DE2018730A1 - Verfahren zur Einführung einer olefinischen Doppelbindung in einem Steroid durch Reduktion einer Oxidogruppe - Google Patents

Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, B ASEL (S CH WE IZ)

Case 6657/E

Deutschland

Verfahren zur Einführung einer olefinischen

Doppelbindung in einem Steroid durch Reduktion %

einer Oxidogruppe.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Einführung einer olefinischen Doppelbindung in 5*6-Stellung eines Steroids durch Reduktion einer 5i6-Oxidogruppe. Da die 5-*.6-Oxidogruppe im allgemeinen aus einer 5;6-ungesättigten Verbindung durch Behandlung mit einer or-

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ganisohen Persäure hergestellt wird, ist ein Verfahren zur Eliminierung einer solchen Oxidogruppe unter Ausbildung einer 5,6-Doppelbindung besonders in jenen Fällen von Interesse, wo eine 5,6-Oxidogruppe als Schutzgruppe verwendet werden kann oder bei Reaktionen mit Persäuren in anderen-Stellungen des Moleküls, bei denen die Bildung einer 5,6-Oxidogruppe eintritt, aber nicht erwünscht ist.

Der vorübergehende Schutz einer 5.»6-Doppelbindung ist eine in der Steroidchemie viel angewendete Massnahme um Reaktionen an anderen Stellen des Steroidmoleküls -auszuführen, bei denen die 5j,6-Doppelbindung nicht unversehrt erhalten bliebe, wie z.B. und insbesondere-bei der Einführung

A 5

einer 1γα-Hydroxygruppe in einü -3-Hydroxy-20-oxo-pregnen oder einen Ester desselben bzw. bei der Ausbildung der Dihydroxyacetonseitenkette aus den genannten Verbindungen oder auch bei der Ueberführung der A -3-Hydroxygruppe in dieü -3-Oxogruppe. Dieser Schutz wurde bis jetzt im wesentlichen nach einer der folgenden Methoden erlangt

a) Anlagerung von Brom an die 5>6-Doppelbindung unter Bildung der 5, β -Dibromverbindung. (vgl. US-Patent 3Ί87Ό25

b) Anlagerung von Chlor an die 5*6-Doppelbindung unter Bildung der 5,6-Dichlorverbindung (vgl. ,US-Patent 3'030'389)

c) Ueberführung der/i-³-3-Hydroxygruppe in ein 3*5-Cyclo-6-Alkpxy-steroid (vgl. US-Patent 3*231'568)

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Bau

AuS diesen Söhutzgruppen kann die 5>'6-Doppe!bindung in a)^r und b) durch Reduktion mit Metallen» Z₄B* Zink "und Essigsäure* oder mit Natriumiodid in Aceton und im Falle . c) durch Behandlung mit Säure regeneriert werden. Diese Methoden haben insbesondere bei der Herstellung von pharmakoiogisöh wichtigen Corticoideh, wie Cortison, Hydrocortison Prednisolon, Predhisönjiöä-Methyl-Prednisoh und Ιβα-Methyiprednisolon ^ T'riamcinolön und dessen,' l6,17-Aldehyd- oder Ketonacetalen^ und Dexamethason Verwendung gefunden.

Die oben genannte Einführung einer 17a-Hydroxygruppe

λ IT 20 erfolgt zweckmässig durch Persäüre-Oxydation von ti ■ -Enolestern von 20-Oxö-pregnah-Verbindungen über die 17i20-0xido-Derivate» 1st im Ausgangsstoff eine 5,6-Doppelbindung vorhanden, wie z»B* im Falle der Verwendung des Pregneholons zur Synthese von ifcc-Hydroxy-pregnenolon oder von Reiehsstein's Substanz S so war bis jetzt ein vorübergehender Schutz der 5,6-Doppelbindung, z.B» nach einer der obigen Methoden, nötig, da diese bei der genannten Persaure-Behandlung ebenfalls unter Bildung.der 5j6-Oxidogruppe oxydiert wird, diese Gruppe bei den darauffolgenden Stufen erhalten bleibt'und keine Methode bekannt war, sie unter Regenerierung der 576"-Doppelbindung 'zu eliminieren* . ' ·. : · -..-.. ' --·-.?·■-■.= ..- ; ■ ^; ' Liesse sich jedoch' eine.lgufee Methode finden, -um die 5, β-Oxidogrupp.e redüktiv-.:in.'-;dl^· 5 φ -Doppelbindung zurüekzu-. ., verwandeln, so wäre ein besonderer Schutz der 5,6-Doppelbindung nicht mehr nötig, und"Srian ⁵hat'Ve ''e'irj gutes Verfahren

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zur Herstellung von lYot-Hydroxy-pregnenolon oder von dessen Acetat. (Siehe Reaktionsschema Seite b¹) . Bei der Herstellung von Reichsteins Substanz S kann die 5>6-Oxidogruppe zudem während der letzten Stufe des Aufbaus der Dihydroxyacetonseitenkette, also bei der Einführung der 21-Hydroxy- "bzw. Acyloxygruppe als Schutzgruppe dienen. Man hätte auf diese Weise ein in zweifacher Hinsicht verbessertes Verfahren zur Herstellung von 17~Hydroxy-21-acetoxy-pregnenolen., welches bekanntlich in guter Ausbeute mikrobiologisch, z.B.. mittels Plavobacterium dehydrogenans, in Reichsteins Substanz S verwandelt werden kann.

