Sposób redukcyjnego przeksztalcania grupy 5, 6-epoksydowej w wiazanie olefinowe w pozycji 5,6-steroidu szeregu pregnanu i Przedmiotem wynalazku jest sposób redukcyj¬ nego przeksztalcania grupy 5,6-epoksydowej w wia¬ zanie olefinowe w pozycji 5,6-steroidu szeregu pregnanu.Ze wzgledu na to, ze grupa 5,6-epoksydowa po- 5 wstaje w zwiazku 5,6-nienasyconym najczesciej pod wplywem nadtlenowego kwasu organicznego, proces usuwania takiej grupy epoksydowej i two¬ rzenie podwójnego wiazania w pozycji 5,6 ma szczególne znaczenie wtedy, gdy grupe 5,6-epo- 10 ksydowa mozna'stosowac jako grupe ochronna lub w reakcjach nadtlenowych kwasów organicznych w innych pozycjach czasteczki steroidu, w których wytwarza sie niepozadana grupa 5,6-epoksydowa.Czasowa ochrona podwójnego wiazania w po- 15 zycji 5,6 jest procesem czesto stosowanym w chemii steroidów w przypadku prowadzenia reakcji w innych pozycjach czasteczki steroidu, kiedy to pod¬ wójne wiazanie w pozycji 5,6 zostaje naruszone, jak na przyklad w przypadku wprowadzania gru- 2o py 17a-hydroksylowej do A5-3-hydroksy-20-keto- -pregnanu lub estru tego zwiazku, albo w przy¬ padku wytwarzania w tych zwiazkach dwuhydro- ksyacetonowego lancucha bocznego, albo w przy¬ padku przeksztalcania grupy A5-3-hydroksylowej w 25 grupe A4-3-ketonowa. Dotychczas ochraniano po¬ dwójne wiazanie za pomoca jednej z nastepuja¬ cych metod: a) wprowadzenie bromu do podwójnego wiaza¬ nia w pozycji 5,6, na skutek czego wytwarza sie 30 zwiazek 5,6-dwubromowy (por. opis patentowy Sta¬ nów Zjedn. Ameryki nr 3187025); b) wprowadzenie chloru do podwójnego wiaza¬ nia w pozycji 5,6 na skutek czego powstaje zwia¬ zek 5,6-dwuchlorowy (por. opis patentowy Stanów Zjedn. Ameryki nr 3030389); c) przeksztalcenie grupy A5-3-hydroksylowej w 3,5-cyklo-6-alkoksysteroidowa (por. opis patentowy Stanów Zjedn. Ameryki nr 3231568).Podwójne wiazanie w pozycji 5,6 regeneruje sie przez redukcje z zastosowaniem metalu, na przy¬ klad cynku i kwasu octowego, albo z zastosowa¬ niem roztworu jodku sodowego w acetonie (w przypadku metody a i b), badz tez przez podzia¬ lanie kwasem (w przypadku metody c). Wspom¬ niane metody stosuje sie zwlaszcza przy wytwa¬ rzaniu waznych w farmakologii kortykoidów, ta¬ kich jak kortyzon, hydrokortyzon, prednisolon, prednison, 16a-metyloprednison, 16a-metylopredni- solon, trójamcynolon i jego 16,17-aldehydo- lub ketonoacetale, czy deksametazon.Grupe 17a-hydroksylowa wprowadza sie korzyst¬ nie przez utlenianie za pomoca nadtlenowego kwa¬ su A17»20-enoloestrów zwiazków 20-keto-pregnano- wych poprzez pochodne 17-20-epoksydowe. Jezeli zwiazek wyjsciowy zawiera podwójne wiazanie w pozycji 5,6, co ma miejsce na przyklad w przy¬ padku stosowania pregnenolonu w syntezie 17a- -hydroksypregnenolonu lub tak zwanej substancji S Reichsteina, wówczas konieczne jest stosowanie 80 62080 620 3 przejsciowo ochrony tego podwójnego wiazania, na przyklad za pomoca jednej ze wspomnianych wy¬ zej metod, poniewaz w procesie utleniania w obec¬ nosci kwasu nadtlenowego