DE2019073A1 - Verfahren zur Umwandlung einer 3-Hydroxy-5,6-oxidogruppe eines Steroids in eine delta-4-3-Oxogruppe - Google Patents

Description

CIBAA K TIiBNGESELLSCHAF T, BASE L(SCHWEIZ)

Case 6ö5«/E

Deutschland

Verfahren zur Umwandlung einer 3-Hydroxy-5,6-oxidogruppe eines Steroids in eine Δ -3-Oxogruppe

Die vorliegende Erfindung betrifft die Ueberführung einer 3-Hydroxy-5,6-oxidogruppe eines Steroids, und insbe- sondere einer 5^a*6a-0xidogruppe eines Steroids der Pregnanreihe,

in eine Δ -3-Oxogruppe. Ein Verfahren für eine derartige Umwandlung ist besonders von Interesse im Hinblick auf die Herstellung bekannter Progestativa,
wie 17a-Hydroxy-progesteron,

Corticoide, wie Cortexolon, Cortis'on, Hydrocortison, Triamcinolon, Dexamethason, J3etamethason und Pluprednyliden und Ihrer Abkömmlinge, aun Ausgangsstoffen des Pregnenolon Typus, die wiederum in guter Ausbeute und billig aus Dioageriin erhältlich

009845/194J ,»oho««.

sind. Die Einführung der 17a-Hydroxygruppe in die genannten Ausgangsstoffe erfolgt zweckmässig durch Persäure-Oxydation

17 20
der Δ. -Enolester und nachträgliche Verseifung der 17,20-Oxido-20-acyloxyverbindungen. Dabei musste man bis jetzt die 5,6-Doppelbindung vorübergehend schützen, da sich andernfalls in 5>6-Stellung durch die Persäure-Behandlung eine 5,6-Oxidogruppe ausbildet, die unverändert bleibt und dann nicht mehr leicht zu entfernen ist. Ein solcher Schutz der 5,6-Doppelbindung wurde bis jetzt hauptsächlich nach folgenden Methoden erzielt:

a) Anlagerung von Brom an die 5j6-Doppelbindung unter Bildung der 5,6-Dibromverbindung (vgl. US-Patent 3Ί87Ό25

b) Anlagerung von Chlor an die 5j6-Doppelbindung unter Bildung der 5,6-Dichlorverbiridung (vgl, US-Patent 3 030

c) Ueberführung der Δ -J>-Hydroxygruppe in ein 3*5-Cyclo-6-alkoxy-steroid (vgl. US-Patent 3 231 568)

Aus diesen Schutzgruppen kann die 5j6-Doppelbindung in a) und b) durch Reduktion mit Metallen, z.B. Zink und Essigsäure, oder mit Natriumjodid in Aceton und im Falle c) durch Behandlung mit Säure regeneriert werden.

Gemäss der vorliegenden Erfindung braucht man die 5,6-Doppelbindung nicht nach einer dieser Methoden zu schützen, sondern man kann 5a_>6a-Oxidoverbindungen_> die sich bei der direkten PersäureOxydation bevorzugt bilden, oder die aus dom Epimeren-Gemisch der 5a,6a- und 5ß,6ß-Epoxyde in bekannter

BAO ORIOINAL

c #09845/194 8

Weise gewonnen werden, direkt für die Weiterverarbeitung verwenden, indem eine Methode gefunden wurde, um die genannte Oxidogruppe leicht und in guter Ausbeute unter Ausbildung einer Δ -J-Oxogruppe zu eliminieren.

Das Verfahren der vorliegenden Anmeldung ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine J-Hydroxy-^a,βα-oxidopregnanverbindung mit einem Moläquivalent Jodwasserstoff behandelt, das erhaltene 3-Hydroxy-6ß,5^a-jodhydrin In 3-Stellung zum entsprechenden 3-0xo-6ß,5a-jodhydrin oxydiert, dieses mit einem Dehydratisierungsmittel, das eine "3-Oxo-5a-

4 hydroxygruppe eines Steroids in die Δ -3-Oxogruppe zu überführen vermag, behandelt, oder mit einem Mittel, das imstande ist, ein

4 Halogenhydrin in ein Olefin umzuwandeln, In einer erhaltenen Δ 6ß-Jod-3-oxo-pregnenverbindung das Jod eliminiert, und eine er-

5 4

haltene Δ -3-Oxo-Verbindung in die Δ <τ3-0^χο-Verbindung überführt, und, wenn erwünscht, funktionell abgewandelte Hydroxy- pder Oxogruppen in Freiheit setzt und/oder freie Hydroxygruppen funktionell abwandelt.

Bei der neuen Methode des vorliegenden Verfahrens verläuft die Chromsäure-Oxydation auf der 6ß,5a-Jodhydrin - Stufe g sehr gut und sowohl die Hydroxygruppe wie auch das Jodatom können aus den 3-Oxo-5ct-hydroxy-6ß-jodo-Verbindungen sehr leicht unter

4 '
Bildung der Δ -3-Oxogruppe eliminiert werden.

Die verfahrensmässige Behandlung der Ausgangsstoffe mit Jodwasserstoff wird vorzugsweise bei tiefer Temperatur z.B. bei ca. 0 , ausgeführt. Als Lösungsmittel verwendet man ein solches, das gegenüber Jodwasserstoff und auch gegenüber der anzuschliessenden Oxydation inert ist, z.B. Kohlenwasserstoffe, insbesondere chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Aethylench^örid. Jodwasserstoff wird vorzugsweise in Form einer

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ca. 55^-igen wässerigen Lösung verwendet. Das Jodhydrin fällt meistens als gelartige Masse aus. Zur Oxydation wird es vorteilhaft im gleichen Lösungsmittel ohne Isolierung mit Aceton versetzt und mit Chromtrioxyd-Schwefelsäure behandelt (Jones Reagenz).

