylenchlorid zugegeben. 25 insgesamt 0,48 Teilen Brom versetzt. Bis zur be-Trockener Chlorwasserstoff wird bis zum Beginn ginnenden Bromierung in 21-StelIung wird Chlorder Bromierung in 21-Stellung eingeleitet. Der Rest wasserstoffgas eingeleitet, worauf der Rest Brom der Bromlösung wird dann schnell zugegeben. Nach zugegeben wird. Nach kurzem Rühren wird die Zugabe von 66,41 Methanol wird eine Lösung von Lösung auf etwa 10⁰C gekühlt und vorsichtig mit 42,03 kg NatriumhydiOgencarbonat in 498 1 Wasser 30 0,365 Teilen Natriumhydrogencarbonat in 1 Teil allmählich zugesetzt. Die Lösung wird gekühlt und Wasser versetzt. Beim Rühren bei 0 bis 5°C scheidet bei 0⁰C 2 Stunden gerührt. Der Niederschlag wird sich innerhalb einer Stunde das 16a-Methyl-5a,6/j, abgetrennt, gewaschen und getrocknet, wodurch 21-tribrompregnan-3/J.17a-diol-20-on ab, das ab-90 bis 95 kg der Tribromverbindung erhalten werden. filtriert und mit Wasser gewaschen wird.

Die gesammelten Miitterlaugcn werden bis zur 35 1 Teil des isolierten 5a,6jS-Tribromids wird in Phasentrennung stehengelassen. Die organische Phase 4 Teilen Aceton mit 0,1 Teil Kaliumacetat und unter wird abgetrennt, mit Methanol verdünnt und mit Rühren mit 0,76 Teilen Natriumiodid versetzt und Zinkstaub in Essigsäure entbromiert. Sie kann ebenso eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit Chrom(U)-cblorid in der üblichen Weise ent- Nach Zugabe von 6 Teilen Aceton, 1,6 Teilen KaIibromiert werden. Das wiedergewonnene Ausgangs- 40 umacetat und 0,1 Teil Methanof wird die Lösung material wird in bekannter Weise von der Reaktions- 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. 6 Teile des Lölösung abgetrennt. sungsmittels werden dann abdestilliert. Nach Zu-

Die 90 bis 95 kg Tribromverbindung werden in gäbe von 2 Teilen Wasser wird im Vakuum zur Ent-380 I Aceton suspendiert und mit 57 kg Natrium- fernung des restlichen A?etons weiterdestilliert. Nach jodid und einem Teil (9,5 kg) der insgesamt 135 kg 45 Zugabe von weiterem Wasser wird abgekühlt und Kaliumacetat versetzt. Nach einer Stunde Rühren das 16a-Methyl-5-pregnen-3/i,17a,21-triol-20-onwerden 570 1 Aceton zusammen mit dem Rest 21-acetat (16-Mefhylmonoacetat) abnitriert, das nach (125,5 kg) Kaliumacetat und 9 kg Essigsäure zu- nochmaligem Aufschlämmen mit Wasser, Abfilgcgeben. Die Mischung wird 3 Stunden unter Rück- trieren und Trocknen bei 170 bis 180'³C schmilzt, fluß gekocht, eingeengt und mit 900 1 Wasser versetzt. 50 Nach Umkristallisieren aus Aceton unter Zusatz Abtrennen und Trocknen des Niederschlags ergibt 61 von Aktivkohle liegt der Schmelzpunkt bei 180 bis 65 kg S-Pregnen^na^l-triol^O-on^l-acetat, bis 185^CC.
das gegebenenfalls umkristallisiert werden kann. Aus den cis-und 5a,6/i-Dibromiden, die bei der

40 kg trockenes Pregnentriolonacetat werden in Bromierung anfallen, kann das Ausgangsmaterial 1601 Methylenchlorid gelöst, auf 5 bis 8°C gekühlt 55 (16a-Methyl-17a-hydroxypregnenolon) auf die fol- und mit 1,61 Pyridin versetzt. Nach Zugabe von gende Art wiedergewonnen werden:
18 kg Brom in 20 1 Methylenchlorid wird mit 4801 Die Methylenchloridextrakte und Mutterlaugen

Aceton versetzt und auf 0 bis 5°C gekühlt. Eine der Bromierungsreaktion werden bis zur Neutral-Lösu;ig von 15,77 kg Chromsäure, 16 1 Wasser und reaktion gewaschen, mit Methanol und Eisessig 13,545 I Schwefelsäure (Jones—Reagenz) wird so 60 versetzt und aufgekocht. Zur siedenden Lösung wird schnell wie möglich zugegeben, wobei die Temperatur Zinkstaub gegeben und 20 bis 30 Minuten gerührt, unterhalb 23° C gehalten wird. Die Zugabedauer soll Nach kurzem Aufkochen wird absitzengelassen und etwa 10 bis 15 Minuten betragen. Nachdem alles die überstehende Lösung dekantiert, die eingeengt Jones- Reagenz zugegeben ist, wird noch 30 Mi- wird und beim Abkühlen loa-Methyl-Ha-hydroxynuten weitergerührt. 65 pregnenolon ergibt, das wieder bromiert werden

Nach Zugabe von 2801 Methylene!)lorid und kann.