wiazanie to zostaje równiez utlenione, czemu towarzyszy powstanie grupy 5,6-epoksydowej, która nastepnie bierze udzial w dalszych etapach procesu. Dotychczas nie znano zadnego sposobu usuwania tej grupy i rege¬ nerowania podwójnego wiazania 5,6.Opracowanie metody redukcyjnego przeksztalca¬ nia grupy 5,6-epoksydowej w podwójne wiazanie w pozycji 5,6 umozliwia unikniecie koniecznosci ochrony tego wiazania i stwarza mozliwosc ko¬ rzystnego wytwarzania 17a-hydroksypregnenolonu i jego octanu. (Patrz: schemat reakcji 2). Ponadto, w procesie wytwarzania substancji S Reichsteina grupa 5,6-epoksydowa moze sluzyc jako grupa ochronna podczas ostatniego etapu syntezy boczne¬ go lancucha dwuchydroksyacetonowego, czyli pod¬ czas wprowadzania grupy 21-hydroksylowej lub acyloksylowej. Stanowi to drugi korzystny czyn¬ nik w procesie wytwarzania 17-hydroksy-21-ace- toksypregnenolonu, który, jak wiadomo, mozna przeksztalcic mikrobiologicznie, na przyklad z za¬ stosowaniem Plavobacterium dehydrogenans, w substancje S Reichsteina, przy czym uzyskuje sie wysoka wydajnosc tej substancji.Stwierdzono, ze grupe 5,6-epoksydowa otrzyma¬ na w wyniku reakcji podwójnego wiazania w po¬ zycji 5,6 z kwasem nadtlenowym, mozna reduk¬ cyjnie przeksztalcic z powrotem w podwójne wia¬ zanie w pozycji 5.6.Sposób wedlug wynalazku czasowej ochrony po¬ dwójnego wiazania w pozycji 5,6 i wytwarzania cennych w lecznictwie steroidów szeregu pregnanu stanowi znaczny postep, poniewaz w procesie re¬ dukcji prowadzonym sposobem wedlug wynalazku mozna wykorzystac surowa mieszanine zwiazków wysoka wydajnoscia podczas reakcji zwiazków nie¬ nasyconych w pozycji 5,6 z organicznym kwasem nadtlenowym, w której to mieszaninie zasadniczo dominuja izomery a,a. Wysoka wydajnosc procesu przeksztalcania grupy 5,6-epoksydowej w podwój¬ ne wiazanie w pozycji 5,6 prowadzonego sposobem wedlug wynalazku osiaga sie równiez w przypad¬ ku czystych 5a,6a-epoksysteroidów.Sposób wedlug wynalazku wprowadzania pod¬ wójnego wiazania olefinowego do pozycji 5,6 ste¬ roidu szeregu pregnanu polega na tym, ze odpo¬ wiedni 5a,6a-epoksysteroid lub mieszanine tego steroidu z 5p,6|3-epoksysteroidem poddaje sie re¬ akcji z nadmiarem ponad 2 równowazników mo¬ lowych jodowodoru i ewentualnie z czynnikiem redukujacym jod do jodowodoru lub jego soli. Re¬ akcje prowadzi sie korzystnie stosujac jodowodór w stezonym, na przyklad 55°/o roztworze wodnym oraz duzy nadmiar kwasu, zwlaszcza w ilosci 5—8 równowazników molowych. Redukcja grupy epo¬ ksydowej zachodzi jednak równiez w obecnosci mniejszej ilosci jodowodoru, nawet ponizej 2, lecz nie ponizej 1 równowaznika molowego, przy czym wydajnosc jest wtedy oczywiscie nizsza. Proces redukcji prowadzi sie korzystnie w warunkach la- 4 godnych, na przyklad w temperaturze pokojowej, przy czym redukcja zostaje zakonczona na ogól po uplywie okolo 0,5—1 godziny. Jako rozpuszczalniki steroidu stosuje sie weglowodory, a zwlaszcza we- 5 glowodory chlorowane, takie jak chlorek metyle¬ nu, chlorek etylenu, chlorobenzen, lub