DE1793775B2 - Verfahren zur Herstellung von 5alpha-Brom-6beta-hydroxysteroiden der Androstan-, Pregnan-, Sapogenin- oder Alkaloldreihe - Google Patents

Description

OH

(IV)

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Ie stellung von 5\-Brom-6ß-hydroxy-stcroiden der nlrostan-, Pregnan-, Sapogenin- oder Alkaloidreihe.

Die erfindungsgemäß hergestellten 5\-Brom-6/?-hy·· roxy-steroide sind wertvolle Zwischenprodukte für i: Herstellung wichtiger pharmakologischer Verindungen, wie die 19-nor-Steroide. So können die ■findungsgemäß hergestellten 5a-Brom-6/?-hydroxyeroide nach bekannten Verfahren, wie sie z. B. in den In den obigen Teilformeln steht X für Chlor oder Brom; R steht z. B. für Wasserstoff, Halogen, wie Chlor, eine Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen, und R' steht für eine Acylgruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen. Typische Estergruppen umfassen Acetat, Propionat, Formiat, Butyrat, Benzoal, Cyclopentylpropionat usw. 1st in der 3-SteIlung en: Estergruppe anwesend, so kann diese gleich oder von der Estergruppe in der 6-Stellung verschieden sein (II; R' = Acyl).

Be= der Durchführung des obigen, neuen Verfahrens Buttersäure, Pentansäure, Benzoesäure, Cyclopentyl- _>estehtd.e erste Stufe in der Reakuon des Ausgangs- propionsäure usw. Weiterhin kann auch eine Mi-,jatenalsl, einem ^-Steroid der genannten Reihen, schung von Carbonsäuren, z.B. Ameisensäure und ,pit 1- bis lOrnolaren Äquivalenten, vorzugsweise Essigsäure, verwendet werden. Die Carbonsäure oder tiwa 1- bis 3rnolaren Äquivalenten eines posiüves 5 Mischung von Carbonsäuren ist vorzugsweise wasseiirom oder Chlor freisetzenden M.itels in einem frei; es können jedoch auch praktisch wasserfreie, ICohlenwasserstoffcarbonsaurereaktionsmedium. Die d. h. technisch reine Carbonsäuren, verwendet werden. Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen etwa Falls die verfügbare, als Reaktionsmedium gewünschte 10°C oder etwas niedriger bis zu etwa 40 C oder mehr, Carbonsäure Wasser enthält, kann das Wasser vor vorzugsweise bei Zimmertemperatur (etwa 20 bis 25'C) ₁₀ Beginn der Reaktion en'.fernt werden, indem man eine für etwa 15 xMmuten bis etwa 2 Stunden oder mehr entsprechende Menge eines einfachen oder gemischten durchgeführt werden, ts können höhere Temperaturen Carbonsäureanhydrids, wie z. B. Essig>äureanhydrid, angewendet werden, was jedoch im allgemeinen Propionsäureanhydrid, Essigbuttersäureanhydrid usw., keinen Vorteil mit sich bringt. Gewöhnlich sollten zufügt, das unter Bildung der entsprechenden Säure höhere Temperaturen vermieden werden, um die 15 oder Säuren mit Wasser reaaiert und dadurch das mögliche Bildung unerwünschter Nebenprodukte zu Reaktionsmedium wasserfrei macht. Daher kann diese verringern. Die zweckmäßigste Temperatur und Reaktion eine Mischung von 6/9-Estern des Ausgangs-Reaktionszeit sind vom Fachmann durch übliche materials oder einen einzigen 6/3-Ester ergeben. Die Versuche leicht zu bestimmen, wobei das besondere, in der vorliegenden Anmeldung verwendete Bezeichals Ausgangsmaterial verwendete J⁵-Steroid und die 20 nung »Kohienwasserstoffcarbonsäurereaktionsmedi-Konzentration der Reaktionsteilnehmer in Betracht um<■ umfaßt Carbonsäuren und Mischungen derselben, gezogen werden sollen. Diese Reaktion liefert eine die durch die Zugabe eines Carbonsäureanhydrids Ausbeute von etwa 80 bis 90% des gewünschten wasserfrei gemacht worden sind.
5a-Halogen-6/?-acyloxy-steroids (II), das leicht aus der Das Säuremedium kann gegebenenfalls mit einem Reaktionsmischung gewonnen oder abgetrennt werden 25 organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem waskann. serfreien organischen Lösungsmittel, verdünnt werden,