Die Abspaltung der Hydroxylgruppe in 5^a~Stellung und des Jodatoms in 6ß-Stellung kann in aufeinanderfolgenden Schritten oder auf ein und derselben Stufe ausgefuhr werden, jenachdem welches Hehydratisierungsmittel und Reduktionsmittel man verwendet.
™ Verfahrensgemäss zu verwendende Dehydratisierungsmittel

sind solche, die allgemein eine 3~O^xo~5^c*-hydroxy-Gruppe eines

4
Steroids in eine Δ -3-Oxogruppe zu überführen imstande sind, und zwar vor allem Säuren, insbesondere Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure. Werden diese Säuren in konzentrierter Form und insbesondere in Gegenwart besonderer Lösungsmittel, wie Eisessig verwendet, so findet die Abspaltung der Hydroxylgruppe in 5~Stellung und des Jods im wesentlichen

4 gleichzeitig unter Bildung des gewünschten Δ -J-Oxo-steroids statt. Die Reaktion kann in demselben Lösungsmittel, das für die Extraktion des 3-O^x°-eP,5a-Jodhydrins verwendet wurde, wie z.B. Methylenchlorid, wenn erwünscht, unter Zusatz anderer Lösungsmittel, wie z.B. von Essigsäure ausgeführt werden. Es ist jedoch vorteilhaft, das so erhaltene Reaktionsprodukt weiter mit einem Reduktionsmittel zu behandeln, das imstande ist, Jod zu Jodwasserstoffsäure oder einem ihrer Salze zu reduzieren. Als ein solches wird z\B. Natriumbisulfit, Natriumthiosulfat oder Natriumhyposulfit'Verwehdot. Dieses Reduktion wird vorzugsweise im glei-(ihi.ti τ.öKiinD\qm11,1,öl wLo_ilür-die. „Halogenwasserstoff-Behandlung,

BAD ORIGINAL

■■■* - 2019Ü73 S .,

z.B. Methylenchlorid., ausgeführt; diese Lösung wird mit Wasser gewaschen und mit 10^-iger Natriumbisulfitlösung ausgeschüttelt. Das Verfahren kann also sehr gut zu einem Eintopfverfahren ausgestaltet werden.

Besonders bevorzugt ist die Behandlung mit Jodwasserstoffsäure in Eisessig, da man auf diese Weise ein reineres Endprodukt erhält.

Verwendet man dehydratisierende Mittel, welche das 6- Jodatora des Steroids nicht entfernen, so wird dessen Abspaltung in einer zweiten Stufe ausgeführt. So kann die Abspaltung des Jods in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandlung mit Natrium- ' bisulfit oder Natriumjodid, Stennochlorid, einem Chromosalz oder durch irgend ein äquivalentes Verfahren vorgenommen werden.

Die Abspaltung der Hydroxylgruppe in 5a-Stellung und des Jodatoms in 6ß-Stellung in den 3-0x°-6ß,5a-jodhydrinen kann auch mit einem Reduktionsmittel, welches imstande ist, ein HaIogenhydrin in ein Olefin umzuwandeln, erzielt werden, z.B. mit Metallen, wie Zink, Kupfer oder Zink-Kupfer Legierungen, in Gegenwart einer Säure, wie Essigsäure oder eines Alkohols,· z.B.

von Aethanol oder Methanol. Bei Verwendung einer Säure erhält

4
man direkt das gewünschte Δ -3-Keton; unter neutralen Bedingungen

5
erhält man das Δ -3-Keton, das dann in bekannter Weise, z.B. mit

4 .
einer Säure, zum Δ -3~Keton isomerlsiert wird.

Das Verfahren und die Herstellung der Ausgangsstoffe können durch das folgende Reakt.Lorujqchünia, das sich auf üLö

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Synthese von Cortexolon aus Pregnenolon-Äcetat bezieht, illustriert werden:

CO-CH.

Acetanhydrid

p-Toluol-

sulfosäure

AcO

2)

Persäure

OAc

CO-CH

■3

Alkali

(Ac)₂O Pyridin

4)

U.S.Patent

3'08i'297

AcO

3)

OH

f~C0-CH_o0Ac

6)

Hi

OH

HCl oder HI
ψ +z.B. NaHSO-

OH

T-CO-CH₂OAc

7)

OH

f-CO-CH OAo

9) .

Verwendet man Verbindung 5 statt 6 als Ausgangsstoff,

so erhält man zum Schluss das 17a-Hydroxy-progesteron.

Die Ausgangsstoffe (5) oder (5) können aus den in der

angegebenen Weise erhältlichen Gemischen der entsprechenden 5a,6a- und 5ß,6ß-0xido-steroiden in an sich bekannter Weise, z.B. durch die üblichen physikalischen Methoden, wie Kristallisation oder Chromatographie oder aber besonders vorteilhaft nach dem im US Patent 3 08I 297 beanspruchten Verfahren dargestellt werden. Nach dem letztgenannten Verfahren ist es möglich, das Gemisch der Epoxyde, wie es durch Persaure-Oxydation entsteht, in guter Ausbeute in dar, 5a,6a-Epoxyd umzuwandeln: es "beruht auf der Umwandlung des im Gemisch enthaltenen '5(3,6(3-

" *^v BAD ORIGINAL

Epoxyds in das 5a,6a-Epoxyd bei der Behandlung des Gemisches rait einer sauerstoffhaltigen Mineralsäure, Veresterung der 6-Hydroxygruppe in der entstandenen einheitlichen 5a,6ß-Dihydroxyverbindung und Behandlung des Esters mit einem alkalischen Mittel,