etery, takie jak dioksan, a szczególnie czterowodorofuran.Ze wzgledu na to, ze podczas reakcji prowadzo¬ nej sposobem wedlug wynalazku- zachodzi uwalnia¬ nie jodu, korzystnie jest po podzialaniu kwasem jodowodorowym, zredukowac jod do kwasu jodo- wodorowego lub soli tego kwasu, co osiaga sie przez zastosowanie jakiegokolwiek odpowiedniego srodka. Szczególnie odpowiednim sposobem reduk¬ cji jodu jest wprowadzanie wodorosiarczynu sodo¬ wego, na przyklad w postaci 20°/o roztworu wod¬ nego. Poza tym stosuje sie równiez inne srodki redukujace, takie jak tiosiarczan sodowy lub pod- siarczyn sodowy. 20 Jako zwiazek wyjsciowy w procesie prowadzo¬ nym sposobem wedlug wynalazku stosuje sie jaki¬ kolwiek odpowiedni 5a,6ct-epoksyteroid lub mie¬ szanine takiego steroidu z epimerami 5|3,6|3. Sa to 25 na przyklad zwiazki nalezace do szeregu andro- stanowego, pregnanowego, cholestanowego, styg- mastanowego lub kardanolidowego, ewentualnie podstawione rodnikami alkilowymi, zwlaszcza me¬ tylowymi, atomami chlorowca, dalszymi grupami 30 epoksydowymi, wolna lub funkcjonalnie zmodyfi¬ kowana grupa hydroksylowa, aminowa lub keto¬ nowa. Korzystnie stosuje sie 5,6-epoksysteroidy szeregu pregnanowego wytwarzane podczas synte¬ zy wspomnianych wyzej znanych kortykoidów, a 35 zwlaszcza zwiazki o wzorze 1, w którym RL ozna¬ cza wolna, zestryfikowana lub zeteryfikowana gru¬ pe a- lub P-hydroksylowa. R2 oznacza 2 atomy wodoru lub 1 atom wodoru wraz z rodnikiem a- lub P-alkilowym, zwlaszcza metylowym, wolna, 40 zestryfikowana lub zeteryfikowana grupe a-hy- droksylowa, lub rodnik alkilidenowy, zwlaszcza me¬ tylenowy, R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru lub wolne, zestryfikowane lub zeteryfikowane grupy hydroksylowe, a R5 oznacza 2 atomy wodoru lub 45 grupe hydroksylowa z atomem wodoru lub grupa ketonowa, przy czym R2 i R3 moga oznaczac gru¬ pe o wzorze 2, w którym X i Y oznaczaja 2 rod¬ niki weglowodorowe, ewentualnie podstawione, na przyklad grupami hydroksylowymi, grupami acylo- 50 ksylowymi lub wolnymi badz estryfikowanymi gru¬ pami karboksylowymi.Fragment z wzoru 1 o wzorze 3 oznacza, ze mozna stosowac a,a-epimery lub mieszaniny tych epimerów z p,|3-epimerami, na przyklad te, które 55 powstaja z A5»6-steroidów, podczas procesu pro¬ wadzonego z zastosowaniem kwasu nadtlenowego.Wspomnianymi estryfikowanymi grupami hydro¬ ksylowymi sa przede wszystkim grupy estryfiko¬ wane alifatycznym kwasem karboksylowym, na 60 przyklad kwasem octowym lub propionowym. Ete- ryfikowanymi grupami hydroksylowymi sa nato¬ miast szczególnie grupy eteryfikowane nizszymi alkoholami alifatycznymi, na przyklad metanolem lub etanolem, badz alkoholem benzylowym lub 65 czterowodoropiranolem.80 620 5 Jak wspomniano wyzej, sposób wedlug wyna¬ lazku ma szczególne zastosowanie do wprowadza¬ nia grupy 17a-hydroksylowej do pochodnej pre- gnenolonu oraz do wprowadzania grupy 21-hydro- ksylowej lub acyloksylowej. Reakcje te ilustruje schemat 1. We wzorach wystepujacych w tym schemacie i w