Die während der obigen Reaktion gebildeten das ein Lösungsmittel für das Steroid und/oder die Nebenprodukte, die hauptsächlich aus dem ent- Säure ist und gegenüber der Reaktion inert ist. Gesprechenden 5«,6/?-Dibrom-oder 5_\,6/i-Dich'ior-steroid eignete organische Lösungsmittel umfassen die around dem 5*-Acyloxy-6/3-brom- oder -chlor-steroid 30 maiischen Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, bestehen, werden durch Behandlung mit Zink in Xylol usw., chlorierte Kohlenwasserstoffe, ..ie Me-Anwesenheit einer niedrigen Kohlenwasserstoffcar- thyknchlorid, Chloroform, Chlorbenzol oder Tetrabonsäure, wie Essigsäure, Propionsäure, Ameisen- chlorkohlenstoff, Mischungen chlorierter Kohlensäure, Buttersäure usw., vorzugsweise Essigsäure, Wasserstoffe mit Alkanen, wie Pentan, Hexan, Heptan, leicht in die ursprüngliche Ausgangsverbindung, d.h. 35 z. B. eine Mischung aus Chloroform und Hexan, Äther, das zl⁵-Steroid, umgewandelt. Diese Regeneration wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, und des /P-Steroid-Ausgangsmaterials erfolgt zweckmäßig, andere, bekannte, organische Lösungsmittel, wie indem man feinzerteiltes Zinkpulver und eine Carbon- Aceton, Äthylacetat, Dimethylsulfoxid usw. Die säure, z. B. Essigsäure, zu den Mutterlaugen zufügt, Menge des inerten organischen Lösungsmittels, vordie in der obigen Reaktion erhalten wurden. Auf diese 40 zugsweise des wasserfreien organischen Lösungsmittels, Weise werden bis zu 15% des ursprünglichen /J⁵-Aus- kann beträchtlich variieren, sollte jedoch nicht mehr gangsmaterials zur Rückführung zurückgewonnen, als etwa 60 Volumprozent des gesamten Reaktionswas die durch diese Reaktion erzielbare Gesamtaus- mediums, vorzugsweise nicht mehr als 30%, betragen, beute wirksam erhöht. Diese Rückgewinnung kann Gegebenenfalls kann zur Katalyse der Reaktion gegebenenfalls zur weiteren Erhöhung der Gewinnung 45 eine geringe Menge einer starken Säure, wie Perchloran Ausgangsmaterial aus den in den Mutterlaugen säure, Schwefelsäure usw., in der Reaktionsmischung enthaltenen Nebenprodukten wiederholt werden. Das mitverwendet werden. Gewöhnlich sollte der Säure-Verhältnis von Zink zu Mutterlauge sollte zwischen katalysator nicht mehr als etwa 1 Volumprozent der etwa 0,5 : 45 und 4: 45 Gewichtsteilen, vorzugsweise gesamten Reaktionsmischung übersteigen. Die Anzwischen etwa 0,9:45 und etwa 1,2:45 liegen. Das 5° Wesenheit einer katalytischen Menge einer starken Verhältnis von Carbonsäure zu Mutterlaugen sollte Säure ist im Hinblick auf das bereits saure Reaktionszwischen etwa 0,5: 9 und etwa 4: 9, vorzugsweise medium nicht entscheidend oder notwendig,
etwa 0,8:9 und etwa 1,5:9 Gewichtsteilen liegen. Die Konzentration der Reaktionsmischung kann

Als positives Halogen freisetzendes Mittels kann beträchtlich variiert werden. Aus praktischen oder

unterbromige Säure, Ν,Ν-Dichlordimethylhydantoin, 55 wirtschaftlichen Gründen wird vorzugsweise die ge-

Ν,Ν-Dibromdimethylhydantoin und die N-Brom- und ringstmögliche Carbonsäuremenge verwendet. Im all-

N-Chlorderivate von niedrigen aliphatischen Carbon- gemeinen sollte die Steroidkonzentration zwischen

säureamiden oder -imiden verwendet werden, wie etwa 2 und 50 Gewichtsprozent der gesamten Reak-

z. B. N-Brom-acetamid, N-Chloracetamid, N-Brom- tionsmischung, vorzugsweise 5 bis 35%, betragen,

succinimid, N-Chlorsuccinimid usw. ^6o Das Steroidausgangsmaterial braucht nicht im Carbon-