Jede einzelne der Stufen 6) - 9) des Verfahrens

gemäss der vorliegenden Erfindung oder die entsprechenden Stufen in der von 5) ausgehenden Reihenfolge lässt sich mit .guter Ausbeute durchführen, insbesondere auch die Oxydation des Jodhydrins 7) zu 8). Die Verwendung des neuen Verfahrens bei der Synthese von Corticoiden

gemäss obigem Schema bietet also nicht nur den Vorzug, dass man bei der Einführung der 17a-Hydroxygruppe mittels Persäuren die 5j6-Doppelbindung zuvor nicht besonders schützen muss, weil man die 5*6-Oxidogruppe am Schlüsse leicht eliminieren kann, sondern auch den Vorzug, dass man die Δ -3~ Hydroxygruppe über das entsprechende 3-Hydroxy-5«,6a-epoxyd in guter Ausbeute zum Δ -3-Keton oxydieren kann. Bekanntlich hat bis jetzt diese Stufe stets Schwierigkeiten bereitet. Die direkte Oxydation mit Chromsäure-Schwefelsäure gibt schlechte Ausbeuten, die Oppenauer Methode ist bei Anwesenheit einer Dihydroxyaceton-Seitenkette nicht geeignet, und die mikrobiologische Oxydation mag oft vom betriebstechnischen Standpunkt aus nicht erwünscht sein. Die besten Resultate bei der chemischen Dehydrierung'werden anscheinend durch eine Modifikation der Oxydation mit Jones Reagenz erzielt, wo die 5*6-Doppelbindung in Pyridin broiniort und in diesem Lösungsmittel mit Chrom-Schwefel :üuro oxydiert wird. Allein es muss dieser

BAO

Oxydation eine Reduktion mit Zink-Essigsäure folgen, um das an die Doppelbindung zum intermediären Schutz angelagerte Brom wieder zu entfernen.

Als Ausgangsstoffe für das Verfahren der vorliegenden Erfindung können beliebige 3-Hydroxy-5a,6a-oxidoster'oide der Pregnanreihe verwendet werden. Sie können weitere Substituenten, wie Alkylgruppen, insbesondere Methylgruppen, Halogenatome, weitere Oxidogruppen, freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy-, Amino- und Oxogruppen aufweisen. Insbebesondere werden 3j¹7-^Diⁿydroxy-5a,6a-oxidosteroide der folgenden Formel

R.

als Ausgangsstoffe verwendet, worin R₁ 2 Wasserstoffatome oder eine freie Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder eine Oxogruppe, Rg 2 V/assers t off atome oder 1 Wasserstoffatom zusammen mit einer α- oder {3-Alkylgruppe, insbesondere einer Methylgruppe, oder einer veresterten oder verätherten a-Hydroxygruppe, oder eine Alkylengruppe, insbesondere eine Methylengruppe, und R-* Wasserstoff oder eine veresterte oder vörätherte Hydroxygruppe bedeuten, und Derivate dieser Ver-

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bindungen z.B. 17-Monoester oder Derivate von 16,17-Dihydroxy verbindungen mit folgender Partialformel des Ringes D

worin X und Y zwei unsubstituierte oder z.B. durch Hydroxylgruppen oder Acyloxy- oder freie oder veresterte Carboxylgruppen substituierte Kohlenwasserstoffreste bedeuten. Die
genannten veresterten Hydroxygruppen sind in erster Linie
solche, die mit niederaliphatischen Carbonsäuren, z.B. Essigsäure oder Propionsäure, verestert sind. Verät'herte Hydroxygruppen sind insbesondere solche, die mit niederaliphatischen Alkoholen, z.B. Methanol oder Aethanol oder mit Benzylalkohol oder Tetrahydropyranol veräthert sind.

Die Ueberführung geschützter, d.h. funktionell abgewandelter Hydroxy- oder Oxogruppen, z.B. veresterter oder verätherter Hydroxygruppen, in die entsprechenden freien Gruppen erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. durch alkalische oder saure Verseifung oder durch Reduktion. Auch die funktionelle Abwandlung von Hydroxygruppen, z.B, die Veresterung oder Verätherung wird nach an sich bekannten Methoden ausgeführt.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in an
sich bekannter Weise, z.B. wie oben angegeben, hergestellt werden.

Die im Laufe des neuen Verfahrens auftretenden 6ß,5<*- Jodhydrine sind neu, und bilden ebenfalls einen Gegenstand
der vorliegenden Anmeldung. Besonders hervorzuheben sind die

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3,5a-Dihydroxy-6ß-jod-steroide der Pregnanreihe und die J-Oxo-5a-hydroxy-6ß-jod-steroide der Pregnanreihe, z.B. die Verbindungen der Formel

E.

und der Formel

*l·

und R, die oben gegebene Bedeutung haben und

R und R aber auch freie Hydroxygruppen zusammen mit Wasserstoff bzw. freie Hydroxygruppen sein können und ihre in 17a-Stellung veresterten Derivate oder Derivate von 16., 17-Dihydroxyverbindungen der oben angegebenen Partialformel des Ringes D, z.B. die 21-Acetate des 6ß-Jod-3ßi5^aj17a,21-tetrahydroxy-20-oxo-pregnans und 16a-Methyl-6ß-jod-3ß,5^cijl7^ai21-tetrahydroxy-20-oxo-pregnans_J und die entsprechenden llß-Hydroxy und 11-Oxo-Derivate, das 6ß-Jod~3ß,5°^ 17^a~ trihydroxy-20-oxo-pregnan, das 6ß-Jod-l6a-methyl-3ß,5ctj 17ci-trihydroxy-20-oxo-pregnan, die 21-Acetate des 6ß-Jod-5a,17a,21-trihydroxy~3,20-dioxo-pregnann und des 6-Jod-16a-methyl-5a, 17⁰^, 21-trihydroxy-3,20-di οχ ο--pregnan π und-ihre 11-Hydroxy- und 11-Oxoderi vate, dar; 6ß-Jod- ^aj<x, 17fx-dihydrü;<y-3i20-di oxo-prognan und das (jß-Jod-loa-methyl-Sa, 17a-

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I Ol) I 0

dihydroxy-3,20-dioxo-pregnan.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird.