Gemäss dem der vorliegenden Erfindung zugrunde liegenden Befunde lässt sich eine durch Persäure-Einwirkung auf eine 5.»6-Doppelbindung gebildete 5j6-Oxidogruppe reduktiv in sehr guter Ausbeute in die 5.» 6-Doppelbindung zurückverwandeln. Da man dabei das bei der Oxidobildung aus den 5,6-ungesättigten Verbindungen mittels einer organischen Persäure in sehr guter Ausbeute erhältliche entstehende rohe Gemisch der α,a-und ß,ß-Oxide,· worin im allgemeinen das α,α-Epimere überwiegt, als solches zur verfahrensgemässen Reduktion direkt verwenden kann, stellt das vorliegende Verfahren für den vorübergehenden Schutz einer ^^-Doppelbindung bzw. für die Darstellung der oben erwähnten pharmakologisch wichtigen Steroide, einen entscheidenden Portschritt dar. Gemäss der vorliegenden Erfindung kann die Rück verwand lung einer 5,6-Oxidogruppe- in die 5, (^-Doppelbindung mit sehr pjuien Aus heu ton auch mit den reinem |i>a,oa-E"pimcren hpjoführt worden. "

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Das Vorfahren der vorliegenden Anmeldung zur.Ein-: führung einer olefinischen Doppelbindung in 5^6-Stellung eines Steroids ist dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechende3a,6a-Oxidoverbindung oder eine Mischung einer 5<3, 6a-0xidoverbindung und einer 5ßj6ß-0xidoverbindung mit einem Ueberschuss über 2 Mol-Aquivalente. an Jodwasserstoff und, wenn erwünscht., mit ,einem'Mittel,., das Jod zu Jodwasserstoff bzw. seinen Salzen reduziert, behandelt.

Man verwendet zur.-'verf ahrensgemassen Reaktion vorzugsweise Jodwasserstoffsäure in konz. wässeriger Lösung, z.B. in ca. 55 $iger Lösung und verwendet einen.gross.en Ue'berschuss an Säure, vorteilhaft ca. 6-8 Moläquivalente. Die Reduktion der Oxidogruppe erfolgt jedoch auch mit weniger Jodwasserstoffsäure und zwar auch mit Mengen unter 2 Mol-Aequivalenten, aber nicht mit solchen unter 1-Mol, wobei die Ausbeuten dann allerdings unbefriedigend sind. Die Reduktion wird mit Vorteil unter milden Bedingungen ausgeführt, z.B. bei Raumtemperatur. Die Reaktion ist meistens nach ca. einer halben Stunde bis einer Stunde beendet. Als Lösungsmittel für die Steroldverbindung können Kohlenwasserstoffe, insbesondere chlorierte KohLonwasserstoffe, wie Methylenehlorid/⁼ Acthylenchlorld, Chlorbenzol,m Chlortoluol, aber auch Aether, wie Dioxan und insbesondere Tetrahydrofuran verwendet worden. ■

Da während der verfahrensgerriässeri Redukion Jod frei wird, ist os von Vorteil, dieses nach der Behandlung mit Jodwasserstoffsäure im R'e'aktlonsgemisch zu Jodwasserstoff'ßäure bzw. ihren Salzen zu reduzieren, was Jn an sich bekannter Weise durch Behandlung mit irgend einem Mittel, daß Jod zu Jodwaone-rstoff'säure rodiiziert, ausgeführt worden kann. .Besonders eignet sich zur reduktlven Entfernung

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des Jodes die Zugabe von Natriumbisulfit, z.B. in Form der 20$igen wässerigen Lösung. Es können aber auch andere Reduktionsmittel., wie Natriumthiosulfat oder Natriumhyposulfit zugegeben werden.

Als Ausgangsstoffe für das Verfahren der vorliegenden Erfindung können beliebige 5<x,6a-Oxidosteroide, oder Gemische derselben mit den 5ß,6ß-Epimeren verwendet werden. Sie können z.B. der Androstan-, Pregnan-, Cholestan-, Stigmastan- oder Cardanolidreihe angehören und weitere Substituenten, wie Alkylgruppen, insbesondere Methylgruppen, Halogenatome, weitere. Oxidogruppen, freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy-, Amino- und Oxogruppen aufweisen. Insbesondere werden 5j6-Qxido-steroide der Pregnanreihe verwendet, die bei der Synthese der oben genannten bekannten Corticoide auftreten, insbesondere Verbindungen der Formel

CQ-GH₂R₄

worin R eine freie, veresterte oder verätherte α- oder ß-Hydrcacygruppe, R 2 Wasserstoffatome oder Wasserstoff zusammen mit einer α- oder ß- Alkylgruppe, insbesondere einer Methylgruppe, oder einer freien, veresterten odor verätherten a-Hydroxygruppe, ferner eine Alkylengruppe, insbesondere eine Methylengruppe, R und R. je Wasserstoff oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppen und R 2 Wasserstoffatorne oder eine Hydroxygruppe zusammen mit Wasser-

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stoff oder eine Oxogruppe bedeuten/ wobei .R und L zusammen

auch den Rest .