Das /1⁵-Steroid wird mit einem, positives Chlor oder säuremedium gelöst zu sein, da sich auch eine Sus-

Brom freisetzenden Mittel in einem Kohlenwasserstoff- penbion des Steroids in befriedigender Weise in der

carbonsäurereaktionsmedium umgesetzt. Als Carbon- Reaktion verhält.

säuremedium wird zweckmäßig eine niedrige Mono- Die zweite Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens

carbonsäure, wie Ameisensäure, Essigsäure oder ⁶5 ist die Umwandlung des 5x-Brom- oder 5«-Chbr-

Mischungen derselben, verwendet; es können jedoch 6/3-acyloxy-steroids (11) in das Epoxyd, d.h. das

auch andere Carbonsäuren mit weniger als 12 Kohlen- dis 5/?,6/?Oxido-steroid (III). Diese Reaktion erf Igt

stoffatomen verwendet werden, wie Propionsäure, d ;rch Behandlung des 5«-Halogen-6/?-acyloxy-steroids

(II) mit einer Base in Anwesenheit eines mit Wasser Lösungsmittel, das gegenüber trockenem Bromwassermischbaren organischen Lösungsmittels. Geeignete, stoff praktisch inert ist, vorzugsweise einem praktisch mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel nichtpolaren organischen Lösungsmittel oder einer umfassen die niedrigen Alkohole, vorzugsweise ein- Lösungsmittelmischung, ζ. Β. einem aromatischen fertigen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, Äther, 5 Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, einem wie Tetrahydrofuran, Dioxan usw., Dimethylsulfoxid, chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylsnchlorid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid usw. Die Base Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, kann zweckmäßig ein Alkali- oder Erdalkalimetall- Mischungen chlorierter Kohlenwasserstoffe mit Alhydroxid, -carbonat, -bicarbonat oder -acetat, vor- kanen, wie Pentan, Hexan od^r Heptan, z. B. eine zugsweise eine Alkalimetallbase, wie Kalium- oder 10 Mischung aus Chloroform und Hexan, einem Äther, Natriumhydroxid, oder die Bicarbonate, Carbonate wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran usw., oder Acetate derselben sein. Die in dieser Reaktion sowie Mischungen der obigen Lösungsmittel, wie verwendete Menge an Base sollte zwischen etwa Toluol und Hexan, löst und die Lösung mit einem 2-und 25molaren Äquivalenten liegen. Gegebenenfalls molaren Äquivalent oder mehr wasserfreiem Brom können auch größere Mengen an Base verwendet i₅ wasserstoff behandelt. Der Bromwassers!οT kann als werden, was gewöhnlich jedoch keine Vorteile mit Lösung in einem oder mehreren der obengenannten «ich bringt. Die in der Reaktionsmischung anwesende Lösungsmittel zugefügt werden; er wird vorzugsweise Menge an Steroidmaterial sollte zwischen etwa 2 und jedoch in gasförmiger Form in das Reaktionssystem 50 Gewichtsprozent, vorzugsweise 20Gewichtsprozent, oder -medium eingeführt. Gewöhnlich wird eine bezogen auf die gesamte Reaktionsmischung, betragen. _2Ü Reaktionstemperatur zwischen etwa —10°Coderweni-Die Reaktionstemperatur kann von etwa Zimmer- ger bis etwa 30⁰C, vorzugsweise zwischen etwa 15 und temperatur bis zur Rückflußtemperatur des verwen- 25⁰C, angewendet; gegebenenfalls können jedoch deten Lösungsmittels liegen. Diese Stufe ergibt eine auch höhere und niedrigere Temperaturen verwendet praktisch quantitative Ausbeute der gewünschten werden, wobei die Reaktionsgeschwindigkeit ent-5/9,6/3-Oxido-Verbindung (III). a* sprechend beeinflußt wird. Die Reaktion sollte Ist bei der Durchführung der zweiten Stufe in der fortgesetzt werden, bis keine weitere Bromwasserstoff-3-Stellung eine Estergruppe anwesend (II; R = Acyl- aufnahme mehr erfolgt. Die Durchführung der oxy), so wird die Estergruppe auf Grund der basischen Reaktion bei einer Temperatur von etwa 15 bis 25⁰C Reaktionsbedingungen in eine Hydroxylgruppe um- und die Einführung von trockenem Bromwasserstoff gewandelt. Das erhaltene S^-Hydroxy-S^o^-oxido- 30 bei einer Geschwindigkeit