DE2744255A1 - Verfahren zur herstellung neuer steroidverbindungen mit 19-staendiger sauerstoffunktion - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer steroidverbindungen mit 19-staendiger sauerstoffunktionInfo
- Publication number
- DE2744255A1 DE2744255A1 DE19772744255 DE2744255A DE2744255A1 DE 2744255 A1 DE2744255 A1 DE 2744255A1 DE 19772744255 DE19772744255 DE 19772744255 DE 2744255 A DE2744255 A DE 2744255A DE 2744255 A1 DE2744255 A1 DE 2744255A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- formula
- hydroxy
- compounds
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/007—3 membered carbocyclic rings in position 6-7
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/001—Lactones
- C07J21/003—Lactones at position 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/003—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring the S atom directly linked to a ring carbon atom of the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J33/005—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton spiro-condensed
- C07J33/007—Cyclic thioketals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Verfahren zur Herstellung neuer Steroidverbindungen mit 19-stä'ndiger Sauerstoffunktion
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von neuen 19-oxygenierten Steroidverbindungen der Spiroxan-Reihe der
Formel
(D
1 2
worin R ein Wasserstoffatom und R eine n-orientierte
1 2
Niederalkanoylthiogruppe bedeutet, oder R. und R zusammen
für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder für eine a- oder
3 ß-orientierte Methylengruppe stehen, R einen Rest der
Teil formel
R,3
R3 - C - R3
a ( c
3 3
darstellt, worin R' und R1 je einzeln ein Wasserstoffatom
a D τ
oder ein Niedern]kvlrest ist und R eine freie oder
J c
8Q98U/0876
Akz.: P 27 AA 255.3
Π 2- j ^ACHOtREJCHTJ
• 27U255
veresterte Hydroxylgruppe oder eine Niederalkoxygruppe dar-
3 3
stellt, oder R und R1 zusammen für eine Oxogruppc stehen,
a ο ο
in welchem Falle R% ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest,
eine freie Hydroxylgruppe oder eine Nialeralkoxygruppe darstellt,
und R aiei Wasserstoffatome oder eine'Oxogruppe bedeutet,'sowie
von entsprechenden 17p-Hydroxy-21-carbonsMuron
der 17«-Pregnan-Reihe und Salzen davon,worin K und Jl zusammen
fUr eine C-C-Bindung oder eine Methylengruppe stoben und ]l
die oben genannte Bedeutung besitzt, und von 1,2-Dehydroderivaten aller dieser Verbindungen, sowie eile diese
Verbindungen selber einschliesslich der Salze und 1,2-Dehydroderivate.
Gegenstand der Erfindung sind weiter auch pharmazeutische Präparate, welche die neuen Verbindungen als Wirkstoffe
enthalten, und Verfahren zur Herstellung dieser Präparate, sowie die therapeutische Anwendung dieser Verbindungen
und Präparate.
Wenn nicht anders angegeben wird, bezieht sich der Ausdruck "nieder", verwendet im Zusammenhang mit der Definition
einer Verbindung oder eines Substituenten, auf eine Verbindung
oder einen Substituenten enthaltend nicht mehr als 7, vorzugsweiße nicht mehr als 4 Kohlenstoffs tome.
Eine veresterte Hydroxylgruppe leitet sich von den
in der Steroidchemie gebräuchlichen Carbonsäuren ab, z.B. von Monocarbonsäuren mit 1-18 C-Atomen, und insbesondere von
geraden oder verzweigte! Niederalkansäurcn, wie Ameisen-,
Propion-, Butter-, Isobutter-, Valerian-, Isovalerian-,
Triinethylessig-, Hexan-, 2,2-Dimethylbutter-,
Heptan- und vor allem Essigsäure. Man kann aber auch Säuren verwenden, welche ungesättigt und/oder in üblicher Weise
substituiert sind, z.B.: Phenyl- und Cyclohexyl essigsäure Phenoxyessigsäure, ß-Cyclopenty]propionsäure, Halogenessigsäuren, wie Chloresslgsäure und Trifluorccsigsäure, Aini.noessigsäure,
«- oder ρ-Oxypropionsa'urc, Benzoesäure und
Undecylcnsäure, sowie auch nlederaljphalisehe Dicarbonsäuren, '
wie Bcrn<;t:oin-und Glutarsäure, deren zweite Carboxylgruppe
8098U/0876
-43 -
als Salz mit einem Alkalimetall, z.B. Kalium oder Natrium, vorliegen kann. 27 A4 25 5
Eine Niederalkanoylthiogruppe leitet sich insbesondere
von den genannten Niederalkansiiuren ab, vor allem ist sie die Acetylthiogruppe.
Ein Niederalkylrest ist vorzugsweise ein solcher mit gerader Kohlenstoffkette, z.B. Aethyl, Propyl, Butyl und
insbesondere Methyl. Bevorzugte Niederalkoxyreste entsprechen
den genannten bevorzugten Niederalkylresten; besonders bevorzugt ist der Methoxyrest.
Die oben erwähnten 17-Hydroxy-17a-pregnan-21-carbonsMuren,
welche durch die Formel
CH3 OU
. (CH2)2·COOH
(IA)
12 3
worin R , R und R die obgenannten Bedeutungen haben und worin eine zusätzliche 1,2-Doppelbindung vorhanden sein kann, charakterisiert sind, und die entsprechenden Lactone der
worin R , R und R die obgenannten Bedeutungen haben und worin eine zusätzliche 1,2-Doppelbindung vorhanden sein kann, charakterisiert sind, und die entsprechenden Lactone der
4
Formel I, worin R eine Oxogruppe bedeutet, bzw. ihre 1,2-Dehydroderivate, stehen in einer engen Beziehung zueinander, wobei die ersteren lediglich die hydratisierte Form der letzteren darstellen.
Formel I, worin R eine Oxogruppe bedeutet, bzw. ihre 1,2-Dehydroderivate, stehen in einer engen Beziehung zueinander, wobei die ersteren lediglich die hydratisierte Form der letzteren darstellen.
1 2
Hydroxysäuren der Formel IA, worin R und R zusammen
eine C-C-Bindung oder eine Methylengruppe darstellen, sowie ihre entsprechenden 1,2-Dehydroderivate, können, wie bereits
erwähnt wurde, auch in Form ihrer Salze vorliegen.
In Frage kommen insbesondere Metall- und Ammoniumsalze, wie
Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Calcium-,
Magnesium- und vorzugsweise Kaliumsalzc, bzw. Ammoniumsalze
abgeleitet von Ammoniak oder einer geeigneten,vorzugsweise physiologisch verträglichen, organischen stickstoffhaltigen
Base. Als Base kommen sowohl Amine, wie Niederalkylamine,
8Q98U/G878
-44 -
z.B. Triethylamin, Hydroxyniederalkylamine, z.B. 2-Hydroxyäthylamin,
Di- (2-Hydroxya*thyl)-amin oder Tri-(2-hydroxyUthyl)-amin,
Cycloalkylamine, z.B. Dicyclohexylamin, oder Benzylamine,
z.B. Benzylamin und NjN'-Dibenzylitthylendiamin, als auch stickstoffhaltige
heterocyclische Verbindungen, z.B. solche aromatischen Charakters,wie Pyridin oder Chinolin, oder solche mit
einem mindestens.teilweise gesattigten heterocyclischen Ring,
wie N-Aethylpiperidin, Morpholin, Piperazin oder N,N'-Dimethylpiperazin,
in Betracht.
Unter Verbindungen der Formel I bzw. IA sind diejenigen
3
hervorzuheben, worin R eine gegebenenfalls veresterte oder durch Niederalkyl verätherte Hydroxymethylgruppe bedeutet.
hervorzuheben, worin R eine gegebenenfalls veresterte oder durch Niederalkyl verätherte Hydroxymethylgruppe bedeutet.
1 Unter Verbindungen der Formel I bzw. IA, worin R und R
zusammen eine Methylengruppe bedeuten, sind diejenigen bevorzugt,
worin diese ß-orientiert ist.
Zu bevorzugten Verbindungen gehören auch Alkalimetallsalze, insbesondere Kaliumsalze der Verbindungen der Formel IA,
1 2
worin R und R zusammen für eine C-C-Bindung oder insbesondere eine Methylengruppe stehen.
worin R und R zusammen für eine C-C-Bindung oder insbesondere eine Methylengruppe stehen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen zeichnen sich durch
günstige biologische Eigenschaften aus und stellen somit wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar. Insbesondere weisen sie
eine starke Aldosteron-antagonistische Wirkung auf, indem sie
die durch Aldosteron hervorgerufene übernutssige Natrium-Retention
und Kalium-Exkretion herabsetzen. Deshalb finden sie als Kaiium-sparende Diuretika eine wichtige Anwendung
in der Therapie.
Spiroxan-Derivate mit Aldosteron-antagonisierender Wirkung sind bekannt, vgl. z.B. Fieser und Fieser: Steroids;
Seite 708 (Reinhold Publ. Corp., New York, 1959) und Britische Patentschrift Nr. 1,041,534; bekannt sind auch analog
wirksame 17ß-Hydroxy-21-carbonsiiuren und ihre Salze, vgl. z.B.
U.S. Patentschrift 3,849,404. Bisher in dor Therapie angewendete
Verbindungen dieser Art haben jedoch einen beträchtlichen Nachteil, indem sie immer eine gewisse sexual-spczifische
8098.14/0878
-45 -
Aktivität besitzen, welche sich bei der üblichen langdauernden Therapie früher oder später störend
auswii'kt. Besonders unerwünscht sind dabei Störungen, die auf
die antiandrogene Wirksamkeit der bekannten Antialdosteron— Präparate zurückzuführen sind.
Es wurde jetzt gefunden, dass die oben charakterisierten 19-oxygenierten Steroid-Verbindungen überraschenderweise diese
unerwünschten Nebenwirkungen in einem wesentlich geringeren
Ausmass aufweisen, obwohl die günstige Antialdosteron-Wirkung
erhalten bleibt. So liegt z.B. beim 19-Hydroxy-7aacetylthio-20-spirox-.4-en-3-on
die antialdosteron-wirksame Dosis ab etwa 3 mg/kg peroral (Kagawa-Test mit adrenalektomisierten
männlichen Ratten), wogegen eine nachweisbare anti-androgene Wirkung erst bei Dosen von über 60 mg/kg peroral
[kastrierte, mit Testosteron-propionat behandelte Ratten] eintritt.
Die erfindungsgemassen Verbindungen der eingangs
charakterisierten Formel 1, sowie die entsprechenden
] 7-■] ydrnxy-17a-prcgnan-21-carbonsyuren und ihre Galze, sowie
1,2-Dchydroderivate aller dieser Verbindungen, können in
an sich bekannter Weise hergestellt werden.
1 2
So werden Verbindungen, worin R und R zusammen eine
C-C-Bindung darstellen, sowie ihre 1,2-Dehydroderivate,gemäss
einer allgemeinen Methode erhalten, indem man einen entsprechenden
G,7-gesätti igten Ausgangsstoff der Formel II
(ID
809 814/0878
-46 -
27U255
3 4
worin R und R die obgenannte Bedeutung haben, beziehungsweise eine entsprechende 19-oxygenierte 17-Hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure, beziehungsweise ein 1,2-Dehydroderivat dieser Verbindungen, oder einen 3-Enoläther der 1,2-gesättigten Verbindungen, in der 6,7-Stellung und gegebenenfalls zugleich auch in der 1,2-Stellung dehydriert, wobei die gegebenenfalls vorhandene 3-Aether-gruppe gespalten wird. Die 6,7-Dehydrierung erfolgt gemäss an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Behandlung mit einem dehydrierend wirkenden Chinon, z.B. Chloranil oder insbesondere 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-l,4-benzochinon. Bei der Anwendung des ersteren arbeitet man vorzugsweise bei Siedehitze in organischen Lösungsmitteln, z.B. aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol oder Xylol, niederaliphatischen Alkoholen, wie Aethanol, Propanol oder tert.-Butylalkohol, niederaliphatischen Ketonen, wie Aceton oder 2-Butanon, aliphatischen Estern, wie Aethylacetat, oder cyclischen Aethern, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran. Bei Anwendung des Dichlordicyanbenzochinons arbeitet man vorzugsweise in Anwesenheit von Salzsäure bei oder unterhalb Zimmertemperatur in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, z.B. einem der oben genannten.
worin R und R die obgenannte Bedeutung haben, beziehungsweise eine entsprechende 19-oxygenierte 17-Hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure, beziehungsweise ein 1,2-Dehydroderivat dieser Verbindungen, oder einen 3-Enoläther der 1,2-gesättigten Verbindungen, in der 6,7-Stellung und gegebenenfalls zugleich auch in der 1,2-Stellung dehydriert, wobei die gegebenenfalls vorhandene 3-Aether-gruppe gespalten wird. Die 6,7-Dehydrierung erfolgt gemäss an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Behandlung mit einem dehydrierend wirkenden Chinon, z.B. Chloranil oder insbesondere 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-l,4-benzochinon. Bei der Anwendung des ersteren arbeitet man vorzugsweise bei Siedehitze in organischen Lösungsmitteln, z.B. aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol oder Xylol, niederaliphatischen Alkoholen, wie Aethanol, Propanol oder tert.-Butylalkohol, niederaliphatischen Ketonen, wie Aceton oder 2-Butanon, aliphatischen Estern, wie Aethylacetat, oder cyclischen Aethern, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran. Bei Anwendung des Dichlordicyanbenzochinons arbeitet man vorzugsweise in Anwesenheit von Salzsäure bei oder unterhalb Zimmertemperatur in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, z.B. einem der oben genannten.
In analoger Weise kann man auch einen entsprechenden 3-Enoläther, vorzugsweise einen Niederalkyl-, wie Methyl- oder
Aethyl-enoläther, umsetzen, oder aber durch Einwirkung von Mangandioxid, vorzugsweise in einem halogcnierten Kohlenwasserstoff,
wie Chloroform oder Dichlormethan, zum gewünschten Endstoff dehydrieren, wobei der Aether-bildende Rest abgespalten
wird. Den anzuwendenden 3-Aether kann man nach allgemein bekannten
Methoden erhalten, vorzugsweise durch Behandeln eines entsprechenden 4,5-ungesifttigten 3-Ketons mit einem entsprechenden
Ameisensäure-orthocster, wie Methylorthoformiat
oder Aethylorthoformiat, unter Säurekatalyse.
809814/0878
-Λ7 -
Die gegebenenfalls durchzuführende gleichzeitige 1,2- und 6,7-Dehydrierung der 1,2-gesättigten 4-En-3-on-Verbindungen
oder ihrer 3-EnolUther, erfolgt auch in an sich
bekannter Weise durch Behandlung mit einem dehydrierend wirkenden Chinon, vor allem 2,3-DiChIOr-S, o-dicyan-l^-benzochinon.
Vorzugsweise lässt man das letztgenannte Reaktionsmittel bei Siedehitze während mehreren, z.B. 6-24 Stunden einwirken; als
Lösungsmittel kann man diesselben organischen Lösungsmittel, wie oben fUr die Chloranil-Dehydrierung genannt wurden,
anwenden.
1 2
Verbindungen der Formel I, worin R und R zusammen
3 eine Doppelbindung oder eine Methylengruppe darstellen, R die
4
obgenannten Bedeutungen hat und R eine Oxogruppe bedeutet, sowie ihre 1,2-Dehydroderivate, können auch in an sich bekannter Weise durch den Aufbau des Lactonringes ausgehend von entsprechenden 17-Oxoverbindungen der Formel
obgenannten Bedeutungen hat und R eine Oxogruppe bedeutet, sowie ihre 1,2-Dehydroderivate, können auch in an sich bekannter Weise durch den Aufbau des Lactonringes ausgehend von entsprechenden 17-Oxoverbindungen der Formel
CH,
(III)
R1
1 3
worin R bis R die unmittelbar vorangehend erwähnte Bedeutung haben, bzw. ihren 1,2-Dehydroderivaten, hergestellt werden. Der Ausgangsstoff der Formel III wird nach konventionellem Schutz der 3-Oxogruppe (z.B. als Ketal oder Thioketal) und gegebenenfalls auch einer 19-ständigen Oxogruppe, mit Dimethylsulfoniummethylid, z.B. gemäss dem in der U.S. Patentschrift Nr. 3,320,242 beschriebenen Verfahren, umgesetzt, das erhaltene 17ß,20-Epoxy-17a-methyl-steroid mit dem a-Carbanion eines Ν,Ν-Diniederalkylacetamids (bzw. einem am Methyl durch ein Alkalimetall, wie Natrium oder Lithium, metallierten Ν,Ν-Diniederalkylacetamid) in an sich bekannter Weise, vgl. z.B. J. Org. Chem. 3J, 1907-1918 (1972) und Chem. Ber. 105, 1621-1633 (1972), kondensiert, und ein erhaltenes N,N-Dinieder-
worin R bis R die unmittelbar vorangehend erwähnte Bedeutung haben, bzw. ihren 1,2-Dehydroderivaten, hergestellt werden. Der Ausgangsstoff der Formel III wird nach konventionellem Schutz der 3-Oxogruppe (z.B. als Ketal oder Thioketal) und gegebenenfalls auch einer 19-ständigen Oxogruppe, mit Dimethylsulfoniummethylid, z.B. gemäss dem in der U.S. Patentschrift Nr. 3,320,242 beschriebenen Verfahren, umgesetzt, das erhaltene 17ß,20-Epoxy-17a-methyl-steroid mit dem a-Carbanion eines Ν,Ν-Diniederalkylacetamids (bzw. einem am Methyl durch ein Alkalimetall, wie Natrium oder Lithium, metallierten Ν,Ν-Diniederalkylacetamid) in an sich bekannter Weise, vgl. z.B. J. Org. Chem. 3J, 1907-1918 (1972) und Chem. Ber. 105, 1621-1633 (1972), kondensiert, und ein erhaltenes N,N-Dinieder-
809814/0878
-AS-
alkyl-, insbesondere ein N,N-Dimethyl-17ß-hydroxy-steroid-21-carboxamid
durch Behandeln mit einem sauren Kationenaus tauscher, z.B. gemäss dem in der Deutschen Offenlegungsschrift
Nr. 2424572 beschriebenen Verfahren, und unter gleichzeitiger oder nachfolgender Freisetzung der geschützten Oxogruppen in
das gewünschte Lacton umgewandelt.
6,7-Dehydroverbindungen der Formel I,
1 2
worin R und R zusammen eine C-OBindung darstellen,, können^
wenn erwünscht, durch Anlagerung einer Niederalkan-Thiosäure zu den entsprechenden Endstoffen, worin R ein Wasserstoffatom
und R eine α-orientierte Niederalkanoylthiogruppe ist, umgewandelt
werden. Die Anlagerung erfolgt in an sich bekannter Weise; vorzugsweise erhitzt man die betreffende 6,7-Dehydroverbindung
in überschüssiger Thiocarbonsäure, gegebenenfalls unter Bestrahlung mit ultraviolettem Licht. - Ueblicherweise
verlauft die Reaktion mit genügender Geschwindigkeit bei Temperaturen schon wenig oberhalb 50 ; demnach ist es vorteilhaft,
im Falle niedriger siedender Thiocarbonsäuren,z.B. insbesondere der Thioessigsäure, bei der Siedehitze umzusetzen}
bei höher siedenden Thiocarbonsäuren dagegen die Reaktionstemperatur bei etwa 90-l00°C zu halten; die notwendingen
Reaktionszeiten können sich bis zu mehreren Stunden erstrecken, gewährleisten jedoch eine ausreichende Umsetzung unter milden
Bedingungen. In einem typischen Verfahren kristallisiert das gebildete Produkt direkt nach Abkühlen, gegebenenfalls
nach vorangehendem Abdampfen überschüssigen Reaktionsmittels; gewünschtenfalls kann das Produkt aber auch in üblicher Weise,
z.B. durch Chromatographie, isoliert bzw. gereinigt werden. Durch diese Anlagerung entsteht vorwiegend ein einziges
Isomere, dem auf Grund der Analogie mit anderen bekannten ähnlichen Verbindungen die oben angegebene Struktur
1 2
(R ist Wasserstoff, R ist eine α-ständige Niederalkanoylthio-gruppe)
geniüss dem heutigen Stand des Wissens züge-
8Q98U/0876
27U255
schrieben wird. Die materiellen Unterlagen der Beschreibung,
die sich auf Produkte dieser Art beziehen, sollten jedoch bei einer all fall igen nachtraglichen Zuordnung einer anderen
Strukttir in Geltung bleiben.
6,7-üehydroverbindungen der Formel I,
1 2
worin R und R zusammen eine C-C-Bindung darstellen, sowie die entsprechenden ITß-Hydroxy-Zl-carbonsäuren in Form ihrer Salze, können, wenn erwünscht, durch Anlagerung einer Methylen-
worin R und R zusammen eine C-C-Bindung darstellen, sowie die entsprechenden ITß-Hydroxy-Zl-carbonsäuren in Form ihrer Salze, können, wenn erwünscht, durch Anlagerung einer Methylen-
1 2
gruppe zu den entsprechenden Endstoffen, worin R und R zusammen die 6«,7- oder insbesondere 6ß,7-Methylengruppe bedeuten,
umgewandelt werden. Die Anlagerung erfolgt nach an sich bekannten Methoden; als eine bevorzugte Variante ist
jedoch diejenige zu erwähnen, worin eine entsprechende obgenannte 6,7-I)chydroverbindung mit Dimethyloxosulfoniummethylid
umgesetzt wird. Diese Variante hat auch den wesentlichen Vorteil, dass sie bei Verbindungen mit freier 19-Hydroxylgruppe
eine sehr hohe Stereospezifitä't aufweist und vorwiegend
6,7-Methylenverbindungen mit der bevorzugten ß-Konfiguration
der Methylengruppe liefert. Die Umsetzung wird z.B. zweckmUssig
so ausgcf iihrt, dass man unter einem inerten Gas, wie in der
Stickstoffatmosphäre, und unter Ausschluss von
Feuchtigkeit eine Mineralöl-Dispersion von Natriumhydrid mit Trimethy]sulfoxoniumjodid zusammenbringt und Dimethylsulfoxid
zusetzt, worauf die Bildung des Dimethyloxosulfoniummethylids
stattfindet. Zu diesem in situ hergestellten Reagens wird der 6,7-ungesättigte Steroidausgangsstoff im Mol-Verhältnis
(Reagens:Steroid) von etwa 1:1 bis 5:1 gegeben. Man lässt die
Reaktion bei etwa Raumtemperatur ablaufen und behandelt das Rcaltionsgemisch mit Wasser, wonach man das Steroid nach
üblichen Methoden isoliert. Bei solchen Endstoffen, die alkalicmpfindliche
Gruppen, wie Lacton- odnr Ester-Gruppen enthalten,
8098U/0876
- ie -
ao 27U255
ist die Zersetzung des Reaktionsgemisches zweckmässig so zu führen,
dass das pH möglichst im neutralen oder schwach sauren Bereich bleibt.
Wenn erwünscht, kann man die erhaltenen Verbindungen im
Rahmen der oben charakterisierten Endstoffe ineinander umwandeln.
So kann man 1,2-gesättigte Verbindungen zu den entsprechenden
1,2-Dehydroderivaten in an sich bekannter Weise dehydrieren. Man kann dazu biologische Dehydrierungsverfahren
anwenden, z.B. mittels der Mikroorganismen Corynebacterium
Simplex oder Septomyxa affinis oder ihrer Enzymsysteme dehydrieren,
oder mit Selendioxid in einem organischen Lösungsmittel, z.B. tert-Butylakohol, behandeln. Vorzugsweise wird
jedoch mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-l,4-benzochinon, z.B wie oben fUr die gleichzeitige 1,2- und 6,7-Dehydrierung beschrieben
wurde, umgesetzt.
1 2
Verbindungen, worin R und R zusammen eine C-C-Bindung
Verbindungen, worin R und R zusammen eine C-C-Bindung
oder eine Methylengruppe darstellen und R eine Oxogruppe ist,
kann man auch in an sich bekannter Weise in die entsprechenden 17a-Hydroxy-21-carbonsäuren bzw. Salze davon umwandeln, indem
man sie mit einer Alkali- oder Erdalkalibase hydrolysiert, worauf man gegebenenfalls, wenn die freie Säure erwünscht ist,
diese durch Ansäuern freisetzt.
Als Alkali- bzw. Erdalkalibasen verwendet man z.B. entsprechende Hydroxide, wie Natrium- und insbesondere Kaliumhydroxid,
Carbonate, wie Natrium- und Kaliumcarbonat, oder Hydrogencarbonate, wie Natrium- und Kaliumhydrogencarbonat:;
8098U/0876
als Reaktionsmedium verwendet man zweckmässig Geraische von
Wasser mit einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise mit solchen, die mit Wasser mischbar sind, z.B.
mit Niederalkanolen, wie Methanol, Aethanol oder Isopropylalkohol,
mit cyclischen Aethern, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, mit Niederalkanonen, wie Aceton oder 2-Butanon, oder
mit Niederalkylamiden niederaliphatischer Carbonsäuren, unter diesen insbesondere mit N,N-Dimethylformamid. Vorzugsweise
verwendet man nicht mehr als eine äquivalente Menge Base und vermeidet energische Reaktionsbedingjngpn,welche die Sauerstofffunktion
in der 19-Stellung beeinträchtigen könnten. Wenn eine
Ester-Bindung in der 19-Stellung vorhanden ist, sei es in einer acylierten 19-Hydroxylgruppe oder in einer veresterten
19-Carboxylgruppe, so wird sie üblicherweise unter den oben
geschilderten Bedingungen gleichzeitig mit der LaCton-Bindung hydrolytisch gespalten.
Die derart erhaltenen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze können in die entsprechenden freien 17ß-Hydroxy-21-carbonsäuren
umgewandelt werden, indem eine Lösung, bzw. Suspension eines Salzes in Wasser oder einem Wasser enthaltenden
organischen Lösungsmittel angesäuert wird.
Freie 17ß-Hydroxy-21-carbonsäuren
kann man auch gewünschtenfalls durch Behandeln mit einer entsprechenden
Base in Salze umwandeln; auf diese Weise werden vorteilhaft Ammoniumsalze und Salze organischer Basen, z.B.
der eingangs genannten, hergestellt.
Die oben charakterisierten Ausgangsstoffe der Formel II, sowie entsprechende 19-oxygenierte 17ß-Hydroxy-3-oxo-17ctpregn-4-en-21-carbonsäuren
der Formel
809814/0878
- Ui -
..(CH2)2COOH
worin RJ die obgenannte Bedeutung hat, und Salze davon, sowie
die entsprechenden 1,2-Dehydroderivate aller dieser Verbindungen sind neu und besitzen vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften
gleicher Art, wie fllr die Endstoffe der Formel I bzw.
IA oben angegeben wurde, und können in gleicher Weise wie diese in der Therapie Anwendung finden. Auch sie gehören zum Gegenstand
der Erfindung, sowie die nachfolgend beschriebenen Verfahren zur Herstellung derselben.
Dl· Verbindungen der Formel II bzw. HA sind erhaltlich,
Indem man in einem entsprechenden Derivat mit geschützter
3-Oxogruppe die Schutzgruppe unter Freisetzung der Oxogruppe entfernt. Als Derivate mit geschützter 3-0xogruppe kommen
3-Enoläther, 3-Ketale und insbesondere 3-Thioketale in Betracht.
Als 3-Enoläther sind NiederalkylenolUther (d.h. Verbindungen mit der 3-Niederalkoxy-3,5-dien-Gruppierung) und insbesondere
Aethyl- und Methylenoläther bevorzugt. Als 3-Ketale sind diejenige
bevorzugt, die sich von Niederalkanolen, wie Methanol oder Aethanol, und insbesondere von α- oder ß-Glykolen, wie 1,2-
oder 1,3-Propandiol, 1,2- oder 2,3-Butandiol, und vor allem
Aethylenglykol ableiten. Als 3-Thioketale kommen insbesondere diejenigen in Betracht, die sich von Schwefelanalogen der bereits
genannten Glykole ableiten; besonders bevorzugt sind 3,3-Aethylendithio-Derivate.
Die Abspaltung dieser Schutzgrtfpen erfolgt in an sich
bekannter Weise durch Hydrolyse, vorzugsweise unter den allgemeinen Bedingungen der Säurekatalyse. Bei Thioketalen arbeitet
man aber vorzugsweise unter Zusatz einer Schwefel-bindenden Verbindung, z.B. eines Metallsalzes, insbesondere Schwermetal. 1-
8098U/0876
salzes, wie Caditmimcarbonat und/oder Quecksilber(Il)chlorid. Da
das letztgenannte Mittel selber in Anwesenheit von Wasser stark sauer reagiert, ist bei seiner Anwendung keine zusatzliche
Saure als Katalysator notwendig.
Die Verbindungen der Formel II bzw. IIA können auch z.B.
hergestellt werden, indem man in 19-unsubstituierten . Steroiden der 20-Spiroxan-Reihe die lOß-ständige Methylgruppe in einen
sauers toffhaltigen Rest, wie eine Hydroxymethyl-, Formyl- oder
Carboxylgruppe, iii an sich bekannter Weise umwandelt. Unter
den zahlreichen Methoden, die zu diesem Resultat führen, ist beispielsweise das in den Britischen Patentschriften
Nr. 994,746; 994,747 und 994,749 beschriebene mehrstufige allgemeine Verfahren zu nennen. In der ersten Stufe dieses
Verfahrens wird ein 6ß-IIydroxysteroid nit m substituierter lOß-Methylgruppe
mit einem Bleitetraacylat, wie insbesondere Bleitetraacetat, in Gegenwart von Jod unter Entstehung eines
6ß ^9-Epoxy-steroids umgesetzt und gewünschtenfalls nachfolgend
mit einem geeigneten starken Oxidationsmittel, z.B. einem Derivat des sechswertigen Chroms, wie insbesondere mit Chromtrioxid
in Essigsäure, zum Lacton einer entsprechenden 6ß-Hydroxy-19-Sciure
oxidiert und anschliessend, wenn erwünscht, zum cyclischen Hemiacetal eines 6ß-Hydroxy-19-aldehyds mit einem
Diniederalkylaluminiuinhydrid, z.B. Diisübutylaluminiumhydrid,
reduziert. In einer weiterm Stufe des Verfahrens wird die
6ß,19-Sauerstoffbrücke gespalten. Dies kann im Falle der
erwiihntcn Hemiacetale und Lactone hydrolytisch erfolgen; es ist
jedoch vorteilhaft, die Aufspaltung der Sauerstoffbrücke mit einer reduktiven Eliminierung des Sauerstoffatoms in der
6ß-Stellung zu verknüpfen. Dazu ist besonders geeignet die Umsetzung eines geeigneten 6ß,19-Epoxysteroids mit Zink:wenn
der Ausgangsstoff eine 3-0>;ogruppe nebst einer 4,5-Doppelbinduvig
enthalt, so wird das Sauerstoffatom in der 6-Stellung
durch Yfassei stoff cm setzt, und man erhalt direkt die Verbindung
8098U/0876
- TA -
274Λ255
der Formel II bzw. HA; wenn der zu reduzierende Ausgangsstoff
in der 5oc-Stellung ein Halogenatom, z.B. ein Chlor- oder
Bromatom, tragt, so bildet sich eine 5,6-Doppelbindung. Wenn ein so erhaltenes Zwischenprodukt eine Oxogruppe in 3-Stellung
besitzt, so isomerisiert es unter der üblichen Säureoder Basen-Katalyse zu der gewünschten 4,5-ungesätfctgten
3-Oxoverbindung der Formel II bzw. IIA.
Alternativ kann man eine Verbindung der Formel II auch
herstellen, indem man in einer 5,6-ungesättigten 3-Hydroxyverbindung
der Formel
.4
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und welche nach dem vorangehenden allgemeinen Verfahren
zuganglich ist, die 3-Hydroxylgruppe, welche α- oder insbesondere
p-orientiert und gegebenenfalls durch eine leicht abspaltbare Carbonsaure verestert sein kann, zur Oxogruppe dehydriert und
gleichzeitig oder nachtraglich die 5,6-Doppelbindung in die
4,5-Stellung isomerisiert. Sauers to ffhalt ige funktionelle
3
Gruppen im Rest R werden dabei, wenn notwendig, durch geeignete konventionelle Schutzgruppen vorübergehend geschützt. GemSss einem bevorzugten zweistufigen Verfahren wird zunachtst die 3-Hydraxylgruppe in an sich bekannter Weise, z.B. mit eitier Verbindung des sechswertigen Chroms, wie insbesondere mit Chromtrioxid in wässriger Schwefelsaure
Gruppen im Rest R werden dabei, wenn notwendig, durch geeignete konventionelle Schutzgruppen vorübergehend geschützt. GemSss einem bevorzugten zweistufigen Verfahren wird zunachtst die 3-Hydraxylgruppe in an sich bekannter Weise, z.B. mit eitier Verbindung des sechswertigen Chroms, wie insbesondere mit Chromtrioxid in wässriger Schwefelsaure
8Q98U/0876
27AA255
(Jones-Reagens) dehydriert und dann separat die 5,6-Doppelbindung,
z.B. mittels der oben erwähnten sauren oder basischen Katalyse, in die 4,5-Stellung isomerisiert. Eine andere
bevorzugte Alternative der Oxydation der Hydroxylgruppe ist die Oppenauer-Oxydation, d.h. die Oxydation mit einem Keton,
wie Aceton oder Cyclohexanon, unter dem katalytischen Einfluss eines Aluminiumniederalkoxides, wie Aluminiumisopropylat. Sie
ist insbesondere deshalb vorteilhaft, weil dabei die 5,6—Doppelbindung spontan in die 4,5-Stellung wandert.
Die Oppenauer-Oxydation gelingt zudem auch bei veresterten Hydroxylgruppen, die sich von leicht abspaltbaren Sauren, z.B.
der Ameisensäure, ableiten, was für eine selektive Umwandlung von Bedeutung ist, z.B. im Falle von 3ß,19-Dihydroxyderivaten,
wo die 19-Hydroxylgruppe durch Veresterung geschützt wird.
Alternativ kann man auch in an sich bekannter Weise so vorgehen, das man an die 5,6-Doppelbindung Brom anlagert, die
3-Hydroxylgruppe zur 3-Oxogruppe, z.B. wie oben angegeben,
oxydiert, und das Produkt z.B. mit Zink oder einem Chrom(II)-SaIz
entbromiert.
Wenn ein 1,2-Dehydroderivat der Verbindungen der Formel II bzw. HA gewlinscht ist, so wird eine erhaltene 1,2-gesättigte
Verbindung in an sich bekannter Weise dehydriert, z.B. mittels der Methoden, die oben fUr die nachträgliche
1,2-Dehydrierung der Verbindungen der Formel 1 angegeben wurden.
Unter dem konventionellen Schutz der sauerstoffhaltigen
funktionellen Gruppen versteht sich in der ganzen Beschreibung die Umwandlung einer Hydroxylgruppe oder Carboxylgruppe in eine
veresterte Form, und einer Oxogruppe in einen Enoläther, wie Niederalkan-enoläther, oder Acetal bzw. Ketal, oder ein
Thioacetal bzw. Thioketal, wobei sowohl die Einführung wie die Abspaltung der Schutzgruppen in allgemein bekannter Weise
erfolgt.
Der 10ß-ständige oxygenierte Rest R kann, wenn
erwünscht, in den Verbindungen der Formel I, aber insbesondere
8098U/0878
in den Ausgangsstoffen der Formeln II, III und IV in einen
3 anderen Rest im Rahmen der Definition des Symbols R umgewandelt werden; insbesondere kann eine Hydroxylgruppe
verestert oder veräthert werden oder eine veresterte Hydroxylgruppe freigesetzt werden, eine primäre oder sekundäre
Hydroxylgruppe zu einer Oxogruppe aldehydischen bzw. ketonischen Charakters dehydriert werden, der Hydroxymethyl-
oder Formylrest zum Carboxylrest oxidiert werden, der
Carboxylrest verestert werden, ein veresterter Carboxylrest freigesetzt werden, sowie der Rest eines sekundären Niederalkyl-
oder tertiären Diniederalkylcarbiiiols durch Anlagerung eines bzw.zweierNiaderalkylreste an einen Foriuyl,
Niederalkanoyl bzw. veresterten Carboxylrest gebildet werden. Alle diese Umwandlungen erfolgen in an sich bekannter Weise
und können auch in zweckmässigen Kombinationen, und gegebenenfalls unter konventioneHan vorübergehendem Schutz
anderer vorhandener funktioneller Gruppen, wie insbesondere der 3-Oxogruppe, durchgeführt werden.
Als zweckmässige Massnahmen zum Schutz der 3-Oxogruppen
kommen insbesondere Ketalisierung und Bildung von Enoläthern in Betracht. Die Reaktionen erfolgen in an sich bekannter
Weise, insbesondere unter den Bedingungen der Säurekatnlyse
und gegebenenfalls unter Anwendung von Wasser—entziehenden
Mitteln bzw. der azeotropischen Destillation. Zur Ketalisierimg
verwendet man beispielsweise Niederalkanole, wie Methanol oder Aethanol, und insbesondere α- und ß-Glykole, wie 1,2- oder
1,3-Prppandiol und 1,2- oder 2,3-Butandiol, und vor allem
Aethylenglykol, oder reaktionsfähige Derivate dieser Alkohole, wie Acetale oder Ketale, insbesondere solche, in welchen die
Carbonylkomponente leicht flüchtig ist, wie z.B. 2,2-Diraethyl-l, 3-dioxolan. In analoger Weise, aber ausgehend von
Schwefelanalogen der obgenannten Alkohole, vor allem von
1,2-Aethandithiol oder einem reaktionsfähigen Derivat davon,
gelanaf man zu analogen Thioketalen.
Zur Bildung der Enoläther verwendet i..-m als Reagens
vorzugsweise einen Orthoester ei*\ci>
hliedc-i-alknnoli;, insl»t;r.ondc;re
8098U/0876
-VT
des Methanols oder Aethanols, mit einer niederaliphatischen
Carbonsäure, insbesondere der Ameisensäure; besonders bevorzugte Reagentien sind Methylorthoformiat und vor allem
Aethylorthoformiat. Die Ketal- und Enoläther-Bildung ist meistens von der Verschiebung der 4,5-Doppelbindung in die
5,6-Stellung oegleitet, dagegen bei den Thioketalen ist dies
nicht der Fall. Die später nachfolgende Abspaltung der Schutzgruppe kann man jedoch immer so durchführen, dass die
Doppelbindung in ihre ursprüngliche Lage zurück migriert und die Δ -3-Oxogruppierung resultiert.
Die gewünschtenfalls durchzuführende Veresterung oder
Veretherung von Hydroxylgruppen geschieht ebenfalls in an sich bekannter Weise. Zur Veresterung behandelt man beispielsweise
die zu veresternde Verbindung mit überschüssiger Säure selbst, wie mit der Ameisensäure, oder mit einem reaktionsfähige«
Derivat davon, z.B. mit einem Derivat einer der oben angegebenen Säuren, insbesondere mit einem Anhydrid oder Säurehalogenid,
wie SäurechJ orid, vorteilhaft in Gegenwart einer tertiären Base, wie Pyridin, Chinolin oder N-Aethyl-piperidin.
Zur Verätherung behandelt man beispielsweise die zu veräthernden
Verbindungen mit reaktionsfähigen Derivaten von Alkoholen,
z.B. mit Estern mit starken Säuren, wie Halogeniden, Sulfaten
oder SuIphonsäureestern, wobei als Alkoholkornponente insbesondere
ein Niederalkanol, wie insbesondere Methanol und Aethav.ol, in Betracht: kommt. Vorzugsweise führt man die
Umsetzung in Gegenwart von basischen Mitteln, z.B. Metall-Oxiden, -Hydroxiden oder -Carbonaten, wie Silberoxid,
Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxid oder Kaliumcarbonat,
durch.
Die .nachträgliche Freisetzung der geschützten sauer-F.
to ff halt igen funkt: ion eilen Gruppen erfolgt in an sich gekannter
Weiiie durch Hydrolyse. Acetal-, Ketal-und Enoläthergruppen
hydrolysiert nan vorzugsweise unter den allgemeinen Bedingungen
el ei; SHurckatrtlyse. Auf diese Uni se hydrolysiert man auch
Thioacetale und Thioke.tal e, vorzugsweise wir. oben angegeben.
8098U/0878
Veresterte Hydroxylgruppen, sei es in einer acylierten Hydroxylgruppe oder einer veresterten Carboxylgruppe, können
auch unter sauren Bedingungen hydrolysiert werden; vorzugsweise hydrolysiert man sie jedoch unter Basenkatalyse. Als basische Katalysatoren
verwendet man vorzugsweise Hydroxide, Carbonate oder Hydrogencarbonate der Alkalimetalle oder Erdalkalimetalle, insbesondere
des Natriums oder Kaliums. Da man unter analogen Bedingungen vorgeht, wie sie oben ftlr die hydrolytische Oeffnung des
Lactonringes geschildert wurden, erfolgen die beiden Reaktionen in meisten Fallen gleichzeitig nebeneinander.
Die gegebenenfalls durchzuführende Veresterung der Carboxylgruppe geschieht ebenfalls in an sich bekannter Weise.
Beispielsweise behandelt man die zu verestertide Carbonsaure mit überschüssigem Alkohol, insbesondere einem der oben genannten,
in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, insbesondere
eines symmetrisch substituierten Carbodiimids, wie TijN-Dicyclohexylcarbodiimids, oder aber eines sauren Katalysators,
z.B. einer starken anorganischen Saure, oder man fuhrt zuerst die freie Säure in ein reaktionsfähiges Derivat Über, wie
Chlorid oder Anhydrid,und setzt dieses mit dem gewünschten Alkohol
um. Die beanspruchten Ester, vor allem Methylester, kann man auch vorteilhaft herstellen, indem man die zu veresternde freie
Carbonsaure mit dem entsprechenden Diazoniedernlkan, vor allem
Diazomethan, umsetzt:.
Wo immer in der vorliegenden Beschreibung die Säurekatalyse
ohne weitere spezifische Angaben erwHhnt wird, versteht
sich darunter Behandlung in Anwesenheit einer anorganischen
Saure, z.B. der Schwefelsäure, Perchlorsäure oder einer
Ilalogenwasserstoff säure, wie der Chlor-, Brom oder Jodwasserstoffsäure,
oder insbesondere einer organischen Säure, z.B. einer Sulphonsäure, wie insbesondere der p-Toluolsulphonsäure,
oder einer stärkeren Carbonsäure, v;i e der Oxalsäure oder
Ameisensäure.
8098H/0876
Eine freie Hydroxylgruppe kann auch in an sich bekannter Weise zu einer Oxogruppe oxydiert werden. Als bevorzugte
Oxydationsmittel gelten dabei Verbindungen des 6-wertigen Chroms, wie Chromtrioxid, Chromsäure und ihre Alkalimetallsalze,
wobei man als Reäktionsmedium vorteilhaft Niederalkancarbonsäuren,
wie Essig- oder Propionsäure, oder Pyridin oder Aceton, gegebenenfalls unter Verdünnung mit einem halogenierten Niederalkan,wie
Dichlormethan oder Chloroform, verwendet und die Reaktionstemperatur vorzugsweise unterhalb der Raumtemperatur
hält. Den eine primäre Hydroxylgruppe enthaltenden Hydroxymethylrest, oder den Formylrest, kann man mit den genannten
Chromverbindungen weiter zum Carboxylrest oxydieren, wobei man zweckmässig verlängerte Reaktionszeiten,Temperaturen bei oder
leicht oberhalb der Raumtemperatur (nicht über etwa 50 C) und/oder wässrige Schwefelsäure als Lösungsmittel für das Oxidationsmittel
anwendet. In gleicher Weise kann auch der Formylrest in einem entsprechenden 17ß-Hydroxy--21-formylsteroid
zur Carboxylgruppe einer Verbindung der Formel IIA oxydiert werden.
Ein lOp-ständiger Forrnyl-, Niederalkanoyl-, wie insbesondere
Acetyl-, und vcresterter Carboxyl-Rest,wie insbesondere
der Methoxycarbonyl- oder Aethoxycarbonyl-Rest,kann
gewünschtenfalls alkyliert werden. Dabei wird der Formylrest
in den Rest eines Niederalkylcarbinols mit sekundärer Hydroxylgruppe umgewandelt ; aus einem Nicderalkanoylrest
entsteht in dieser Weise der Rest eines Diniederalkylcarbinols mit tertiärer Hydroxylgruppe, dessen Niederalkylreste gleich
oder verschieden sein können, ein veresterter Carboxylrest ergibt den Rest eines tertiären Diniederalkylcarbinols, dessen
beide Niederalkylreste gleich sind. Die Alkylierung erfolgt in an sich bekannter V/eise mit Organometallverbindungen als Alkylierungsm.ittel./Ms
Organometallverbimlung vird eine Cripnard-Verbindung, z.B. ein Niederalkylmagnesiumhalogenid,
\;!e Methylmagnesium-bromid oder -jodld, orlor Niederalkyllithium,
8098U/0876
- a© -30 27U255
wie Methjüithium, bevorzugt; als Reaktonsmediura verwendet man
die für die Grignard-Reaktion üblichen Lösungsmittel, z.B. Aether, wie Diä"thyläther, 1,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran
oder Dioxan, oder Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder seine Homologen, oder Gemische davon. Die Oxogruppe in 3-Stellung
muss bei diesen Umsetzungen jeweils, vorzugsweise in Form eines Thioketals, vorübergehend geschützt werden.
Verbindungen der Formel II bzw. IIA, und insbesondere die
entsprechenden Derivate mit geschützter 3-Oxogruppe, können ausgehend von entsprechenden 17-Oxoverbindungen der Formel
CH.
(V)
worin R die obgenannten Bedeutungen hat,gemäss bekannten allgemeinen Verfahren durch einen stufenweisen Aufbau des Spiro·
rings erhalten werden.
Dazu kann man z.B. fUr den Aufbau des Lactonrings die;
allgemeine mehrstufige Methode anwenden, die oben bei den Verbindungen der Formel III eingehend diskutiert wurde.
Man kann auch unter einem vorübergehenden Schutz der
Oxogruppen in 3- und gegebenenfalls auch 19-Stellung den Ausgangsstoff
der Formel V mit einer geeigneten Organometallverbindung umsetzen und danach die gewünschte Gruppierung R
im Spiroring aufbauen. Bei einer solchen Variante, die vorzugsweise zum Spirolactonring (« 20-SpIrOXaIi-Zl-On-ring)
bzw. zur entsprechenden 17ß-Hydroxy-21-carbonsa*ure führt, wird in erster Stufe die geeignet 17-Oxoverbindung mit einer
Aethinyl-Organometall-Verbindung, insbesondere AeLhinyl-Alkalirnetallverbindung,
z.B. Natrium- oder Kuliuinacot.ylid
8Q98H/0876
- 2-1 -
27U255
oder insbesondere Lithiumacotylid, umgesetzt. Im letzten Fall
ist besonders vorteilhaft, das Lithiumacetylid in Form seines Komplexes mit Aethyl endianiin zu verwenden. Den eingeführten
Aethinylrest kann man dann in zweiter Stufe carboxylieren, indem man in ihm das endständige Wasserstoffatom durch Behandlung
mi t einer Grignard-Verbindung und die nachfolgende
Umsetzung des entstandenen (o-Magnesiumhalogenids mit Kohlendioxyd
gegen eine Carboxylgruppe austauscht. Die übrigen Oxogruppen müssen auch bei dieser Umsetzung in der oben
erwähnten Weise geschützt werden. Die dreifache Bindung wird dann in der dritten Stufe in an sich bekannter Weise abgesättigt,
z.B. durch katalytische Hydrierung. Dabei arbeitet man mit Wasserstoffgas bei normalem oder erhöhtem Di-uck unter
Bedingungen der heterogenen oder homogenen Katalyse. Als Katalysalore für die erstere sind fein verteilte Metalle,
z.B. Raney-Metalle, wie Raney-Nickel, oder Edelmetalle, wie
Palladium, Platin oder Rhodium, welche gegebencaifalls auf einem Träger, wie Calciumcarbonat oder Bariumsulphat, verteilt
sind, besonders gut geeignet. Für die homogene Katalyse verwendet man insbesondere komplexe Rhodiumverbindungen, z.B.
Tris-(triphonylphosphin)-rhodlum(I)chlorid. Eine so erhaltene 17p-Hydroxy-Zl-carbonsciure stellt einen der gewünschten
Produkte, d.h. eine Verbindung der Formel ILA, dar. Sie kann dann in an sich bekannter Weise in ein entsprechendes Lacton
der Formel JI, worin R* eine Oxogruppe bedeutet, umgewandelt
werden. Die Laktoni si ermiß erfolgt unter Säurekatalyse und/oder vorzugsweise durch Anwendung von Wasser entziehenden
Mitteln, wie Acetanhydrid, wasserfreiem Kupfersulfat, Molekularsieben, oder durch azeotropisehe Destillation.
Gebiss anden.si Varianten kann man auf eine analoge
V.'eise ausgehend vun den 17-Oxo-fverbindungen der Formel V zu 20-ίΐρ5
roxan- ve rM ndungen dor Formel ]J, vorin R zwei Wasseriitof ff
I c; ;· en r:;( el J t , {,( 1 Migen . Kr.eh einem bevorzugten allgemeinen
Veri.-ihren, vgl· '/«!·. <'J<- St luve j y.v.y i üche. Patentanmeldung
Ir. f>r/r)/7r), l'<
hr.iiilfi 1 mn eine- entsprechende 1 7-Oxoverbindung
8098U/0876
- QrI -
^ 27U255
der Formel V, in welcher alle übrigen Oxogmppen in ges
Form vorliegen, mit einer Organometallverbindung der Formel R - (CH9)~-M, worin M für eine Gruppierung MgX, in welcher X
ein Halogenatom ist, oder für ein Alkalimetallatom, insbesondere
ein Lithiuinatom, steht, und R eine Diniederalkylaminogruppe,
vorzugsweise die Dimethylaminogruppe bedeutet. Eine dadurch
entstandene 17ß-Hydroxy-17a~(γ-diniederalkylaminopropyl)-Verbindung
wird dann durch die Anlagerung eines Niederalkylesters
einer starken Säure, z.B. eines Niederalkylsulfats oder Niederalkylhalogenids, wie insbesondere Methyljodids, Aethyljodids
oder Aethylbromids, in ein entsprechendes quaternäres Triniederalkylammoniumsalz umgewandelt und aus diesem wird die
entsprechende quaternäre Base durch Behandeln mit einer starken Base, vorzugsweise einem Metallhydroxid, z.B. Silberhydroxid
oder einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid, wie
Kalium-, Nntrium- oder Bariumhydroxid,freigesetzt.Die freigesetzte
quatcmiire Base wird dann in einer wässrigen Lösung
eines höhersiedenden, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels,wie
eines mehrwertigen Alkohols, z.B. /vorzugsweise Aethylenglykols, bis zur thermischen Abspaltung der Ammoniogruppe
erhitzt, wodurch die gewünschte 20-Spiroxan-verbindung resultiert.
GevTiinschtenfal 1 π kann nachher durch Oxydation, z.B. wie
oben angegeben, die 21-Oxogruppe in den Spiroring eingeführt
werden.
In gleicher Weise kann man auch die Ausgangsstoffe
der Formel IV vorteilhaft herstellen, indem man aus entsprechenden
19-oxygcMiJ.erten 3-IIydroxyandrost-f>--en-17-on-Verbindungen
ausgehl.
Die letztgenannten Verbindungen, sowie die Ausgangsstoffe
der oben charakterisierten I'ormcln TD und V sind
bekannt, odor sofern sic non r:ind, können durch nahel i c
809814/0878
27ΑΑ255
konventionelle Methoden, ζ.B, durch die. oben beschriebenen
3 Abwandlungen des sauerstoffhaitigen Subctitucnten R" , erhalten
werden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen
der obigen Verfahren, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung
ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden
Erfindung, z.B. die Verbindungen der Formeln I 'w.
IA und Il bzw. HA können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen
Präparaten, z.B. zur Behandlung von Hyperaldosteronismus
verschiedenster Formen verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz allein oder im Gemisch mit
anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch
verwendbaren Trägerstoffen enthlaten, die sich insbesondere
zu enteralen, z.B. oralen, und parenteralen Verabreichungen eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinkapseln,
welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sacharose, Mannit, Sorbit,
Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon,
wie Magnesium- oder Calciumstearat, un'1/oder Polyäthylenglykol,
aufweisen·; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiuiiuiluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, VJeizen-, Reisoder
Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylccllulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und,
wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Matriumalginat, Enzyme der Bindemittel
und/oder Brausemischungen, oder Absorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate sind
vorzugsweise isotonische wäsurige Lösungen oder Suspensionen;
Suppositorien sind in erster Linie FeLLemulsionen
809814/0878
27U255
oder -suspensionen. Die pharmakologischen Präparate können
sterilisiert sein und/oder Hilfsstofire, z.B. Konservier-,
Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Lb'slichkeitsvermittler,
Salze zur Regulierung des ostuotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen
Präparate, die, wenn erwünscht, weiter pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter
Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0.1% bis
etwa 75%, insbesondere von etwa 1% bis 50% des Aktivstoffes.
Die empfohlene Tagesdosis für einen etwa 75 kg schweren Warmblüter beträgt 10-600 mg.
In den folgenden Beispielen,welche die Erfindung weiter
illustrieren, ohne sie dabei einzuschränken, sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
8Q98U/0878
- 25 -
Kino Lösung von 24,0 g 19- l]yuro::y~2.0- ,splrox-^V-on- 3~on
und 19,2 g Cblur.mil' in 670 ml Methanol v;ird wahrend 3 Stunden
unter Rückfluss erhitzt: und .Im V;;1vou;ü ^ur Trockne ei iigo.da'npit.
Per RückKt?.rid, j.n 400 ml Aethylace.ir.it gelöst, \;lrd du veh
Filtration über AlundnlumoXlcl (Siiulc 16 cm la η ^ vom 5,5 cm
Durcbmcrsiicr) einer ers(;cn lleini^/o;"!^ untcrzo^i-a« ])aa )-':ilLr;U:
wird eiiißedampf L-und dar, Rohprodukt: durch Ο)5:;·η;Λΐ.Όρ,:>\'))Ι.ΐλο an
1 Ug Kicr;cl£c-1 vcitcrr gereinigt:. ]);;ü erhalCe.ne 19--]];;uLor:y- 'LO-
-A , 6-di cn- 3-on wird aus Aetlicr krifJt.'J l.ir.i eri»
Srap. 149-150°.
Der als /»usgnru-siXJpf f vcrwciidcCe 19-·]hydroxy- 20- iipirox-'.-·
c:ii- 3-on kann folgendc-rniriCGCii erhalt'on vjerden:
A) Jiine: 3/0innig von ΙΏ g 20-Spirox- 5-cn-3p-ol"iic:cl ai: in
3200 Ml Ac.pt:on v-ird bei Rt-junitcniperatur nacheinander u'iL 58 ml
Y,\"r;r;rr und 9,6 ml ?.0?j-igcr )'erch3orräurc versetzt, c.wf: -5
t'tbgckiibJ t: xmd troyifonv?(:-j.£;e unter 3lf.hrcn innerhalb 6 liinvitcn
mit: 32 ml tcrt: ,-lSutylhypochlorii: liai -5 bis -4 behandelt.
Man ΙιίΠ Γ die Tcirporatur weitere 50 Hinnten bei -5 , und nachher
noch 10 Minnt'en bei 0 , V7obf:j. eine kläre I/o ruing resultiert;.
Das iibe:":;eb.üc;;ic,e l^oagens v?i rd darin durch Zu;',abe von 32 ml
einer et\.v, 4O7c-igen vräEürigen lu'it.rjn.r.liydrogoir.u] ii !.--!.Hri
zeriul-'.t" (r.J-l'robe negativ). 3>ciin Reaktionr.gcini.r.ch £iig{: ιπ·?π in
eiiu-r 3N.-jt5.on eine auf 0 vorgeküh] te Lc5s\ing von 8 g kr j stall ine
KatrluüK'cctat in ΓΌΟ ml Van.ser hin;-;\i, um den pH-lJcrt des
C(^rJ sehe:; auf: etv:a 6,8 bis etv;a 7,2 zu bringen, und die 3/osung "
\:ird (hircli AbdeiUillieren im Vakuum bei Bndter.iperatur 25
voinAcelon grösstcntei.ls befreit. IX'is eingeengte llcakti.onsgeiiiisch
v;ird mit Methylenchl ori.d extraliiert, die organische
Losung mit Natriumsulfat: getrocknet, und zur Trockne abgedämpft.
Per llücksland liefert durch Chromatographie an 6kg
l'iesel gel 5j-Chlor- 20-spi roxan~3P, 6p-d j öl-3-acc tat, Smp.
174-176°
8098U/0876
27U255
B) Eine Lösung von 58 g Sa-Chlor-20-spiroxan-3ß,6ß-diol-3-acetat
und 670 rag α,α-Azo-bis-isobutyronitril in 940 ml
Tetrachlorkohlenstoff wird unter Stickstoff bei 60° mit 82,6 g Bleitetracetat und 5,8 g Jod versetzt und wahrend 90 Min.
unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 1350 ml Methylenchlorid verdünnt
und von Ungelöstem abfiltriert. Das FiItrat verrührt man jeweils 20 Minuten mit einer Lösung von 44,6 g Natriumsulfat
in 900 ml Wasser und mit 900 ml einer 30%-igen Natriumthiosulfat-Lösung.
Die organische Lösung liefert durch Eindampfen im Vakuum rohes 5a-Chlor-6ß,19-epoxy-20-spiroxan-3ß-ol-acetat,
das ohne Reinigung für die Verarbeitung in der nächsten Stufe geeignet ist.
C) Eine Lösung von 70,9 g rohem 5a-Chlor-6ß,19-epoxy-20-spiroxan-3ß-ol-acetat
(hergestellt gemäss B) in 43 ml Methanol und 43 ml Methylenchlorid wird mit einer Lösung von 16,9 g
Kaliumcarbonat in 50,7 ml Wasser versetzt und während 3 1/2 Stunden bei Badtemperatur 34-38 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird
im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand in 1200 ml Methylenchlorid aufgenonunen. Die Lösung wird mit mehreren
Portionen verdünnter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, bis der pH-Wert der Waschlösung zwischen 7 und 8 liegt, dann wird sie
mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisieren des Rückstandes aus Aether erhält man Sa-Chlor-6ß,19-epoxy-20-spiroxan-3ß-ol,
Smp. 175-177 .
D) Eine Looting von 55 g 5a-Chlor-6ß,19-epoxy-20-spiroxan-3ß-ol
in 275 ml Methylenchlorid und 275 ml Dioxan versetzt man im Verlauf von 3 Minuten unter Rühren und äusserer Kühlung mit
Leitungswasser mit einer Chromsäure-Lösung, welche man durch ,Vermischen von 43,6 g Natriumdichromat-dihydrat, 31,8 ml
konzentrierter Schwefelsäure und 150 ml Wasser unter Kühlung zubereitet. Das Reaktionsgemisch wird bei Badtemperatur 40
4 1/2 Stunden gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt, und dreimal mit jeweils 250 ml Aether extrahiert. Durch Eindampfen der
8098U/0876
T7U255
Aether-auszüge vjird rohes 5a-Chlor-6ß ,19-epoxy-20-spiroxan-3"on
erhalten. Dies wird während 2 Stunden mit 55 g Kaliumacetat in 260 ml Methanol bei 45° gerührt, das Recltio ns geraisch im Valium
eingedampft, und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen.
Durch Eindampfen der Auszüge im Vakuum wird rohes 6p , 19-Epo;;.y"
20-spirox:-4-en~3-on erhalten, das durch Chromatographie an
Kieselgel weiter gereinigt werden kann, F. - 105-107°. E) Ein Gemisch von 40,7 g 6ß,19-Epoxy-20-iipirox-4-er»-3-on
und 44 g Z5.nkstaub in 400 ml Isopropylalkobol, 30 ml Viacser
und 16 ml Eisessig wird 10 Stunden unter Rückfluss gerührt, abgekühlt und abgenutscht. Das Filtrat wird z\;r Trockne abgedampft, der Rückstand in.Methylenchlorid und wenig Wasser
gelöst, der pH-Wert mittels Salzsäure auf 3 gestellt, und die organische Phase abgetrennt. Diese wird dann mit V/ascer und
einer verdünnten Hatriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen,
mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft« Das so erhaltene rohe 19-lIydroxy-20-spirox-4-en-3-on wird durch Kristallisieren
aus wenig Methanol und viel Aether gereinigt, Smp. 180-182 .
Beispiel 2
Eine. Lösung von 8;, 5 g 19-Hydroxy-20-spiroxa-4,6-dlen-3-on
Eine. Lösung von 8;, 5 g 19-Hydroxy-20-spiroxa-4,6-dlen-3-on
in 25,5 ml Methanol wird bei Siedehitze tropfenweise während 5 Minuten mit 5 ml Thioessigsäure versetzt und noch weitere
30 Minuten bei Rückflusstemperatur gerührt. Durch Abdampfen der1 flüchtigen Anteile im Vakuum bleibt ein Rückstand zurück,
der durch Chromatographie an Kieäelge! und Kristallisation r.us
Methyl enchlorid-Inoprcpyläther. das 7«~Ace.tyl thio-19-·hydroxy- 20-spirox-4-en-3-on
vom. Smp. 181-182° (Zersetzung) liefert.
Eine Lösung von 5,0 g 19-Hydroxy-20-spiroxa-4,6-dien-3-on
in 450 ml Aceton wird im Laufe von 15 Minuten bei 0° bis 8° tropfenweise mit 28 ml einer 8N-Losung von Chrointri-Λ
oxid in wässriger Schwefelsäure (Jones-Reagens) versetzt und
vUhrend zusätzlicher 10 Minuten gerührt, wonach das überschüssige
8Q98U/0878
- 2β -
^ 27U255
Oxydationsmittel durch Zugabe, unter ausserer Kühlung, von
50 ml Methanol während weiterer 10 Minuten zersetzt. Dem Reaktionsgemisch gibt man 1000 ml Aethylacetat hinzu und
trennt die in fester Form abgeschiedenen Chromsalze ab. Die Lösung wird zweimal mit einer gesättigten wässrigen Natriumacetat-Lösung
gewaschen, zweimal mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung. extrahiert und noch
zweimal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch von Hexan-Aethylacetat(2:l) chromatographiert; es wird 3-Oxo-20-spiroxa-4,6-dien-19-al
erhalten, das nach Umlösen aus Methylenchlorid-Isopropyläther-Hexan
bei 128-129° schmilzt. - Die wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Extrakte werden mit Salzsäure
auf pH-3 angesäuert und mit Aethylacetat mehrmalig extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat
getrocknet und eingeengt, wodurch die 3-0xo-20-spiroxa-4,6-dien-19-säure
resultiert, die nach Umlösen aus Aethylacetat bei 139-141° schmilzt.
B.eispiel 4
Eine Lösung von 1,026 g 19-Hydroxy-20-spiroxa-4,6-dien-3-on in 25 ml Aceton wird unter Rühren bei 5 mit 0,9 ml
8N-Lösung von Chromtrioxid in wässriger Schwefelsäure (Jones-Reagens) während 10 Minuten oxydiert; das überschüssige
Oxydationsmittel wird mit einigen Tropfen Isopropylalkohol zersetzt, und das Reaktionsgemisch mit Aethylacetat und Wasser
verdünnt. Die organische Phase wird in gleicher Weise wie im Beispiel 3 aufgearbeitet, wodurch das 3-Oxo-20-spiroxa-4,6-dien-19-al,
Smp. 128-129°, als praktisch einziges Produkt erhalten wird.
809814/0876
- 2-9 -
Ein Gemisch von 1,04 g 19-Hydroxy-20-spirox — 4-en-3-onacetat
und 1,3 g ChloranLl in 25 ml Methanol wird am Rückfluss
in Stickstoff während 3 Stunden erhitzt und zur Trockne im Vakuu eingeengt. Der Rückstand v?ird in Aethylacetat aufgenommen, mit
einer gesattigten Lösung von Natriumdithionit in N-Natronlaüge
und anschliessend mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum
eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert;
Elution mit einem Gemisch von Hexan-Aethylacetat(2:l) liefert das 19-Hydroxy-20-spiroxa-4,6-dien-3 -on-acetat, das nach
Kristallisieren aus Methylenchlorid-Isopropyläther-Hexan bei
133-134° schmilzt.
Das als Ausgangsstoff benötigte 19-Hydroxy-20-spirox-4-en-3-on-acetat
kann folgendermassen hergestellt werden:
Eine Lösung von 500 mg 19-Hydroxy-20-spirox-4-en-3-on
(hergestellt gem3ss Beispiel 1) in 2,5 ml Pyridin und 2,0 ml jE s sigs äurenarhy drid wird 90 Minuten bei Raumtemperatur stehen
gelassen und anschliessend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird im Toluol gelöst und nochmals im Vakuum eingeengt. Der
Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch von Hexan-Aethylacetat(3M)
chromatographiert, das erhaltene 19-Hydroxy-20-spirox—4-en-3-on-acetat
schmilzt nach Kristallisation aus Methylenchlorid-Isopropyläther-Hexan bei 129-131 .
In einer alternativen Weise wird 19-Hydroxy-20-spirox-4-
en- 3-on-acetat folgendermassen hergestellt:
A) In einer Lösung von 20 g 3,3-Aethylendithio-19-hydroxyandrost-4-en-17-on
in 430 ml Tetrahydrofuran verrührt man in 3,9 g in kleine Stücke geschnittenes Lithium,
das Gemisch wird auf 10° abgekühlt und unter Rühren im Laufe von 3 0 Miauten mil einer Lösung von 37 p, 3-ChlorpropanoltetrahydropymnylMLhcr
in 40 ml Tetrahydrofuran tropfenweise vernetzt., vobc.i die innere Temperatur mittels Kühlbad unterhalb
8098U/0878
- 30 -
25 gehalten wird. Das Rühren wird noch wahrend 6 Stunden bei
20-25 fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis-Wasser ausgetragen und in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische
Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert; durch Eluieren mit einem Gemisch von Hexan-Aethylacetat(3:l)
wird gereinigtes 3,3-Aethylendit:hio-17oc- (Y-tetrahydropyran-21-yloxypropyl)-androst-4-en-17ß,19-diol
in amorpher Form erhalten.
B) Eine Lösung von 12,6 g letztgenannter Verbindung in
50 ml Pyridin und 25 ml Essigsaureanhydrid wird 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand
wird an Kieselgel chromatographiert; durch Eluieren mit einem
Gemisch von Hexan-AethylacetatO:!) wird gereinigtes
S.S-Aethylendithio-iy«-(Y-tetrahydropyran-2'-yloxypropyl)-androet-4-en-17ß,19-diol-19-acetat
in amorpher Form erhalten.
C) Eine Lösung von 1,1 g letztgenannter Verbindung in
90 ml Aceton wird mit 1 ml N-Schwefelsäure versetzt und
während 35 Minuten am Rückfluss zum Sieden erhitzt, im Vakuum bei 25 eingeengt, und mit Aethylacetat verdünnt. Die Lösung
wird mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung neutral
gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert; mit einem
Gemisch von Hexan-Aethylacetat(1:1) und mit Aethylacetat
eluiert man 3,3-Aethylendithio-17a-(Y-Hydroxypropyl)-androst-4-en-17ß,19-diol-19-acetat,
das nach Kristallisieren aus Methylenchlorid·· Isopropyläther bei 154-156° schmilzt.
D) Eine Lösung von 620 mg der letztgenannten Verbindung in 6 ml Pyridin wird unter äusserer Eis-Kühlung mit 1,2 ml
Methansulfochlorid versetzt und unter Ausschluss der Feuchtigkeit bei Raumtemperatur über Nacht: gerührt. Das Ileaktionsgomisch
v.'ird auf Eis-Uasser ausgetragen, in Aethy] .'»cetat aufgenommen,
und die Lösung nacheinander mit einer gesiU tigt.en Natriumhydrogencarbonat-Lösung,
N-SalzsMure und einer gesättigten
Natriumchloridlijsung gewaschen, mit; Natriumsulfat getrocknet
8Q98U/0876
und eingedampft. Der öl ige Rückstand wird an Kieselgel chroma tographiert; Eluieren mit einem Gemisch von Hexan-Aethylacetat(9:l)
liefert das S^-Aethylendithio-spirox-^-en-ig-olacetat,
das nach Umlösen aus Aether-llexan bei 156-168° schmilzt. E) Eine Lösung von 200 mg der letztgenannten Verbindung in
20 ml Aceton wird mit einer Lösung von 200 mg Mercurichlorid in 1 ml Wasser versetzt, gefolgt mit 200 mg Cadmiumcarbonat. Nach
4-stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden die festen Anteile durch Filtration entfernt, das Filtrat bei Raumtemperatur
eingeengt, und der Rückstand in Aethylacetat aufgenommen. Die Lösung wird filtriert, mit Wasser zweimal gewaschen, mit Natriumsulfat
getrocknet, und eingedampft. Chromatographie an Kieselgel und Elution mit einem Gemisch von Hexan-Aetiiylacetat (4:1)
ergibt das 19-Hydroxy-20-spiroit-4-en-3-on-acetat, das nach
Umlösen aus Isopropyläther-llexan bei 128-129 schmilzt und mit dem Produkt des alternativen Herstellungsverfahrens identisch
ist.
Eine Lösung von 3,2 g 19-Hydroxy-20-spiroxa-4,6-dien»3-on-acetat
in 140 ml Methanol wird mit einer Lösung von 4,5 g Natriviruhydrogencarbonat in 55 ml Wasser vermischt, unter
Argonatmosphäre während 2 Stunden bei Siedehitze gerührt, und anschliessend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird zwischen
Aethylacetat und Wasser verteilt, und die organische Phase mit einer gesättigten Natriuinchlorid-Lüsung gewaschen, mit Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, in einem Gemisch von Hexan-Aethylacetat(2:1) gelöst, wird durch Filtrieren
über eine kurze Säule Kieselgel gereinigt und anschliessend aus Isopropyläther kristallisiert. Das erhaltene 19-Hydroxy-20-spLtDxa-4,6-dien-3-on,
Smp. 153-154°, ist mit dem gemäss Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch.
8Q98U/0876
Ein Gemisch von 360 mg 19-Hydroxy-20-spirox-4-en-3,21-dion-acetat
und 540 mg Chloranil in 9 ml Methanol wird im Stickstof fs trcm unter Rückfluss während 9 Stunden zur Siedehitze
erwärmt und anschliessend im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Aethylacetat aufgenommen, zweimal mit einer gesättigten
Lösung von Natriumdithionit in N-Natronlauge und einmal mit einen
15%-igen wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an 11 g Kieselgel chromatographiert; mit einem
Gemisch von Toluol-Aethylacetat(88:12) eluiert man das
Umlösen aus Methylenchlorid-Aether-Aceton bei, 190-191,5°
schmilzt.
Das als Ausgangsstoff benötigte 19-Hydroxy-20-spirox-4-en-3,21-dion-acetat
kann folgendermassen hergestellt werden: A) In einer Lösung von 2 g 3,3-Aethylendithio-19-hydroxyandrost-4-en-17-on
in 42 ml Tetrahydrofuran verrührt man 390 mg in kleine Stücke geschnittenes Lithium. Dem Reaktions-
gemisch wird dann unter Rühren eine Lösung von 2,89 g ß-Chlorpropionaldehyd-äthylenacetal in 3,8 ml Tetrahydrofuran
zugetropft, wobei die Innentemperatür durch Hussere Kühlung
unterhalb 7° gehalten wird, und das Rühren wird 2 Stunden bei 0 und 16 Stunden bei 20-22° fortgesetzt. Das Gemisch wird durch
Abfiltrieren und Nachwaschen der abfiltrierten Feststoffe
mit Toluol vom unverbrauchten Lithium befreit, auf Eis geleert, einer 30-mimiti)gen Wasserdampfdestillation unterworfen und wit
Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Fixtraktc werden mit
einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Losung gewaschen,
mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an 60 g Aluminiumoxid (Aktivität II) chromatographiert.
Das erhaltene Rohprodukt wird au.r- Aceton-Aether-Petroläther
umkristallisiort; das erhaltene. 17«- (3 ' ,3 '-Aethylcndioxypropyl)-3,3-äthylendithio-androst-4-en
-17p,19-diol
schmilzt bei 163-167°.
809814/0876
274A255
B) Die bereits genannte Verbindung v;ird in Pyridin gelöst
und mit einer gleichen Gewichtsinenge Essigsiiureanhydrid versetzt.
Nach 2-stürtdigem Stehen wird das Reaktionsgemisch in der
üblichen Weise verarbeitet, wodurch das 17a-(31,3'-Aethylendioxypropyl)-3,3-äthylendithio
— androst-4-en-17ß,19-diol-19-acetat vom Smp. 151,5-153° erhalten wird.
C) Ein Gemisch von 570 mg 17α-(31,3'-Aethylendioxypropyl)-3,3-athylendithio-^-androst-4-en-17p,19-diol-19-acetat,
620 mg Mercurichlorid und 620 mg Cadmiumcarbonat in 50 ml Aceton und 2,5 ml Wasser wird 15 Stunden gerührt, mit je 114 mg Mercurichlorid
und Cadmiumcarbonat versetzt und weitere 50 Stunden gerührt. Feste Anteile werden durch Filtrieren durch Celite und
Nachwaschen mit Aceton beseitigt, und das FiItrat im Vakuum
eingedampft. Eine Lösung des Rückstandes in 50 ml Aceton wird
mit 0,56 ml N-Schwefelsäure versetzt, während 45 Minuten unter
Rückfluss zum Sieden erhitzt, auf 0 abgekühlt und innert 5 Minuten unter Rühren mit 4 ml einer 8N-LUsung von Chromtrioxid
in wässriger Schwefelsäure (Jones-Reagens) tropfenweise versetzt. Nach weiteren 10 Minuten bei 0 wird überschüssiges
Oxydationsmittel durch Zugabe von 5,6 ml Methanol zersetzt, das R.eaktionsgemisch mit Aethylacetat verdünnt, mit einer gesättigten
wässrigen Natriumacetat-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, durch 7,6g Aluminiumoxid
(Aktivität Tl) filtriert und eingedampft; das erhaltene
Rohprodukt wird durch Umlösen aus Methylenchlorid-Aether gereinigt,
wodurch das 19-Hydroxy-20-spirox-4-en-3,21-dion-acetat,
Ship. 190-191° resultiert.
Alternativ kann man das 19-Tiydroxy-20-i;pirox--/»-en-3,21-·
dion auch ί öl ^,cn derma ssen erhalten:
Λ') Zu 55,5 ml einer 1-proz. (G/V) Lösung von p-Toluolsulfon-.«-···"
u i-r in Li scr H; gibt r/an unter Rühren 19,41 f1, 5" , C.P.-Epoxy-3:
■ ! \c:ro::y- ·/! - <
j ! r px.mi· 2 1 - cm rccla t . N^ch 30 Minuten v.'ird das
Cc .if-eh im f Li;. v. sf er [',eleert, Ocr Niederschlag abgenutscht,
ι if \.\<sf-er ρ ,,'1!'''Ui \'n<] in Met hyl cncii I oj" i d ['.elosL. Nach
8098U/0876
Abtrennen des Wassers wird die organische Lösung getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand chromatographiert
man an 200 g Kieselgel und eluiert mit einem Gemisch von Toluol-Aethylacetat-(19:1). Durch Kristallisation aus
Methylenchlor id-Aether erhält man das 3ß , 5cc,6ß-Trihydroxy-20-spiroxan-21-on-3,5-diacetat,
Smp. 227-232°. B1) Ein Gemisch von 2,47 1 Cyclohexan, 617 ml Methylenchlorid,
140,5 g Bleitetraacetat und 65,1 g Calciumcarbonat wird unter RUhren während 15 Minuten zum Sieden erhitzt, mit 32,55 g
Jod versetzt und weitere fUnf Minuten kochen gelassen. An— schliessend werden 34,28 g des oben erhaltenen Diacetates
zugegeben, das Gemisch unter Belichtung mit einer 500-Watt-Lampe wahrend 30 Minuten unter Rühren kochen gelassen und heiss
durch Celite filtriert. Der Filterrtlckstand wird noch mit einer
Mischung von Cyclohexan-Methylenchlorid (4:1) nachgewaschen.
Das Filtrat wird mit Natriumthiosulfat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.
C1) Das erhaltene rohe 6ß,19-Epoxy-3ß ,5cr-dihydroxy-20-spiroxan-21-on-diacetat
löst man in 180 ml Methanol. Nach Zugabe von 25 ml 3,8 N Salzsäure in Isopropanol lässt man
die Lösung während 6 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, leert auf Eis-Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Der
Extrakt wird mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den RUckstand
chromatographiert man an 1 kg Kieselgel mit einem Gemisch von Toluol-Aethylacetat (1:1), womit man das 6ß,19-Epoxy-3ß,5«-dihydroxy-20-spiroxan-21-cn-5-acetat
erhält. D1) Eine Lösung von 1,15 g der so erhaltenen 6ß,19-Epoxyverbindung
in 44,8 ml Aceton und 11,2 ml Methylenchlorid wird unter EiskUhlung und RUhren mit 1,41 ml 8 N Chromsäure
in verdünnter Schwefelsäure versetzt. Das Gemisch wird nach
30 Minuten mit 2,27 g Natriumacetat in 44,8 mI Wasser versetzt
und mit Methylonchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextiaktc
8098U/0876
werden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen., getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand ergibt nach Kristallisation aus Aethanol das 6p,19-Epoxy-5a-hydroxy-20-spiroxan-3,21-dion-acetat, Smp.
172-175°.
E1) Eine Lösung von 20 g 6ß,19-Epoxy-5a-hydroxy-20-spiroxan-3,21-dion-acetat
in 400 ml Aethanol wird zu einer Mischung von 200 g Zinkstaub, 20 g Zinkchlorid und 100 ml
Aethanol gegeben und unter Rtihren 6 Stunden unter RUckfluss kochen gelassen. Nach Abkühlen wird das Gemisch mit Methylenchlorid
versetzt, abgenutscht und der abfiltrierte Feststoff mit Methylenchlorid und Wasser nachgewaschen. Im Filtrat
wird die Methylenchlorid-Phase abgetrennt, mit verdünnter Salzsäure gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid-Aceton-Aether
unter Zugabe von Carboraffin erhält man das 19-Hydroxy-20-spirox-4-en-3,21-dion, Smp. 199-199,5°.
Dies ist identisch mit dem Produkt der Verseifung des oben unter C) beschriebenen 19-llydroxy-20-spirox-4-en-3,21-dionacetats
mit w'dssrig-methanolischer Natriumhydrogencarbonat-Lösung
.
Eine Lösung von 107 mg 19-Hydroxy-20-spiroxa-4,6-dien-3,21-dion-acetat in 6,5 ml Methanol wird mit einer Lösung von
211 mg Natriumhydrogencarbonat in 2,6 ml Wasser versetzt,
2 Stunden tinter Rückfluss zvm Rieden erhitzt, mit 0,5 ml
Eisessig behandelt und im Vakuum eingedampft. Eine Lösung des Rückstandes in Aethylacetat wird mit einer 15%-igen
wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in
8098U/0876
- 2ft
27U255
ein Gemisch von Toluol-Aethylacetat(4-ί 1) aufgenommen, die Lb*sun:
durch 1 g Kieselgel filtriert und im Vakuum eingedampft:. Das Rohprodukt wird aus Aceton-Aether umgelöst, wodurch das
19-Hydroxy-.
resultiert.
19-Hydroxy~20-spiroxa-4,6-dien-3,21-dion, Smp. 197-198°,
Eine Lösung von 680 mg 19-Hydroxy-20-spiroxa-4,6-dien-3,21-dion in 12 ml Methanol und 1,02 ml Thioessigsaure
wird während zwei Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, mit 5 ml Wasser versetzt, wahrend 5 % Stunden bei Zimmertemperatur
stehen gelassen und mit 200 ml Wasser noch mehr verdllnnt. Der Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser
gewaschen, im Vakuumexsiccator über Phosphorpentoxid getrocknet
und an 15 g Kieselgel chromatographiert. Mit einem Gemisch von Toluol-Aethylacetat (4:1) eluiert man das
7a-Acetylthio-19-hydroxy-20-spirox-4-en-3,21-dion,
Smp. 235-238° (Umlösen aus Methylenchlorid-Aether-Aceton).
Eine Mischung von 1,36 g 19-Hydroxy-20-spiroxa-4,6-dien-3,21-dion-acetat,
24 ml Methanol und 2,04 ml Thioessigsaure lässt man während 2 Stunden unter Rückfluss kochen.
Darauf wird die abgekühlte Reaktionslösung mit 10 ml Wasser versetzt, während 7 \ Stunden bei Zimmertemperatur gerührt,
und mit 400 ml Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid
gelöst. Die organische Lösung wird vom V/asser abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Chromatographie
an 30 g Kieselgel mit einem Gemisch von Toluol-Aethylacetat
(9:1) erhält man das 7oc-Acetylthio-19-hydroxy-?.0-spirox-4~en-3,21-dion-acetat,
Smp. 230-234° (Umlösen si'.s Methylenchlorid-Aether-Aceton).
■809814/0878
-Vl-
27M255
A) Eine Lösung von 1 g 19-Hydroxy-20-spiroxa-4,6-dien-3,21-dion
und 1,4 g Triphenyl cfihylc'nlorid in 30 ml Pyridin
wird während 20 Stunden im Stickstofistrom unter Rückfluss
gekocht. Nach Abkühlen wird das Gemisch auf Eiswasser und 30 ml Eisessig geleert und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert.
Den Rückstand der mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschenen, getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösungen
Chromatographien nan an 30 g Kieselgel. Mit Gemischen von Toluol-Aethylacetat (49:1) bis (19:1) eluiert man 19-Trityloxy-20-spiroxa-4,6-dien-3,21-dion
in Form eines gelben Schaumes.
B) Zu einer während 30 Minuten im Stickstoffstrom
gerührten Mischung von 14,5 ml Dimethylsulfoxid und 785 mg einer 55-proz. Paste von Natriumhydrid in OeI gibt man 2,23 g
Triinethylsulfoxoniumjodid. Nach 1 \ Stunden wird diesem Gemisch
eine Lösung des oben erhaltenen Trityl'äthers in 22 ml Dimethylsulfoxid zugegeben und mit 14 ml Dimethylsulfoxid
nachgespült. Nach 23 Stunden giesst man das Gemisch auf eine Mischung von Eiswasser und 6,65 ml Eisessig und extrahiert
mit Methylenchlorid. Der Extrakt wird mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.
C) Das erhaltene rohe 6ß,7ß-Methylen-19-trityloxy-20-spi.rox-4-en-3,21
-dion wird während 30 Stunden mit 100 ml 80--proz. Essigsäure auf 75° erwärmt, im Vakuum eingedampft,
mit Toluol versetzt und erneut im Vakuum eingedampft. Den Rückstand
lär.st man während 1 \ Stunden mit einer Mischung von
30 nl Pyridin und 30 ml Acetanhydrid bei Zimmertemperatur
i,Lchcn. Nach Eindampfen im Vakuum, Lösen des Rückstandes
in Toluül und erneutem Eindampfen i.in Vakuum wird das Produkt
tin 30 g Ki(1ScIgC'] Chromatographien. Mit einem Gemisch von
8098U/0876
27U255
Toluol-Aethylacetat (19:1) eluiert man das 19-Hydroxy-6ß,7ßmethylen-20-spirox-4-en-3,21-dion-acetat.
D) Zu einer Lösung von 265 mg 19-Hydroxy-6ß,7ß-methylen· 20-spirox-4-en-3,21-dion-acetat in 13 ml Methanol gibt
man eine Lösung von 422 mg Natriumhydrogencarbonat in 5,16 ml Wasser und lässt die Mischung während drei Stunden im Stickstoff
strom unter RUckfluss kochen. Nach Zugabe von 1 ml Eisessig wird das Gemisch im Vakuum eingedampft, mit
Wasser versetzt und mehrmals mit Aethylacetat extrahiert. Die Aethylacetatlösung wird mit verdünnter Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird während einer Stunde mit 80-proz. Essigsäure
auf 60° erwärmt, im Vakuum eingedampft, in Toluol gelöst und erneut im Vakuum eingedampft, und im System
Chloroform-Aceton (4:1) auf Kieselgel (PF 254) dlinnschichtchromatographisch
präparativ aufgetrennt. Man erhält 19-Hydroxy-6ß,7ß-methylen-20-spirox-4-en-3,21-dion,
Smp. 207-2o8,5° (Umlösen aus Methylenchlorid-Aether-Aceton).
Eine Mischung von 500 mg 19-Hydroxy-20-spiroxa-4,6-dien-3,21-dion-acetat,
630 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzochinon und 20 ml Dioxan wird während 18 Stunden im Stickstoffstroni
unter RUckfluss gekocht und nach Abkühlen unter RUhren auf 194 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung
und Eis gegossen. Nach 15 Minuten wird das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert, die Auszlige mit verdünnter Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel erhält man das
]9-Hydroxy-20-spiroxa-l,4,6-trien-3,21-dion-acetat, Smp.
227-229,5° (Unilöser. aus Meühylenchlorid-Aether-Aceton).
8098U/0876
HS
27U255
Beispiel 13
Zu einer Lösung von 712 mg 19-Hydroxy-20-spiroxa-4,6-dien-3,21-dion
in 17 ml Aceton gibt man unter RUhren bei 0° 0,6 ml einer 8N-Lösung von Chromtrioxid in wässriger
Schwefelsäure. 10 Minuten später wird Überschüssiges Oxidationsmittel
mit Isopropylalkohol reduziert, das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit Aethylacetat extrahiert.
Der Auszug wird mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Kochsalz-Lösung gev7aschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Durch Umlösen des Rückstandes aus Aceton-Aether erhält man das 3,21-Dioxo-20-spiroxa-4,6-dien-19-al vom Smp. 173-176,5°.
Eine Lösung von 680 mg 3,21-Dioxo-20-spiroxa-4,6-dien-19-al
in 12 ml Methanol und 1,02 ml Thioessigsäure lässt man während zwei Stunden unter RUckfluss kochen und
nach Abkühlen und Zugabe von 5 ml Wasser noch während 22 \ Stunden bei Zimmertemperatur rUhren. Das Reaktionsgemisch wird auf Wa,sser geleert, der ausgeschiedene feste
Niederschlag abgenutscht und im Vakuumexsiccator Über Phosphorpentoxid getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt
reinigt man durch Chromatographie an 25 g Kieselgel. Aus den mit einem Gemisch von Toluol-Aethylacetat (94:6) eluierten
Fraktionen erhält man das 7n-Acety]thio-3,21-dioxo-20-spirox-4-en-19-al,
das nach Umlösen aus Methylenchlorid-Aether-Aceton bei 205-209,5° schmilzt.
Zu einer Lösung von 620 mg 19-Hydroxy-20-spiroxa-4,6-dien-3,21-dion
in 19,4 ml Aceton gibt man unter RUhren und Eisklihlung 1,94 ml einer 8N-Lösung von Chromsäure in
wässriger Schwefelsäure. Nach 3 \ Stunden wird das Reaktionsgemisch
mit Isopropylalkohol und anschliessend mit verdünnter
Kochsalzlösung versetzt und mit· Methylenchlorid extrahiert. Der
809814/0876
- AG -
27U255
Extrakt wird mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum bei 30° eingedampft. Die erhaltene
kristalline 3,21-Dioxo-20~spiroxa-4,6-dien-19-S£iure wird in
20 ml Methylenchlorid gelöst und bei 0° mit ätherischer Diazo methanlösung versetzt. Ueberschlissiges Diazomethan wird mit
Eisessig zersetzt, das Reaktionsgemisch auf Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen und mit Methylenchlorid
extrahiert. Die organischen Lösungen werden mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Nach Chromatographie an Kieselgel erhalt man
Smp. Über 270° (aus Methylenchlorid-Aether umkristallisicrt).
Eine Lösung von 580 mg 3,21-Dioxo-20-spiroxa-4,6-dien-19-sä*ure-methylester
in 21 ml Methanol und 1,8 ml Thioessigsäure wird während drei Stunden unter Rückfluss gekocht,
abgekühlt, mit 8,8 ml Wasser versetzt und 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nach Verdünnen
mit 400 ml Wasser wird der ausgeschiedene Niederschlag abgenutsch und mit Wasser gewaschen. Der NutschenrUcksLand
wird in Methylenchlorid gelöst, von der wässrigen Schicht abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand
wird auf Kieselgel mittels Dünnschichtchromatographie
im System Toluol-Aceton (7:3) prä'parativ aufgetrennt.
Durch Kristallisation aus Methylenchlorid-Aether-Aceton erha"] t
man yor-Acetylthio-S^l-dioxo-P-O-spirox^-en-^-säure-methylester
vom Smp. 216-221°.
Eine Mischung von 150 ing 3,21-Di :;>:o-20~spiroxa-4,6-dien-19-sä'ure-methylester,
12 ml Dioxan und 378 mg 2,3-Dichlor-
8098U/0878
27U255
5,6-di cyan-benzochinon lässt man während 23 Stunden im Stickstof
fstrcm unter RUckfluss kochen. Das Gemisch wird auf gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung geleert, und
mit Methylenchlorid extrahiert; der Extrakt mit verdünnter
Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird an 12 g Kieselgel aufgetragen und mit einem Gemisch von Toluol-Aethylacetat (93:7) eluiert,
womit man den 3,21-Dioxo-20-spiroxa-l,4,6-trien-19-säuremethylester
erhält, Smp. 254-256° (Umlösen aus Methylenchlorid-Aether).
Eine Mischung von 384 mg 19-Hydroxy-20-spiroxa-4,6-dien-3
-on-acetat, 6 ml Methanol und 0,6 ml Thioessigsäure lässt man während 5 Stunden unter RUckfluss kochen.
Darauf wird die abgekühlte Reaktionslösung mit 2 ml Wasser versetzt, während 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerllhrt und
anschliessend im Vakuum eingedampft. Nach Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch von Hexan-Aethylacetat (4:1)
erhält man das 7of-Acetylthio-19-hydroxy-20-spirox-4-en-3-onacetat,
Smp. 67-73° (Fällen aus methanolischer Lösung durch Zugabe von Wasser).
L·e i sj>i el 19
Eine Lösung von 340 ml 3-Oxo-20-spiroxa-4,6-dien-19-
ρΛ in 6 ml Methanol und 0,6 ml Thioessigsäure lässt man
während einer Stunde unter Rückfluss kochen und nach Abkühlen und Zugabe von 2,5 ml V/asser noch während k Stunden bei
Zinriicr I emperatur rühren. Das Reaktionsgemi sch wird anschlies-Ptiid
in Vakuum eingedampft und durch Chromatographie an
RIf-(I^1(I gM ι inivl . Au:; dm mit" einem Gemisch vo'.~\ llcxan·-
Ai 1 l.\ "! cc. et i~'. [ (ίΊ:]) ι Hn" i)-ten rriikLicüien erVi" Π L ΐ.πη das 7c-Ace-Ivlti
(^-3-i:>·. ;?('!·:· iroy- /| (·η-1 9-al , (1M:- nach Un.Hi.s^n aus
8098U/0876
Methylenchlorid-Diisopropylather bei 183-185° scfiraiT.-R?
Eine Lösung von 1,4 g (I9R) ~19-Hydroxy-19-inethyl-20-spirox-4-en-3-on-acetat
und 4,4 g Chloranil in 36 ml Methanol wird 8 Stunden lang am RUckfluss gekocht und eingeengt.
Der Rückstand wird in Aethylacetat aufgenommen, mit einer
Lösung von Natriumhyposulfit in IN Natronlauge gewaschen, bis die wässrige Phase fast farblos bleibt, zweimal mit
Wasser und einmal mit einer Kochsalzlösung nachgewaschen, getrocknet und eingedampft. Das rohe (19R)-19-Hydroxy-19-methyl-20--spiroxa-4,6-dien-3-on-acetat
wird mit einem Gemisch von Hexan-Aethylacetat (3:1) über Kieselgel chromatographiert
und aus Methylenchlorid-Diisopropyläther-Hexan kristallisiert,
Smp. 184-185°.
Das als Ausgangsstoff verwendete (19R)-19-Hydroxy-19-methyl-20-spirox-4-en-3-on-acetat
kann folgendermassen hergestellt werden:
A) Zu einer Lösung von 12,2 g 3,3-Aethylendithio-20-spirox-4-en-19-ol-acetat
und 1 1 Methanol wird unter Argon 10 g Natriumhydrogencarbonat in 100 ml destilliertem Wasser
zugegeben und anschliessend unter Argon während 4 Stunden am RUckfluss gekocht. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch
im Rotationsverdampfer eingeengt, auf Eis-Wasser gegossen und
in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wird
abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird Über Kieselgel mit Gemischen von Hexan-Aethylacetat
(9:1) und (4:1) chromatographiert. Das erhaltene 3,3-Aethylendithio-?0-spirox-4-cn-19-ol
kristallisiert aus Aceton-Hexan und schmilzt bei. 128-130°.
B) Eine Lösung von 2,0 g 3,3-Aethylendithio-20-spirox-4-en-19-ol
in 40 ml Dimethylsulfoxid und 40 ml Acetanhydrid
vird 16 Stunden bei Raumtemperatur gc-rUhr l" und anschliessend
im Hochvakuum eingedampft. Der Rückstand vird in Aothy]-acetal,
auf ^tMK)M11IeTi, wcimnl i-iit i.'n^str {,c ■ vnc'kii , getrocknet·
8Q98U/0876
-IA-
und eingedampft. Das Rohprodukt wird über Kieselgel mit
einem Gemisch von Hexan-Aethylacetat (95:5) chromatographiert. Das erhaltene 3,3-Aethylendithio-20-spirox-4-en-19-al wird
aus Aceton-Hexan umkristallisiert; Smp. 145-149°. C) Zu einer Lösung von 19,0 g 3,3-Aethylendithio-20-spirox-4-en-19-al
in 360 ml absolutem Tetrahydrofuran wird unter Argon und mit Eis-Wasser-Kühlung 180ml einer ca. 4,4 "zeiger
Lösung von Methyllithium in Aether so zugetropft, dass die Innentemperatur von 30° nicht überstiegen wird. Anschliessend
wird das Reaktionsgemisch noch 15 Minuten nachgerührt,
auf 10° abgekühlt, vorsichtig mit 10 ml einer wässrigen Aininoniumchloridlösung versetzt und mit Aethylacetat extrahiert
Die organische Phase wird mit verdünnter Salzsäure und zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Das Rohprodukt wird über Kieselgel mit Gemischen von Hexan-Aethylacetat
(9:1) und (4:1) chromatographiert. Zuerst wird das an.orphe (19R)-3,3-Acthylendithio~19-methyl-20-spiro;:--4--en--19--ol
eluiert gefolgt durch das (19S)-3,3-Aethylendithi
o-19-methyl-20-spirox-4-en-19-ol, welches aus
Diäthyläther-Hcxan kristallisiert, Smp. 135-142°.
D) Eine Lösung von 2,5g (19R)-3,3-Aethylendithio-19-methyl-20-spirox-4-en-19-ol
in 14 ml Pyridin und 7 ml Acetanhydrid wird 24 Stunden lang stehengelassen und im Hochvakuum
eingeengt. Der Rückstand wird in Aethylacetat aufgenommen, mit IN Kaliumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet,
eingedampft und in einer Lösung in Ilexan-Aethylacetat (4:1) über eine kurze Kieselgelsäule filtriert. Das isolierte
(19R)-3,3-Aethylendithio-19-methyl-20-spirox-4-en-19-ol-acetat
wird ohne eine zusätzliche Reinigung weiterverarbeitet.
E) Zu einer Lösung von 2,5g (19R)-3,3-Aethylendithio-19-methyl-20-spirox-4-en-19-ol-acetat
in 200 ml Aceton werden 13 ml Wasser, 2,5 g Cadmiuincarbonat und 2,5 g Quecksilberchlorid
gegeben. Dieses Gemisch wird während 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und über Cellite filtriert.
809814/0876
Das Filtrat wird eingeengt, in Aethylenchlorid au[genügen,
nochmals Über Cellite filtriert und eingedampft. Das
rohe Keton wird mit einem Gemisch von Hexan-Aethylacetat
(3:1) Über Kieselgel chromatographiert. Das erhaltene
(19R)-19-Hydroxy-19-methyl-20--spirox-4-en-3-on-acetat wird
aus Methylenchlorid-Diisopropyläther kristallisiert; Snip.
162-164°.
Eine Lösung von 342 mg (19R)-19-Hydroxy-19-mcthyl~20·
spiroxa-4,6-dien-3-on-acetat in 6 ml Methanol wird mit 0,6 ml destillierter Thioessigsäure versetzt, 5 Stunden unter Rückfluss
gekocht, abgekühlt, mit soviel Wasser versetzt, dass die Lösung trtlb wird, und Über Nacht gertlhrt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, in Methylenchlorid aufgenommen,
einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird mit einem Gemisch von Hexan-Aethylacetat (4:1) Über Kieselgel chromatographiert. Die einheitlichen
Fraktionen werden in Methanol-Wasssr aufgenommen und lyophilisiert.
Man er heilt amorphes (19R)-7a-Acetylthio-19-hydroxy-19-methyl-20-spirox-4-en-3-on-acetat.
Ein Gemisch von 11,53 g (19S) -19 -Hydroxy-19-met.hyl-20-spirox-4-en-3-on-acetat
und 40 g Chloranil in 300 ml Methanol wird während 4 Stunden am RUckfluss gekocht und
anschliessend eingeengt. Der Rückstand wird in Aethylacetat aufgenommen, mit einer Lösung aus Natriumdithionit in IN
Natronlauge solange gewaschen, bis die wässrige Phase fast farblos bleibt, dann zweimal mit V/asser und einmal mit Kochsalzlösung
nachgewaschen, eingedampft und Über Kieselgel mit einem Gemisch von Hexan-Aethylacetat (9:1) chromatographiert.
Das erhaltene (19S)-^-Ilydroxy-liJ-methyl^O-spiroxa-4,6-dien-3-on-acetat
kristallisiert aus Methylenchlorid-Diißopropyläther
und schmilzt bei 167-168°.
809814/0878
274A255
Das als Ausgangsstoff verwendel:e (19S)·19-Hydroxy-19-meLhyl-20-spirox-4-en-3-on-acetat
kann folgendermassen erhalten werden.
A) Eine Lösung von 20 g (19S)-3,3-Aethylendithio-19-methyl-2C-spirox-4-en-19-ol
(siehe Beispiel 20, A bis C) in 100 ml Pyridin wird mit 50 ml Acetanhydrid versetzt, während
24 Stunden bei Räumtemperat;ur stehengelassen und im Hochvakuum
eingeengt. Der Rückstand wird in Aethylacetat aufgenommen, mit IN Kaiiumhydrogencarbonatlösung gewaschen,
getrocknet, eingedampft und Über eine kleine Kieselgel säule
in einer Lösung in Hexan-Aethylacetat (4:1) filtriert. Das
isolierte (19S)-3,3-Aethylendithio-19-methyl-20-spirox-4-en-19-ol-acetat
wird ohne zuoätzliche Reinigung weiterverwendet
.
B) Eine Lösung von 17,6 g (19S)-3,3-Aethylendithio-19-methyl-2O-spirox-4-en-19-ol-acetat
in 1200 ml Aceton wird mit 85 ml Wasser, 17,6 g Cadiniumcarbonat und 17,6 g Quecksilberchlorid
versetzt und während 20 Stunden bei Raumtemperatur gerUhrt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgernif.ch
Über Kieseiguhr filtriert, eingeengt, in Methylenchlorid
aufgenommen, die organische Lösung nochmals Über Kieseiguhr filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird
in einer Methylenchlorid-Lösung Über Aluminiumoxid (Aktivität
111, neutral) filtriert. Das erhaltene (19S)-19-Hydroxy-19~methyl-20-5pirox-4-en-3-on~acetat
wird aus Methylenchlorid-]H 5 sopropyläthcr inukristal 1 isiert; Smp. 148-149°.
1' ( i f- j' i ο J 2_3_
Line Lösung von 398 nif, (1 9S) ■ 19-llydroxy-l 9-inethyl-2O-spiroxa-4,6-dien-3"on-acetat
in 6 ml Methanol wird mit 0,6 ml όπΑ i 11 iertcr 'J1I ii cc rsi gsäurc vorsetzt, 2 Stunden unter Rück-fli'.ri
rckficlH, ί'·- ι k'üil I , mi I soviel Wasser vcrcclxt, ci.-i.si.
■ ■ ' :>
S- ι.' ]( η 5T1 U!n L . V--.i· V.' rhi i nif·
8098U/0876
- 46 -
gemisch wird eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch
von Hexan-Aethylacetat (4:1) Über Kieselgel chromatographiert.
Die einheitlichen Fraktionen werden aus Methylenchlorid-Diisopropyiather
kristallisiert. Man erhalt (19S)-7a-Acetylthio-19-hydroxy-19-methyl-20-spirox-4-en-3-on-acetat,
Smp. 173-174°.
Ein Gemisch von 1,65 g 19-Hydroxy-20-spiroxa-4,6-dien-3-on,
7 ml Pyridin und 3,5 ml Buttersäureanhydrid wird Über Nacht bei Raumtemperatur gerllhrt und im Hochvakuum
eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Aceton und Aethylacetat gelöst. Diese Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonat
versetzt und 2 Stunden lang stark gerllhrt, mit Aethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet
und eingedampft. Das Rohprodukt wird mit einen Gemisch von Hexan-Aethylacetat (4:1) über Kieselgel chromatographiert;
aus Aether-Diisopropyläther-Hexan kristallisiert das reine 19-Hydroxy-20-spiroxa-4,6-dien-3-on-butyrat, Smp. 73-74°.
Eine Lösung von 1,1 g 19-Hydroxy-20-spiroxa-4,6-dien-3-on-butyrat in 18 ml Methanol und 1,8 ml destillierter
Thioessigsä'ure wird 5 Stunden lang am RUckfluss gekocht, mit
2 ml Wasser versetzt, 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerllhrt, nochmals mit 2 ml Wasser versetzt und Über Nacht bei
Raumtemperatur gerllhrt. Das Reaktionsgemisch wird auf 300 ml
Eis/Wasser gegossen, 10 Minuten lang verrührt und abgenutscht. Das Nutschgut wird in Aethylacetat gelöst, die Lösung liber
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird Über Kieselgel chromatographiert. Durch Eluieren mit Gemischen
von Hexan-Aethylacetat (9:1) und (3:1) wird ein gereinigtes
Produkt erhalten, das in Methanol/Wasser aufgenommen und
lyophilisierl wird; man erhä'lt amorphes 7«-Acetylthio-l9-
8Q98U/0876
5*
hydroxy-20-SpIrOX-A-Cn-3-on-butyrat.
Eine Lösung von 287 mg (19R)-3,3-Aethylendithio-19-methyl-20-spirox-4-en-19-ol
in 24 ml Aceton wird mit 1,5 ml Wasser, 0,3 g Kadmiumcarbonat und 0,3 g Quecksilberchlorid
versetzt und während 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Gemisch über Kieseiguhr filtriert,
mit Aceton nachgev;aschen und das Filtrat eingedampft. Der
Rückstand wird in Aethylacetat aufgenommen, mit IN Salzsäure
und Eis, dann mit Wasser und nachher mit einer Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird
Über Kieselgel mit Gemischen von Hexan-Aethylacetat (3:1)
und (2:1) chromatographiert. Das so gewonnene(19R)-19-llydroxy-19-methyl-20"Spirox-4-en-3-on
wird aus Methylenchlorid-Hexan umkristallisiert; Smp. 188-189°.
Der Ausgangsstoff wird gema'ss Beispiel 2OC erhalten.
Bei spiel 27
Zu einer Lösung von 2,9 g (19S)-3,3-Aethylendithio-19-methyl-20-spirox-4-en-19-ol
in 240 ml Aceton wird 15 ml Wasser, 3,0 g Kadmiumcarbonat und 3,0 g Quecksilberchlorid
zugegeben und 8 Stunden lang bei Raumtemperatur gerlihrt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch Über Kieseiguhr
filti'iert, nit Aceton nachgewaschen, eingeengt und in Aethylacetat
aufgenommen. Die organische Lösung wird mit IN Salzsäure und Eis, dann mit Wasser und nachher mit einer Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt
wird Über Kicselgel mit Gemischen von Hexan-Aethylacetat (3:1) und (2:1) chromatographiert und das isolierte
(19S)-19-Hydroxy-19-inethyl-20-spirox-4-en-3-on ohne Reinigung weiterverarbeitet.
Der Ausgangsstoff wird geuuiss Beispiel 2OC erhalten.
8Q98U/0878
- Αβ -
5*
27U255
708 mg (19S)-19-lIydroxy-19-inethyl-20--spirox-4-en-3-on
werden in 20 ml Aceton gelöst, auf 0° Innentemperntur
abgektlhlt und mit C,9 ml Jones-Reagens versetzt, und 10
Minuten gertthrt. Das überschüssige Jones-Reagens wird mit
Isopropylalkohol zerstört und das Gemisch zwischen Aethylacetat und V/asser verteilt. Die organische Phase wird
mit 1-N Natriumbicarbonat-Lösung und mit Wasser gewaschen,
getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird mit Aether Über Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe III, neutral) filtriert,
und das isolierte 19-Methyl-20-spirox-4-en-3,19-dion aus Aether-Diisopropyläther kristallisiert; Smp. 97-99°.
Zu einer Mischung von 426 mg 19-Hydroxy-20-spirox-4-en-3,21-dion und 10 rnl Aceton gibt man unter Rühren bei 0°
0,36 ml einer 8N-Lösung von Chromtrioxid in wässriger Schwefelsäure.
Nach 10 Minuten wird das überschüssige Jones-Reagenr;
durch Zugabe von Isopropylalkohol reduziert. Das Gemisch wird mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die
organische Phase wird mit Natriumhydrogencarbonnt-Lösung und Kochsalz-Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Den Rückstand filtriert man in einer Lösung von Toluol-Aethylacetat (4:1) durch 4 g Kieselgel und dampft
im Vakuum ein. Der Rückstand wird durch präparative Diinnschichtchromatographie
an Kieselgel (PF 254) im System Toluol-Aceton (7:3) von Verunreinigungen befreit und aus
Methylenchlorid-Aether-Aceton kristallisiert. Es resultiert:
das 3,21-Dioxo-20-spirox-4-en-19-al, Snip. 141-144°.
.809814/0878
27U255
Zu einer Mischung von 500 mg 19-llydroxy-20-spirox-4-en-3,21-dion
und 17 ml Aceton gibt man unter RUhren bei 0°
1,66 ml einer 8N-Lösung von Chromtrioxid in wässriger Schwefelsäure.
Nach 30 Minuten wird Überschüssiges Oxidationsmittel
mit Isopropylalkohol zerstört und das Gemisch auf
verdünnte Kochsalzlösung geleert und mit Aethylacetat extrahiert.
Der Extrakt wird mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und bei 30° im Vakuum eingedampft. Den
Rückstand löst man in 17,5 ml Methanol, versetzt mit 175 ml 3,3--proz. Natriunihydrogencarbonat-Lösung und w'dscht mit
Aethylacetat. Die wässrige Phase wird mit Essigsäure angesäuert und das Produkt in Aethylacetat aufgenommen. Diese Aethylacetat]
ösung wird mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum bei 30° eingedampft. Den Rückstand
löst man in 12,5 ml Methylenchlorid und versetzt mit ätherischer
Diazomethanlösung bis zur bleibenden Gelbfärbung. Ueberschlk-siges
Diazomethan wird mit Essigsäure zersetzt, die Lösung mit Mcthylenchlorid verdünnt, mit verdünnter Natriumhydrogencarbonat-Lösung
und verdünnter Kochsalz-Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch
Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid-Aether
erhält man den 3,21-Dioxo-20-spirox-4-en-19-säure-methylester,
Snip. 187-188,5°.
8Q98U/0876
bO
-SO-
Beispiel 31 274A255
In analoger Welse, wie in Beispiel llA beschrieben,
werden 2 g des 19-Hydroxy-20-spiroxa-4,6-dien-3-on (hergestellt
gemäss Beispiel 1) mit Triphenylmethylchlorid zum 19-Trityloxy-20-spiroxa-4,6-dien-3-on umgesetzt. Dieses wird
analog dem Verfahren des Beispiels HB mit Trimethylsulfoxoniumjodid
und Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid umgesetzt. Das resultierende rohe 6ß,7ß-Methylen-19-trityloxy-20-spirox-4-en-3-on
wird analog Beispiel HC mit 80-proz. Essigsäure behandelt und vom Reaktionsmittel befreit. Der rohe Rückstand wird an 90 g
Kleselgelchromatographiert; mit einem 9:1-Gemisch von Toluol-Aethylacetat wird das 19-Hydroxy-6ß,7ß-methylen-20-spirox-4-en-3-on-acetat,
Smp. 171-172,5°, eluiert. Weiteres Eluieren mit einem 4:1-Gemisch derselben Lösungsmittel ergibt das
19-Hydroxy-6ß,7ß-methylen-20-spirox-4-en-3-on, Smp. 219-221°. Beide Verbindungen können aus Methylenchlorid-Aethyläther
umkristallisiert werden.
In einer Lösung von 200 mg 19-Hydroxy-6ß,7ß-methylen-20-spirox-4-en-3-on
in 4,8 ml Aceton gibt man unter Rühren und EiskUhlung 0,17 ml einer 8N-Lösung von Chromtrioxid in wässriger
Schwefelsäure (Jones-Reagens). Nach 10 Minuten verarbeitet man das Reaktionsgemisch in der im Beispiel 29 beschriebenen Arbeitsweise,
womit das 6ß,7ß-Methylen-3-oxo-20-spirox-4-en-19-al,
Smp. 130-131° nach Umlösen aus Methylenchlorid-Aethyläther, resultiert.
In analoger Weise ergibt das 19-Hydroxy-6ß,7ß-methylen-20-spirox-4-en-3,21-dion
(Beispiel HD) das amorphe 6ß,7ß-Methylen-3,21-dioxo-20-spirox-4-en-19-al, dessen IR-Spektrum
die charakteristischen Banden bei 1760, 1715, 1660 und 1605 cm
aufweist.
8Q98U/0876
InachqereiohtJ
Beispiel 33 ' Γ""
A
27U25S
Eine Lösung von 120 mg 19-Methyl~20-spiro>:-4-en-3,19-dion
(Herstellung siehe Beispiel 28) und 200 mg Chloranil in 12 ml Methanol wird 3 Stunden lang am Rückfluss
gekocht und eingeengt. Der Rückstand vrird in Aethylacetat aufgenommen, mit einer Lösung von Natriumhypersulfit
in 1-N Natronlauge gewaschen, bis die wässerige. Phase fast
farblos bleibt, zweimal mit Wasser und einmal mit einer Kochsalzlösung
nachgewaschen, getrocknet und eingedampft. Das rohe 19-Methyl-20-spiroxa-4,6-dien~3,19-dion wird mit einem
Gemisch von Ilexan-Äethylacetat (3:1) über Kieselgel chromatographiert
und aus Methanol mit Wasser als amorpher Niederschlag isoliert. ·
In analoger Weise, wie im Beispiel 30 beschrieben, wird eine Lösung von 5,4 g 3-Oxo-20-spiroxa-4,6-dien-19-säure
(hergestellt gemäss Beispiel 3) in 100 ml Methylenchlorid mit einem Ueberschuss ätherischer Diazomethanlösung
versetzt und weiterverarbeitet. Es wird 3-Oxo-20-spiroxa-4,6-dien-19-säure-methylester
erhalten, das nach Umlösen aus Methylenchlorid-Hexan bei 157-158° schmilzt.
Innert 1 Stunde wird unter Stickstoff eine Lösung von 2,2 g 19-Hydroxy-20-spiroxa-4,6-dien-3-on in 40 ml absolutem
Diniethoxyäthan zu einer Suspension von 700 mg Natrium
hydrid in 50 ml absolutem Dimethoxyathan und 10 ml Methyl- jodid bei Raumtemperatur zugetropft. Das Renktionsgemisch wird
3 1/2 Stunden gerllhrt, das überschüssige Natriumhydrid mit
609614/0878
- 52
Methanol zersetzt, und die Mischung in Wasser eingegoracri.
Das Produkt v;ird in Aethylacetat auf genommen, die organische
Lösung mit Wasser und verdünnter Natriumchloridlosung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand
v;ird an einer Kicsclgelsäule chromatographiert; durch Eluieren
mit einem 9:1- und einem 1:1-Geniisch von Hoxan-Acthylacct.at
erhalt man 19~Mcthoxy-20~sp:i.roxa-4,6-dien-3-on, das nach
Umlösen aus Methylenchlorid-Isopropylather bei 150-151°
schmilzt.
In analoger Weise V7ie im Beispiel 19 werden erhalten:
a) aus 19-Methyl-20-spiroxa-4,6-dien-3,19-dion (siehe Beispiel 33) das 7a-Acetylthio~19-methyl-20-spirox--4cn-3>19~
dion, Sinp. 164-170° (Kristalle aus Methanol-Wasser);
b) aus 3-Oxo-20-spiroxa-4,6-dien-19-säure-methylester
(siehe Beispiel 34) das 7a-Acctylthio-3-oxo-20-spi.ro>,.'-4-en-19-säure-methylestcr,
Smp. 64-78° (Niederschlag aus einer Lösung in Methanol durch Zugabe von Wasser); und
c) aus 19-Methoxy-20-spiroxa-4,6-dien-3-on (siehe Beispiel 35)
das 7u-Acetylthio — 19-riiethoxy-20~spirox-4-cn-3-on,
Smp. 138-152° (Kristalle aus Methylenchlorid-Isopropyläther).
•09114/0879
Claims (1)
- /' Ansprüche:1. Verfahren zur Herstellung von 19-oxygenierten Steroidverbindungeii der Spiroxan-Reihe der Formel1 2worin R ein Wassers toffatom und R eine α-orientierte1 2Niederalkanoyl thi.ogruppe bedeutet, oder R und R zuranmien für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder für eine cc- oder ß-orientierte Methylengruppe stehen, R einen Rest der TeilfornielR33 ' 3
c3 3darstellt, v/o r in R" und R, je einzeln ein Wasserstoffs tornβ. U ηoder ein Niederalkylrest ist und R eine freie oderveresterte Hydroxylgruppe oder eine Niederalkoxygruppe dar-3 3
stellt, oder R und R, zusammen für eine Oxogruppe stehen, in welchem Falle R ein Wasserstoffatom, ein Niederalkylrest,eine freie Hydroxylgruppe odsr eine N^sralkoxygruppe darstellt, ur.d P.4 2>;ci Wasserstoffatotue odor eine Oxogruppe bedeutet, sowie von entsprechenden 17ß-Hydroxy-21-carbonsi(uren der FormelCOOH8098U/0876ORIGINAL INSPECTEO- 54 -1 2
worin R und R zusammen flir eine C-C-Hindung oder eir.c-Methylengruppe stehen und R die oben genannte Bedeuf.tr··* besitzt, sowie von ihren Salzen, und von 1,2-DehydrDderivcTt'. η aller dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, cisss man eine 6,7-gesSttigte Verbindung der Formel II(II)3 4
worin R und R die obgenannte Bedeutung haben und die zusatzlich eine 1,2-Doppelbindung tragen kann, beziehungs weise eine entsprechende 19-oxygenierte, gegebenenfalls in der 1,2-Stellung ungesättigte lJ 4-en-21-carbonsäure der FormelCOOiIworin R die obgenannte Bedeutung hat, oder einen 3-F-noläther der Verbindungen, welche in 1,2-Stellung gesättigt sind, in der 6,7-Stellung und gegebenenfalls zugleich in der 1,2-Stellung dehydriert, wobei die gegebenenfalls vorhandene 3-Aether-gruppe gesaalten wird, und wenn eine Verbindung der Formel I gevtlnscht wird, worin X sinV/asserstoffaton und R eine α-orientierte Niederalkanoylthiogruppe ist, an die erhaltene Verbindung der Formel I, worin Sund R zusammen eine C-C-3induug darsielic., ei:i£ Ni.ecaralka::- o-ire anlagert oder,8Q98U/0878COPY3 27AA255wenn eine Verbindung, der TOmel 1 bzw. L. ..^.*!ΞϋΞ!?ί1ΐΙΙΛ gewUnncht wird, v;orin R1 und R* zusammen eine Methylengruppe.darstellen, an (Un erhaltene Verbindung der Formel 1 bzw. 1Λ,12 ·vor in R und R zuGanvuen ei.no OC-Kindung darsr.tO.lcn, die Methylengruppe anlagert:, oder
in ej.no: Verbindung der Formel(111)1 2worin R und R zusammen eine Doppelbindung oder eine Methyl cn··3
gruppe darstellen, und R die obgenannl:en Bedeulunge.n hat, und die gegebenenfalls eine 1,2-Doppelbindung tragen kann, den •Spiroring aufbaut:, oder in elnciii entsprechenden Derivat ;ι:11: gcschütxAcr 3-0>;ogruppe durch Abspaltung der Schutzgruppe eine Verbindung der Formel I bzv;. 1Λ freisetzt, und wenn ervjUnccht, in einem erhaltenen Endstoff den lOß-stlindi gen oxygcn.i ertcn Rest Jn einen anderen oxygenierten Rest im3
Rahmen der Definition des Symbols R umwandelt und/oder, wenn erwünscht, einen erhaltenen 1,?-gesatt igten Kndstofü in der 1 ,2-Stel lung dehydriert, und/oder, wenn erwUnschl;,1 2 einen erhaltenen F.ndstoff der Formel I, 'worin K und K*" eussjb-mcn eine C-C-Bindung oder eine Metb.ylengruppe darstellen und R^ eine Oxogruppe ist, in die entsprechenden 1.7a-llydroxy-21-Ce.rbcr·- Piiurcn bzw. Salze davon der Formel. IA durch Hydrolyse rr.it einer Alk;· Ii- oder Krdal kai ibase üimvancelt, und/oder, 'ticv.v. -:r~.<'J.'.\sz:.z eine crlialtcne 1 7p-llydro>:y-21-carbonsa'ure der Foriuel 3Λ, worin1 2R und R zusammen eine C-C-Bi:;dor,9; oder cir.e >!cthyl e"gruppc darstellen, r.ccr eir. ScIz dr.von, durch Ar.5'"uerr. anc/ocer durch Ariv.'end'jr:?; von \\3 '. :"cv - c nLzl chcnccn Mittel·'; 1 = ctoni s i er t ocer, Vi:809PU/0876BAD ORIGINAL COPVerwünscht, eine erhaltene 17ß-Hydroxy-21-carbonsäure der Formel1 2
IA, worin R und R zusammen eine C-C-Bindung oder eine Methylengruppe darstellen, durch Behandeln mit einer Base in ein Salz davon umwandelt oder ein derartiges Salz durch Ansäuern in die entsprechende Säure überführt.2. Verfahren zur Herstellung von 19-oxygenierten Steroidverbindungen der Spiroxan-Reihe der Formel II(II)worin R einen Rest der Teilformel3 ' 3Ra * C - Rc a ( c3 3darstellt, worin R und R. ie einzeln ein Kassers toffa tonab ~oder ein Niederalkylrest ist und R eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe oder eine Niederalkoxygruppe dar-3 3*stellt, oder R und R, zusammen für eine Oxogruppe stehen, a λ οin weichem Falle R ein Wasserstoffs ton, ein Niederalkylrest, eine freie Hydroxylgruppe oder eine Ninderalkoxygruppe darstellt, und R n;ei Wasserstoffator.e ccer eine Oxegruppe bedeutet, und den entsprechenden 17?
en-21-carbonsäuren der Formel8Q98U/0876worin R die obgenannte Bedeutung hat, und von Salzen davon, sowie von entsprechenden 1,2-Dehydroderivaten aller dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem entsprechenden Derivat mit geschlitzter 3-Oxogruppe die Schutzgruppe unter Freisetzung der Oxogruppe entfernt, oder in einem entsprechenden 4,5-ungesättigten 3-Oxo-6ß,19-epoxysteroid die 6,19-SauerstoffbrlIcke spaltet, oder in einem entsprechenden 5,6-ungesättigten 3-Oxosteroid die Doppelbindung in die 4,5-Stellung isomerisiert, oder in einer 5,6-ungesättigten 3-Hydroxyverbindung der Formelαν)3 4
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und die 3-Hydroxylgruppe α- oder ß-orientiert sein kann und gegebenenfalls in einer durch eine leicht abspaltbare Carbonsäure veresterten Form vorliegen kann, die Δ V-3:-0xo-gruppierung bildet, oderin einem entsprechenden 17ß-Hydroxy-steroid-21-carboxaldehyd den 21-5Z'^r.dLze:\ Foraylre51 zum Carboxylrest oxydiert und ver.n er«::nsch:, in einen erhaltenen Fr.dsrof;' c."i 10 5-s LV'ndigen8Q98U/0878- se -fc 27AA255oxygenierten Rest in einen anderen oxygenierten Rest in Rahmen der Definition des Symbols R umwandelt und/oder einen erhaltenen Endstoff der Formel II, worin R eine Oxogruppe bedeutet, in eine entsprechende 17ß-Hydroxy-steroid-21-carbonsäure der Formel IIA oder ein Salz davon umwandelt und/oder eine erhaltene nß-Hydroxy-steroid-Zl-carbons^ure der Formel IA oder ein Salz davon durch Ansäuern und/oder durch Anwendung von Wasser-entziehenden Mitteln lactonisiert und/oder eine erhaltene 17ß-Hydroxy-steroid-21-carbonsäure der Formel IIA durch Behandeln mit einer Base in ein Salz davon umwandelt oder ein derartiges Salz durch Ansäuern in die entsprechende Saure überführt.3. Verfahren gemäss Anspruch 1 oder""2-pdadurch gekerin-3 ~zeichnet, dass man den Rest R umwandelt, indem man eine Hydroxylgruppe verestert oder veräthert und/oder eine veresterteHydroxylgruppe freisetzt, und/oder eine primäre oder sekundäre Hydroxylgruppe zu einer Oxogruppe aldehydischen bzw. ketonischen Charakters dehydriert und/oder einen Hydroxymethyl- oder Formylrest zum Carboxylrest oxidiert und/oder den Carboxylrest verestert und/oder einen veresteren Carboxylrest freisetzt und/oder den Rest eines sekundären Niederalkyl- oder tertiären Diniederalkylcarbinols durch Anlagerung eines bzw. zweier Niederalkylreste an einen Formyl-, Niederalkanoyl- bzw. verasterten Carboxylrest bildet.8098U/087827U25519-Oxygcnierte Steroidverbindungen der Spiroxnn-Reihcder Formel(D1 2vori.n R ein Wasserstoffatcm und R cine α-orientiertc1 2lÜedernlkancylthiogruppe bedeutet.-, oder R und R zusammen fin: eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder für eine a- oder3 ß-orienliorte Methylengruppe stehen, R einen Rest der Tei. 1 formel- R3 3darstellt, worin R und R. je. einzeln ein Wasserstoffatomel D «%oder ein Ni.cderalkylres t ist und R eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe oder eine Niederalkoxygruppe dar-3 3stellt, oder R und ? zusar/jnen für eine Oxogruppe stehen, Jn welchem Falle R ein V/asserstoffat.om, ein Niederalkylrest, eine freie Hydroxylgruppe oder eine Nicdoralkoxygruppe darstellt, und R.' zwei. Wasserstoffatome oder eine Oxogruppe bedeutet, und die entsprechenden l/p-Ilydroxy-21-carbonsauren der ForTiiel8Q93U/0876- *' * 27U255'COOH (ΙΛ)1 2
worin R und R zusammen fUr eine C-C-Bindung oder eine3
Methylengruppe stehen und R die oben genannte Bedeutungen besitzt, sowie Salze davon und 1,2-Dehydroderivate aller dieser Verbindungen.5. - Verbindungen gema'ss Anspruch 4, gekennzeichnet durch die Formel I oder IA, worin
droxymethy!gruppe bedeutet.3
die Formel I oder IA, worin R eine freie oder veresterte Hy-6. Verbindungen gemäss Anspruch 5, worin R die Hydroxy-methyl- oder Niederalkanoyloxymethylgruppe bedeutet.7. Verbindungen gemäss Anspruch 4, gekennzeichnet durch die Formel I bzw. IA, worin R eine freie oder durch ein Nieder· alkanol veresterte Carboxylgruppe bedeutet.8. Verbindungen gemäss Anspruch 7, worin R die Methoxy·carbonylgruppe bedeutet.9. Verbindungen gernäss einem der Ansprüche 4-8, geiet durch die Fo:die Acetylthiogruppe ist.1 2kennzeichnet durch die Formel I, worin R V/asserstoff und R"10. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 4-8, gekenn-1 2 zeichnet durch die Formel I oder IA, v.-orin R und R zusammen eine fi-ori. entierte Methylengruppe darstellen.8098U/087611« Pharmazeutisch verwendbare Salze von Verbindungen der Ansprüche 4-10,12.Kaliumsalze von Verbindungen der Ansprüche 4-10.-13. Verbindungen gcmäss einem der Ansprüche 4-12, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie in der 1,2-Stellung gesättigt sind.14«. 7a~Acetylthio-19-hydroxy-20~spirox~4-en-3--on.15. 7a-Ace"tylthio-19-hydroxy-20-spirox-4-.en~3-on--acetat.16. 17. 18."7a-Acetylthio-3,21-dioxo-20-spirox-4-en-19-al. 19-1IyCIrOXy-Gi5. ,7-vne thy len-20-spirox-Vj-en-3,21·· dion.7a-Ac e ty1thi o-3-oxo-20-spirox-4-en-19-säure-methylester.19-Methyl-20-spiroxa-4>6-dicn-3,19-dion.20. 19-Oxygenierte Steroidverbindungcn der Spiroxan-Reihe der Formel II(II)3
worin R* einen Rest der Teil formelr ieiiuormcJ.8Q98U/08763
a3 3darstellt, worin R vind R. je einzeln ein Wr.üserstoffatomet ty οoder ein Kieclcralkylrcst ist und R" eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe oder eine Niederalkoxygruppe dar-3 3stellt, oder R und R, zusammen für eine Oxogruppe stehen, in welchem Falle R ein V.'asserstöffatom, ein Niederalkylrest, eine freie Hydroxylgruppe oder eine Niederalkoxygruppe darstellt, und R zwei Wasserstoffatome oder eine Oxogruppe bedeutet, und die entsprechenden 17ß-Hydroxy-3-oxo-17a-pregn-? en-21-carbonsäuren der FormelOH
,..(CH2)2COOII(ΙΙΛ)vorin R die ob^enannte Bedeutung hat, und Salze davon, sowie die entsprechenden 1,2-Dehydroderivate aller dieser Verbindungen21. Verbindungen gemäss Anspruch 20, gekennzeichnet durch die Formel II bzw. HA, worin R die Hydroxyinethyl-, eine Nieder- alkanoylmethyl- oder die Methoxycarbonylgruppe bedeutet.22. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der in den Ansprüchen 4-21 beschriebenen Verbindungen.23. Verwendung der in den Ansprüchen 4-2l· beschriebenen Verbindungen zur Behandlung von Hyperaldosteronisnius.24. Verwendung der im Anspruch 22 beschriebenen Präparate zur Behandlung von Hyperaldosteronisnius.8098U/0876
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
LU75936A LU75936A1 (de) | 1976-10-05 | 1976-10-05 | |
LU76966A LU76966A1 (de) | 1977-03-17 | 1977-03-17 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2744255A1 true DE2744255A1 (de) | 1978-04-06 |
Family
ID=26640214
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19772744255 Withdrawn DE2744255A1 (de) | 1976-10-05 | 1977-10-01 | Verfahren zur herstellung neuer steroidverbindungen mit 19-staendiger sauerstoffunktion |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4150127A (de) |
JP (1) | JPS5346952A (de) |
AT (1) | ATA705277A (de) |
AU (1) | AU512101B2 (de) |
CA (1) | CA1099701A (de) |
DD (1) | DD132349A5 (de) |
DE (1) | DE2744255A1 (de) |
DK (1) | DK142707B (de) |
ES (1) | ES462882A1 (de) |
FI (1) | FI58779C (de) |
FR (1) | FR2367079A1 (de) |
IL (1) | IL53058A0 (de) |
NL (1) | NL7710939A (de) |
NO (1) | NO773381L (de) |
NZ (1) | NZ185341A (de) |
SE (1) | SE7711094L (de) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4259240A (en) * | 1979-09-28 | 1981-03-31 | Advance Biofactures Corporation | Synthesis of furyl intermediates, and cardenolides and their isomers prepared therefrom |
DE3326013A1 (de) * | 1983-07-15 | 1985-01-24 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 15,16-methylen-17(alpha)-pregna-4,6-dien-21-carbonsaeuresalze, diese enthaltende pharmazeutische praeparate sowie verfahren zu deren herstellung |
DE3330084A1 (de) * | 1983-08-17 | 1985-03-07 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 7(alpha)-alkoxycarbonyl-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone und deren 21-carbonsaeuresalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
JPH0425327Y2 (de) * | 1985-11-08 | 1992-06-17 | ||
FR2656309B1 (fr) * | 1989-12-22 | 1992-05-07 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits sterouides comportant en position 10, un radical ethyle substitue, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
WO1995018821A2 (en) * | 1994-01-06 | 1995-07-13 | Sri International | Novel antiandrogenic agents and related pharmaceutical compositions and methods of use |
WO2012107513A1 (en) * | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Crystal Pharma, S.A.U. | Process for obtaining drospirenone |
CH708607A2 (fr) | 2013-09-26 | 2015-03-31 | Montres Breguet Sa | Pièce d'horlogerie musicale ou à sonnerie. |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4058522A (en) * | 1973-07-09 | 1977-11-15 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Steroids effective against heavy-metal poisoning |
US4028348A (en) * | 1976-02-17 | 1977-06-07 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt | 6-Amino-5β,19-cycloandrostane derivatives |
-
1977
- 1977-10-01 DE DE19772744255 patent/DE2744255A1/de not_active Withdrawn
- 1977-10-03 US US05/838,518 patent/US4150127A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-10-03 CA CA288,007A patent/CA1099701A/en not_active Expired
- 1977-10-03 FI FI772900A patent/FI58779C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-10-03 FR FR7729678A patent/FR2367079A1/fr active Granted
- 1977-10-03 IL IL53058A patent/IL53058A0/xx unknown
- 1977-10-04 AT AT0705277A patent/ATA705277A/de not_active Application Discontinuation
- 1977-10-04 AU AU29325/77A patent/AU512101B2/en not_active Expired
- 1977-10-04 SE SE7711094A patent/SE7711094L/xx unknown
- 1977-10-04 DK DK438577AA patent/DK142707B/da unknown
- 1977-10-04 DD DD7700201351A patent/DD132349A5/de unknown
- 1977-10-04 ES ES462882A patent/ES462882A1/es not_active Expired
- 1977-10-04 NO NO773381A patent/NO773381L/no unknown
- 1977-10-04 NZ NZ185341A patent/NZ185341A/xx unknown
- 1977-10-05 JP JP11909677A patent/JPS5346952A/ja active Pending
- 1977-10-05 NL NL7710939A patent/NL7710939A/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DD132349A5 (de) | 1978-09-20 |
FI772900A (fi) | 1978-04-06 |
AU512101B2 (en) | 1980-09-25 |
SE7711094L (sv) | 1978-04-06 |
US4150127A (en) | 1979-04-17 |
FR2367079A1 (fr) | 1978-05-05 |
JPS5346952A (en) | 1978-04-27 |
NO773381L (no) | 1978-04-06 |
CA1099701A (en) | 1981-04-21 |
IL53058A0 (en) | 1977-12-30 |
DK142707B (da) | 1980-12-29 |
FI58779B (fi) | 1980-12-31 |
AU2932577A (en) | 1979-04-12 |
NZ185341A (en) | 1979-06-19 |
FI58779C (fi) | 1981-04-10 |
NL7710939A (nl) | 1978-04-07 |
ES462882A1 (es) | 1978-12-16 |
DK142707C (de) | 1981-10-05 |
FR2367079B1 (de) | 1980-04-18 |
DK438577A (de) | 1978-04-06 |
ATA705277A (de) | 1981-07-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0122232B1 (de) | 20-Spiroxane und Analoge mit geöffnetem Ring E, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie pharmazeutische Präparate davon | |
DE2361120C2 (de) | 11,11-Alkylidensteroide der Östran- und Norpregnan-Reihe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung | |
DE2744255A1 (de) | Verfahren zur herstellung neuer steroidverbindungen mit 19-staendiger sauerstoffunktion | |
DE3586427T2 (de) | In position-10 durch ein radikal mit doppel- bzw. dreifachbindung substituierte steroide und verfahren zu ihrer herstellung. | |
DE2715863A1 (de) | Verfahren zur herstellung von steroidcarbonsaeuren und ihren estern | |
DE2309328A1 (de) | 3-keto-7(alpha,beta)-nied.-alkyldelta hoch 5-steroide und verfahren zu ihrer herstellung | |
DD140146A5 (de) | Verfahren zur herstellung von pregnanverbindungen mit 19staendiger sauerstoffunktion | |
DE1543245C3 (de) | 16-Methy len-19-norprogesteronderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
DE2207421C3 (de) | 15&alpha;, 16&alpha; -Methylen-4-östren-17&beta; -ole bzw. -acylate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
DE102007063503A1 (de) | 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid y-Lacton-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel | |
DE1493177C3 (de) | l,2alpha-Methylensteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Stoffe enthaltende Mittel | |
DE1493114C3 (de) | ||
DE1443636A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Methylandrostene | |
DE2445818A1 (de) | Neue steroide | |
DE1643618C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 13 beta- Alkyl-3,11,17,20,21 -pentaoxylierten-18,19,-dinorpregnenen und 13-Alkyl-11 -oxylierten-18,19-dinorpregnanen | |
DE1493093C3 (de) | ||
DE1643028C3 (de) | Neue 1,2 alpha -Methylensteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende Mittel | |
DE2533496A1 (de) | Neue difluorsteroide und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2160522A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 14 beta, 18- und 5 beta, 19-(Epoxyäthanoimino)steroiden | |
DE2544701A1 (de) | Neue steroide | |
DE2001262A1 (de) | 19-Homosteroide | |
DE1182229B (de) | Verfahren zur Herstellung von 7-Methylsteroiden | |
DE1241825B (de) | Ver fahren zur Herstellung von 6 Chlor 4 6diLirverbindungen der Pregnan-, Androstan oder Cholestanreihe | |
Djer | 19-Nor-17cr-methyltestosterone2 | |
DE2755578A1 (de) | C-homo-oestratriene |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8130 | Withdrawal |