700 1 Wasser wird unter Rühren auf 3O⁰C erwärmt 20 kg des 16a-Methylmonoacetats in 801 Methylcn-

und zum Abscheiden der Methylenchloridphase chlorid werden bei 5⁰C nacheinander mit 0,81

Pyridin, 9 kg Brom in 101 Methylenchlorid und 2401 Aceton versetzt und auf 0 bis 5°C gekühlt. Eine Lösung von 7,88 kg Chromsäure, 8 1 Wasser und 6,77 1 Schwefelsäure wird so zugegeben, daß die Temperatur unterhalb 23"C bleibt. Die Mischung wird danach für kurze Zeit gerührt.

Nach Zugabe von 1401 Methylcnchlorid und danach 3501 Wasser wird das Reaktionsgemisch unter Rühren auf 30C erwärmt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit 60 1 Methanol verdünnt und mit 10 1 Eisessig und 6,5 kg Zinkstaub entbromiert. Die Lösung wird vom Zink dekantiert und bei 30^:iC mit 8 1 konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach 30 Minuten Rühren werden 3501 Wasser zugegeben. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, mit lO°/oiger Natronlauge und dann mit Wasser bis zur Neutralreaktion gewaschen. Die Mclhylenchloridlösung wird eingedampft, die zurückbleibende dicke Masse in 1401 Aceton aufgenommen und eingeengt. Beim Abkühlen fällt das bei 98 bis 103° C schmelzende 21-Acetat der in 16«-Stellung methylicrten Substanz S in hoher Ausbeute aus.

Beispiel 3

Eine Lösung von 35 g 5-Pregncn-3/>',16a,17a-triol-20-on (Schmelzpunkt 242 bis 246⁰C) in 350 ml Methylenchlorid und 9 ml Pyridin wird unter Rühren mit 16,8 g Brom in 35 ml Methylenchlorid langsam versetzt. Nach Zugabe von 15 ml Methanol wird noch Va Stunde gerührt. 2 ml einer ebenfalls 16,8 g Brom in 35 ml Methylenchlorid enthaltenden Lösung werden zugegeben. Salzsäuregas wird so lange eingeleitet, bis alles Pyridin neutralisiert ist und die Bromieiung in 21-Steüung beginnt. Sobald die Lösung sich entfärbt, wird der Rest der Bromlösung in dem Maße zugegeben, wie sie verbraucht wird. Unter Rühren werden 20 ml Methanol und danach 21 g Natriumhydrogencarbonat in 350 ml Wasser zugegeben. Bei weiterem Rühren scheiden sich 35 bis 40 g 5n,6/?.21 - Tribrompregnan - 3/?,16«,17u - triol-20-on ab und werden abfiltriert. Schmelzpunkt: 120 bis 13O⁰C; [a]o =-- -29° (Dioxan).

Die Methylenchloridphase des Filtrats wird mit 18 ml Essigsäure, 70 ml Methanol und danach mit Zinkstaub versetzt. Nach 15 Minuten Kochen unter Rückfluß und Rühren können 12 g Ausgangsmaterial wiedergewonnen werden.

15,3 g der Tribromverbindung werden in 75 ml Methanol suspendiert, mit 8 g Natriumiodid versetzt und bei 35 bis 40° C 2 Stunden gerührt. Nach Zugabe von 50 ml Wasser und 75 ml Methylenchlorid wird mit einer Lösung von 7,5 g Natriumthiosulfat in 15 ml Wasser geschüttelt. Die wäßrige Phase wird mehrfach mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die Extrakte zusammen mit der organischen Phase mit 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird schnell abgetrennt, eingeengt und gekühlt, wobei sich 7,5 bis 8,0 g 2l-Brom-5-pregnen- 3p, I6a,17a-triol-20-on vom Schmelzpunkt 125 bis 130^:C[u]_o =- —12° (Dioxan) abscheiden und abfiltriert werden.

Bei Behandlung des Filtrats mit Methanol, Eisessig und Zinkstaub können 3 g I6a-Hydroxypregnenolon wiedergewonnen werden.

Eine Mischung von 12 g der 21-Bromverbindung, 18 g Kaliumacetat und 100 ml Aceton wird unter Rühren 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abdestillieren des meisten Acetons fallen bei Zusatz von Wasser 10,5 g 5-Pregnen-3/i,16a,17a,21-tetrol-20-on-21-acetat vom Schmelzpunkt 186 bis 188⁷C aus. [a]o = —30° (Chloroform).

Eine Lösung von 10 g der vorgenannten Verbindung und 200 mg Jod in 50 ml Aceton wird '/2 Stunde unter Rückfluß erhitzt, eingeengt, mit 50 ml Wasser verdünnt und mit der wäßrigen Lösung von 500 mg Natriumthiosulfat versetzt. Durch Verdünnen mit Wasser auf insgesamt 150 ml werden 10,5 g des entsprechenden 16,17-Acetonids vom Schmelzpunkt 213 bis 215°C; [«]„ = +11° (Chloroform) erhallen.

8 g des Acetonids und 4 ml Pyridin in 50 ml Mc-

thylenchlorid werden auf 0 bis 5°C gekühlt und nach Zugabe von 3,4 g Brom in 10 ml Methylenchlorid mit 100 ml Aceton versetzt. Bei 0 bis 5 "C wird eine Lösung von 3,1 g Chromsäure, 5 ml Wasser und 2,7 ml Schwefelsäure rasch und unterhalb Raumtemperatur zugegeben. Nach ¹J-I Stunde Rühren werden 60 ml Methylenchlorid und danach 140 ml Wasser zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 25 ml Methanol, 4 ml Eisessig und 2,8 g Zinkstaub entbromiert. Nach Zugabe von Salzsäure und kurzem Umrühren wird die Lösung stehengelassen. Nach Zugabe von 150 ml Wasser wird die organische Phase abgetrennt, mit verdünntem Alkali und danach mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird eingeengt, mit Aceton verdünnt und wieder eingeengt. Beim Abkühlen erhält man das 16,17-Acetonid des 4-Pregnen-16«,17a, 21-triol-3,20-dion-21-acetats; F. - 248 bis 250⁰C (nach Umkristallisation aus Aceton): [a]_D — +130° (CHCl₃); ;_lma,r 239 ηΐμ; ε 16 800 (C₂H₃OH).

Claims (5)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Pregnan-Reihe der allgemeinen Formel

CH₂OAc

in der R ein Wasscrstofiatom, eine a- oder /i-Methyl- oder α-Hydroxylgruppe, Ri (α-Η,/9-ΟΗ) bedeutet, wenn die 5(6)-Stellung ungesättigt ist und Carbonylsauerstoff bedeutet, wenn die 4(5)-Stellung ungesättigt ist und Ac der Acylrest einer niedrigmolekularen Carbonsäure ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein I⁵-Pregnen-3/J,17a-diol-20-on der allgemeinen Formel

CH₃

in der R die vorstehende Bedeutung hat, nach an

709 518/573

sich bekannten Methoden mit etwa 2 Mol Brom unter Bildung eines Gemisches der isomeren 5,6,21 - Tribrompregnan - 3ß, 1 la - diol - 20 - on - verbindungen umsetzt, die 5a,6/?,21-Tribrompregnan-3/3,17a-diol-20-on-verbindung aus dem Reaktionsgemisch abtrennt, dieses Isomere mit etwa 2 bis 3 Mol Alkalijodid in Gegenwart eines Alkalisalzes einer niedrigmolekularen Carbonsäure behandelt, die erhaltene 5(6)-Dehydroverbindung in 21-Stellung acyloxyliert und gegebenenfalls die erhaltene J⁵-Pregnen-3ß,17a,21-triol-20-on-21-acy)oxyverbindung zur /l⁴-3-Ketoverbindung oxydiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die 5a,6^,21-Tribromverbindung durch Behandlung mit einer Base, insbesondere mit einem Alkalicarbonat oder -hydrogencarbonat aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und sodann in die weitere Reaktion eingesetzt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Entbromierung der 5a,6ß,21-Tribromverbindung mit Natrium- oder Kaliumjodid in Gegenwart von Natrium- oder Kaliumacetat durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxydation der J⁵-Pregnen-3/i,17«,21-triol-20-on-21-acyloxyverbindung zur J⁴-3-Ketoverbindung durchgeführt wird, indem man nach vorheriger Veresterung einer gegebenenfalls vorhandenen 16a-Hydroxygruppe oder nach Herstellung des 16a,17«-Acetonids die J ⁵-Pregnenverbindung mit 1 Mol Brom in an sich bekannter Weise in die 5,6-Dibrompregnanverbindung umwandelt, hierauf die Hydroxylgruppe in der 3-Stellung mit Jones—Reagenz in der Kälte zur Ketogruppe oxydiert, die erhaltene 5,6-Dibrompregnan-17a,21-diol-3,20-dion-21-acyloxyverbindung in an sich bekannter Weise entbromiert und durch Behandlung mit einer Säure in die ,. l⁴-3-Kctoverbindung überführt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß zur Oxydation die 5a,6/i-Dibrompregnanverbindung eingesetzt wird.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Auslegeschriften Nr. 1060 392,1060 860; Journ. Org. Chem., 24, S. 1621 ff. (1959);
Experientia, S. 422 ff. (1952).