von etwa 0,1 bis 1,0 l/min material kann in der nächsten Stufe des Verfahrens oder mehr erfordert gewöhnlich eine Reaktionszeit verwendet werden; vor der Durchführung der nächsten zwischen 10 und 60 Minuten für einen Ansatz von Stufe wird die Hydroxylgruppe jedoch zweckmäßig 100 g Steroid. Die Steroidkonzentration in der in eine Estergruppe umgewandelt. Diese Umwandlung Reaktionsmischunig liegt zweckmäßig zwischen 2 und oder Veresterung erfolgt in üblicher Weise durch 35 50 Gewichtsprozent, vorzugsweise zwischen etw^;a 5 und Behandlung des 3/9-Hydroxy-steroids mit einem Acyl- 20 Gewichtsprozent, der gesamten Reaktionsmischung, halogenid, vorzugsweise dem Chlorid, z. B. Benzoyl- Die obige Hydrobromierung verläuft mit ausgechlorid, oder einem Anhydrid einer Kohlenwasserstoff- zeichneter Ausbeute, d.h. etwa 90 bis 95% des gecarbonsäure mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen, wünschten 5«-Brom-6/?-hydroxy-steroids (IV), das, Z. B. Essig-, Propion-, Butter- oder Capronsäure- 40 z. B. durch Filtrieren, leicht gewonnen werden kann, anhydrid usw., in Anwesenheit von Pyridin, Collidin, Die Nebenprodukte dieser Reaktion, die hauptsächlich Lutidin usw. Es können Mischungen der obigen das entsprechende 5/?-Hydroxy-6\-brom-steroid umLösungsmittel allein oder zusammen mit einem oder fassen, verbleiben in Lösung; durch Behandlung der mehreren anderen inerten, organischen Lösungsmitteln, Lösung (Mutterlauge aus der Hydrobromierung) mit wie Benzol, Toluol, Xylol usw., verwendet werden. 45 einer Base, vorzugsweise einer starken Base, wie Das Acylhalogenid oder Carbonsäureanhydrid sollte Natrium- oder Kaliumhydroxid, in Anwesenheit eines in einer Menge von mindestens einem molaren mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittels, Äquivalent pro Mol des Steroids, vorzugsweise in z. B. Methanol, Äthanol usw., werden die Nebeneinem leichten Überschuß, anwesend sein. Diese produkte zwecks Rückführung in das Verfahren in das Reaktion erfolgt vorzugsweise in Pyridin unter 50 5/?,6/?-Oxido-steroiid (LIl) zurückverwandelt. Die UmVerwendung von Essigsäureanhydrid. Die Reaktion Wandlung der Nebenprodukte erfolgt zweckmäßig, kann bei einer Temperatur zwischen Zimmertempera- indem man die aus der Hydrobromierungsstufe tür oder darunter bis zur Rückflußtemperatur durch- erhaltenen Mutterlaugen konzentriert, dem Konzengeführt werden; die Reaktionszeit kann etwa 30 Mi- trat eine stark basische Lösung, z.B. eine 50%ige nuten bis etwa 15 Stunden oder mehr betragen. Die 55 Natriumhydroxidlösung und ein mit Wasser misch-Konzentration des in der Reaktionsmischung an- bares, organisches Lösungsmittel, wie Methanol, zuwesenden Steroids kann beträchtlich variiert werden. fügt und für die Dauer von etwa 30 Minuten bis Gewöhnlich wird eine Konzentration von 2 bis 15 Stunden oder mehr auf eine Temperatur oberhalb 50 Gewichtsprozent, vorzugsweise etwa 20 Gewichts- Zimmertemperatur erhitzt. Es kann eine Temperatur prozent, der gesamten Reaktionsmischung verwendet. 60 zwischen etwa Zimmertemperatur bis zur Rückflußin der nächsten Stufe des erfindungsgemäßen temperatur des verwendeten Lösungsmittels angewen-Verfahrens wird das 5/?,6/?-Oxido-steroid (111) einer det werden. Die Menge der verwendeten, starken Base Hydrobromierung unterworfen. Diese Stufe erfolgt in bezug auf die Mutterlauge aus der Hydrobromierung durch Behandlung des Steroids mit Bromwasserstoff soilte zwischen etwa 0,5:150 und etwa 4: 150 Gein einem inerten Lösungsmittelmedium zur Umwand- 65 wichtsteilen, vorzugsweise etwa 1:150, liegen. Im lung des Epoxyds in das gewünschte 5λ-Βγογπ- allgemeinen sollte die Menge des mit Wasser misch-6/Miydroxy-steroid (IV). Diese Reaktion wird durch- baren, organischen Lösungsmittels in bezug auf die geführt, indem man das Steroid in einem organischen Mutterlauge aus der Hydrobromierung vor der