schemacie 2 Ac oznacza rodnik kwa¬ sowy. Identyczne reakcje mozna przeprowadzac z zastosowaniem zwiazków utlenionych w pozycji 11 i/albo pochodnych 16a- lub 16a-metylowych. Wy¬ tworzone A5-3,17a, 21-trójhydroksy-20-keto-pregne- no-21-acylany utlenia sie w odpowiednie A4-3-ke- tony, na przyklad w sposób mikrobiologiczny, zgod¬ nie z opisem patentowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 3030278, lub za pomoca trójtlenku chromu z kwasem siarkowym w acetonie (odczynnik Jonesa), na przyklad wedlug opisu patentowego Stanów Zjedn. Ameryki nr 3187025 lub wedlug przykladu IV z opisu patentowego Stanów Zjedn. Ameryki nr 3231568.Grupa 5,6-epoksydowa ma równiez zastosowanie jako grupa ochronna w procesie wytwarzania 16a- -hydroksykortykosteroidów typu trójamcynolono- wego, zilustrowanym za pomoca schematu 2.Zwiazki wyjsciowe stosowane w procesie pro¬ wadzonym s"posobem wedlug wynalazku sa badz znane, badz mozna je wytwarzac znanymi sposo¬ bami. Najczesciej stosowana metoda wytwarzania tych zwiazków, niezwykle wazna dla posredniego etapu ochrony podwójnego wiazania w pozycji 5,6 lub syntezy, na przyklad zwiazków A5-17a-hydro- ksypregnenowych, jest reakcja odpowiednich zwiaz¬ ków nienasyconych w pozycji 5,6 z organicznym kwasem nadtlenowym, na przyklad z kwasem nad- benzoesowym, chloronadbenzoesowym, nadoctowym lub nadftalowym. W wyniku tej reakcji otrzymuje sie mieszanine dwóch epoksydów epimerycznych, a mianowicie 5a,6a- i 5fl,6fK które w dalszym ciagu opisu oznaczono jako 5?, 6?. Z otrzymanej miesza¬ niny wyodrebnia sie czyste epimery w znany spo¬ sób, W procesie prowadzonym sposobem wedlug wynalazku stosuje sie powyzsza mieszanine lub a, a-epimer.W zakresie procesu prowadzonego sposobem we¬ dlug wynalazku wchodzi sposób selektywnej ochrony podwójnego wiazania w pozycji 5,6 nie¬ nasyconego steroidu, polegajacy na tym, ze steroid przeksztalca sie w 5?, 6£-epoksysteroid, po czym w innych pozycjach steroidu przeprowadza sie za¬ dana reakcje lub szereg reakcji, w których grupa 5,6-epoksydowa pozostaje nienaruszona lub zostaje zreformowana przy koncu reakcji, a nastepnie re¬ generuje sie podwójne wiazanie w pozycji 5,6 przez podzialanie nadmiarem ponad 2 równowazników molowych kwasu jodowodorowego i ewentualnie czynnikiem redukujacym jod w kwas jodowodoro- wy. Proces ten ma szczególne zastosowanie do po¬ sredniej ochrony podwójnego wiazania w pozycji 5,6 podczas wspomnianych wyzej syntez, na przy¬ klad podczas wprowadzania grupy 21-acyloksylo¬ wej do A5-20-ketopregnenu niepodstawionego w pozycji 21 oraz podczas wprowadzania grupy 16a- -hydroksylowej do A5»16-steroidu szeregu pregna- nowego.Ponadto w zakres procesu wchodzi sposób wpro- 6 wadzania grupy 17a-hydroksylowej do A5-20-keto- pregnenu, polegajacy na tym, ze wytwarza sie acylan A^.