Die'Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Ü N4

Beispiel 1:

5 g 3ß-Hydroxy-17a-Acetoxy-5a,6a-oxido-20-oxopregnan werden in 25 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird auf 0° abgekühlt und tropfenweise mit 1,7 ml 57 $iger wässeriger Jodwasserstoffsäure versetzt. Die Mischung wird 10 Minuten gerührt, worauf sich eine feste Substanz ausscheidet. Es wird hierauf 1 ml 10 $igen Natriumbisulfits zugegeben. Der farblose kristalline Niederschlag wird abgenutscht, mit etwas kaltem Methylenchlorid und mit

Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Produkt ist das ™

3ß,5a-Dihydroxy-17a-acetoxy-6ß-jodo-20-oxo-pregnan, welches bei 100 und 101° unter Zersetzung schmilzt.

Das Jodhydrin wird in 100 ml Aceton gelöst und die Lösung auf 0 abgekühlt. Es werden J>,2 ml Jones-Reagens zugegeben und die Mischung 10 Minuten gerührt. Sie wird sodann mit 500 ml Wasser verdünnt. Man nutscht den farblosen kristallinen Niederschlag ab, wäscht ihn gut mit Wasser aus und trocknet ihn. Die Ausbeute des so erhaltenen 5^α~ α

Hydroxy-17a-acetoxy-6ß-jodo-\5,20-dioxo-pregnans mit dem Schmelzpunkt 104-110° (unter Zersetzung) beträgt 5 g·

Das erhaltene 3-Oxo-jodhydrin wird in 50 ml

Methylenchlorid gelöst. In diese Lösung wird während 15 Minuten Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Die dunkelrote Lösung wird dann eine Stunde lang gerührt. Es werden sodann 25 ml 10 $igen Natriumbisulfits zugegeben. Die Mischung wird hierauf eine Stunde gerührt,/ danach das Methylenchlorid mit zweimal je

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50 ml Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton umkristallisiert; und mart erhält so 3,2 g 17a-Acetoxy-progesteron vom F. 238-242°.

Beispiel 2:

6 g des 21-Acetats 3ß,17a,21-Trihydroxy-5a,6aoxido-20-oxo-pregnans werden in 60 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Die Mischung wird auf O^abgekühlt und tropfen-™ weise mit 1,95 ml 57 $iger wässeriger Jodwasserstoffsäure versetzt. Die entstehende Lösung wird 10 Minuten gerührt und das Tetrahydrofuran sodann im Vakuum abgedampft. Die Lösung wird hierauf mit 120 ml Aceton versetzt und auf 0 abgekühlt. Es werden hierauf 3*75 ml Jones-Reagens zugegeben. Die Lösung wird dann 10 Minuten gerührt, worauf nach 2 Minuten ein dicker kristalliner Niederschlag ausfällt. Die Aufschlämmung wird mit einem L Wasser verdünnt und das farb-

^ lose Produkt abgenutscht und getrocknet. Das Produkt ist das I

21-Acetat des 5a,17a,21-Trihydroxy-6ß~jodo-3,20-dioxopregnans vom B¹. 143-145 (unter Zersetzung).

Das 3-°^xo-jodhydrin wird in 60 ml Methylenchlorid und 60 ml Eisessig gelöst. Die Mischung wird mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und 1 Stunde gerührt. Nach Zugabe von 25 ml 10 #igen Natriumbisulfits wird das Gemisch eine Stunde gerührt. Man gibt sodann noch 60 ml Methylenchlorid dazu, wäscht die organische Schicht gut mit Wasser aus und dampft im Vakuum ο In..Der,Rückstand wird aus Aceton umkristalüsiert,

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worauf man 4,5 g Cortexolonacetat vom F. 23O-23I erhält.

Beispiel

7,24 g l6a-Methyl-5a,6a-oxido-3ß,17a-dihydroxy" 20-oxo-pregnan werden in 35 ml Methylenchlorid suspendiert. Das Gemisch wird auf 0° abgekühlt und tropfenweise mit 2,6 ml 57 $iger Jodwasserstoffsäure versetzt. Die Mischung wird dann 5 Minuten gerührt, worauf man 1 ml 10 $igen Natriumbisulfits zugibt und die Aufschlämmung abnutscht. Das Jodhydrin wird gut mit Wasser gewaschen. Da es sich sehr bald zersetzt, wird es sofort wie folgt oxidiert: Man löst es in 200· ml Aceton, kühlt die Lösung auf 0° ab, behandelt sie mit 5 ml Jones-Reagens und rührt dann 10 Minuten lang. Nach Verdünnen mit 500 ml Wasser wird abgenutscht und man erhält so 9 g l6a-Methyl-5a,17a-Dihydroxy-6ß-jodo-3,20-dioxopregnan vom F. 149-I53 (unter Zersetzung).

Das so erhaltene Jodhydrin wird in 100 ml Methylenchlorid und 60 ml Eisessig suspendiert. Man leitet Chlor- ä wasserstoffgas durch das Gemisch, worauf alles in Lösung geht. Man rührt das Gemisch 2 Stunden, versetzt die rote · Lösung mit 35 ml 10 $igen Natriumbisulfits· und rührt eine Stunde, wobei die rote Farbe verschwindet. Die Methylenchloridschicht wird mit Wasser gewaschen, mit 1 $iger Natronlauge auf pH 8 gestellt, mit Wasser sodann auf pH 7 gebracht und im Vakuum eingedampft.