Konzentration dieser Mutterlauge zwischen etwa [),5 : 20 und etwa 4 : 20 Gewichtsteile betragen.

Erfindungsgemäß geeignete Ausgangsmaterialien sind die /I⁵-Steroide, d. h. ein mono-ungesäuigtes, nicht konjugiertes Steroid mit einer äthylenisch ungesättigten Bindung zwischen dem Kohlenstoff in 5- und 6-Stellung. Die hier verwendete Bezeichnung »/I⁵-Stero;d« umfaßt solche der Androstan-, Pregnan-, Sapogenin- und Alkaloid-Reihe, z. B. die Acylate, vorzugsweise die Acetate. Typische 3/?-Acyloxyzl^s-steroide sind z. B. S/J-Acetoxyandrost-S-en-lT-on, .l/UTtf-Dihydroxyandrost-S-en-S-acetat-n-benzoat, 38 n/f-Diacetoxyandrost-S-cn, S/J-Acetoxypregn-S-en-20-3n, das Acylat, vorzugsweise das Acetat von Campesterol, /5-Sitosterol, Clionasteriol, -\-Sitosterol, und die / cyldte, vorzugsweise das Acetat, von , 1⁵-Sapogeninen, z. B. Diosgenin, Yamogenin, Ruscogenin, Betogenin usw., und von /1⁸-Alkaloiden, wie Sklanidin, Solasodin, Rubijervin, Isorubijervin usw. Andere, als erfindungsgemäi:e Ausgangsmaterialien geeignete /J⁵-Steroide umfassen die 3-Desoxy-/l⁵-, 3-Halogen-J⁵- und 3-Hydroxy-/l⁵-steroide, wie 3-Desoxyandrost-5-en-17-on, 3/S-Chloroandrost-5-en-l 7-on, Sß-Hydroxandrost-S-en-17-on, 3-Desoxypregn-5-en-20-on usw.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

Zu 187 g Ameisensäure (907₀ig) wurden 113 g Essigsäureanhydrid zugegeben, wobei die Temperatur etwa 10 Minuten auf etwa 55 bis 65^CC gehalten wurde. Dann wurde die Mischung auf etwa 2O⁰C abgekühlt, und unter Rühren wurden 100 g 3/?-Acetoxyandrost-5-en-17-on zugefügt. Anschließend wurden 59 g N-Bromsuccinimid zugegeben, wobei die Temperatur mittels eines hisbades auf etwa 20 bis 25° C gehalten wurde. Dann wurde die erhaltene Mischung 1 Stunde gerührt, wobei die Temperatur auf 20 bis 25⁰C gehalten wurde. Anschließend wurden etwa 10 g Natriumbisulfit in 50 ecm Wasser gegossen, gerührt und filtriert; so wurde eine Mischung des 6/?-Acetats und 6/?-Formiates von 5-n-Brom-3/9,6/?-dihydfoxyandrostan-17-on-3-acetat erhalten, die wie folgt gereinigt wurde. Die rohen gemischten Ester wurden mit Wasser gewaschen und dann in 700 ecm Methylenchlorid gelöst; die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden dann vereinigt und bei atmosphärischem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 600 ecm Methanol aufgenommen und die Lösung unter vermindertem Druck destilliert, bis das Volumen auf 400 ecm verringert war. Die erhaltene Lösung wurde auf etwa 15 bis 20⁰C abgekühlt und dann filtriert. Der Niederschlag wurde mit 150 ecm Methanol gewaschen und lieferte eine reine Mischung des 6/?-Acetats und 6/S-Formiates des 5«-Brom-3/?,6/?-dihydroxyandrostan-17-on-3-acetats. Durch Wiederholung des obigen Verfahrens unter Verwendung von N-Chlorsuccinimid an Stelle von N-Bromsuccinimid wurden die entsprechenden Sa-Chlorverbindungen erhalten.