^-enolowy, który nastepnie poddaje sie reakcji z organicznym kwasem nadtlenowym, po 5 czym grupe 17,20-epoksy4owa w wytworzonym zwiazku 5§, 6£; 17,20-dwuepoksydowym przeksztal¬ ca sie w grupe 17a-hydroksy-20-ketonowa, a po¬ dwójne wiazanie w pozycji 5,6, ewentualnie po przeprowadzeniu dalszych reakcji, w których gru- 10 pa 5,6-epoksydowa pozostaje nienaruszona lub zo¬ staje zreformowana pod koniec procesu, regeneruje sie przez podzialanie nadmiarem ponad 2 równo¬ wazników molowych jodowodoru i ewentualnie czynnikiem redukujacym jod w kwas jodowodo- 15 rowy.Ponizsze przyklady objasniaja wynalazek.Przyklad I. Do starannie mieszanej zawie¬ siny 8,5 g 33, 17 topregnanu w 40 ml czterowodorofuranu wpro- 20 wadza sie ciaglym strumieniem w temperaturze 25°C 17 ml 57°/© wodnego roztworu jodowodoru.Otrzymany roztwór nabiera wkrótce ciemnoczer¬ wonej barwy. Po zakonczeniu dodawania miesza sie roztwór w ciagu Va godziny, przy czym naj- 25 pierw osadza sie substancja, która nastepnie two¬ rzy drobna zawiesine. Nastepnie dodaje sie powoli 85 ml 20% wodorosiarczynu sodowego, przy czym znika zabarwienie i wytraca sie produkt. Po roz¬ cienczeniu mieszaniny 0,5 litra wody bezbarwny 30 produkt przemywa sie dokladnie woda, roztworem wodoroweglanu potasowego i znów woda, po czym suszy sie, otrzymujac 7,4 g surowego A5-3p,17a- -dwuhydroksy-20-ketopregnenu. Po wymieszaniu tego produktu z 20 ml metanolu, otrzymuje sie 35 7 g (86,5% wydajnosci teoretycznej) czystego A5-3f*, 17a-dwuhydroksy-20-ketopregnenu o temperaturze topnienia 260—262°C.Przyklad II. Do 60 ml chlorku metylenu wprowadza sie 6 g 21-octanu 3P,17a,21-trójhydro- 40 ksy-5?,6|-epoksy-20-ketopregnanu, do otrzymanej mieszaniny dodaje sie 12 ml 57% wodnego roz¬ tworu kwasu jodowodorowego, przy czym bez¬ barwna substancja, powoli rozpuszcza sie, a roz¬ twór nabiera barwy ciemnoczerwonej. 45 Mieszanine te miesza sie w ciagu 15 minut, a nastepnie dodaje 60 ml 20% roztworu wodoro¬ siarczynu sodowego, przy czym zabarwienie roz¬ tworu znika. Roztwór w chlorku metylenu oddzie¬ la sie i odparowuje pod cisnieniem nizszym od 50 atmosferycznego i bezpostaciowa pozostalosc trak¬ tuje 0,5 litra wody, odsacza, osad przemywa woda i suszy, otrzymujac surowy 21-octan A5-3|3,17a,21- -trójhydroksy-20-ketopregnenu o temperaturze top¬ nienia 190—195°C. Po przekrystalizowaniu z ace- 55 tonu otrzymuje sie czysty zwiazek o temperaturze topnienia 208,5—211°C.Zwiazek wyjsciowy wytwarza sie w nastepuja¬ cy sposób. Roztwór 7,8 g 3-octanu 3P,17a-dwuhy- droksy-5,6g-epoksy-20-ketopregnanu w 39 ml 60 chlorku metylenu miesza sie z 5,33 g 30% roztwo¬ ru kwasu bromowodorowego w lodowatym kwasie octowym, miesza sie calosc w ciagu 5 minut, wy¬ dziela sie krystaliczna bezbarwna bromohydryna.Nastepnie dodaje sie 39 ml chlorku metylenu i 65 8 ml metanolu, a po rozpuszczeniu tych skladni-80 620 ków wprowadza sie czesc obliczonej ilosci roz¬ tworu 3,2 g bromu w 8 ml chlorku metylenu i ce¬ lem zainicjowania reakcji dó roztworu wprowa¬ dza sie gazowy chlorowodór. Pozostala czesc roz¬ tworu bromu dodaje sie z predkoscia równa pred¬ kosci wchlaniania tego pierwiastka. Roztwór o bar¬ wie jasnozóltej przemywa sie 100 ml wody, po czym odparowuje sie do sucha pod cisnieniem nizszym ód