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Der Rückstand wird in 20 ml Aceton gelöst und die Lösung, abgekühlt, worauf man 3*5 g schöne Prismen des l6a-Methyl-17cx-hydroxy-progesterons vom F. l80-l82° erhält.

Beispiel 4:

8,4 g des 21-Acetats des 3ß,17a,21-Trihydroxy-5a, 6a-oxido-l6a-metiiyl-20-oxo-pregnans werden in 40 ml Methylenchlorid gelöst und tropfenweise unter Kühlung, mit' einem: Eisbad mit 2,6 ml 57#-iger Jodwasserstoffsäure (i Moläquivalent): versetzt. Die Mischung erstarrt zu einem Gel. Man versetzt sie mit ΙβΟ ml Aceton, wobei sich das Gel wieder löst. Nach dem. Abkühlen auf 5- werden 6 ml Jones Reagenz (8 ri.-Chromtrioxid) in kontinuierlichem" Strahl zugegeben,.·. wobei die Temperatur auf I5 steigt. Unter Kühlen wird die Mischung 10 Minuten lang gerührt und dann mit I50 ml Wasser versetzt. Die Schichten werden getrennt und die wässerige Schicht mit weiteren 100 ml Methylenchlorid gewaschen. Zur Methylenchloridlösung werden sodann 10 ml Eisessig zugegeben und durch diese Lösung werden während I5 Minuten bei 15° Chlorwasserstoffgas durchgeleitet. Nach beendetem Einleiten wird die Mischung noch weitere 45 Minuten gerührt. Sodann werden 100 ml lO/6-ige- Natriumbisulfitlösung zugegeben und noch 1 Stunde gerührt, wobei eine farblose Lösung entsteht. Die Methylenchloridschicht wird abgezogen und zweimal mit je 100 ml Wasser und dann noch mit 50 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten Extrakte worden im Vakuum eingedampft, wobei ein öliger Rüclo

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- Instand hinterblelbt. Durch Umkristallisation aus 35 ml Aceton erhält man das 21-Acetat des l6a-Methyl-cortexolons vom F- 163-105°. ·

Beispiel 5:

12,6 g des 21-Aeetats des l6a-Methyl-5a,6a-oxido-3ß,17a,21-trihydroxy-20-oxo-pregnans werden in 60 ml Methylenchlorid gelöst. Das Gemisch wird auf 0 abgekühlt und tropfenweise mit 3*7 ml wässeriger 57 #iger Jodwasserstoffsäure versetzt. Die Mischung wird 5 Minuten gerührt, wobei sich ein kristalliner Niederschlag ausscheidet. Nach Zugabe von 1 ml 10 #igen Natriumbisulfits wird das farblose Produkt abgenutscht, gut mit Wasser ausgewaschen und getrocknet. Das rohe 21-Acetat des l6a-Methyl-6ß-jodo-3ß,5a,ΐγα,21-Tetrahydroxy-20-oxo-pregnans schmilzt bei 117-118°.

Das erhaltene Jodhydrin wird in 24 ml Aceton gelöst, die Lösung auf 0° abgekühlt und dazu 10 ml Jones-Reagens in kontinuierlichem Strahl zugegeben. Die Temperatur steigt dabei auf 7 · Das Gemisch wird 5 Minuten gerührt,,dann mit l600 ml Wasser verdünnt, abgenutscht und das erhaltene Nutschgut getrocknet. Das rohe 21-Acetat des l6a-Methyl-6ß-Jodo-5a,17a,21-trihydroxy-3,20-dioxo-pregnans (14 g) schmilzt bei 118-122° (unter Zersetzung).

Das erhaltene 3-Oxo-jodhydrin wird in 400 ml Methylenchlorid und 10 ml Eisessig gelöst. Man leitet Chlorwasserstoffgas durch das Gemißch bis zur Sättigung und

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rührt dann eine Stunde. Nach Zugabe von 100 ml 10^-igem Natriumbisulf it wird das Gemisch noch eine Stunde gerührt. Hierauf wird die farblose organische Schicht abgetrennt, gut mit Wasser ausgewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert, wobei man 9 S des 21-Acetats des l6a-Methyl-cortexolons vom P. 160-163 erhält.

Beispiel 6:

4,04 g des 16,17-Acetonids des 3ß,l6a,ΐγα-Trihydroxy-5,'6a-oxldo-20-oxo-pregnans werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst. Die auf -0 abgekühlte Lösung wird tropfenweise mit 1,3 ml 57 $iger wässeriger Jodwasserstoffsäure versetzt. Das Gemisch wird 5 Minuten gerührt, mit 1 ml 10 $igen Natriumbisulfits versetzt und mit festem Natriumkarbonat neutralisiert. Das farblose Produkt wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so 5 g des 16,17-

Acetonlds des 3ß,5a,Ιβα,17a-Tetrahydroxy-6ß-jodo-20-oxopregnans vom F. 106-108° (unter Zersetzung). Man kristallisiert das Produkt zur Reinigung aus Aceton um. 2 g des so erhaltenen Jodhydrins werden

in 20 ml Aceton gelöst. Die auf 0 abgekühlte Lösung wird sodann mit 0,95 ml Jones-Reagens versetzt, 5 Minuten gerührt, mit 200 ml Wasser verdünnt und mit 50 ml MethyLenohlorld extrahiert. Die Methylenchlorid-Schicht wird mit

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Chlorwasserstoffgas gesättigt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird sodann mit 20 ml 10 #igem Natriumbisulfit versetzt und eine Stunde gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, gut mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert, wobei man 1>4 g des 16,17-Acetonids des l6a,l?a-Dihydroxyprogesterons vom F. 213-216° erhält.

Beispiel 7'·

25,2 g des 21-Acetats des 3ß, 17a,21-Trihydroxy-5a, 6a-

oxido-16a-methyl-20-oxo-pregnans werden in 120 ml Methylenchlorid: suspendiert und unter Kühlen mit einem Eisbad tropfenweise mit 8 ml einer 57$-igen wässerigen Lösung von Jodwasserstoff (1 Moläquivalent) versetzt. Nach einigen Minuten, nachdem die ganze Menge Jodwasserstoffsäure zugegeben ist, tritt vollständige Losung ein. Die Lösung besitzt dann eine orange-rötliche Färbung und weist eine Temperatur von ca. 3~5 auf. Während ständig gerührt wird, erstarrt die Mischung bald unter Ausscheidung des Jodhydrins f als kristalline Masse. Man fügt 400 ml Aceton hinzu, wobei wiederum Lösung eintritt. Bei ca. 20 werden zu dieser Lösung 32 ml Jones Reagenz (on-Chromsäure-Lösung) in kontinuierlichem Strahl zugegeben und die Temperatur steigt dabei auf ca. 37 · Man rührt die Mischung für weitere 20 Minutenj wobei die Temperatur (ohne äusseres Heizen) auf ca. 35 stehen bleibt. Man setzt sodann 1400 ml Wasser hinzu und extrahiert die grüne wässerige Phase zunächst mit 200 ml Methylenchlorid (Volumen der unteren Schicht ~ ca. 310 ml) und dann

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mit 100' ml Methylenchlorid ("Volumen der unteren Schicht = ca. I50 rnl). Die vereinigten fast farblosen Methylenchloridextrakte werden mit 500 ml Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Man nimmt den Rückstand in 240 ml Eisessig auf, versetzt mit 25 ml 57^-ige wässerige Jodwasserstoffsäure und rühr.t die so entstandene rotgefärbte Mischung während 2 Stunden. Sie wird dann mit 200 ml Methyienchlorid verdünnt und mit einem Liter Wasser extrahiert. Man trennt die organische Schicht ab und wäscht die wässerige Schicht mit 3 Portionen zu je 100 ml Methylenchlorid nach. Man wäscht die rot-gefärbten Methylenchlorid-Extrakte mit Wasser und verrührt dann während einer halben Stunde mit 100 ml 10^-igem Natriumbisulfit. Man trennt sodann die farblose organische Schicht ab-, wäscht mit Wasser und dampft sie im Vakuum zur Trockene ein. Man löst den Rückstand unter Erwärmen in 25 ml Pyridln nnd 25 -ml Acetanhydrid und lasst die entstandene Lösung 18 Stunden stehen. Sie wird dann in 250 ml Wasser enthaltend 25 ml konz. Salzsäure gegossen, 2 Stunden gerührt und abgenutscht. Das farblose Nutsehgut wird gründlich mit Wasser gewaschen und sodann getrocknet. Das so erhaltene rohe 16a-Methyl-cortexolon-21-acetat ^ (21 ¹^ '-) schmilzt bei 157-162 . Durch Umkristallisieren aus Isoopylalkohol erhält man 20 g im wesentlichen reines Produkt mit einem Smp. von 160-164 . Man kann aus den Mutterlaugen ein weiteres halbes Gramm erhalten/ wodurch die Ausbeute im Gesamten auf 85$ der Theorie steigt.

Beispiel 8:

Man vernetzt tropfenweise unter Kühlen mit einem Eisbad (0°) oiue Suspension von 25 g dos 21-Acetats des 3ß,17a,21-Trihy-

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droxy-5cc, 6a-oxido-l6a-methyl-20-oxo-pregnan in 30 ml Methylenchlorid mit 8,8 ml 57^-iger wässeriger Jodwasserstoffsäure (1,1 Moläquivalent). Nachdem die ganze Menge Jodwasserstoffsäure zugegeben ist, was einige Minuten erfordert, entsteht vollständige Lösung. Die Lösung ist rot-braun und weist eine Temperatur von 3-5 . Bei ständigem Rühren erstarrt die Mischung plötzlich unter Ausscheidung des Jodhydrins als feste kristalline Masse. Man fügt 4-00 ml Aceton hinzu, wobei wiederum Lösung stattfindet. Nun fügt man bei ca. 20 32 ml Jones Reagenz (8 η-Chromsäure).in kontinuierlichem Strahl zu, wobei die Temperatur auf ca. 37 steigt. Man ruht für weitere 20 Minuten, wobei (ohne äusseres Heizen) die Temperatur bei ca. 35° verbleibt. Man setzt sodann I6OO ml Wasser zu und extrahiert die grüne wässerige Lösung zunächst mit 3OO ml Methylenchlorid und dann ein zweites Mal mit 200 ml Methylenchlorid. Man wäscht die vereinigten fast farblosen Methylenchlorid-Extrakte mit 500 ml Wasser und dampft sie dann im Vakuum ein. Man nimmt den Rückstand in 250 ml Methylenchlorid auf und versetzt mit 100 ml Eisessig. Man fügt nun 48 ml 57%-Mischung bei ca. 27 für 2 Stunden. Man verdünnt dann mit 500 ml Wasser und versetzt mit 100 ml 10^-igem Natriumbisulfit. Man rührt die Mischung eine halbe Stunde bei ca. 27°, trennt die organische Schicht ab, verdünnt mit 100 ml Methylenchlorid und wäscht dann nacheinander mit 200 ml Wasser, 250 ml 2^-igem Kaliumbioarbonat (bis auf pH 8) und mit 100 ml Wasser (bis auf pH 7). Man dampft;die Methylenchlorid-Lösung Im Vakuum ein und kristallinLert den Rückstand aus 173 ml Iso- · propyl-AlkohoL, Man erhält so 21.,5 g de;; Lfri-Msthyl-oortosolon-acetats mit, amp. itff/lGP.-lfsf C. AiiübHUt;« £O ?>.

0 0 9845/1948 bad original

Durch eine zweite Kristallisation aus 1^JIO ml Isopropyl-Alkohol erhält man 20 g (83,5 % d.Th.) im wesentlich reines 16a-Methyl-cortexolon-acetat vom Smp. I6I-I65 .

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U 0 9 8 A S / 1 S 4 Β

Claims (1)

1. Patentansprüche: Verfahren zur Umwandlung einer 3-Hydroxy-5a,6a-oxido-

   4 gruppe eines Steroids der Pregnanreihe in eine Δ -3-Oxogruppe dadurch gekennzeichnet, dass man eine 3~Hydroxy-5⁰^Oa pregnanverbindung mit einem Moläquivalent Jodwasserstoff behandelt, das erhaltene 3-Hydr(3Ky-6ß,5^a-Jodhydrin in 3-Stallung unter Bildung des entsprechenden 3~O^xo~6ß_J5^a~Jodhydrins oxydiert,, dieses mit einem Deliydratisierungsmittel,das eine 3-0^XO~5°> hydroxygruppe eines Steroids in die Δ -3-Oxogruj)pe zu überführen vermag., behandelt, oder mit einem Mittel, das imstande ist, ein Halogen-

   4 hydrin in ein Olefin umzuwandeln, in einer erhaltenen Δ ~6ß-Jod-

   5 3-oxo-pregnenverbindung das Jod eliminiert, und eine erhaltene Δ -

   3-Oxo-Verbindung in die Δ -3-Oxo-Verbindung überführt, und, wenn erwünscht, funktionell abgewandelte Hydroxy- oder Oxogruppen in Freiheit setzt und/oder freie Hydroxygruppen funktionell abwandelt.»

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Λ man die Behandlung des Ausgangsstoffs mit Jodwasserstoff bei tiefer Temperatur vornimmt.

   3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Behandlung mit Jodwasserstoff in einem inerten Lösungsmittel vornimmt.

   0098A5/1948 BAD ORIGINAL

   4. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel ein Kohlenwasserstoff vorwendet.

   5. Verfahren nach einem der Ansprüche J)-¹+, dadurch gekennzeichnet., dass man als Lösungsmittel einen chlorierten Kohlenwasserstoff verwendet.

   6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch, gekennzeichnet,
   dass man Methylenchlorid als Lösungsmittel verwendet.

   7· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Behandlung mit Jodwasserstoff bei ca. O vornimmt.

   8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man Jodwasserstoff in Form einer ca.
   P ..oserigen Lösung verwendet.

   9· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3-Hydroxy-6ß,5a-Jodhydrin in 3-Stellung mittels Jones Reagenz zum 3-Oxo-6ß,5a-jodhydrin oxydiert.

   009845/1948

   10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxydation im gleichen Lösungsmittel ausführt, das man für die Herstellung des 3-Hydroxy-6ß,5a-Jodhydrins verwendet hat.

   11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure als dehydratisierendes Mittel, das eine 3-°^xQ-5-hydroxy-Gruppe eines Steroids in die Δ -3-Oxogruppe zu überführen vermag, verwendet.

   12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Halogenwasserstoffsäure verwendet.

   13· Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man Chlor- Brom- oder Jodwasserstoffsäure verwendet.

   14. Verfahren nach einem der Ansprüche 12-13, dadurch gekennzeichnet, dass man Chlor- Brom- oder Jodwasserstoffsäure in Gegenwart von Eisessig verwendet. .

   15. Verfahren nach einem der Ansprüche 12-14, worin man an die Halogenwasserstoff-Behandlung eine Behandlung mit einem Mittel, welches Jod zu Jodwasserstoffsäure zu reduzieren vermag, anschliesst.

   16. Verfahren nach Anspruch 14/ dadurch gekennzeichnet, dass man Natriumbisulfit als Mittel verwendet, das Jod zu Jodwaßi3erstoff£5äure zu reduzieren vermag.

   009846/1948 *** °^m'^NAL

   17. Verfahren nach einem der Ansprüche 15-16, dadurch gekennzeichnet, dass man Thiosulfat als ein Mittel verwendet, welches Jod zu Jodwasserstoffsäure zu reduzieren vermag.

   18. Verfahren nach einem der Ansprüche II-I7, dadurch gekennzeichnet, dass man ca. 55^-ige Jodwasserstoffsäure in Gegenwart von Eisessig verwendet und das Reaktionsprodukt mit Natriumbisulfit oder Natriumthiosulfit behandelt.

   19. Verfahren nach einem der Ansprüche II-I8, dadurch gekennzeichnet, dass man ein durch Dehydratisierung erhaltenes Δ -6ß-Jod-3-oxo-steroid zur Eliminierung von Jod mit Natriumbisulfit, Stannochlorid, einem Chromsalz oder Natriumiodid behandelt.

   20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Metall in Gegenwart einer Säure als Mittel verwendet, das ein Halogenhydrin in ein Olefin zu überführen vermag.

   21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man Zink in Gegenwart von Essigsäure verwendet.

   22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, daduroh gekennzeichnet, dass man ein Metall in Gegenwart eines Alkohols als Mittel verwendet, welches ein Halogenhydrin in ein Olefin zu überführen vermag.

   .,-.,..... 0098 A 5/1948 bad original

   - 35 -

   Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet,

   dass man Zink in Gegenwart eines Alkohols verwendet.

   24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-18, dadurch gekennzeichnet, dass man Methylenchlorid als Lösungsmittel verwendet.

   25· Verfahren nach=Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man Natriumbisulfit in Form einer 10^-igen Lösung verwendet.

   26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-25, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel

   a.

   verwendet, worin R 2 Wasserstoffatome oder eine freie Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder eine Oxogruppe, R 2 Wasserstoffatome oder 1 Wasserstoffatom zusammen mit einer α- oder ß-Alkylgruppe, oder einer veresterten oder verätherten α-Hydroxygruppe, oder eine Alkylengruppe, und R Wasserstoff oder eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe bedeuten, oder I7-Monoester dieser Verbindungen oder Derivate von 16,17-Dihydroxyver-

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   BAD OBJGlNAL

   bindungen mit folgender Partialformel des Ringes D

   (j

   ^D I ο/ ν

   worin X und Y zwei unsubstituierte oder durch Hydroxylgruppen oder Acyloxy- oder veresterte Carboxylgruppen substituierte Kohlenwasserstoffreste bedeuten.

   27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der angegebenen Formel verwendet, worin sich die veresterten Hydroxygruppen von niederaliphatischen Carbonsäuren ableiten.

   28. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der angegebenen Formel verwendet, worin sich die verätherten Hydroxygruppen von niederaliphatischen Alko-

   W b~ .n, von Benzylalkohol oder von Tetrahydropyranol ableiten.

   29. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass man das 21-Acetat des 3ß* ITa^l-Trihydroxy-Sa als Ausgangsstoff verwendet.

   30. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3ß-Hydroxy-17a-aeetoxy-5a,6a-oxido-20-oxo-pregnan als Ausgangsstoff verwendet.

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   31· Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass man das 16a-Methyl-5a,6a-oxido-3ß_J17a-dihydroxy-20-oxopregnan als Ausgangsstoff verwendet.

   32. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass man das 21-Acetat des J>ß, YJa., 21-Trihydroxy-5a,6a-oxido-20-oxo-pregnans als Ausgangsstoff verwendet.

   33« Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass man das l6a-Methyl-5a,6a-oxido-3ß,17a-dihydroxy-20-oxopregnan als Ausgangsstoff verwendet.

   3^. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass man das 16,17-Acetonid des 3ß,16a,17a-Trihydroxy-5a,6aoxido-20-oxo-pregnans als Ausgangsstoff verwendet.

   3,5⁽*-Dihydroxy-6ß-jod-steroide der Pregnanreihe.

   3-0xo-5a-hydroxy-6ß-jod-steroide der Pregnanreihe,

   Verbindungen der Formel

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   worin R 2 Wascerstoffatome oder eine freie Hydrnxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder eine Oxogruppe, R 2 Wasserstoffatome oder 1 Wasserstoffafcom zui-ammen mit einer cc- oder ß-Alkylgruppe oder einer freien, veresterten oder verätherten a-Hydroxygruppe, oder eine Älkylengruppe und R Wasserstoff oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe bedeuten, und ihre in lya-Stellung veresterten Derivate oder Derivate von 16, Ff-Dihydroxyverbindungen mit folgender Partialformel des Ringes D

   worin X und Y zwei unsubstituierte oder z.B. dureh Hydroxylgruppen oder Acyloxy- oder freie oder veresterte Carboxylgruppen substituierte Kohlenwasserstoffreste bedeuten.

   Verbindungen der Formel

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   BAD OBiGtNAL

   worin R 2 Wasserstoffatome oder eine freie Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder eine Oxogruppe, Rp 2 Wasserstoffatome oder 1 Wasserstoffatom zusammen mit einer α- oder ß-Alkylgruppe oder einer freien, veresterten oder verätherten α-Hydroxygruppe, oder eine Alkylengruppe, und R- Wasserstoff oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe bedeuten, und ihre in 17a-Stellung veresterten Derivate oder Derivate von 16,17-Dihydroxyverbindungen mit folgender Partialformel des Ringes D

   worin X und Y zwei unsubstituierte oder z.B. durch Hydroxylgruppen oder Acyloxy- oder freie oder veresterte Carboxylgruppen substituierte Kohlenwasserstoffreste bedeuten.

   39. Das 21-Acetat des 6ß-Jod-3ß,5a-17a,21-tetrahydroxy-20-oxo-pregnans.

   40. Das 21-Acetat des loa-Methyl-oß-jod^ß^a, r/'a^ tetrahydroxy^O-oxo-pregnan.

   41. Das 6ß-Jod-3ßt,5ct_J17a-trihydroxy-20-oxo-pregnan.

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   42. Das 6ß-Jod-l6a-methyl-3ß,5a_J17a-trihydroxy-20-oxo pregnan.

   43. Das 21-Acetat des 6ß-Jod-5a,17a,21-trihydroxy-3,20-di oxo-pregnans.

   44. Das 21-Acetat des 6-Jod-l6a-methyl-5a,17o,21-trihydroxy-3,20-dioxo-pregnans.

   45. Das 6ß-Jod-5a_i17a-dihydroxy-3,20-dioxo-pregnan.

   46. Das 21-Acetat des 6ß-Jod-l6a-methyl-5a,17adihydroxy-3,20-dioxo-pregnan.

   47. Das 6ß-Jodo-3ß,5a-dihydroxy-17a-acetoxy-20-oxopregnan.

   48. Das 6ß-Jodo-5a-hydroxy-17a-acetoxy-3,20-dioxopregnan.

   49. Das 16,17-Acetonid des 6ß.-Jodo-3ß,5a,Ι6α, 17α-tetrahydroxy-20-oxo-pregnans.

   50. Das 16,17-Acetonid des 6ß-Jodo-5a,l6a_J17a-trlhydroxy - ~5,20 -dioxo-pregnans.

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