Die aus der Reinigung der gemischten Ester aus der obigen Reaktion erhaltenen Mutterlaugen (vereinigtes Filtrat ur.d Waschwasser), 5 g Zinkpulver und 50 g Essigsäure winden auf etwa 85 bis 90C erhitzt. Dann wurden weitere 5 g Zinkpulver zugegeben und die Reaktionsmischung etwa 1 Stunde auf einem Wasserdampf bad (85 bis 95'C) erhitzt. Der größte Teil des restlichen Lösungsmittels wurde dann abgedampft und ICO ecm Benzol zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde abgekühlt (auf etwa 2O⁰C), und es wurden 100 g Wasser zugefügt. Dann wurde die Mischung filtriert, und das zurückgewonnene Zink wurde mit etwa 50 rcm Benzol gewaschen. Die wäßrige Phase wurde vom Filtrat abgetrennt und verworfen. Die verbleibende organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, abgetrennt und auf ein kleines Volumen

ίο eingedampft. Das kleine Volumen des Konzentrates wurde dann in 100 ecm Methanol aufgenommen und die erhaltene Mischung auf ein kleines Volumen eingedampft. Das erhaltene Konzentrat wurde anschließend in etwa 80 ecm Methanol gelöst, die erhaltine Lösung bis zur Sättigung konzentriert, auf etwa 20 C gekühlt und filtriert. Das erhaltene feste Prolukt wurde mit Methanol gewaschen und lieferte 3ß Acetoxyandrost-5-en-n-on mit einem F. von 168,5 bis 170°C. Eine zweite Ausbeute des obigen

»ο /J⁵-S eroids wurde erhalten, indem die Mutterlauge ei igedampft, abgekühlt, filtriert und gewaschen wurde; diise Ausbeute hatte einen F. von 164,5 bis 167°C.

Beispiel 2

Eine Mischung aus 100 g 3^,17/?-Diacetoxyandrost-5-en, 60 g N-Bromsuccinimid und 300 ecm wasserfreier Essigsäure wurde unter Rühren etwa 70 Minuten bei Zimmertemperatur (20 bis 25'C) gehalten.

Dann wurde die Reaktionsmischung in 11 Wasser, das etwa 12 g Natriumbisulfit enthielt, gegossen und die erhaltene Mischung filtriert. Das feste Produkt wurde mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid gelöst, und die organische Phase wurde abgetrennt und zur Trockne konzentriert. So wurde 5r\-Brom-3/?,6/?,17/?-triacetoxyandrostan erhalten, das gegebenenfalls wie in Beispiel 1 weiter gereinigt werden kann.

Beispiel 3

Durch Wiederholung von Beispiel 1 unter Verwendung von Sß-Acetoxy-ll/S-benzoxyandrost-S-en, 3/J-Acetoxypregn-5-en und S/J-Acetoxypregn-S-en-20-on als Ausgangsmaterial wurde eine Mischung des entsprechenden 5\-Brom-6/?-formiates und 6/?-Acetats jedes der obengenannten J⁵-Steroide erhalten.

Beispiel 4

Zu einer Mischung aus 10 g 3/?-Acetoxyandrost-5-en-17-on und 10 ecm 97°/„iger Ameisensäure wurden 6,24 g N-Bromsuccinimid, in 20 ecm Methylenchlorid suspendiert, zugefügt. Dann wurde die erhaltenf Mischung etwa 1 Stunde und 50 Minuten bei 15 bi; 20⁰C gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde etwj 1 g Natriumbisulfit in 50 ecm Wasser zugefügt, di< dann zweimal mit Methylenchlorid extrahiert wurde Die organischen Extrakte wurden dann mit Wasse; gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft so wurde S/f-Acetoxy-Sa-brom-ö/S-formoxyandrostan 17-on mit einem F. von 210 bis 212⁰C erhalten