atmosferycznego, a bezbarwny osad wprowadza dó 16 ml metanolu i miesza z 16 ml 10% metano¬ lowego roztworu kwasu solnego, po czym miesza sie calosc w ciagu 24 godzin w temperaturze 25°C.Nastepnie wkrapla sie 150 ml wody i odsacza staly bezbarwny produkt, przemywa woda i suszy w strumieniu powietrza. Produkt ten jest 21-bromo- -5,6-bromohydryna zwiazku wyjsciowego, która topi sie w temperaturze 145—150°C. Otrzymany produkt rozpuszcza sie w 80 g acetonu i miesza z 16 g octanu potasowego, utrzymuje sie miesza¬ nine w stanie wrzenia w ciagu 24 godzin, a na¬ stepnie ochladza i odparowuje pod cisnieniem niz¬ szym od atmosferycznego. Pozostaly lepki syrop rozciencza sie 250 ml wody, po czym odsacza sie osadzony bezbarwny produkt, przemywa woda i suszy, otrzymujac 21-octan 3p,17a,21-trójhydroksy- -5,6§-epoksy-20-ketopregnanu.Octan 3P,17a-dwuhydroksy-5,6£-epoksy-20-keto- pregnanu otrzymuje sie z odpowiedniego zwiazku A5 przez dzialanie w znany sposób kwasem m- -chloronadbenzoesowym.Przyklad III. Do starannie mieszanej za¬ wiesiny 10 g 3p,17a-dwuhydroksy-5,6§-epoksy-16a- -metylo-20-ketopregnanu w 40 ml czterowodoro- furanu dodaje sie w temperaturze 25°C 20 ml 57°/ó wodnego roztworu kwasu jodowodorowego, otrzy¬ many roztwór przybiera barwe ciemnoczerwona.Roztwór ten miesza sie w ciagu Va godziny, osa¬ dzajaca sie najpierw substancja przechodzi w stan zawiesiny. Nastepnie wkrapla sie roztwór 20 g wodorosiarczynu sodowego w 100 ml wody, w wy¬ niku czego zabarwienie jodowe znika i wydziela sie stala substancja. Po rozcienczeniu mieszaniny 400 ml wody, dokladnym przemyciu odsaczonego stalego produktu i wysuszeniu go, otrzymuje sie 9,3 g (97,5°/o wydajnosci teoretycznej A5-3|3,17a- -dwuhydroksy-16a-metylo-20-ketopregnenu o tem¬ peraturze topnienia 226—236°C. [a]D = —71,9° (w pirydynie).Przyklad IV. Do 1 litra chlorku metylenu dodaje sie 108,6 g 3p,17a-dwuhydroksy-5,6?-epoksy- -l5a-metylo-20-ketopregnanu, a nastepnie 80 g 30% roztworu bromowodoru w lodowatym kwasie oc¬ towym. W otrzymanym roztworze o barwie zielon¬ kawej osadza sie powoli bezbarwna substancja. Po 5-minutowym mieszaniu w temperaturze 27°C do¬ daje sie 100 ml metanolu i niewielka ilosc roz¬ tworu 47,4 g bromu w 100 ml chlorku metylenu, co powoduje zabarwienie mieszaniny na czerwono.Nastepnie wprowadza sie gazowy chlorowodór, przy czym wprowadzanie gazu przerywa sie po zniknieciu czerwonego zabarwienia roztworu i wówczas dodaje sie pozostala ilosc bromu z pred¬ koscia równa predkosci wchlaniania tego pier¬ wiastka. Stala substancja rozpuszcza sie powoli i po wprowadzeniu calej ilosci bromu nadaje roz- * tworowi zabarwienie bladopomaranczowe. Po 5- . -minutowym mieszaniu i odparowaniu mieszaniny pod cisnieniem nizszym od atmosferycznego w tem¬ peraturze ponizej 30°C, rozpuszcza sie otrzymana sub- ,5 stancje w 200 ml acetonu i ponownie odparowuje roztwór, a pozostalosc miesza sie z 1560 ml ace-. tonu i do zawiesiny dodaje sie 300 g octanu potaso¬ wego. W ciagu nastepnych 20 godzin utrzymuje sie mieszanine w stanie wrzenia, po czym zateza le sie ja pod cisnieniem nizszym od atmosferycznego do objetosci 300 ml i dodaje 5 litrów wody. Po odsaczeniu utworzonego osadu, przemywa sie go dokladnie woda i suszy, otrzymujac 120 g (95,5% wydajnosci teoretycznej) 21-octanu 3|3,17a, 21-trój- 15 hydroksy-5,6?-epoksy-16a- metylo-20 - ketopregna- nu w postaci stalego produktu o barwie bladozól- tej.Roztwór 120 g tego produktu w 480 ml czterowodo- rofuranu ochladza sie do temperatury 20°C, przy 20 czym podczas ochladzania dodaje sie 240 ml 57% wodnego roztworu kwasu jodowodorowego tak, aby temperatura nie przekroczyla 35°C. Roztwór na¬ biera barwy glebokiej czerwieni, a po uplywie 10 minut osadza sie stala substancja. Po 20-minuto- 25 wym mieszaniu dodaje sie 60 ml 20% roztworu wodorosiarczynu sodowego, co powoduje zmiane barwy na jasnozólta i powstawanie bladozóltego stalego osadu.Nastepnie rozciencza sie mieszanine 5 litrami 30 wody i po odsaczeniu jasnozóltego produktu prze¬ mywa sie go woda. Pozostalosc na filtrze miesza sie z 500 ml 1% roztworu weglanu potasowego, ponownie odsacza, plucze woda i suszy w tempe¬ raturze 80°C, otrzymujac 115 g A5-16a-metylo-3P, 35 17a-dwuhydroksy-21-acetoksy-2-keto - pregnanu.Po przekrystalizowaniu z acetonu otrzymuje sie 95 g produktu o temperaturze topnienia 179— 182°C. Czysty produkt topi sie w temperaturze 182—184°C. 40 Odpowiednie zwiazki nienasycone w pozycji 5 otrzymuje sie z podobnie wysoka wydajnoscia przez zredukowanie odpowiednich czystych a,a- i P,p- -epoksy steroidów z zastosowaniem kwasu jodo¬ wodorowego w czterowodorofuranie. 45 Przyklad V. W zimnej kapieli wodnej mie¬ sza sie roztwór 15 g 21-octanu 3P,16a,17a,21-cztero- hydroksy-5,6§-epoksy-20-ketopregnanu w 45 ml czterowodorofuranu, dodaje powoli 30 ml 57% wodnego roztworu kwasu jodowodorowego. Ciem- 50 noczerwona mieszanine miesza sie w ciagu 1/2 go¬ dziny, a nastepnie laczy z 150 ml 20% wodorosiar¬ czynu sodowego, po czym dodaje sie 450 ml wody i calosc ekstrahuje chlorkiem metylenu. Po odpa¬ rowaniu rozpuszczalnika pod cisnieniem nizszym 55 od atmosferycznego i przekrystalizowaniu bez¬ barwnego krystalicznego osadu z metanolu, otrzy¬ muje sie 14 g 21-octanu A5-3|3,16a,17a, 21-cztero- hydroksy-20-ketopregnenu o temperaturze topnie¬ nia 193—195°C. [a]D = —26°. 60 Zwiazek wyjsciowy wytwarza sie w nastepujacy sposób. Zawiesine 30 g A5-3P,16a,17a-trójhydroksy- -20-ketopregnenu w 150 ml chlorku metylenu ochladza sie i miesza z 22,2 g kwasu m-chloronad- benzoesowego w 150 ml chlorku metylenu. Otrzy- 65 mana mieszanine miesza sie -w ciagu 3 godzin w80 620 9 temperaturze 25°C, po czym wyodrebniona bez¬ barwna stala substancje miesza sie w ciagu 5 mi¬ nut z 2Óti m'i 1% roztworu wodorotlenku sodowe¬ go i 'ponownie odsacza, otrzymujac 24 g 3P,16a,17a- -trtjTiydri3ksy-5,6i-epoksy-20-ketdpregnanu o tem¬ peraturze topnienia 214—216°C.Do roztworu 36. g otrzymanego epoksydu w 360 ml chlorku metylenu wprowadza sie 36 ml 10% roztworu chlorowodoru w metanolu i otrzy¬ mana mieszanine miesza sie w