• · · ο χ

darstellen können, worin X und Y 2 unsubstituierte oder z.B. durch Hydroxygruppen oder Acyloxy- oder freie oder veresterte Carboxylgruppen substituierte Kohlenwasserstoffreste bedeuten. Durch die Schreibweise

soll zum Ausdruck· gebracht werden, dass man die reinen α,α-Epimere, oder aber Gemische von solchen mit den ß,ß-Epimeren wie sie meistens

5 6 ■■■' ■■'■"■'"

bei der Herstellung aus den Δ -Steroiden mittels Persäure entstehen, verwenden kann. Die genannten veresterten Hydroxygruppen sind in erster Linie solche,-die mit niederaliphatischen Carbonsäuren, z.B. Essigsäure, oder Propionsäure, verestert sind. Verätherte Hydroxygruppen sind insbesondere solche, die mit niederaliphatischen Alkoholen, ζ »Β....Methanol oder Aethanol oder mit Benzylalkohol oder Tetrahydropyranol veräthert sind.

. Das Verfahren der vorliegenden Anmeldung kann wie oben gesagt, besonders bei der Einführung einer 17a-Hydroxygruppe in«in Pregnenolon-Derivat und bei der Einführung einer 21-Hydroxy- bzw. Acyloxygruppe verwendet werden. Die Anwendung des Verfahrens bei

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diesen Synthesen kann' durch das folgende Reaktionsschema illustriert werden:

GO-OH.

Enol-Acylierung ? Ac

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Persäure

0 OAc - G—OH.

OH

f—GO-CH OAo

^ά HI

CO—

OH (OH)(Br)

Alkali-Acetat

OH

CO-CH₂OAc

Dieselben Reaktionen können auch mit den 11-oxygenierten Verbindungen und/oder den 16a-. oaer 16,3 -Methyl-Derivaten ausgeführt werden. Die so erhaltenen &-$, YJa,21-Trihydroxy-20-oxo-pregnen ί-Ί-acyl ate könnc-n.tn an Gich

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bekannter Weise zu den entsprechenden Δ -3-Ketonen, z.B. ge- ■ mass dem USA-Patent 3'030'278 auf mikrobiologischem Wege, oder

durch Chrqmtrioxyd-Schwefelsäure in Aceton (Jones Reagenz), z.B. nach US. Pat ent 3Ί87Ό25 bzw. der im oben genannten US-Patent 3'23ΐ'5β8, Beispiel 4, beschriebenen Weise oxydiert werden. Die 5j6-0xidogruppe kann jedoch auch bei" der Darstellung von loa-Hydroxy-corticosteroiden vom Typ des Triamcinolons als Schutzgruppe dienlich sein, wie aus folgendem Reaktionsschema hervorgeht:

CO-GH.

Persäure

GO-CH₂OAc

HI

Ac

CC-CH,

CO-GH,

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OH

OH

CO-GH₂OAc

j—COCH₂OAe

OH

Mikrob. Oxydation

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden'. Die üblichste und bei der Anwendung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung für den intermediären Schutz einer 5>6~Doppelbindung bzw. bei der ^

5
Synthese von z.B. Δ -lYot-Hydroxy-pregnenverbindungen naturgemäss im Vordergrund stehende Darstellungsmethode der Ausgangsstoffe ist die Umsetzung der entsprechenden 5j6-ungesättigten Verbindungen mit einer organischen Persäure, z.B. mit Perbenzoe-* und Chlorperbenzoe- Peressigsäure oder Perphthalsäure. Bei dieser Umsetzung entstehen im allgemeinen Gemische der beiden epimeren. Epoxide, des 5a,6a-Epoxids und des 5ß,6ß-Epoxids, die im Rahmen der vorliegenden Anmeldung durch die Schreibweise 5,1,6 > , wiedergegeben'werden. Aus dem Gemisch können die reinen Epimeren Γη an sich bekannter Weise hergestellt werden. Man kann als Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfahren sowohl das Gemisch wie die reinen 5a,6a-Epimeren verwenden.

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Al

Die Erfindung betrifft insbesondere auch ein Verfahren zum selektiven Schutz der 5,6-Doppelbindung eines 5,6-ungesättigten Steroids,, welches- dadurch gekennzeichnet ist, dass man dieses Steroid in ein 5£>6£-Oxidosteroid überführt, an anderen Stellungen des Steroids die gewünschte Reaktion bzw. Reaktionsfolge, bei der die 5,6-Oxidogruppe unversehrt bleibt oder am Ende wieder hergestellt wird, ausführt, und die 5i^-Doppelbindung durch Behandlung mit einem Ueberschuss über 2 Moläquivalente an Jodwasserstoffsäure und, wenn erwünscht, mit einem Reduktionsmittel, das Jod zu Jodwasserstoff säure reduziert, regeneriert. Dieses Verfahren wird insbesondere für den intermediären Schutz der 5,6-Doppelbindung bei den oben genannten Synthesen, wie z.B. bei der Einführung

5 einer 21-Acylo.xygruppe in eine 21-unsubstituierte Δ -20-0xopregnenverbindung und bei der Einführung einer Ιβα-Hydroxygruppe in ein Λ ' ' -Steroid der Pregnanreihe benötigt.

Ferner betrifft die vorliegende Erfindung ins-

besondere ein Verfahren zur -Einführung einer 17a-Hydroxygruppe

5
in eine Δ -20-Oxo-pregnenverbindung, bei welchem man das

17 20
Δ ' -Enolacylat herstellt, auf die so erhaltene Verbindung eine organische Persäure einwirken lässt, in der erhaltenen

*6£»j 17,20-Bis-oxido-verbindung die 17,20-Oxidogruppe in die 17a-Hydroxy-20-oxogruppe umwandelt und die 5,6-Doppelbindung, wenn erwünscht naah Ausführung anderer Reaktionen, bei denen die 5j6-0^idogruppe unversehrt bleibt oder am Ende wieder hergestellt wird,durch Behandlung mit einem Ueberschuss

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über 2-Moläquivalente an Jodwasserstoff und, wenn erwünscht/ mit einem Reduktionsmittel., das Jod zu Jodwasserstoffsäure reduziert , regeneriert.

Die Erfindung umfasst auch diejenigen Ausführungsformen der Verfahren, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, oder bei denen ein Ausgangsstoff ,unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird'.

Die Erfindung wird in den 'folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1:

Zu einer gut gerührten Suspension von 8,5 g 3ß,17a-Dihydroxy-5,6|-oxido-20-oxo-pregnan in 40 ml Tetrahydrofuran werden bei einer Temperatur von 25° 17 ml einer 57 $igen wässerigen Lösung von Jodwasserstoffsäure in kontinuierlichem Strahl zugegeben. Es bildet sich eine Lösung, die sich bald dunkelrot färbt. Nach beendeter Zugabe wird noch eine halbe Stunde gerührt, wobei zuerst eine Substanz· ausfällt, die dann eine feine Suspension bildet. Es werden hierauf 85 ml 20 $iges Natriumbisulfit langsam zugegeben, wobei die Färbung des Jods verschwindet und das Produkt ausfällt. Das Gemisch wird sodann mit 50° ml Wasser verdünnt. Das farblose Produkt wird gut mit Wasser, Kaliumbicarttonat und dann wieder mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so 7^ g des rohen Δ -^,rfa-Dihydroxy-^O-oxo-pregnens. Durch Auf schlemmen in 20 ml Methanol werden 7 g (86,5 %) reines A⁵-3ß,17a-Dihydroxy-20-oxo-pregnen vom P. 260-262° erhalten.

Beispiel 2: ■

6 g des 21- Acetat des 3ß,17a-21-Trihydroxy~5,6§-oxido-20-oxo-pregnans werden in 60 ml Methylenchlorid gegeben und das Gemisch mit 12 ml 57$iger wässeriger Jodwasserstoffsäure versetzt. Das farblose Material geht dabei langsam in Lösung und die Lösung färbt «ich dunkelrot. Die Mischung wird weitere

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15 Minuten gerührt und dann mit 60 ml 20^iger Natriumbisulfitlösung versetzt, worauf sich die Lösung entfärbt. Nach Abtrennen der Methylenchlorid-Schicht und Eindampfen im Vakuum hinterbleibt ein amorpher Rückstand,, der mit 500 ml Wasser- digeriert wird. Man filtriert, wäscht den Pilterrückstand mit Wasser und trocknet ihn. Es stellt das rohe 21-

/5-Acetat des Js 3ß, 17a, 21-Trihydroxy~20-oxo-pregnen vom Smp.

I9O-I95 C dar. Aus Aceton umkristallisiert schmilzt die reine Verbindung bei 208.5-211° C. Der Ausgangsstoff kann folgendermassen hergestellt werden:

7,8 g des 3 Acetats des 3ß, 17a-Dihydroxy-5,65 oxido-20-oxo-pregnans werden in 39 ^ml Methylenchlorid gelöst und mit 5j33 g 30$iger Bromwasserstoffsäure in Eisessig versetzt. Die Mischung wird während 5 Minuten gerührt, worauf ein schön kristallisiertes farbloses Bromhydrin ausfällt Es. wer,-den 39 ml Methylenchlorid und 8 ml Methanol hinzugefügt wo- ■ rauf alles in Lösung geht. Es wird sodann ein aliquoter Teil einer Lösung von 3,2 g Brom in 8 ml Methylenchlorid eingetragen. Zur Auslösung der Reaktion wird Chlorwasserstoffgas in die Lösung eingeleitet. Den Rest der Bromlösung gibt man in dem Masse zu wie Brom verbraucht wird. Man wäscht die schwach-gelbe Lösung mit 100 ml Wasser und die Lösung wird dann im Vakuum bis zur Trockene eingedampft. Der farblose Rückstand wird zu 1-6 -ml Methanol gegeben und mit l6 ml 10#ige methanolische Chlorwasserstoffsäure versetzt. Die ' ' Mischung wird dann 24 Stunden bei ,. geröhrt. Man gibt nun -e 150 ml Wasse - zu. nutscht das feßte farblose