Beispiel 5

Zu einer Lösung aus 500 ecm Methanol und den ii Beispiel 1 erhaltenen, gemischten Estern (6/3-Formia und 6/J-Acetat von 5*-Brom-3/?,6/?-dihydroxyandro stan-17-on-3-acctat) wurden IOC g wäßrige Natrium hydroxidlösung (50"/_oig) zugegeben, wobei die Tem pcratur auf etwa 34 bis 45^rC gehalten wurde. Dan

509545/4C

wurde die erhaltene Mischung etwa 30 Minuten auf 30 bis 45°C gehalten. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von verdünnter wäßriger Essigsäure neutralisiert und bis zu einer inneren Temperatur von 90°C destilliert, worauf 300ecm Toluol zugefügt wurden. Dann wurde die Mischung unter Rühren zum RückHuß erhitzt, bis keine ungelösten Feststoffe zurückblieben und sich die organischen und wäßrigen Schichten trennten. Die organische, 3/S-Hydroxy-5/?,6/5-oxidoandrostan-17-on enthaltende Schicht wurde dann auf etwa 250 bis 300 ecm konzentriert, und es wurden 50 g Pyridin und 75 g Essigsäureanhydrid zugefügt. Die Temperatur wurde 1 Stunde auf 85 bis 95 ⁰C gehalten, dann wurden 600 ecm Toluol zugegeben und die Mischung auf etwa 20° C abgekühlt. Die Mischung wurde dann mit Wasser, verdünnter wäßriger Essigsäure (50 ecm Essigsäure zu 350 ecm Wasser) und Wasser zur Entfernung des Pyridins gewaschen, und die organische Phase wurde auf ein Gesamtvolumen von etwa 700 ecm konzentriert. Zu dieser 3/S-Acetoxy-5/?,6/S-oxidoandrostan-17-on (F. 187 bis 188⁰C) enthaltenden Lösung wurden 100 ecm Toluol und 500 ecm Hexan zugegeben und die erhaltene Mischung auf 15 bis 18⁰C abgekühlt. Während die Temperatur auf 15 bis 18°C gehalten wurde, wurden 21,5 g trockener Bromwasserstoff langsam über der Lösung unter Rühren eingeführt, bis ein leichter Überschuß vorlag. Die Bromwasserstoffzugabe erforderte etwa 45 bis 60 Minuten. Die Reaktionsmisc'iung wurde, dann filtriert und das feste Produkt mit einer Mischung aus 100 ecm Toluol und 100 ecm Hexan und dann zweimal mit 200-ccm-Anteilen Hexan gewaschen; das Produkt wurde bei etwa 25⁰C getrocknet. So wurde das 3/J-Acetoxy-5<*-brom-6/?-hydroxyandrostan-17-on mit einem F. von 180,5 bis 181⁰C erhalten.

Die Mutterlauge (Filtrat und Waschwasser aus dem Endprodukt) wurde dann mit 100 g Wasser, das 5g Natriumbicarbonat enthielt, gewaschen und die wäßrige Phase abgetrennt und verworfen. Die organische Phase wurde auf ein kleines Volumen eingedampft. Etwa 60 ecm Methanol wurden zum Konzentrat zugefügt, dann wurden 12 g Natriumhydroxidlösung (50% Gew./Gew.) unter Rühren zugegeben, wobei die Temperatur auf 35 bis 45 ⁰C gehalten wurde. Diese Temperatur wurde etwa 30 Minuten aufrechterhalten. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt, durch Zugabe von wäßriger Essigsäure neutralisiert, der neutralisierten Mischung wurde dann Toluol zugefügt, und die wäßrige Phase wurde abgetrennt und verworfen. Die organische Phase wurde gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab 3/?-Hydroxy-5,9,6/J-oxidoandrostan-17-on. das

durch Behandlung mit Essigsäureanhydrid in Pyridin in oben beschriebener Weise in das entsprechende 3-Acetat umgewandelt werden kann.

Beispiel 6

Zu einer Mischung aus 1 g 3/S-Acetoxyandrost-5-en-17-on und 15 ecm wasserfreier Essigsäure wurden l,2molare Äquivalente N-Chloracetamid zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde etwa 2 Stunden bei 2O⁰C gerührt, dann in 50 ecm Wasser gegossen und die

erhaltene Mischung mit Methylenchlorid extrahiert Die Methylenchloridextrakte wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft worauf S/J.ö/i-Diacetoxy-Sa-chlorandrostan-n-on er halten wurde.