ciagu 5 minut.Nastepnie wkraola sie roztwór 16 g bromu w 80 ml chlorku metylenu, po wkropleniu pierwszej porcji roztworu wprowadza sie gazowy chlorowodór ce¬ lem zainicjowania reakcji. Pozostala czesc roztwo¬ ru bromu ddcfaje sie z predkoscia równa predkos¬ ci jego wchlaniania, która okresla zanikanie za¬ barwienia mieszaniny.Do otrzymanego bezbarwnego roztworu dodaje sie ostroznie roztwór 8 g wodoroweglanu potaso¬ wego, w 20 ml wody, przy czym mieszanina za¬ czyna sie pienic i tworzy sie osad. Po odsaczeniu mieszaniny i dokladnym przemyciu pozostalosci na filtrze woda oraz wysuszeniu, otrzymuje sie pro¬ dukt, który topi sie w temperaturze 126—154°C z rozkladem. Produkt ten rozpuszcza sie w 460 ml acetonu i do roztworu dodaje sie 92 g octanu po¬ tasowego. W ciagu nastepnych 16 godzin utrzy¬ muje sie mieszanine w stanie wrzenia* po czym niemal calkowicie odparowuje sie aceton pod cis¬ nieniem nizszym od atmosferycznego, a pozostala mase rozciencza woda. Po odsaczeniu produkt prze¬ mywa sie woda i suszy. Po przekrystalizowaniu z metanolu otrzymuje sie 21-octan 3(3,16a,17a,21- -czterohydroksy-5,6£-epoksy-20-ketopregnan, topi sie w temperaturze 188—192°C.Przyklad VI. Do roztworu 3,2 g 16,17-ace- tonidu 3P,16a,17a - trójhydroksy-5,6? - epoksy - 20- -ketopregnanu w 32 ml chlorku metylenu dodaje sie powoli, mieszajac 6,4 ml 57% wodnego roztworu kwasu jodowodorowego, po czym miesza sie ciem¬ noczerwona mieszanine w ciagu V* godziny. Na¬ stepnie dodaje sie 16 ml 20% wodorosiarczynu so¬ dowego, co powoduje odbarwienie roztworu. Od¬ dzielona faze chlorku metylenu przemywa sie do¬ kladnie woda, po czym odparowuje rozpuszczalnik pod cisnieniem nizszym od atmosferycznego i ole¬ ista pozostalosc przekrystalizowuje z acetonu, otrzymujac 16,17-acetonid A5-3p,16a,17a-trójhydro-. ksy-20-ketopregnenu z wydajnoscia wynoszaca 92% wydajnosci teoretycznej.Zwiazek wyjsciowy wytwarza sie w nastepujacy sposób. Do zawiesiny 5 g A5-3|3,16a,17a-trójhydro- ksy-20-:-ketopregnenu w 75 ml acetonu dodaje sie 0,5 g jodu i miesza w temperaturze wrzenia w ciagu V2 gadziny. Po ochlodzeniu otrzymanego roz¬ tworu dodaje sie 20 ml 20% tiosiarczanu sodowe¬ go, po czym barwa roztworu zanika.Po dodaniu 150 ml wody osadza sie bezbarwny produkty który odsacza sie, przemywa woda i prze¬ krystalizowuje z acetonu, otrzymujac 6 g acetonidu o temperaturze topnienia 204—209°C. Acetonid ten rozpuszcza sie w 50 ml chlorku metylenu, po czym dodaje sie 4,5 g kwasu m-chloronadbenzoesowego w 50 ml chlorku metylenu i miesza calosc w cia- 10 gu 2 godzin w temperaturze 25pC. Nastepnie prze¬ sacza sie mieszanine, roztwór w chlorku metylenu plucze 2% roztworem wodoroweglanu potasowego do uzyskania wartosci pH 8, a nastepnie woda do s ustalenia wartosci pH 7. Po odparowaniu chlorku metylenu pod cisnieniem nizszym od atmosferycz¬ nego i przekrystalizowaniu otrzymanego osadu z acetonu, otrzymuje sie 16,17-acetonid 3P,16a,17a- -trójhydroksy-5,6|-epoksy-20-ketopregnanu o tem- 10 peraturze topnienia 201^203°C. : ¦' ¦¦¦"<:¦. PL