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Produkt ab und trocknet es im Luftstrom. Es schmilzt bei 145-I50 C und stellt das 21-Brom-5,6-bromhydrin des genannten Ausgangsstoffes dar. Es wird nunmehr in 80 g Aceton aufgelöst und'mit 16 g Kaliumacetat versetzt. Die Mischung wird während 24 Stunden am Rückfluss gekocht, hierauf gekühlt und im Vakuum eingedampft_/ wobei ein dickflüssiger Brei zurückbleibt. Es wird mit 250 ml Wasser verdünnt und das dabei ausfallende farblose Produkt wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es stellt das 21-Acetat des 2ß, 17a., 21-Trihydroxy-5,6§oxido-20-oxo-pregnans dar. Das 3ß, 17a-dihydroxy-5,65oxido-20-oxo-pregnan-acetat

λ 5

wird aus der entsprechenden Δ ^-Verbindung wie in Beispiel 1 durch Behandlung mit m-Chlorperbenzoesäure erhalten.

Beispiel 3^:

Zu einer gut gerührten Suspension von 10 g 3ß,17<*- Dihydroxy-5,6jj-oxido-l6a—methyl-20-oxo-pregnan in 40 ml Tetrahydrofuran werden bei einer Temperatur von 25 20 ml einer 57 $igen wässerigen Lösung von Jodwasserstoffsäure zugegeben. Die entstandene Lösung färbt sich dunkelrot. Man rührt noch eine halbe Stunde, wobei zuerst eine Substanz ausfällt, die später eine feine Suspension bildet. Es werden hierauf 20 g Natriumbisulfit in 100 ml Wasser tropfenweise zugegeben, wobei die Färbung des Jods verschwindet und eine feste Substanz ausfällt. Das Gemisch wird sodann mit 400 ml Wasser verdünnt

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und abgenutscht. Das Produkt wird gut mit Wasser gewaschen und hierauf getrocknet, wobei man 9,3 g (97,5'%) Δ -3 β, 17α-'Dihydroxy-Ι6α-methyl-20-oxo-pregnen vom P. 226-236° erhält. La]₀-= -71,9° '(in Pyridin). .

Beispiel 4:

108,6 g 3ß, ^a-Dihydroxy^oj-oxido-loa-methyl^O-in 1000 ml Methylenchlorid werden mit 80 g einer 30 ^igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig ver- ' Λ setzt. Es bildet sich eine schwach grüne Lösung, woraus dann langsam eine farblose Substanz ausfällt. Das Gemisch wird 5 Minuten bei 27 gerührt. Man gibt dann 100 ml Methanol und eine kleine Menge einer Lösung von 47,4 g Brom in 100 ml Methylenchlorid, wobei sich das Gemisch rot färbt. Man leitet sodann Chlorwasserstx)f fgas bis zum Verschwinden der noten Farbe ein. Die Gaszufuhr wird sodann unterbrochen und der Rest der Bromlösung langsam in dem Masse wie Brom verbraucht wird, zugegeben. Die feste Substanz geht langsam in Lösung und nach Beendigung der ™ Brom-Zugabe liegt eine schwach orange Lösung vor. Mach 5-minutigem Rühren wird das Gemisch unter 3° im Vakuum eingedampft. Der Rückstand v/ird in 200 ml Aceton aufgenommen und wiederum eingedampft. Den so erhaltenen Rückstand schlemmt man in I56O ml Aceton auf und gibt 300 g Kaliumacetat zu,. Das Gemisch wird dann 20 Stunden am Rückfluss gekocht. Man dampft dann die Mischung Lm Vakuum bis auf ein Volumen von 'j>00 ml-ein und versetzt mit 5 1 Wasser. Das au g geschiedene Produkt wird abgenutscht, mit Wasser gut ausgewaschen

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und getrocknet. Man erhält so 120 g eines schwach gelb gefärbten Produktes, welches das 21-Acetat des 3ß, 17a-21-Trihydroxy-5,6_foxido-l6a-methyl-20-oxo-pregnans darstellt. (Ausbeute 95*5 % der Theorie). ' ■ '

120 g des erhaltenen Produktes werden in 480 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung auf 20 abgekühlt. Hierauf werden unter Kühlen 240 ml einer 57 folgen wässerigen Lösung von Jodwasserstoffsäure so zugegeben, dass die Temperatur unter 35 bleibt. Die Lösung färbt sich tief rot und nach 10 Minuten fällt eine feste 'Substanz aus. Man rührt das Gemisch noch während weiteren 20 Minuten und gibt dann 600 ml 20 %iges Natriumbisulfit zu. Die Farbe schlägt in ein leuchtendes gelb um und es scheidet sich eine hellgelb gefärbte feste Substanz aus. Das Gemisch wird mit 5 1 Wasser verdünnt und die feste Substanz abgenutscht. Man erhält ein schwach gelbes Produkt, das mit Wasser ausgewaschen wird. Den feuchten Nutschkuchen,schlemmt man in 500 ml 1 $iges Kaliumcarbonat auf, nutscht abermals ab, wäscht mit Wasser und trocknet bei HO . Man erhält so 115 g. des A⁵-l6a-Methyl-3ß, rfa-dihydroxy^l-acetoxy^O-oxo-pregnens.

Nach einmaliger Kristallisation aus Aceton erhält man 95 S eines gereinigten Produktes vom F. 179-182 C (die reine Verbindung schmilzt bei 182-18^⁰C).

Reduziert man in analoger Weise die entsprechenden reinen α,α- und β,β-Oxide mit Jodwasserstoffsäure in Tetrahydrofuran, so erhält man die entsprechenden 5-ungesättigten Verbindungen in ähnlich hoher Ausbeute.

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Beispiel 5:

_ 15 g des 21-Acetats des 3ß/ l6a, 17a, 21-Tetrahydroxy 5,6#-oxido 20-oxo-pregnans werden in. 45 ml Tetrahydrofuran gelöst. Unter Rühren auf einem kalten Wasserbad werden langsam 30 ^ml 57$ige wässerige Jodwasserstoffsäure zugegeben. Die Mischung färbt sich während der Zugabe dunkelrot; sie wird noch eine halbe Stunde gerührt. Nachträglich versetzt man das Gemisch mit I50 ml 20^gem Natriumbisulf it. Die Mischung wird sodann mat 450 ml Wasser versetzt und mit Methylenchlorid ff extrahiert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum kristallisiert man den farblosen kristallinen Rückstand aus

Methanol. Man erhält so 14 g des 21-Acetats des Δ -3'ß, lt>a, 17a, 21-Tetrahydroxy-20-oxo-pregnens vom Smp. 193-195 C. Let] = 26 . * Der Ausgangsstoff kann folgendermassen hergestellt

5
werden: J>0 g Δ ~3ß, l6a, 17a-Trihydroxy-20-oxo-pregnen werden in 150 ml Methylenchlorid suspendiert. Zur abgekühlten Mischung wird eine Mischung von 22,2 g m-€hlorperbenzoesäure in I50 ml Methylenchlorid zugegeben. Die Mischung wird während drei Stunden bei 25° gerührt. Nach dem Abnutschen wird die farblose feste Substanz mit ■■ 200 ml Imager Natriumhydroxydlösung für 5 Minuten angeteigt und hierauf nochmals abgenutscht. Das Produkt (24 g) welches das 3ß, 16a, 170t-Trihydroxy-5,6J-oxido-20-oxo-pregnan darstellt, schmilzt bei 214-216°C.

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• - 49 1Λ

36 g des so erhaltenen Epoxyds werden in 36O ml Methylenchlorid gelöst. 36 ml einer 1Obigen methanolischen Lösung von Chlorwasserstoff werden dazugegeben und die Lösung 5 Minuten gerührt. Hierauf wird eine Lösung von l6 g-Brom in 8O ml Methylenchlorid tropenweise zugegeben, wobei nach den-ersten zugegebenen Mengen Chlorwasserstoffgas zur Auslösung der Reaktion eingeleitet wird. Den Rest der Bromlösung wird in dem Masse zugegeben wie· die Lösung sich entfärbt. Am Ende ist eine farblose Lösung vorhanden. Man versetzt diese vorsichtig und langsam mit 8 g Kaliumbicarbonat in 20 ml Wasser, wobei schäumen eintritt und sich ein Niederschlag bildet..Die Mischung wird genutscht und das Nutschgut gründlich mit Wasser gewaschen und hierauf getrocknet. Das Produkt schmilzt bei 126-154 unter Zersetzung. Es wird in 460 ml Aceton gelöst, und mit 92 g Kaliumacetat versetzt. Die Mischung wird sodann während l6 Stunden am Rückfluss gerührt. Das Aeeton wird fast vollständig im Vakuum eingedampft und der zurückbleibende Schlamm mit Wasser verdünnt. Nach dem Nutschen wird das Produkt mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man ein Produkt mit dem Smp. I88-I92⁰» Es ist das 21-Acetat des 3ß, 16a, 17«* 21-Tetrahydroxy-5,6 f-oxido-20-oxopregnan, ·.,""-

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'Beispiel 6:

3,2 g des l6,17-Acetonids des 3ß, 16a, 17a-Trihydroxy-5*6j-oxido-20-oxo~pregnans werden in ~j>2 ml Methylenchlorid gelöst. Unter Rühren werden 6,4 ml 57$ige wässerige Jodwasserstoffsäure langsam zugegeben. Die Mischung wird dunkelrotj Sie wird noch während einer halben Stunde gerührt. Anschliessend werden 16 ml 20$iges Natriumbisulfit zugegeben, wobei die Lösung sich entfärbt. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt und gut mit Wasser gewaschen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum hinterbleibt ein OeI, das aus Aceton umkristallisiert wird. Es stellt das 16,17-Acetonid des Δ 3ß, 16a, 17a-Trihydroxy-20-oxo-pregnen dar.. Ausbeute 92 %.

Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise hergestellt werden: 5 E Δ -3ß, l'6a/17a-Trihydroxy-20-oxo-pregnen werden in 73 ml Aceton aufgeschlemmt. Die Mischung wird mit 0,5 g Jod versetzt und eine halbe Stunde unter Rühren am Rückfluss gekocht. Nach dem Kühlen wird"sLe mit 20 ml 20$lgem Natriumthiosulfat versetzt, wobei Entfärbung eintritt. Nach Zugabe von 150 ml V/asser fällt ein farbloses Produkt aus, das abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Durch Umkristallisation aus Aceton erhält man 5 g des Acetonlds mit einem Srnp. von 204-209 . Es wird in 50 ml Methylenchlorid aufgelöst und die Lösung bei 0 mit 4,5 g m-Chlorperbenzoesäure iti ^fj0 ml Methylenchlorid vorsetzt. Das Gemisch wird dann 2 Sturuten bei Zimmertemperatur bei 25 gerührt. Man

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filtriert und wäscht die Methylenchloridschicht mit 2$igem
Kaliumbicarbonat bis pH ö, und dann gründlich mit Wasser bis pH 7· Das Methylenchlorid wird im Vakuum eingedampft und der hinterbleibende feste Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Das so erhaltene 16,17-Acetonid des 3ß> l6a, 17a-Trihydroxy-5,6|-oxido-20-oxo-pregnan schmilzt bei 201-203 .

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Claims (30)

1. Patentansprüche:

   Verfahren zur Einführung einer olefinischen Doppelbindung in 5,6 Stellung eines Steroids, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5α_Λ6a-Oxido-steroids oder eine Mischung eines 5a,6a- und eines 5ß,6ß- Oxido-steroids mit einem Ueberschuss über 2 Mol-Aequivalente an Jodwasserstoff behandelt und, wenn erwünscht mit einem Mittel, das Jod zu Jodwasserstoffsäure bzw. ihren. Salzen reduziert.
2. 2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichtiet, dass man ca. 6-8 Moläquivalente Jodwasserstoffsäure verwendet.
3. 3· Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Jodwasserstoffsäure als ca. 55$ige wässerige Lösung verwendet.
4. 4. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-3» dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion unter milden Bedingungen ausführt.
5. 5· Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion bei Raumtemperatur ausführt.

   Ö0S8%S/1tA6 ORIGINAL INSPECTED
6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5* dadurch gekennzeichnet, dass man nach der Behandlung mit Jodwasserstoff säure ein Reduktionsmittel zugibt, welches Jod zu Jodwasserstoff säure bzw· ihren Salzen reduziert.
7. 7- Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man nach der Behandlung mit Jodwasserstoffsäure Natriumbisulf it zugibt.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 7> dadurch gekennzeichnet, dass man das Natriumbisulfit in Form einer ca. 20$igen wässerigen Lösung verwendet.
9. 9· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ausgangsstoff während ca. einer halben Stunde bei Raumtemperatur mit ca. 55^iger wässeriger Jodwasserstoffsäure behandelt und hierauf mit Natriumbisulfit versetzt und eine weitere ca. halbe Stunde bei Raumtemperatur reagieren lässt.
10. 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet,, dass man das Ausgangssteroid in einem Kohlenwas serstoff als Lösungsmittel löst.

    Ü098A5/19A5

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    ■ - «4 _T
    IS
11. 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man einen chlorierten Kohlenwasserstoff verwendet.
12. .12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man Methylenchlorid verwendet.
13. 13· " Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Aether als Lösungsmittel für das Ausgangssteroid verwendet. · .
14. 14. Verfahren nach Anspruch I3, dadurch gekennzeichnet, dass man Tetrahydrofuran als Lösungsmittel verwendet.
15. 15· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Steroide der Pregnanreihe verwendet.
16. 16. Verfahren nach einem der-Ansprüche 1-L5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Steroide der allgemeinen Formel

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    - 85 -

    Ib

    verwendet, worin R, eine freie, veresterte oder verätherte a^- oder β-Hydroxygruppe, R„ 2 Wasserstoffätome oder Wasserstoff zusammen mit einer α- oder ß- Alkylgruppe, oder einer freien, veresterten oder verätherten a-Hydroxygruppe, eine Alkylengruppe, R und R^ je Wasserstoff oder eine freie,

    veresterte oder verätherte Hydroxygruppe, und R₁- 2 Wasserstoff-

    atome oder eine Hydroxygruppe zusammen mit Wasserstoff oder eine Oxogruppe bedeuten, wobei R und R zusammen auch den Rest

    O X

    darstellen können, worin X und Y 2 unsubstituierte oder durch Hydroxygruppen oder Acylgruppen oder freie oder veresterte Carboxygruppen substituierte Kohlenwasserstoffreste bedeuten.
17. 17· Verfahren nach Anspruch 16, worin Ausgangsstoffe der angegebenen Formel verwendet werden, in denen eine veresterte Hydroxygruppe eine mit einer niederaliphatischen Carbonsäure veresterte Hydroxygruppe ist.

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18. 18. Verfahren nach Anspruch YJ, worin Ausgangsstoffe
    der angegebenen Formel verwendet werden, in denen eine Alkylgruppe eine Methylgruppe ist.
19. 19· Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man das 21-Acetat des 3ß, l6a, 17a, 21-Tetrahydroxy-5,6| oxido-20-oxo-pregnans als Ausgangsstoff verwendet.
20. 20. Verfahren nach Anspruch IJ, dadurch gekennzeichnet,

    dass man das l6,17-Acetonid des 3ß, 16a, lTa
    oxido-20-oxo-pregnans als Ausgangsstoff verwendet.
21. 21. Verfahren nach Anspruch I7, dadurch gekennzeichnet, dass man das 21-Acetat des 3ß* l?^aJ 21-Trihydroxy-5,6J-oxido-20-oxo-pregnans als Ausgangsstoff verwendet.
22. 22. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man das 21-Acetat des l6a-Methyl-3ß,17«,21-trihydroxy-5,6| oxido-20-pregnans als Ausgangsstoff verwendet.
23. 23. Verfahren nach Anspruch I7, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3ßjl7a-Dihydroxy-5,6j-oxido-20-oxo-pregnan als Ausgangsstoff verwendet.
24. 24. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man das 21-Acetat des 3ß,17a,21-Trihydroxy-5_i6j-oxido-■"" J-oxo-»pregnan als Ausgangsstoff verwendet.

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25. 25· Verfahren zürn vorübergehenden Schutz einer 5,6-Doppel-· bindung in einem 5,6-ungesättigten Steroid, dadurch gekennzeichnet, dass- man dieses Steroid in ein 5£>6^-0xidosteroid überführt, an änderen Stellungen des Steroids die gewünschte Reaktion bzw. Reaktionsfolge, bei der die 5w,6L-0xidogruppe unversehrt bleibt oder, am Ende wieder hergestellt wird, ausführt, und die 5*6-Doppelbindung durch Behandlung mit einem Ueberschuss über 2 Moläquivalente an Jodwasserstoff und, wenn erwünscht, mit einem Reduktionsmittel, das Jod zu Jodwasserstoffsäure bzw. .."'"*" neriert.
26. 26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit Jodwasserstoffslure nach einem der in den Ansprüchen
27. 27. Verfahren nach einem der Ansprüche 25 und 26, dadurch gekennzeichnet, dass man den Schutz einer 5>6-Doppelbindung durch Ueberführung in das 5"f >6c-0xldosterpid bei der Einführung einer

    verbindung verwendet.

    21-Acyloxygruppe in eine 21-unsubstituierte Δ -20-Oxo-pregnan-
28. 28, Verfahren nach einem der Ansprüche 25 und 26, dadurch gekennzeichnet, dass man den Schutz einer 5*"6-Doppelbindung durch Ueberführung in das 5|i--6j-0xidiosterotd bei der Einführung einer I6a-Hydroxygruppe in ein Δ ^J ' -ungesättigtes Steroids der Pregnanreihe verwendet.

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    - at* -
29. 29· . Verfahren zur Einführung einer 17a-Hydroxygruppe ineine 20-Qxo-pregnanverbindung mit einer 5', 6-Poppelbindung', da-

    17 20 "

    durch gekennzeichnet, dass man ein Δ * -Enolacylat herstellt, auf die so erhaltene Verbindung eine organische Persäure einwirken lässt, in der erhaltenen 5|*Φ|ί17,20-Bisoxidoverbindung die 17.,20-Oxidogruppe in die 17a-Hydroxy-2Q-oxogruppe umwandelt und .die 5,6-Doppelbindung, wenn erwünscht, nach Ausführung anderer Reaktionen, bei der die 5>6-0xidogruppe unversehrt -bleibt oder am Ende wieder hergestellt wird, durch Behandlung mit" einem Ueberschuss über 2 Moläquivalente an Jodwasserstoff und, wenn erwünscht, mit einem Reduktionsmittel, das Jod zu Jodwasserstoffsäure redu- , · ziert, regeneriert. · ν ,ν ._Λ - * . .·■ -
30. 30. Verfahren gemäss Anspruch 29/ dadurcii gekennzeiehnetj, dass mann vor der Viiederh^r st ellung der -S^o^DoppelbiiadurigV^unil nach Bildung der .17at-Hydroxy-2Q-QXo-grupge andere" Reaktionen ausführt, welche, 4ie 5,6-Öxidogruppe;unversehrt lasseii.·;:--." . ■ < \. ". ^:

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    ORiGINAL INSPECTED