Claims (9)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 5*-Brom-6/3-hydroxy-steroiden der Androstan-, Pregnan-, Sapogenin- oder Alkaloidreihe, dadurch gekennzeichnet, diß man ein entsprechendes J⁵-Steroid mit mirdeslens einem molaren Äquivalent eines positiven Chlor oder Brom freisetzend η Mittels in einem praktisch wasserfreien Kohlenvasserstoffcarbonsäurereaktionsmedium wobei die Säure weniger als 12 Kohlenstoffatome enthält, umsetzt, das erhaltene 5»-Halogen-6/3-acyloxysteroid mit einer Base in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittelmedium behandelt ui d das erhaltene 5/?,6y?-Oxidoderivat des 5λ-Halogen-6/9-acyloxy-steroids mit trockenem Bromwasserstoff in einem organischen Lösungsmittelmediurn in an sich bekannter Weise umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als positives Chlor oder Brom freisetzendes Mittel N-Chloracetamid oder N-Bromsuccinimid verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennleichnet, daß ais Säurereaktionsmedium Ameisensäure, Essigsäure oder Mischungen derselben verwendet werden.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennteichnet, daß als Säurereaktionsmedium eine Mischung aus einer Hauptmenge Ameisensäure Und einer geringeren Menge Essigsäure verwendet Wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1, 3 und 4, dadurch

Jekennzeichnet, daß das Reaktionsmedium mit is zu 60 Volumprozent, bezogen auf das gesamte Reaktionsmedium, eines organischen, gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittels verdünnt ist.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn·· teichnet, daß 3/?-Acetoxyandrost-5-en-17-on als Ausgangsverbindung verwendet wird.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn·· teichnet, daß das positive Halogen freisetzende Mittel in einer Menge von 1- bis etwa 10-, vorzugsweise 1- bis 3molaren Äquivalenten pro Mol des <d⁵-Steroids anwesend ist.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennteichnet, daß das ^-Steroid in einer Menge von etwa 2 bis 50 Gewichtsprozent der gesamten Reaktionsmischung anwesend ist.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennteichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur twischen etwa 10 und 40°C für die Dauer von •twa 15 Minuten bis zu etwa 120 Minuten, vortugsweise 60 bis 120 Minuten, durchgeführt wird.

USA.-Patentschriften ISO 33 862, 3206460 und 3235 574 beschrieben sind, in wertvolle 19-nor-Steroide umgewandelt werden.

Bisher wurden 5a-Brom-6/?-hydroxy-s!.eroide hergestellt, indem man ein /1⁵-Steroid mit unterbromiger Säure oder einem unterbromige Säure liefernden Mittel in Anwesenheit einer starken anorganischen Säure als Katalysator, wie Perchlorsäure, Schwefelsäure usw., in einem wäßrigen organischen Lösungsmittelmedium, wie z. B. wäßrigem Tetrahydrofuran, Aceton, Dioxan, aliphalische Äther, Äthylaceiat, tertiäre Alkohole usw., umsetzte. Die bekannten Verfahren waren schwer zu handhaben oder durchzuführen und lieferten ein Produkt, das erhebliche, schwierig zu entfernende Nebenprodukte enthielt. Weiierhin lieferten die bekannten Verfahren eine niedrige Ausbeute an reinem 5a-Brom-6/?-hydroxysteroid, d. h. etwa 60 bis 65 %.

Hauptziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaf-

fung eines neuen Verfahrens zur Herstellung von 5.\-Brom-6/?-hydroxy-sieroiden der Androstan-, Pregnan-, Sapogenin- oder Alkaloidreihe, das die obigen Nachteile überwindet. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 5.\-Brom-6/Miydroxysteroiden kann weiterhin bei Zimmertemperatur durchgeführt werden, ist einfach in der Handhabung, liefert eine hohe Ausbeute des gewünschten 5*-Brom-6/3-hydroxy-steroids und ergibt ein Minimum an Nebenprodukten.

Erfindungsgemäß werden die 5«-Brom-6/?-hydroxysteroide nach einem Verfahren hergestellt, das wie folgt dargestellt werden kann, wobei nur die entscheidenden Ringe A und B des entsprechenden Steroidkernes gezeigt werden: