DE2744255A1 - Verfahren zur herstellung neuer steroidverbindungen mit 19-staendiger sauerstoffunktion - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Steroidverbindungen mit 19-stä'ndiger Sauerstoffunktion

Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von neuen 19-oxygenierten Steroidverbindungen der Spiroxan-Reihe der Formel

(D

1 2

worin R ein Wasserstoffatom und R eine n-orientierte

1 2

Niederalkanoylthiogruppe bedeutet, oder R. und R zusammen für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder für eine a- oder

3 ß-orientierte Methylengruppe stehen, R einen Rest der

Teil formel

R,³

R³ - C - R³

a ₍ c

3 3

darstellt, worin R' und R₁ je einzeln ein Wasserstoffatom

a D τ

oder ein Niedern]kvlrest ist und R eine freie oder

^J c

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Anlage zur Eingabe vom 14.11.1977

Akz.: P 27 AA 255.3

Anm.: CIBA-GEIGY AG, Basel -'Cste 4-1f72?/1+//+

Π 2- j ^ACHOtREJCHTJ

• 27U255

veresterte Hydroxylgruppe oder eine Niederalkoxygruppe dar-

3 3

stellt, oder R und R₁ zusammen für eine Oxogruppc stehen, a ο ο

in welchem Falle R_% ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, eine freie Hydroxylgruppe oder eine Nialeralkoxygruppe darstellt, und R aiei Wasserstoffatome oder eine'Oxogruppe bedeutet,'sowie von entsprechenden 17p-Hydroxy-21-carbonsMuron der 17«-Pregnan-Reihe und Salzen davon,worin K und Jl zusammen fUr eine C-C-Bindung oder eine Methylengruppe stoben und ]l die oben genannte Bedeutung besitzt, und von 1,2-Dehydroderivaten aller dieser Verbindungen, sowie eile diese Verbindungen selber einschliesslich der Salze und 1,2-Dehydroderivate. Gegenstand der Erfindung sind weiter auch pharmazeutische Präparate, welche die neuen Verbindungen als Wirkstoffe enthalten, und Verfahren zur Herstellung dieser Präparate, sowie die therapeutische Anwendung dieser Verbindungen und Präparate.

Wenn nicht anders angegeben wird, bezieht sich der Ausdruck "nieder", verwendet im Zusammenhang mit der Definition einer Verbindung oder eines Substituenten, auf eine Verbindung oder einen Substituenten enthaltend nicht mehr als 7, vorzugsweiße nicht mehr als 4 Kohlenstoffs tome.

Eine veresterte Hydroxylgruppe leitet sich von den in der Steroidchemie gebräuchlichen Carbonsäuren ab, z.B. von Monocarbonsäuren mit 1-18 C-Atomen, und insbesondere von geraden oder verzweigte! Niederalkansäurcn, wie Ameisen-, Propion-, Butter-, Isobutter-, Valerian-, Isovalerian-, Triinethylessig-, Hexan-, 2,2-Dimethylbutter-, Heptan- und vor allem Essigsäure. Man kann aber auch Säuren verwenden, welche ungesättigt und/oder in üblicher Weise substituiert sind, z.B.: Phenyl- und Cyclohexyl essigsäure Phenoxyessigsäure, ß-Cyclopenty]propionsäure, Halogenessigsäuren, wie Chloresslgsäure und Trifluorccsigsäure, Aini.noessigsäure, «- oder ρ-Oxypropionsa'urc, Benzoesäure und Undecylcnsäure, sowie auch nlederaljphalisehe Dicarbonsäuren, ' wie Bcrn<;t:oin-und Glutarsäure, deren zweite Carboxylgruppe

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als Salz mit einem Alkalimetall, z.B. Kalium oder Natrium, vorliegen kann. 27 A4 25 5

Eine Niederalkanoylthiogruppe leitet sich insbesondere von den genannten Niederalkansiiuren ab, vor allem ist sie die Acetylthiogruppe.

Ein Niederalkylrest ist vorzugsweise ein solcher mit gerader Kohlenstoffkette, z.B. Aethyl, Propyl, Butyl und insbesondere Methyl. Bevorzugte Niederalkoxyreste entsprechen den genannten bevorzugten Niederalkylresten; besonders bevorzugt ist der Methoxyrest.

Die oben erwähnten 17-Hydroxy-17a-pregnan-21-carbonsMuren, welche durch die Formel

CH₃ OU

. (CH₂)₂·COOH

(IA)

12 3
worin R , R und R die obgenannten Bedeutungen haben und worin eine zusätzliche 1,2-Doppelbindung vorhanden sein kann, charakterisiert sind, und die entsprechenden Lactone der

4
Formel I, worin R eine Oxogruppe bedeutet, bzw. ihre 1,2-Dehydroderivate, stehen in einer engen Beziehung zueinander, wobei die ersteren lediglich die hydratisierte Form der letzteren darstellen.

1 2

Hydroxysäuren der Formel IA, worin R und R zusammen

eine C-C-Bindung oder eine Methylengruppe darstellen, sowie ihre entsprechenden 1,2-Dehydroderivate, können, wie bereits erwähnt wurde, auch in Form ihrer Salze vorliegen.

In Frage kommen insbesondere Metall- und Ammoniumsalze, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Calcium-, Magnesium- und vorzugsweise Kaliumsalzc, bzw. Ammoniumsalze abgeleitet von Ammoniak oder einer geeigneten,vorzugsweise physiologisch verträglichen, organischen stickstoffhaltigen Base. Als Base kommen sowohl Amine, wie Niederalkylamine,

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z.B. Triethylamin, Hydroxyniederalkylamine, z.B. 2-Hydroxyäthylamin, Di- (2-Hydroxya*thyl)-amin oder Tri-(2-hydroxyUthyl)-amin, Cycloalkylamine, z.B. Dicyclohexylamin, oder Benzylamine, z.B. Benzylamin und NjN'-Dibenzylitthylendiamin, als auch stickstoffhaltige heterocyclische Verbindungen, z.B. solche aromatischen Charakters,wie Pyridin oder Chinolin, oder solche mit einem mindestens.teilweise gesattigten heterocyclischen Ring, wie N-Aethylpiperidin, Morpholin, Piperazin oder N,N'-Dimethylpiperazin, in Betracht.

Unter Verbindungen der Formel I bzw. IA sind diejenigen

3
hervorzuheben, worin R eine gegebenenfalls veresterte oder durch Niederalkyl verätherte Hydroxymethylgruppe bedeutet.

1 Unter Verbindungen der Formel I bzw. IA, worin R und R

zusammen eine Methylengruppe bedeuten, sind diejenigen bevorzugt, worin diese ß-orientiert ist.

Zu bevorzugten Verbindungen gehören auch Alkalimetallsalze, insbesondere Kaliumsalze der Verbindungen der Formel IA,

1 2
worin R und R zusammen für eine C-C-Bindung oder insbesondere eine Methylengruppe stehen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen zeichnen sich durch günstige biologische Eigenschaften aus und stellen somit wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar. Insbesondere weisen sie eine starke Aldosteron-antagonistische Wirkung auf, indem sie die durch Aldosteron hervorgerufene übernutssige Natrium-Retention und Kalium-Exkretion herabsetzen. Deshalb finden sie als Kaiium-sparende Diuretika eine wichtige Anwendung in der Therapie.

Spiroxan-Derivate mit Aldosteron-antagonisierender Wirkung sind bekannt, vgl. z.B. Fieser und Fieser: Steroids; Seite 708 (Reinhold Publ. Corp., New York, 1959) und Britische Patentschrift Nr. 1,041,534; bekannt sind auch analog wirksame 17ß-Hydroxy-21-carbonsiiuren und ihre Salze, vgl. z.B. U.S. Patentschrift 3,849,404. Bisher in dor Therapie angewendete Verbindungen dieser Art haben jedoch einen beträchtlichen Nachteil, indem sie immer eine gewisse sexual-spczifische

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Aktivität besitzen, welche sich bei der üblichen langdauernden Therapie früher oder später störend auswii'kt. Besonders unerwünscht sind dabei Störungen, die auf die antiandrogene Wirksamkeit der bekannten Antialdosteron— Präparate zurückzuführen sind.

Es wurde jetzt gefunden, dass die oben charakterisierten 19-oxygenierten Steroid-Verbindungen überraschenderweise diese unerwünschten Nebenwirkungen in einem wesentlich geringeren Ausmass aufweisen, obwohl die günstige Antialdosteron-Wirkung erhalten bleibt. So liegt z.B. beim 19-Hydroxy-7aacetylthio-20-spirox-.4-en-3-on die antialdosteron-wirksame Dosis ab etwa 3 mg/kg peroral (Kagawa-Test mit adrenalektomisierten männlichen Ratten), wogegen eine nachweisbare anti-androgene Wirkung erst bei Dosen von über 60 mg/kg peroral [kastrierte, mit Testosteron-propionat behandelte Ratten] eintritt.

Die erfindungsgemassen Verbindungen der eingangs charakterisierten Formel 1, sowie die entsprechenden ] 7-■] ydrnxy-17a-prcgnan-21-carbonsyuren und ihre Galze, sowie 1,2-Dchydroderivate aller dieser Verbindungen, können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

1 2

So werden Verbindungen, worin R und R zusammen eine

C-C-Bindung darstellen, sowie ihre 1,2-Dehydroderivate,gemäss einer allgemeinen Methode erhalten, indem man einen entsprechenden G,7-gesätti igten Ausgangsstoff der Formel II

(ID

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worin R und R die obgenannte Bedeutung haben, beziehungsweise eine entsprechende 19-oxygenierte 17-Hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure, beziehungsweise ein 1,2-Dehydroderivat dieser Verbindungen, oder einen 3-Enoläther der 1,2-gesättigten Verbindungen, in der 6,7-Stellung und gegebenenfalls zugleich auch in der 1,2-Stellung dehydriert, wobei die gegebenenfalls vorhandene 3-Aether-gruppe gespalten wird. Die 6,7-Dehydrierung erfolgt gemäss an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Behandlung _mit einem dehydrierend wirkenden Chinon, z.B. Chloranil oder insbesondere 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-l,4-benzochinon. Bei der Anwendung des ersteren arbeitet man vorzugsweise bei Siedehitze in organischen Lösungsmitteln, z.B. aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol oder Xylol, niederaliphatischen Alkoholen, wie Aethanol, Propanol oder tert.-Butylalkohol, niederaliphatischen Ketonen, wie Aceton oder 2-Butanon, aliphatischen Estern, wie Aethylacetat, oder cyclischen Aethern, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran. Bei Anwendung des Dichlordicyanbenzochinons arbeitet man vorzugsweise in Anwesenheit von Salzsäure bei oder unterhalb Zimmertemperatur in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, z.B. einem der oben genannten.

In analoger Weise kann man auch einen entsprechenden 3-Enoläther, vorzugsweise einen Niederalkyl-, wie Methyl- oder Aethyl-enoläther, umsetzen, oder aber durch Einwirkung von Mangandioxid, vorzugsweise in einem halogcnierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Dichlormethan, zum gewünschten Endstoff dehydrieren, wobei der Aether-bildende Rest abgespalten wird. Den anzuwendenden 3-Aether kann man nach allgemein bekannten Methoden erhalten, vorzugsweise durch Behandeln eines entsprechenden 4,5-ungesifttigten 3-Ketons mit einem entsprechenden Ameisensäure-orthocster, wie Methylorthoformiat oder Aethylorthoformiat, unter Säurekatalyse.

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Die gegebenenfalls durchzuführende gleichzeitige 1,2- und 6,7-Dehydrierung der 1,2-gesättigten 4-En-3-on-Verbindungen oder ihrer 3-EnolUther, erfolgt auch in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit einem dehydrierend wirkenden Chinon, vor allem 2,3-DiChIOr-S, o-dicyan-l^-benzochinon. Vorzugsweise lässt man das letztgenannte Reaktionsmittel bei Siedehitze während mehreren, z.B. 6-24 Stunden einwirken; als Lösungsmittel kann man diesselben organischen Lösungsmittel, wie oben fUr die Chloranil-Dehydrierung genannt wurden, anwenden.

1 2

Verbindungen der Formel I, worin R und R zusammen

3 eine Doppelbindung oder eine Methylengruppe darstellen, R die

4
obgenannten Bedeutungen hat und R eine Oxogruppe bedeutet, sowie ihre 1,2-Dehydroderivate, können auch in an sich bekannter Weise durch den Aufbau des Lactonringes ausgehend von entsprechenden 17-Oxoverbindungen der Formel

CH,

(III)

R¹

1 3
worin R bis R die unmittelbar vorangehend erwähnte Bedeutung haben, bzw. ihren 1,2-Dehydroderivaten, hergestellt werden. Der Ausgangsstoff der Formel III wird nach konventionellem Schutz der 3-Oxogruppe (z.B. als Ketal oder Thioketal) und gegebenenfalls auch einer 19-ständigen Oxogruppe, mit Dimethylsulfoniummethylid, z.B. gemäss dem in der U.S. Patentschrift Nr. 3,320,242 beschriebenen Verfahren, umgesetzt, das erhaltene 17ß,20-Epoxy-17a-methyl-steroid mit dem a-Carbanion eines Ν,Ν-Diniederalkylacetamids (bzw. einem am Methyl durch ein Alkalimetall, wie Natrium oder Lithium, metallierten Ν,Ν-Diniederalkylacetamid) in an sich bekannter Weise, vgl. z.B. J. Org. Chem. 3J, 1907-1918 (1972) und Chem. Ber. 105, 1621-1633 (1972), kondensiert, und ein erhaltenes N,N-Dinieder-

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-AS-

alkyl-, insbesondere ein N,N-Dimethyl-17ß-hydroxy-steroid-21-carboxamid durch Behandeln mit einem sauren Kationenaus tauscher, z.B. gemäss dem in der Deutschen Offenlegungsschrift Nr. 2424572 beschriebenen Verfahren, und unter gleichzeitiger oder nachfolgender Freisetzung der geschützten Oxogruppen in das gewünschte Lacton umgewandelt.

6,7-Dehydroverbindungen der Formel I,

1 2

worin R und R zusammen eine C-OBindung darstellen,, können^ wenn erwünscht, durch Anlagerung einer Niederalkan-Thiosäure zu den entsprechenden Endstoffen, worin R ein Wasserstoffatom

und R eine α-orientierte Niederalkanoylthiogruppe ist, umgewandelt werden. Die Anlagerung erfolgt in an sich bekannter Weise; vorzugsweise erhitzt man die betreffende 6,7-Dehydroverbindung in überschüssiger Thiocarbonsäure, gegebenenfalls unter Bestrahlung mit ultraviolettem Licht. - Ueblicherweise verlauft die Reaktion mit genügender Geschwindigkeit bei Temperaturen schon wenig oberhalb 50 ; demnach ist es vorteilhaft, im Falle niedriger siedender Thiocarbonsäuren,z.B. insbesondere der Thioessigsäure, bei der Siedehitze umzusetzen} bei höher siedenden Thiocarbonsäuren dagegen die Reaktionstemperatur bei etwa 90-l00°C zu halten; die notwendingen Reaktionszeiten können sich bis zu mehreren Stunden erstrecken, gewährleisten jedoch eine ausreichende Umsetzung unter milden Bedingungen. In einem typischen Verfahren kristallisiert das gebildete Produkt direkt nach Abkühlen, gegebenenfalls nach vorangehendem Abdampfen überschüssigen Reaktionsmittels; gewünschtenfalls kann das Produkt aber auch in üblicher Weise, z.B. durch Chromatographie, isoliert bzw. gereinigt werden. Durch diese Anlagerung entsteht vorwiegend ein einziges Isomere, dem auf Grund der Analogie mit anderen bekannten ähnlichen Verbindungen die oben angegebene Struktur

1 2

(R ist Wasserstoff, R ist eine α-ständige Niederalkanoylthio-gruppe) geniüss dem heutigen Stand des Wissens züge-

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schrieben wird. Die materiellen Unterlagen der Beschreibung, die sich auf Produkte dieser Art beziehen, sollten jedoch bei einer all fall igen nachtraglichen Zuordnung einer anderen Strukttir in Geltung bleiben.

6,7-üehydroverbindungen der Formel I,

1 2
worin R und R zusammen eine C-C-Bindung darstellen, sowie die entsprechenden ITß-Hydroxy-Zl-carbonsäuren in Form ihrer Salze, können, wenn erwünscht, durch Anlagerung einer Methylen-

1 2

gruppe zu den entsprechenden Endstoffen, worin R und R zusammen die 6«,7- oder insbesondere 6ß,7-Methylengruppe bedeuten, umgewandelt werden. Die Anlagerung erfolgt nach an sich bekannten Methoden; als eine bevorzugte Variante ist jedoch diejenige zu erwähnen, worin eine entsprechende obgenannte 6,7-I)chydroverbindung mit Dimethyloxosulfoniummethylid umgesetzt wird. Diese Variante hat auch den wesentlichen Vorteil, dass sie bei Verbindungen mit freier 19-Hydroxylgruppe eine sehr hohe Stereospezifitä't aufweist und vorwiegend 6,7-Methylenverbindungen mit der bevorzugten ß-Konfiguration der Methylengruppe liefert. Die Umsetzung wird z.B. zweckmUssig so ausgcf iihrt, dass man unter einem inerten Gas, wie in der Stickstoffatmosphäre, und unter Ausschluss von Feuchtigkeit eine Mineralöl-Dispersion von Natriumhydrid mit Trimethy]sulfoxoniumjodid zusammenbringt und Dimethylsulfoxid zusetzt, worauf die Bildung des Dimethyloxosulfoniummethylids stattfindet. Zu diesem in situ hergestellten Reagens wird der 6,7-ungesättigte Steroidausgangsstoff im Mol-Verhältnis (Reagens:Steroid) von etwa 1:1 bis 5:1 gegeben. Man lässt die Reaktion bei etwa Raumtemperatur ablaufen und behandelt das Rcaltionsgemisch mit Wasser, wonach man das Steroid nach üblichen Methoden isoliert. Bei solchen Endstoffen, die alkalicmpfindliche Gruppen, wie Lacton- odnr Ester-Gruppen enthalten,

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- ie -

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ist die Zersetzung des R_eaktionsgemisches zweckmässig so zu führen, dass das pH möglichst im neutralen oder schwach sauren Bereich bleibt.

Wenn erwünscht, kann man die erhaltenen Verbindungen im Rahmen der oben charakterisierten Endstoffe ineinander umwandeln.

So kann man 1,2-gesättigte Verbindungen zu den entsprechenden 1,2-Dehydroderivaten in an sich bekannter Weise dehydrieren. Man kann dazu biologische Dehydrierungsverfahren anwenden, z.B. mittels der Mikroorganismen Corynebacterium Simplex oder Septomyxa affinis oder ihrer Enzymsysteme dehydrieren, oder mit Selendioxid in einem organischen Lösungsmittel, z.B. tert-Butylakohol, behandeln. Vorzugsweise wird jedoch mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-l,4-benzochinon, z.B wie oben fUr die gleichzeitige 1,2- und 6,7-Dehydrierung beschrieben wurde, umgesetzt.

1 2
Verbindungen, worin R und R zusammen eine C-C-Bindung

oder eine Methylengruppe darstellen und R eine Oxogruppe ist, kann man auch in an sich bekannter Weise in die entsprechenden 17a-Hydroxy-21-carbonsäuren bzw. Salze davon umwandeln, indem man sie mit einer Alkali- oder Erdalkalibase hydrolysiert, worauf man gegebenenfalls, wenn die freie Säure erwünscht ist, diese durch Ansäuern freisetzt.

Als Alkali- bzw. Erdalkalibasen verwendet man z.B. entsprechende Hydroxide, wie Natrium- und insbesondere Kaliumhydroxid, Carbonate, wie Natrium- und Kaliumcarbonat, oder Hydrogencarbonate, wie Natrium- und Kaliumhydrogencarbonat:;

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als Reaktionsmedium verwendet man zweckmässig Geraische von Wasser mit einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise mit solchen, die mit Wasser mischbar sind, z.B. mit Niederalkanolen, wie Methanol, Aethanol oder Isopropylalkohol, mit cyclischen Aethern, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, mit Niederalkanonen, wie Aceton oder 2-Butanon, oder mit Niederalkylamiden niederaliphatischer Carbonsäuren, unter diesen insbesondere mit N,N-Dimethylformamid. Vorzugsweise verwendet man nicht mehr als eine äquivalente Menge Base und vermeidet energische Reaktionsbedingjngpn,welche die Sauerstofffunktion in der 19-Stellung beeinträchtigen könnten. Wenn eine Ester-Bindung in der 19-Stellung vorhanden ist, sei es in einer acylierten 19-Hydroxylgruppe oder in einer veresterten 19-Carboxylgruppe, so wird sie üblicherweise unter den oben geschilderten Bedingungen gleichzeitig mit der LaCton-Bindung hydrolytisch gespalten.

Die derart erhaltenen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze können in die entsprechenden freien 17ß-Hydroxy-21-carbonsäuren umgewandelt werden, indem eine Lösung, bzw. Suspension eines Salzes in Wasser oder einem Wasser enthaltenden organischen Lösungsmittel angesäuert wird.

Freie 17ß-Hydroxy-21-carbonsäuren

kann man auch gewünschtenfalls durch Behandeln mit einer entsprechenden Base in Salze umwandeln; auf diese Weise werden vorteilhaft Ammoniumsalze und Salze organischer Basen, z.B. der eingangs genannten, hergestellt.

Die oben charakterisierten Ausgangsstoffe der Formel II, sowie entsprechende 19-oxygenierte 17ß-Hydroxy-3-oxo-17ctpregn-4-en-21-carbonsäuren der Formel

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- Ui -

..(CH₂)₂COOH

worin R^J die obgenannte Bedeutung hat, und Salze davon, sowie die entsprechenden 1,2-Dehydroderivate aller dieser Verbindungen sind neu und besitzen vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften gleicher Art, wie fllr die Endstoffe der Formel I bzw. IA oben angegeben wurde, und können in gleicher Weise wie diese in der Therapie Anwendung finden. Auch sie gehören zum Gegenstand der Erfindung, sowie die nachfolgend beschriebenen Verfahren zur Herstellung derselben.

Dl· Verbindungen der Formel II bzw. HA sind erhaltlich, Indem man in einem entsprechenden Derivat mit geschützter 3-Oxogruppe die Schutzgruppe unter Freisetzung der Oxogruppe entfernt. Als Derivate mit geschützter 3-0xogruppe kommen 3-Enoläther, 3-Ketale und insbesondere 3-Thioketale in Betracht. Als 3-Enoläther sind NiederalkylenolUther (d.h. Verbindungen mit der 3-Niederalkoxy-3,5-dien-Gruppierung) und insbesondere Aethyl- und Methylenoläther bevorzugt. Als 3-Ketale sind diejenige bevorzugt, die sich von Niederalkanolen, wie Methanol oder Aethanol, und insbesondere von α- oder ß-Glykolen, wie 1,2- oder 1,3-Propandiol, 1,2- oder 2,3-Butandiol, und vor allem Aethylenglykol ableiten. Als 3-Thioketale kommen insbesondere diejenigen in Betracht, die sich von Schwefelanalogen der bereits genannten Glykole ableiten; besonders bevorzugt sind 3,3-Aethylendithio-Derivate.

Die Abspaltung dieser Schutzgrtfpen erfolgt in an sich bekannter Weise durch Hydrolyse, vorzugsweise unter den allgemeinen Bedingungen der Säurekatalyse. Bei Thioketalen arbeitet man aber vorzugsweise unter Zusatz einer Schwefel-bindenden Verbindung, z.B. eines Metallsalzes, insbesondere Schwermetal. 1-

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salzes, wie Caditmimcarbonat und/oder Quecksilber(Il)chlorid. Da das letztgenannte Mittel selber in Anwesenheit von Wasser stark sauer reagiert, ist bei seiner Anwendung keine zusatzliche Saure als Katalysator notwendig.

Die Verbindungen der Formel II bzw. IIA können auch z.B. hergestellt werden, indem man in 19-unsubstituierten . Steroiden der 20-Spiroxan-Reihe die lOß-ständige Methylgruppe in einen sauers toffhaltigen Rest, wie eine Hydroxymethyl-, Formyl- oder Carboxylgruppe, iii an sich bekannter Weise umwandelt. Unter den zahlreichen Methoden, die zu diesem Resultat führen, ist beispielsweise das in den Britischen Patentschriften

Nr. 994,746; 994,747 und 994,749 beschriebene mehrstufige allgemeine Verfahren zu nennen. In der ersten Stufe dieses Verfahrens wird ein 6ß-IIydroxysteroid nit m substituierter lOß-Methylgruppe mit einem Bleitetraacylat, wie insbesondere Bleitetraacetat, in Gegenwart von Jod unter Entstehung eines 6ß ^9-Epoxy-steroids umgesetzt und gewünschtenfalls nachfolgend mit einem geeigneten starken Oxidationsmittel, z.B. einem Derivat des sechswertigen Chroms, wie insbesondere mit Chromtrioxid in Essigsäure, zum Lacton einer entsprechenden 6ß-Hydroxy-19-Sciure oxidiert und anschliessend, wenn erwünscht, zum cyclischen Hemiacetal eines 6ß-Hydroxy-19-aldehyds mit einem Diniederalkylaluminiuinhydrid, z.B. Diisübutylaluminiumhydrid, reduziert. In einer weiterm Stufe des Verfahrens wird die 6ß,19-Sauerstoffbrücke gespalten. Dies kann im Falle der erwiihntcn Hemiacetale und Lactone hydrolytisch erfolgen; es ist jedoch vorteilhaft, die Aufspaltung der Sauerstoffbrücke mit einer reduktiven Eliminierung des Sauerstoffatoms in der 6ß-Stellung zu verknüpfen. Dazu ist besonders geeignet die Umsetzung eines geeigneten 6ß,19-Epoxysteroids mit Zink:wenn der Ausgangsstoff eine 3-0>;ogruppe nebst einer 4,5-Doppelbinduvig enthalt, so wird das Sauerstoffatom in der 6-Stellung durch Yfassei stoff cm setzt, und man erhalt direkt die Verbindung

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- TA -

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der Formel II bzw. HA; wenn der zu reduzierende Ausgangsstoff in der 5oc-Stellung ein Halogenatom, z.B. ein Chlor- oder Bromatom, tragt, so bildet sich eine 5,6-Doppelbindung. Wenn ein so erhaltenes Zwischenprodukt eine Oxogruppe in 3-Stellung besitzt, so isomerisiert es unter der üblichen Säureoder Basen-Katalyse zu der gewünschten 4,5-ungesätfctgten 3-Oxoverbindung der Formel II bzw. IIA.

Alternativ kann man eine Verbindung der Formel II auch herstellen, indem man in einer 5,6-ungesättigten 3-Hydroxyverbindung der Formel

.4

worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und welche nach dem vorangehenden allgemeinen Verfahren zuganglich ist, die 3-Hydroxylgruppe, welche α- oder insbesondere p-orientiert und gegebenenfalls durch eine leicht abspaltbare Carbonsaure verestert sein kann, zur Oxogruppe dehydriert und

gleichzeitig oder nachtraglich die 5,6-Doppelbindung in die 4,5-Stellung isomerisiert. Sauers to ffhalt ige funktionelle

3
Gruppen im Rest R werden dabei, wenn notwendig, durch geeignete konventionelle Schutzgruppen vorübergehend geschützt. GemSss einem bevorzugten zweistufigen Verfahren wird zunachtst die 3-Hydraxylgruppe in an sich bekannter Weise, z.B. mit eitier Verbindung des sechswertigen Chroms, wie insbesondere mit Chromtrioxid in wässriger Schwefelsaure

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(Jones-Reagens) dehydriert und dann separat die 5,6-Doppelbindung, z.B. mittels der oben erwähnten sauren oder basischen Katalyse, in die 4,5-Stellung isomerisiert. Eine andere bevorzugte Alternative der Oxydation der Hydroxylgruppe ist die Oppenauer-Oxydation, d.h. die Oxydation mit einem Keton, wie Aceton oder Cyclohexanon, unter dem katalytischen Einfluss eines Aluminiumniederalkoxides, wie Aluminiumisopropylat. Sie ist insbesondere deshalb vorteilhaft, weil dabei die 5,6—Doppelbindung spontan in die 4,5-Stellung wandert. Die Oppenauer-Oxydation gelingt zudem auch bei veresterten Hydroxylgruppen, die sich von leicht abspaltbaren Sauren, z.B. der Ameisensäure, ableiten, was für eine selektive Umwandlung von Bedeutung ist, z.B. im Falle von 3ß,19-Dihydroxyderivaten, wo die 19-Hydroxylgruppe durch Veresterung geschützt wird.

Alternativ kann man auch in an sich bekannter Weise so vorgehen, das man an die 5,6-Doppelbindung Brom anlagert, die 3-Hydroxylgruppe zur 3-Oxogruppe, z.B. wie oben angegeben, oxydiert, und das Produkt z.B. mit Zink oder einem Chrom(II)-SaIz entbromiert.

Wenn ein 1,2-Dehydroderivat der Verbindungen der Formel II bzw. HA gewlinscht ist, so wird eine erhaltene 1,2-gesättigte Verbindung in an sich bekannter Weise dehydriert, z.B. mittels der Methoden, die oben fUr die nachträgliche 1,2-Dehydrierung der Verbindungen der Formel 1 angegeben wurden.

Unter dem konventionellen Schutz der sauerstoffhaltigen funktionellen Gruppen versteht sich in der ganzen Beschreibung die Umwandlung einer Hydroxylgruppe oder Carboxylgruppe in eine veresterte Form, und einer Oxogruppe in einen Enoläther, wie Niederalkan-enoläther, oder Acetal bzw. Ketal, oder ein Thioacetal bzw. Thioketal, wobei sowohl die Einführung wie die Abspaltung der Schutzgruppen in allgemein bekannter Weise erfolgt.

Der 10ß-ständige oxygenierte Rest R kann, wenn erwünscht, in den Verbindungen der Formel I, aber insbesondere

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in den Ausgangsstoffen der Formeln II, III und IV in einen

3 anderen Rest im Rahmen der Definition des Symbols R umgewandelt werden; insbesondere kann eine Hydroxylgruppe verestert oder veräthert werden oder eine veresterte Hydroxylgruppe freigesetzt werden, eine primäre oder sekundäre Hydroxylgruppe zu einer Oxogruppe aldehydischen bzw. ketonischen Charakters dehydriert werden, der Hydroxymethyl- oder Formylrest zum Carboxylrest oxidiert werden, der Carboxylrest verestert werden, ein veresterter Carboxylrest freigesetzt werden, sowie der Rest eines sekundären Niederalkyl- oder tertiären Diniederalkylcarbiiiols durch Anlagerung eines bzw.zweierNiaderalkylreste an einen Foriuyl, Niederalkanoyl bzw. veresterten Carboxylrest gebildet werden. Alle diese Umwandlungen erfolgen in an sich bekannter Weise und können auch in zweckmässigen Kombinationen, und gegebenenfalls unter konventioneHan vorübergehendem Schutz anderer vorhandener funktioneller Gruppen, wie insbesondere der 3-Oxogruppe, durchgeführt werden.

Als zweckmässige Massnahmen zum Schutz der 3-Oxogruppen kommen insbesondere Ketalisierung und Bildung von Enoläthern in Betracht. Die Reaktionen erfolgen in an sich bekannter Weise, insbesondere unter den Bedingungen der Säurekatnlyse und gegebenenfalls unter Anwendung von Wasser—entziehenden Mitteln bzw. der azeotropischen Destillation. Zur Ketalisierimg

verwendet man beispielsweise Niederalkanole, wie Methanol oder Aethanol, und insbesondere α- und ß-Glykole, wie 1,2- oder 1,3-Prppandiol und 1,2- oder 2,3-Butandiol, und vor allem Aethylenglykol, oder reaktionsfähige Derivate dieser Alkohole, wie Acetale oder Ketale, insbesondere solche, in welchen die Carbonylkomponente leicht flüchtig ist, wie z.B. 2,2-Diraethyl-l, 3-dioxolan. In analoger Weise, aber ausgehend von Schwefelanalogen der obgenannten Alkohole, vor allem von 1,2-Aethandithiol oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, gelanaf man zu analogen Thioketalen.

Zur Bildung der Enoläther verwendet i..-m als Reagens vorzugsweise einen Orthoester ei*\ci> hliedc-i-alknnoli;, insl»t;r.ondc;re

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-VT

des Methanols oder Aethanols, mit einer niederaliphatischen Carbonsäure, insbesondere der Ameisensäure; besonders bevorzugte Reagentien sind Methylorthoformiat und vor allem Aethylorthoformiat. Die Ketal- und Enoläther-Bildung ist meistens von der Verschiebung der 4,5-Doppelbindung in die 5,6-Stellung oegleitet, dagegen bei den Thioketalen ist dies nicht der Fall. Die später nachfolgende Abspaltung der Schutzgruppe kann man jedoch immer so durchführen, dass die Doppelbindung in ihre ursprüngliche Lage zurück migriert und die Δ -3-Oxogruppierung resultiert.

Die gewünschtenfalls durchzuführende Veresterung oder Veretherung von Hydroxylgruppen geschieht ebenfalls in an sich bekannter Weise. Zur Veresterung behandelt man beispielsweise die zu veresternde Verbindung mit überschüssiger Säure selbst, wie mit der Ameisensäure, oder mit einem reaktionsfähige« Derivat davon, z.B. mit einem Derivat einer der oben angegebenen Säuren, insbesondere mit einem Anhydrid oder Säurehalogenid, wie SäurechJ orid, vorteilhaft in Gegenwart einer tertiären Base, wie Pyridin, Chinolin oder N-Aethyl-piperidin. Zur Verätherung behandelt man beispielsweise die zu veräthernden Verbindungen mit reaktionsfähigen Derivaten von Alkoholen,

z.B. mit Estern mit starken Säuren, wie Halogeniden, Sulfaten oder SuIphonsäureestern, wobei als Alkoholkornponente insbesondere ein Niederalkanol, wie insbesondere Methanol und Aethav.ol, in Betracht: kommt. Vorzugsweise führt man die Umsetzung in Gegenwart von basischen Mitteln, z.B. Metall-Oxiden, -Hydroxiden oder -Carbonaten, wie Silberoxid, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxid oder Kaliumcarbonat, durch.

Die .nachträgliche Freisetzung der geschützten sauer-F. to ff halt igen funkt: ion eilen Gruppen erfolgt in an sich gekannter Weiiie durch Hydrolyse. Acetal-, Ketal-und Enoläthergruppen hydrolysiert nan vorzugsweise unter den allgemeinen Bedingungen el ei; SHurckatrtlyse. Auf diese Uni se hydrolysiert man auch Thioacetale und Thioke.tal e, vorzugsweise wir. oben angegeben.

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Veresterte Hydroxylgruppen, sei es in einer acylierten Hydroxylgruppe oder einer veresterten Carboxylgruppe, können auch unter sauren Bedingungen hydrolysiert werden; vorzugsweise hydrolysiert man sie jedoch unter Basenkatalyse. Als basische Katalysatoren verwendet man vorzugsweise Hydroxide, Carbonate oder Hydrogencarbonate der Alkalimetalle oder Erdalkalimetalle, insbesondere des Natriums oder Kaliums. Da man unter analogen Bedingungen vorgeht, wie sie oben ftlr die hydrolytische Oeffnung des Lactonringes geschildert wurden, erfolgen die beiden Reaktionen in meisten Fallen gleichzeitig nebeneinander.

Die gegebenenfalls durchzuführende Veresterung der Carboxylgruppe geschieht ebenfalls in an sich bekannter Weise. Beispielsweise behandelt man die zu verestertide Carbonsaure mit überschüssigem Alkohol, insbesondere einem der oben genannten, in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, insbesondere eines symmetrisch substituierten Carbodiimids, wie TijN-Dicyclohexylcarbodiimids, oder aber eines sauren Katalysators, z.B. einer starken anorganischen Saure, oder man fuhrt zuerst die freie Säure in ein reaktionsfähiges Derivat Über, wie Chlorid oder Anhydrid,und setzt dieses mit dem gewünschten Alkohol um. Die beanspruchten Ester, vor allem Methylester, kann man auch vorteilhaft herstellen, indem man die zu veresternde freie Carbonsaure mit dem entsprechenden Diazoniedernlkan, vor allem Diazomethan, umsetzt:.

Wo immer in der vorliegenden Beschreibung die Säurekatalyse ohne weitere spezifische Angaben erwHhnt wird, versteht sich darunter Behandlung in Anwesenheit einer anorganischen Saure, z.B. der Schwefelsäure, Perchlorsäure oder einer Ilalogenwasserstoff säure, wie der Chlor-, Brom oder Jodwasserstoffsäure, oder insbesondere einer organischen Säure, z.B. einer Sulphonsäure, wie insbesondere der p-Toluolsulphonsäure, oder einer stärkeren Carbonsäure, v;i e der Oxalsäure oder Ameisensäure.

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Eine freie Hydroxylgruppe kann auch in an sich bekannter Weise zu einer Oxogruppe oxydiert werden. Als bevorzugte Oxydationsmittel gelten dabei Verbindungen des 6-wertigen Chroms, wie Chromtrioxid, Chromsäure und ihre Alkalimetallsalze, wobei man als Reäktionsmedium vorteilhaft Niederalkancarbonsäuren, wie Essig- oder Propionsäure, oder Pyridin oder Aceton, gegebenenfalls unter Verdünnung mit einem halogenierten Niederalkan,wie Dichlormethan oder Chloroform, verwendet und die Reaktionstemperatur vorzugsweise unterhalb der Raumtemperatur hält. Den eine primäre Hydroxylgruppe enthaltenden Hydroxymethylrest, oder den Formylrest, kann man mit den genannten Chromverbindungen weiter zum Carboxylrest oxydieren, wobei man zweckmässig verlängerte Reaktionszeiten,Temperaturen bei oder leicht oberhalb der Raumtemperatur (nicht über etwa 50 C) und/oder wässrige Schwefelsäure als Lösungsmittel für das Oxidationsmittel anwendet. In gleicher Weise kann auch der Formylrest in einem entsprechenden 17ß-Hydroxy--21-formylsteroid zur Carboxylgruppe einer Verbindung der Formel IIA oxydiert werden.

Ein lOp-ständiger Forrnyl-, Niederalkanoyl-, wie insbesondere Acetyl-, und vcresterter Carboxyl-Rest,wie insbesondere der Methoxycarbonyl- oder Aethoxycarbonyl-Rest,kann

gewünschtenfalls alkyliert werden. Dabei wird der Formylrest in den Rest eines Niederalkylcarbinols mit sekundärer Hydroxylgruppe umgewandelt ; aus einem Nicderalkanoylrest entsteht in dieser Weise der Rest eines Diniederalkylcarbinols mit tertiärer Hydroxylgruppe, dessen Niederalkylreste gleich oder verschieden sein können, ein veresterter Carboxylrest ergibt den Rest eines tertiären Diniederalkylcarbinols, dessen beide Niederalkylreste gleich sind. Die Alkylierung erfolgt in an sich bekannter V/eise mit Organometallverbindungen als Alkylierungsm.ittel./Ms Organometallverbimlung vird eine Cripnard-Verbindung, z.B. ein Niederalkylmagnesiumhalogenid, \;!e Methylmagnesium-bromid oder -jodld, orlor Niederalkyllithium,

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wie Methjüithium, bevorzugt; als Reaktonsmediura verwendet man die für die Grignard-Reaktion üblichen Lösungsmittel, z.B. Aether, wie Diä"thyläther, 1,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder seine Homologen, oder Gemische davon. Die Oxogruppe in 3-Stellung muss bei diesen Umsetzungen jeweils, vorzugsweise in Form eines Thioketals, vorübergehend geschützt werden.

Verbindungen der Formel II bzw. IIA, und insbesondere die entsprechenden Derivate mit geschützter 3-Oxogruppe, können ausgehend von entsprechenden 17-Oxoverbindungen der Formel

CH.

(V)

worin R die obgenannten Bedeutungen hat,gemäss bekannten allgemeinen Verfahren durch einen stufenweisen Aufbau des Spiro· rings erhalten werden.

Dazu kann man z.B. fUr den Aufbau des Lactonrings die; allgemeine mehrstufige Methode anwenden, die oben bei den Verbindungen der Formel III eingehend diskutiert wurde.

Man kann auch unter einem vorübergehenden Schutz der Oxogruppen in 3- und gegebenenfalls auch 19-Stellung den Ausgangsstoff der Formel V mit einer geeigneten Organometallverbindung umsetzen und danach die gewünschte Gruppierung R im Spiroring aufbauen. Bei einer solchen Variante, die vorzugsweise zum Spirolactonring (« 20-SpIrOXaIi-Zl-On-ring) bzw. zur entsprechenden 17ß-Hydroxy-21-carbonsa*ure führt, wird in erster Stufe die geeignet 17-Oxoverbindung mit einer Aethinyl-Organometall-Verbindung, insbesondere AeLhinyl-Alkalirnetallverbindung, z.B. Natrium- oder Kuliuinacot.ylid

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oder insbesondere Lithiumacotylid, umgesetzt. Im letzten Fall ist besonders vorteilhaft, das Lithiumacetylid in Form seines Komplexes mit Aethyl endianiin zu verwenden. Den eingeführten Aethinylrest kann man dann in zweiter Stufe carboxylieren, indem man in ihm das endständige Wasserstoffatom durch Behandlung mi t einer Grignard-Verbindung und die nachfolgende Umsetzung des entstandenen (o-Magnesiumhalogenids mit Kohlendioxyd gegen eine Carboxylgruppe austauscht. Die übrigen Oxogruppen müssen auch bei dieser Umsetzung in der oben erwähnten Weise geschützt werden. Die dreifache Bindung wird dann in der dritten Stufe in an sich bekannter Weise abgesättigt, z.B. durch katalytische Hydrierung. Dabei arbeitet man mit Wasserstoffgas bei normalem oder erhöhtem Di-uck unter Bedingungen der heterogenen oder homogenen Katalyse. Als Katalysalore für die erstere sind fein verteilte Metalle, z.B. Raney-Metalle, wie Raney-Nickel, oder Edelmetalle, wie Palladium, Platin oder Rhodium, welche gegebencaifalls auf einem Träger, wie Calciumcarbonat oder Bariumsulphat, verteilt sind, besonders gut geeignet. Für die homogene Katalyse verwendet man insbesondere komplexe Rhodiumverbindungen, z.B. Tris-(triphonylphosphin)-rhodlum(I)chlorid. Eine so erhaltene 17p-Hydroxy-Zl-carbonsciure stellt einen der gewünschten Produkte, d.h. eine Verbindung der Formel ILA, dar. Sie kann dann in an sich bekannter Weise in ein entsprechendes Lacton der Formel JI, worin R* eine Oxogruppe bedeutet, umgewandelt werden. Die Laktoni si ermiß erfolgt unter Säurekatalyse und/oder vorzugsweise durch Anwendung von Wasser entziehenden Mitteln, wie Acetanhydrid, wasserfreiem Kupfersulfat, Molekularsieben, oder durch azeotropisehe Destillation.

Gebiss anden.si Varianten kann man auf eine analoge V.'eise ausgehend vun den 17-Oxo-fverbindungen der Formel V zu 20-ίΐρ5 roxan- ve rM ndungen dor Formel ]J, vorin R zwei Wasseriitof ff I c; ;· en r:;( el J t , {,( 1 Migen . Kr.eh einem bevorzugten allgemeinen Veri.-ihren, vgl· '/«!·. <'J<- St luve j y.v.y i üche. Patentanmeldung Ir. ^f>r/^r)/7^r), l'< hr.iiilfi 1 mn eine- entsprechende 1 7-Oxoverbindung

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- QrI -

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der Formel V, in welcher alle übrigen Oxogmppen in ges Form vorliegen, mit einer Organometallverbindung der Formel R - (CH₉)~-M, worin M für eine Gruppierung MgX, in welcher X ein Halogenatom ist, oder für ein Alkalimetallatom, insbesondere ein Lithiuinatom, steht, und R eine Diniederalkylaminogruppe, vorzugsweise die Dimethylaminogruppe bedeutet. Eine dadurch entstandene 17ß-Hydroxy-17a~(γ-diniederalkylaminopropyl)-Verbindung wird dann durch die Anlagerung eines Niederalkylesters einer starken Säure, z.B. eines Niederalkylsulfats oder Niederalkylhalogenids, wie insbesondere Methyljodids, Aethyljodids oder Aethylbromids, in ein entsprechendes quaternäres Triniederalkylammoniumsalz umgewandelt und aus diesem wird die entsprechende quaternäre Base durch Behandeln mit einer starken Base, vorzugsweise einem Metallhydroxid, z.B. Silberhydroxid oder einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid, wie Kalium-, Nntrium- oder Bariumhydroxid,freigesetzt.Die freigesetzte quatcmiire Base wird dann in einer wässrigen Lösung eines höhersiedenden, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels,wie eines mehrwertigen Alkohols, z.B. /vorzugsweise Aethylenglykols, bis zur thermischen Abspaltung der Ammoniogruppe erhitzt, wodurch die gewünschte 20-Spiroxan-verbindung resultiert.

GevTiinschtenfal 1 π kann nachher durch Oxydation, z.B. wie oben angegeben, die 21-Oxogruppe in den Spiroring eingeführt werden.

In gleicher Weise kann man auch die Ausgangsstoffe der Formel IV vorteilhaft herstellen, indem man aus entsprechenden 19-oxygcMiJ.erten 3-IIydroxyandrost-f>--en-17-on-Verbindungen ausgehl.

Die letztgenannten Verbindungen, sowie die Ausgangsstoffe der oben charakterisierten I'ormcln TD und V sind bekannt, odor sofern sic non r:ind, können durch nahel i c

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konventionelle Methoden, ζ.B, durch die. oben beschriebenen

3 Abwandlungen des sauerstoffhaitigen Subctitucnten R" , erhalten werden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen der obigen Verfahren, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird.

Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung, z.B. die Verbindungen der Formeln I 'w. IA und Il bzw. HA können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, z.B. zur Behandlung von Hyperaldosteronismus verschiedenster Formen verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz allein oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthlaten, die sich insbesondere zu enteralen, z.B. oralen, und parenteralen Verabreichungen eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinkapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sacharose, Mannit, Sorbit, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, un'1/oder Polyäthylenglykol, aufweisen·; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiuiiuiluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, VJeizen-, Reisoder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylccllulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Matriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Absorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wäsurige Lösungen oder Suspensionen; Suppositorien sind in erster Linie FeLLemulsionen

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oder -suspensionen. Die pharmakologischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstofire, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Lb'slichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des ostuotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weiter pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0.1% bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1% bis 50% des Aktivstoffes. Die empfohlene Tagesdosis für einen etwa 75 kg schweren Warmblüter beträgt 10-600 mg.

In den folgenden Beispielen,welche die Erfindung weiter illustrieren, ohne sie dabei einzuschränken, sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

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- 25 -

Kino Lösung von 24,0 g 19- l]yuro::y~2.0- ,splrox-^V-on- 3~on und 19,2 g Cblur.mil' in 670 ml Methanol v;ird wahrend 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt: und .Im V;;1vou;ü ^ur Trockne ei iigo.da'npit. Per RückKt?.rid, j.n 400 ml Aethylace.ir.it gelöst, \;lrd du veh Filtration über AlundnlumoXlcl (Siiulc 16 cm la η ^ vom 5,5 cm Durcbmcrsiicr) einer ers(;cn lleini^/o;"!^ untcrzo^i-a« ])aa )-':ilLr;U: wird eiiißedampf L-und dar, Rohprodukt: durch Ο)5:;·η;Λΐ.Όρ,:>\'))Ι.ΐλο an 1 Ug Kicr;cl£c-1 vcitcrr gereinigt:. ]);;ü erhalCe.ne 19--]];;uLor:y- 'LO- -A , 6-di cn- 3-on wird aus Aetlicr krifJt.'J l.ir.i eri»

Srap. 149-150°.

Der als /»usgnru-siXJpf f vcrwciidcCe 19-·]hydroxy- 20- iipirox-'.-· c:ii- 3-on kann folgendc-rniriCGCii erhalt'on vjerden: A) Jiine: 3/0innig von ΙΏ g 20-Spirox- 5-cn-3p-ol"iic:cl ai: in

3200 Ml Ac.pt:on v-ird bei Rt-junitcniperatur nacheinander u'iL 58 ml Y,\"r;r;rr und 9,6 ml ?.0?j-igcr )'erch3orräurc versetzt, c.wf: -5 t'tbgckiibJ t: xmd troyifonv?(:-j.£;e unter 3lf.hrcn innerhalb 6 liinvitcn mit: 32 ml tcrt: ,-lSutylhypochlorii: liai -5 bis -4 behandelt. Man ΙιίΠ Γ die Tcirporatur weitere 50 Hinnten bei -5 , und nachher noch 10 Minnt'en bei 0 , V7obf:j. eine kläre I/o ruing resultiert;. Das iibe:":;eb.üc;;ic,e l^oagens v?i rd darin durch Zu;',abe von 32 ml einer et\.v, 4O7_c-igen vräEürigen lu'it.rjn.r.liydrogoir.u] ii !.--!.Hri zeriul-'.t" (r.J-l'robe negativ). 3>ciin Reaktionr.gcini.r.ch £iig{: ιπ·?π in eiiu-r 3N.-jt5.on eine auf 0 vorgeküh] te Lc5s\ing von 8 g kr j stall ine KatrluüK'cctat in ΓΌΟ ml Van.ser hin;-;\i, um den pH-lJcrt des C(^rJ sehe:; auf: etv:a 6,8 bis etv;a 7,2 zu bringen, und die 3/osung " \:ird (hircli AbdeiUillieren im Vakuum bei Bndter.iperatur 25 voinAcelon grösstcntei.ls befreit. IX'is eingeengte llcakti.onsgeiiiisch v;ird mit Methylenchl ori.d extraliiert, die organische Losung mit Natriumsulfat: getrocknet, und zur Trockne abgedämpft. Per llücksland liefert durch Chromatographie an 6kg l'iesel gel 5j-Chlor- 20-spi roxan~3P, 6p-d j öl-3-acc tat, Smp.

174-176°

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B) Eine Lösung von 58 g Sa-Chlor-20-spiroxan-3ß,6ß-diol-3-acetat und 670 rag α,α-Azo-bis-isobutyronitril in 940 ml Tetrachlorkohlenstoff wird unter Stickstoff bei 60° mit 82,6 g Bleitetracetat und 5,8 g Jod versetzt und wahrend 90 Min. unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 1350 ml Methylenchlorid verdünnt und von Ungelöstem abfiltriert. Das FiItrat verrührt man jeweils 20 Minuten mit einer Lösung von 44,6 g Natriumsulfat in 900 ml Wasser und mit 900 ml einer 30%-igen Natriumthiosulfat-Lösung. Die organische Lösung liefert durch Eindampfen im Vakuum rohes 5a-Chlor-6ß,19-epoxy-20-spiroxan-3ß-ol-acetat, das ohne Reinigung für die Verarbeitung in der nächsten Stufe geeignet ist.

C) Eine Lösung von 70,9 g rohem 5a-Chlor-6ß,19-epoxy-20-spiroxan-3ß-ol-acetat (hergestellt gemäss B) in 43 ml Methanol und 43 ml Methylenchlorid wird mit einer Lösung von 16,9 g Kaliumcarbonat in 50,7 ml Wasser versetzt und während 3 1/2 Stunden bei Badtemperatur 34-38 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand in 1200 ml Methylenchlorid aufgenonunen. Die Lösung wird mit mehreren Portionen verdünnter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, bis der pH-Wert der Waschlösung zwischen 7 und 8 liegt, dann wird sie mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisieren des Rückstandes aus Aether erhält man Sa-Chlor-6ß,19-epoxy-20-spiroxan-3ß-ol, Smp. 175-177 .

D) Eine Looting von 55 g 5a-Chlor-6ß,19-epoxy-20-spiroxan-3ß-ol in 275 ml Methylenchlorid und 275 ml Dioxan versetzt man im Verlauf von 3 Minuten unter Rühren und äusserer Kühlung mit Leitungswasser mit einer Chromsäure-Lösung, welche man durch ,Vermischen von 43,6 g Natriumdichromat-dihydrat, 31,8 ml konzentrierter Schwefelsäure und 150 ml Wasser unter Kühlung zubereitet. Das Reaktionsgemisch wird bei Badtemperatur 40 4 1/2 Stunden gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt, und dreimal mit jeweils 250 ml Aether extrahiert. Durch Eindampfen der

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I NAOHQEREIOHT

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Aether-auszüge vjird rohes 5a-Chlor-6ß ,19-epoxy-20-spiroxan-3"on erhalten. Dies wird während 2 Stunden mit 55 g Kaliumacetat in 260 ml Methanol bei 45° gerührt, das Recltio ns geraisch im Valium eingedampft, und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen. Durch Eindampfen der Auszüge im Vakuum wird rohes 6p , 19-Epo;;.y" 20-spirox:-4-en~3-on erhalten, das durch Chromatographie an Kieselgel weiter gereinigt werden kann, F. - 105-107°. E) Ein Gemisch von 40,7 g 6ß,19-Epoxy-20-iipirox-4-er»-3-on und 44 g Z5.nkstaub in 400 ml Isopropylalkobol, 30 ml Viacser und 16 ml Eisessig wird 10 Stunden unter Rückfluss gerührt, abgekühlt und abgenutscht. Das Filtrat wird z\;r Trockne abgedampft, der Rückstand in.Methylenchlorid und wenig Wasser gelöst, der pH-Wert mittels Salzsäure auf 3 gestellt, und die organische Phase abgetrennt. Diese wird dann mit V/ascer und einer verdünnten Hatriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft« Das so erhaltene rohe 19-lIydroxy-20-spirox-4-en-3-on wird durch Kristallisieren aus wenig Methanol und viel Aether gereinigt, Smp. 180-182 .

Beispiel 2
Eine. Lösung von 8;, 5 g 19-Hydroxy-20-spiroxa-4,6-dlen-3-on

in 25,5 ml Methanol wird bei Siedehitze tropfenweise während 5 Minuten mit 5 ml Thioessigsäure versetzt und noch weitere 30 Minuten bei Rückflusstemperatur gerührt. Durch Abdampfen der¹ flüchtigen Anteile im Vakuum bleibt ein Rückstand zurück, der durch Chromatographie an Kieäelge! und Kristallisation r.us Methyl enchlorid-Inoprcpyläther. das 7«~Ace.tyl thio-19-·hydroxy- 20-spirox-4-en-3-on vom. Smp. 181-182° (Zersetzung) liefert.

Beispiel 3

Eine Lösung von 5,0 g 19-Hydroxy-20-spiroxa-4,6-dien-3-on in 450 ml Aceton wird im Laufe von 15 Minuten bei 0° bis 8° tropfenweise mit 28 ml einer 8N-Losung von Chrointri-Λ oxid in wässriger Schwefelsäure (Jones-Reagens) versetzt und vUhrend zusätzlicher 10 Minuten gerührt, wonach das überschüssige

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- 2β -

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Oxydationsmittel durch Zugabe, unter ausserer Kühlung, von 50 ml Methanol während weiterer 10 Minuten zersetzt. Dem Reaktionsgemisch gibt man 1000 ml Aethylacetat hinzu und trennt die in fester Form abgeschiedenen Chromsalze ab. Die Lösung wird zweimal mit einer gesättigten wässrigen Natriumacetat-Lösung gewaschen, zweimal mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung. extrahiert und noch zweimal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch von Hexan-Aethylacetat(2:l) chromatographiert; es wird 3-Oxo-20-spiroxa-4,6-dien-19-al erhalten, das nach Umlösen aus Methylenchlorid-Isopropyläther-Hexan bei 128-129° schmilzt. - Die wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Extrakte werden mit Salzsäure auf pH-3 angesäuert und mit Aethylacetat mehrmalig extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch die 3-0xo-20-spiroxa-4,6-dien-19-säure resultiert, die nach Umlösen aus Aethylacetat bei 139-141° schmilzt.

B.eispiel 4

Eine Lösung von 1,026 g 19-Hydroxy-20-spiroxa-4,6-dien-3-on in 25 ml Aceton wird unter Rühren bei 5 mit 0,9 ml 8N-Lösung von Chromtrioxid in wässriger Schwefelsäure (Jones-Reagens) während 10 Minuten oxydiert; das überschüssige Oxydationsmittel wird mit einigen Tropfen Isopropylalkohol zersetzt, und das Reaktionsgemisch mit Aethylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Phase wird in gleicher Weise wie im Beispiel 3 aufgearbeitet, wodurch das 3-Oxo-20-spiroxa-4,6-dien-19-al, Smp. 128-129°, als praktisch einziges Produkt erhalten wird.

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- 2-9 -

Beispiel 5

Ein Gemisch von 1,04 g 19-Hydroxy-20-spirox — 4-en-3-onacetat und 1,3 g ChloranLl in 25 ml Methanol wird am Rückfluss in Stickstoff während 3 Stunden erhitzt und zur Trockne im Vakuu eingeengt. Der Rückstand v?ird in Aethylacetat aufgenommen, mit einer gesattigten Lösung von Natriumdithionit in N-Natronlaüge und anschliessend mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert; Elution mit einem Gemisch von Hexan-Aethylacetat(2:l) liefert das 19-Hydroxy-20-spiroxa-4,6-dien-3 -on-acetat, das nach Kristallisieren aus Methylenchlorid-Isopropyläther-Hexan bei 133-134° schmilzt.

Das als Ausgangsstoff benötigte 19-Hydroxy-20-spirox-4-en-3-on-acetat kann folgendermassen hergestellt werden:

Eine Lösung von 500 mg 19-Hydroxy-20-spirox-4-en-3-on (hergestellt gem3ss Beispiel 1) in 2,5 ml Pyridin und 2,0 ml jE s sigs äurenarhy drid wird 90 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschliessend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird im Toluol gelöst und nochmals im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch von Hexan-Aethylacetat(3M) chromatographiert, das erhaltene 19-Hydroxy-20-spirox—4-en-3-on-acetat schmilzt nach Kristallisation aus Methylenchlorid-Isopropyläther-Hexan bei 129-131 .

In einer alternativen Weise wird 19-Hydroxy-20-spirox-4- en- 3-on-acetat folgendermassen hergestellt:

A) In einer Lösung von 20 g 3,3-Aethylendithio-19-hydroxyandrost-4-en-17-on in 430 ml Tetrahydrofuran verrührt man in 3,9 g in kleine Stücke geschnittenes Lithium,

das Gemisch wird auf 10° abgekühlt und unter Rühren im Laufe von 3 0 Miauten mil einer Lösung von 37 p, 3-ChlorpropanoltetrahydropymnylMLhcr in 40 ml Tetrahydrofuran tropfenweise vernetzt., vobc.i die innere Temperatur mittels Kühlbad unterhalb

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25 gehalten wird. Das Rühren wird noch wahrend 6 Stunden bei 20-25 fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis-Wasser ausgetragen und in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert; durch Eluieren mit einem Gemisch von Hexan-Aethylacetat(3:l) wird gereinigtes 3,3-Aethylendit:hio-17oc- (Y-tetrahydropyran-2¹-yloxypropyl)-androst-4-en-17ß,19-diol in amorpher Form erhalten.

B) Eine Lösung von 12,6 g letztgenannter Verbindung in

50 ml Pyridin und 25 ml Essigsaureanhydrid wird 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert; durch Eluieren mit einem Gemisch von Hexan-AethylacetatO:!) wird gereinigtes S.S-Aethylendithio-iy«-(Y-tetrahydropyran-2'-yloxypropyl)-androet-4-en-17ß,19-diol-19-acetat in amorpher Form erhalten.

C) Eine Lösung von 1,1 g letztgenannter Verbindung in 90 ml Aceton wird mit 1 ml N-Schwefelsäure versetzt und während 35 Minuten am Rückfluss zum Sieden erhitzt, im Vakuum bei 25 eingeengt, und mit Aethylacetat verdünnt. Die Lösung wird mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung neutral

gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert; mit einem Gemisch von Hexan-Aethylacetat(1:1) und mit Aethylacetat eluiert man 3,3-Aethylendithio-17a-(Y-Hydroxypropyl)-androst-4-en-17ß,19-diol-19-acetat, das nach Kristallisieren aus Methylenchlorid·· Isopropyläther bei 154-156° schmilzt.

D) Eine Lösung von 620 mg der letztgenannten Verbindung in 6 ml Pyridin wird unter äusserer Eis-Kühlung mit 1,2 ml Methansulfochlorid versetzt und unter Ausschluss der Feuchtigkeit bei Raumtemperatur über Nacht: gerührt. Das Ileaktionsgomisch v.'ird auf Eis-Uasser ausgetragen, in Aethy] .'»cetat aufgenommen, und die Lösung nacheinander mit einer gesiU tigt.en Natriumhydrogencarbonat-Lösung, N-SalzsMure und einer gesättigten Natriumchloridlijsung gewaschen, mit; Natriumsulfat getrocknet

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und eingedampft. Der öl ige Rückstand wird an Kieselgel chroma tographiert; Eluieren mit einem Gemisch von Hexan-Aethylacetat(9:l) liefert das S^-Aethylendithio-spirox-^-en-ig-olacetat, das nach Umlösen aus Aether-llexan bei 156-168° schmilzt. E) Eine Lösung von 200 mg der letztgenannten Verbindung in 20 ml Aceton wird mit einer Lösung von 200 mg Mercurichlorid in 1 ml Wasser versetzt, gefolgt mit 200 mg Cadmiumcarbonat. Nach 4-stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden die festen Anteile durch Filtration entfernt, das Filtrat bei Raumtemperatur eingeengt, und der Rückstand in Aethylacetat aufgenommen. Die Lösung wird filtriert, mit Wasser zweimal gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, und eingedampft. Chromatographie an Kieselgel und Elution mit einem Gemisch von Hexan-Aetiiylacetat (4:1) ergibt das 19-Hydroxy-20-spiroit-4-en-3-on-acetat, das nach Umlösen aus Isopropyläther-llexan bei 128-129 schmilzt und mit dem Produkt des alternativen Herstellungsverfahrens identisch ist.

Beispiel 6

Eine Lösung von 3,2 g 19-Hydroxy-20-spiroxa-4,6-dien»3-on-acetat in 140 ml Methanol wird mit einer Lösung von 4,5 g Natriviruhydrogencarbonat in 55 ml Wasser vermischt, unter Argonatmosphäre während 2 Stunden bei Siedehitze gerührt, und anschliessend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Aethylacetat und Wasser verteilt, und die organische Phase mit einer gesättigten Natriuinchlorid-Lüsung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, in einem Gemisch von Hexan-Aethylacetat(2:1) gelöst, wird durch Filtrieren über eine kurze Säule Kieselgel gereinigt und anschliessend aus Isopropyläther kristallisiert. Das erhaltene 19-Hydroxy-20-spLtDxa-4,6-dien-3-on, Smp. 153-154°, ist mit dem gemäss Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch.

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Beispiel 7

Ein Gemisch von 360 mg 19-Hydroxy-20-spirox-4-en-3,21-dion-acetat und 540 mg Chloranil in 9 ml Methanol wird im Stickstof fs trcm unter Rückfluss während 9 Stunden zur Siedehitze erwärmt und anschliessend im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Aethylacetat aufgenommen, zweimal mit einer gesättigten Lösung von Natriumdithionit in N-Natronlauge und einmal mit einen 15%-igen wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an 11 g Kieselgel chromatographiert; mit einem Gemisch von Toluol-Aethylacetat(88:12) eluiert man das

Umlösen aus Methylenchlorid-Aether-Aceton bei, 190-191,5° schmilzt.

Das als Ausgangsstoff benötigte 19-Hydroxy-20-spirox-4-en-3,21-dion-acetat kann folgendermassen hergestellt werden: A) In einer Lösung von 2 g 3,3-Aethylendithio-19-hydroxyandrost-4-en-17-on in 42 ml Tetrahydrofuran verrührt man 390 mg in kleine Stücke geschnittenes Lithium. Dem Reaktions-

gemisch wird dann unter Rühren eine Lösung von 2,89 g ß-Chlorpropionaldehyd-äthylenacetal in 3,8 ml Tetrahydrofuran zugetropft, wobei die Innentemperatür durch Hussere Kühlung unterhalb 7° gehalten wird, und das Rühren wird 2 Stunden bei 0 und 16 Stunden bei 20-22° fortgesetzt. Das Gemisch wird durch Abfiltrieren und Nachwaschen der abfiltrierten Feststoffe mit Toluol vom unverbrauchten Lithium befreit, auf Eis geleert, einer 30-mimiti)gen Wasserdampfdestillation unterworfen und wit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Fixtraktc werden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Losung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an 60 g Aluminiumoxid (Aktivität II) chromatographiert. Das erhaltene Rohprodukt wird au.^r- Aceton-Aether-Petroläther umkristallisiort; das erhaltene. 17«- (3 ' ,3 '-Aethylcndioxypropyl)-3,3-äthylendithio-androst-4-en -17p,19-diol schmilzt bei 163-167°.

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B) Die bereits genannte Verbindung v;ird in Pyridin gelöst

und mit einer gleichen Gewichtsinenge Essigsiiureanhydrid versetzt. Nach 2-stürtdigem Stehen wird das Reaktionsgemisch in der üblichen Weise verarbeitet, wodurch das 17a-(3¹,3'-Aethylendioxypropyl)-3,3-äthylendithio — androst-4-en-17ß,19-diol-19-acetat vom Smp. 151,5-153° erhalten wird.

C) Ein Gemisch von 570 mg 17α-(3¹,3'-Aethylendioxypropyl)-3,3-athylendithio-^-androst-4-en-17p,19-diol-19-acetat, 620 mg Mercurichlorid und 620 mg Cadmiumcarbonat in 50 ml Aceton und 2,5 ml Wasser wird 15 Stunden gerührt, mit je 114 mg Mercurichlorid und Cadmiumcarbonat versetzt und weitere 50 Stunden gerührt. Feste Anteile werden durch Filtrieren durch Celite und Nachwaschen mit Aceton beseitigt, und das FiItrat im Vakuum eingedampft. Eine Lösung des Rückstandes in 50 ml Aceton wird mit 0,56 ml N-Schwefelsäure versetzt, während 45 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, auf 0 abgekühlt und innert 5 Minuten unter Rühren mit 4 ml einer 8N-LUsung von Chromtrioxid in wässriger Schwefelsäure (Jones-Reagens) tropfenweise versetzt. Nach weiteren 10 Minuten bei 0 wird überschüssiges Oxydationsmittel durch Zugabe von 5,6 ml Methanol zersetzt, das R.eaktionsgemisch mit Aethylacetat verdünnt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumacetat-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, durch 7,6g Aluminiumoxid (Aktivität Tl) filtriert und eingedampft; das erhaltene Rohprodukt wird durch Umlösen aus Methylenchlorid-Aether gereinigt, wodurch das 19-Hydroxy-20-spirox-4-en-3,21-dion-acetat, Ship. 190-191° resultiert.

Alternativ kann man das 19-Tiydroxy-20-i;pirox--/»-en-3,21-· dion auch ί öl ^,cn derma ssen erhalten:

Λ') Zu 55,5 ml einer 1-proz. (G/V) Lösung von p-Toluolsulfon-.«-···" u i-r in Li scr H; gibt r/an unter Rühren 19,41 f¹, 5" , C.P.-Epoxy-3: ■ ! \c:ro::y- ·/! - < j ! r px.mi· 2 1 - cm rccla t . N^ch 30 Minuten v.'ird das Cc .if-eh im f Li_;. v. sf er [',eleert, Ocr Niederschlag abgenutscht, ι if \.\<sf-er ρ ,,'1!'''Ui \'n<] in Met hyl cncii I oj" i d ['.elosL. Nach

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Abtrennen des Wassers wird die organische Lösung getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man an 200 g Kieselgel und eluiert mit einem Gemisch von Toluol-Aethylacetat-(19:1). Durch Kristallisation aus Methylenchlor id-Aether erhält man das 3ß , 5cc,6ß-Trihydroxy-20-spiroxan-21-on-3,5-diacetat, Smp. 227-232°. B¹) Ein Gemisch von 2,47 1 Cyclohexan, 617 ml Methylenchlorid, 140,5 g Bleitetraacetat und 65,1 g Calciumcarbonat wird unter RUhren während 15 Minuten zum Sieden erhitzt, mit 32,55 g Jod versetzt und weitere fUnf Minuten kochen gelassen. An— schliessend werden 34,28 g des oben erhaltenen Diacetates zugegeben, das Gemisch unter Belichtung mit einer 500-Watt-Lampe wahrend 30 Minuten unter Rühren kochen gelassen und heiss durch Celite filtriert. Der Filterrtlckstand wird noch mit einer Mischung von Cyclohexan-Methylenchlorid (4:1) nachgewaschen. Das Filtrat wird mit Natriumthiosulfat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. C¹) Das erhaltene rohe 6ß,19-Epoxy-3ß ,5cr-dihydroxy-20-spiroxan-21-on-diacetat löst man in 180 ml Methanol. Nach Zugabe von 25 ml 3,8 N Salzsäure in Isopropanol lässt man die Lösung während 6 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, leert auf Eis-Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Extrakt wird mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den RUckstand chromatographiert man an 1 kg Kieselgel mit einem Gemisch von Toluol-Aethylacetat (1:1), womit man das 6ß,19-Epoxy-3ß,5«-dihydroxy-20-spiroxan-21-cn-5-acetat erhält. D¹) Eine Lösung von 1,15 g der so erhaltenen 6ß,19-Epoxyverbindung in 44,8 ml Aceton und 11,2 ml Methylenchlorid wird unter EiskUhlung und RUhren mit 1,41 ml 8 N Chromsäure in verdünnter Schwefelsäure versetzt. Das Gemisch wird nach 30 Minuten mit 2,27 g Natriumacetat in 44,8 mI Wasser versetzt und mit Methylonchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextiaktc

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werden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen., getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand ergibt nach Kristallisation aus Aethanol das 6p,19-Epoxy-5a-hydroxy-20-spiroxan-3,21-dion-acetat, Smp. 172-175°.

E¹) Eine Lösung von 20 g 6ß,19-Epoxy-5a-hydroxy-20-spiroxan-3,21-dion-acetat in 400 ml Aethanol wird zu einer Mischung von 200 g Zinkstaub, 20 g Zinkchlorid und 100 ml Aethanol gegeben und unter Rtihren 6 Stunden unter RUckfluss kochen gelassen. Nach Abkühlen wird das Gemisch mit Methylenchlorid versetzt, abgenutscht und der abfiltrierte Feststoff mit Methylenchlorid und Wasser nachgewaschen. Im Filtrat wird die Methylenchlorid-Phase abgetrennt, mit verdünnter Salzsäure gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid-Aceton-Aether unter Zugabe von Carboraffin erhält man das 19-Hydroxy-20-spirox-4-en-3,21-dion, Smp. 199-199,5°. Dies ist identisch mit dem Produkt der Verseifung des oben unter C) beschriebenen 19-llydroxy-20-spirox-4-en-3,21-dionacetats mit w'dssrig-methanolischer Natriumhydrogencarbonat-Lösung .

Beispiel 8

Eine Lösung von 107 mg 19-Hydroxy-20-spiroxa-4,6-dien-3,21-dion-acetat in 6,5 ml Methanol wird mit einer Lösung von 211 mg Natriumhydrogencarbonat in 2,6 ml Wasser versetzt, 2 Stunden tinter Rückfluss zvm Rieden erhitzt, mit 0,5 ml Eisessig behandelt und im Vakuum eingedampft. Eine Lösung des Rückstandes in Aethylacetat wird mit einer 15%-igen wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in

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- 2ft

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ein Gemisch von Toluol-Aethylacetat(4-ί 1) aufgenommen, die Lb*sun: durch 1 g Kieselgel filtriert und im Vakuum eingedampft:. Das Rohprodukt wird aus Aceton-Aether umgelöst, wodurch das 19-Hydroxy-. resultiert.

19-Hydroxy~20-spiroxa-4,6-dien-3,21-dion, Smp. 197-198°,

Beispiel 9

Eine Lösung von 680 mg 19-Hydroxy-20-spiroxa-4,6-dien-3,21-dion in 12 ml Methanol und 1,02 ml Thioessigsaure wird während zwei Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, mit 5 ml Wasser versetzt, wahrend 5 % Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und mit 200 ml Wasser noch mehr verdllnnt. Der Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen, im Vakuumexsiccator über Phosphorpentoxid getrocknet und an 15 g Kieselgel chromatographiert. Mit einem Gemisch von Toluol-Aethylacetat (4:1) eluiert man das 7a-Acetylthio-19-hydroxy-20-spirox-4-en-3,21-dion, Smp. 235-238° (Umlösen aus Methylenchlorid-Aether-Aceton).

Beispiel 10

Eine Mischung von 1,36 g 19-Hydroxy-20-spiroxa-4,6-dien-3,21-dion-acetat, 24 ml Methanol und 2,04 ml Thioessigsaure lässt man während 2 Stunden unter Rückfluss kochen. Darauf wird die abgekühlte Reaktionslösung mit 10 ml Wasser versetzt, während 7 \ Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, und mit 400 ml Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid gelöst. Die organische Lösung wird vom V/asser abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Chromatographie an 30 g Kieselgel mit einem G_emisch von Toluol-Aethylacetat (9:1) erhält man das 7oc-Acetylthio-19-hydroxy-?.0-spirox-4~en-3,21-dion-acetat, Smp. 230-234° (Umlösen si'.s Methylenchlorid-Aether-Aceton).

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-Vl-

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Beispiel 1]

A) Eine Lösung von 1 g 19-Hydroxy-20-spiroxa-4,6-dien-3,21-dion und 1,4 g Triphenyl cfihylc'nlorid in 30 ml Pyridin wird während 20 Stunden im Stickstofistrom unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird das Gemisch auf Eiswasser und 30 ml Eisessig geleert und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Den Rückstand der mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschenen, getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösungen Chromatographien nan an 30 g Kieselgel. Mit Gemischen von Toluol-Aethylacetat (49:1) bis (19:1) eluiert man 19-Trityloxy-20-spiroxa-4,6-dien-3,21-dion in Form eines gelben Schaumes.

B) Zu einer während 30 Minuten im Stickstoffstrom gerührten Mischung von 14,5 ml Dimethylsulfoxid und 785 mg einer 55-proz. Paste von Natriumhydrid in OeI gibt man 2,23 g Triinethylsulfoxoniumjodid. Nach 1 \ Stunden wird diesem Gemisch eine Lösung des oben erhaltenen Trityl'äthers in 22 ml Dimethylsulfoxid zugegeben und mit 14 ml Dimethylsulfoxid nachgespült. Nach 23 Stunden giesst man das Gemisch auf eine Mischung von Eiswasser und 6,65 ml Eisessig und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Extrakt wird mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.

C) Das erhaltene rohe 6ß,7ß-Methylen-19-trityloxy-20-spi.rox-4-en-3,21 -dion wird während 30 Stunden mit 100 ml 80--proz. Essigsäure auf 75° erwärmt, im Vakuum eingedampft, mit Toluol versetzt und erneut im Vakuum eingedampft. Den Rückstand lär.st man während 1 \ Stunden mit einer Mischung von 30 nl Pyridin und 30 ml Acetanhydrid bei Zimmertemperatur i,Lchcn. Nach Eindampfen im Vakuum, Lösen des Rückstandes in Toluül und erneutem Eindampfen i.in Vakuum wird das Produkt tin 30 g Ki(¹ScIgC'] Chromatographien. Mit einem Gemisch von

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Toluol-Aethylacetat (19:1) eluiert man das 19-Hydroxy-6ß,7ßmethylen-20-spirox-4-en-3,21-dion-acetat.

D) Zu einer Lösung von 265 mg 19-Hydroxy-6ß,7ß-methylen· 20-spirox-4-en-3,21-dion-acetat in 13 ml Methanol gibt man eine Lösung von 422 mg Natriumhydrogencarbonat in 5,16 ml Wasser und lässt die Mischung während drei Stunden im Stickstoff strom unter RUckfluss kochen. Nach Zugabe von 1 ml Eisessig wird das Gemisch im Vakuum eingedampft, mit Wasser versetzt und mehrmals mit Aethylacetat extrahiert. Die Aethylacetatlösung wird mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird während einer Stunde mit 80-proz. Essigsäure auf 60° erwärmt, im Vakuum eingedampft, in Toluol gelöst und erneut im Vakuum eingedampft, und im System Chloroform-Aceton (4:1) auf Kieselgel (PF 254) dlinnschichtchromatographisch präparativ aufgetrennt. Man erhält 19-Hydroxy-6ß,7ß-methylen-20-spirox-4-en-3,21-dion, Smp. 207-2o8,5° (Umlösen aus Methylenchlorid-Aether-Aceton).

Beispiel 12

Eine Mischung von 500 mg 19-Hydroxy-20-spiroxa-4,6-dien-3,21-dion-acetat, 630 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzochinon und 20 ml Dioxan wird während 18 Stunden im Stickstoffstroni unter RUckfluss gekocht und nach Abkühlen unter RUhren auf 194 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Eis gegossen. Nach 15 Minuten wird das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert, die Auszlige mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel erhält man das ]9-Hydroxy-20-spiroxa-l,4,6-trien-3,21-dion-acetat, Smp. 227-229,5° (Unilöser. aus Meühylenchlorid-Aether-Aceton).

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Beispiel 13

Zu einer Lösung von 712 mg 19-Hydroxy-20-spiroxa-4,6-dien-3,21-dion in 17 ml Aceton gibt man unter RUhren bei 0° 0,6 ml einer 8N-Lösung von Chromtrioxid in wässriger Schwefelsäure. 10 Minuten später wird Überschüssiges Oxidationsmittel mit Isopropylalkohol reduziert, das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit Aethylacetat extrahiert. Der Auszug wird mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Kochsalz-Lösung gev7aschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Umlösen des Rückstandes aus Aceton-Aether erhält man das 3,21-Dioxo-20-spiroxa-4,6-dien-19-al vom Smp. 173-176,5°.

Beispiel 14

Eine Lösung von 680 mg 3,21-Dioxo-20-spiroxa-4,6-dien-19-al in 12 ml Methanol und 1,02 ml Thioessigsäure lässt man während zwei Stunden unter RUckfluss kochen und nach Abkühlen und Zugabe von 5 ml Wasser noch während 22 \ Stunden bei Zimmertemperatur rUhren. Das Reaktionsgemisch wird auf Wa,sser geleert, der ausgeschiedene feste Niederschlag abgenutscht und im Vakuumexsiccator Über Phosphorpentoxid getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt reinigt man durch Chromatographie an 25 g Kieselgel. Aus den mit einem Gemisch von Toluol-Aethylacetat (94:6) eluierten Fraktionen erhält man das 7n-Acety]thio-3,21-dioxo-20-spirox-4-en-19-al, das nach Umlösen aus Methylenchlorid-Aether-Aceton bei 205-209,5° schmilzt.

Beispiel 15

Zu einer Lösung von 620 mg 19-Hydroxy-20-spiroxa-4,6-dien-3,21-dion in 19,4 ml Aceton gibt man unter RUhren und Eisklihlung 1,94 ml einer 8N-Lösung von Chromsäure in wässriger Schwefelsäure. Nach 3 \ Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Isopropylalkohol und anschliessend mit verdünnter Kochsalzlösung versetzt und mit· Methylenchlorid extrahiert. Der

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- AG -

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Extrakt wird mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum bei 30° eingedampft. Die erhaltene kristalline 3,21-Dioxo-20~spiroxa-4,6-dien-19-S£iure wird in 20 ml Methylenchlorid gelöst und bei 0° mit ätherischer Diazo methanlösung versetzt. Ueberschlissiges Diazomethan wird mit Eisessig zersetzt, das Reaktionsgemisch auf Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Lösungen werden mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Chromatographie an Kieselgel erhalt man

Smp. Über 270° (aus Methylenchlorid-Aether umkristallisicrt).

Beispiel 16

Eine Lösung von 580 mg 3,21-Dioxo-20-spiroxa-4,6-dien-19-sä*ure-methylester in 21 ml Methanol und 1,8 ml Thioessigsäure wird während drei Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, mit 8,8 ml Wasser versetzt und 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nach Verdünnen mit 400 ml Wasser wird der ausgeschiedene Niederschlag abgenutsch und mit Wasser gewaschen. Der NutschenrUcksLand wird in Methylenchlorid gelöst, von der wässrigen Schicht abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird auf Kieselgel mittels Dünnschichtchromatographie im System Toluol-Aceton (7:3) prä'parativ aufgetrennt. Durch Kristallisation aus Methylenchlorid-Aether-Aceton erha"] t man yor-Acetylthio-S^l-dioxo-P-O-spirox^-en-^-säure-methylester vom Smp. 216-221°.

Beispiel 17

Eine Mischung von 150 ing 3,21-Di :;>:o-20~spiroxa-4,6-dien-19-sä'ure-methylester, 12 ml Dioxan und 378 mg 2,3-Dichlor-

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5,6-di cyan-benzochinon lässt man während 23 Stunden im Stickstof fstrcm unter RUckfluss kochen. Das Gemisch wird auf gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung geleert, und mit Methylenchlorid extrahiert; der Extrakt mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an 12 g Kieselgel aufgetragen und mit einem Gemisch von Toluol-Aethylacetat (93:7) eluiert, womit man den 3,21-Dioxo-20-spiroxa-l,4,6-trien-19-säuremethylester erhält, Smp. 254-256° (Umlösen aus Methylenchlorid-Aether).

Beispiel Vo

Eine Mischung von 384 mg 19-Hydroxy-20-spiroxa-4,6-dien-3 -on-acetat, 6 ml Methanol und 0,6 ml Thioessigsäure lässt man während 5 Stunden unter RUckfluss kochen. Darauf wird die abgekühlte Reaktionslösung mit 2 ml Wasser versetzt, während 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerllhrt und anschliessend im Vakuum eingedampft. Nach Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch von Hexan-Aethylacetat (4:1) erhält man das 7of-Acetylthio-19-hydroxy-20-spirox-4-en-3-onacetat, Smp. 67-73° (Fällen aus methanolischer Lösung durch Zugabe von Wasser).

L·e i sj>i el 19

Eine Lösung von 340 ml 3-Oxo-20-spiroxa-4,6-dien-19- ρΛ in 6 ml Methanol und 0,6 ml Thioessigsäure lässt man während einer Stunde unter Rückfluss kochen und nach Abkühlen und Zugabe von 2,5 ml V/asser noch während k Stunden bei Zinriicr I emperatur rühren. Das Reaktionsgemi sch wird anschlies-Ptiid in Vakuum eingedampft und durch Chromatographie an RIf-(I^₁(I gM ι inivl . Au:; dm mit" einem Gemisch vo'.~\ llcxan·- Ai 1 l.\ "! cc. et i~'. [ (ίΊ:]) ι Hn" i)-ten rriikLicüien erVi" Π L ΐ.πη das 7c-Ace-Ivlti (^-3-i:>·. ;?('!·:· iroy- /| (·η-1 9-al , (¹M:- nach Un.Hi.s^n aus

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Methylenchlorid-Diisopropylather bei 183-185° scfiraiT.-R?

Beispiel 20

Eine Lösung von 1,4 g (I9R) ~19-Hydroxy-19-inethyl-20-spirox-4-en-3-on-acetat und 4,4 g Chloranil in 36 ml Methanol wird 8 Stunden lang am RUckfluss gekocht und eingeengt. Der Rückstand wird in Aethylacetat aufgenommen, mit einer Lösung von Natriumhyposulfit in IN Natronlauge gewaschen, bis die wässrige Phase fast farblos bleibt, zweimal mit Wasser und einmal mit einer Kochsalzlösung nachgewaschen, getrocknet und eingedampft. Das rohe (19R)-19-Hydroxy-19-methyl-20--spiroxa-4,6-dien-3-on-acetat wird mit einem Gemisch von Hexan-Aethylacetat (3:1) über Kieselgel chromatographiert und aus Methylenchlorid-Diisopropyläther-Hexan kristallisiert, Smp. 184-185°.

Das als Ausgangsstoff verwendete (19R)-19-Hydroxy-19-methyl-20-spirox-4-en-3-on-acetat kann folgendermassen hergestellt werden:

A) Zu einer Lösung von 12,2 g 3,3-Aethylendithio-20-spirox-4-en-19-ol-acetat und 1 1 Methanol wird unter Argon 10 g Natriumhydrogencarbonat in 100 ml destilliertem Wasser zugegeben und anschliessend unter Argon während 4 Stunden am RUckfluss gekocht. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch im Rotationsverdampfer eingeengt, auf Eis-Wasser gegossen und in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird Über Kieselgel mit Gemischen von Hexan-Aethylacetat (9:1) und (4:1) chromatographiert. Das erhaltene 3,3-Aethylendithio-?0-spirox-4-cn-19-ol kristallisiert aus Aceton-Hexan und schmilzt bei. 128-130°.

B) Eine Lösung von 2,0 g 3,3-Aethylendithio-20-spirox-4-en-19-ol in 40 ml Dimethylsulfoxid und 40 ml Acetanhydrid vird 16 Stunden bei Raumtemperatur gc-rUhr l" und anschliessend im Hochvakuum eingedampft. Der Rückstand vird in Aothy]-acetal, auf ^tMK)M¹¹IeTi, wcimnl i-iit i.'n^str {,c ■ vnc'kii , getrocknet·

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-IA-

und eingedampft. Das Rohprodukt wird über Kieselgel mit einem Gemisch von Hexan-Aethylacetat (95:5) chromatographiert. Das erhaltene 3,3-Aethylendithio-20-spirox-4-en-19-al wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert; Smp. 145-149°. C) Zu einer Lösung von 19,0 g 3,3-Aethylendithio-20-spirox-4-en-19-al in 360 ml absolutem Tetrahydrofuran wird unter Argon und mit Eis-Wasser-Kühlung 180ml einer ca. 4,4 "zeiger Lösung von Methyllithium in Aether so zugetropft, dass die Innentemperatur von 30° nicht überstiegen wird. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch noch 15 Minuten nachgerührt, auf 10° abgekühlt, vorsichtig mit 10 ml einer wässrigen Aininoniumchloridlösung versetzt und mit Aethylacetat extrahiert Die organische Phase wird mit verdünnter Salzsäure und zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird über Kieselgel mit Gemischen von Hexan-Aethylacetat (9:1) und (4:1) chromatographiert. Zuerst wird das an.orphe (19R)-3,3-Acthylendithio~19-methyl-20-spiro;:--4--en--19--ol eluiert gefolgt durch das (19S)-3,3-Aethylendithi o-19-methyl-20-spirox-4-en-19-ol, welches aus Diäthyläther-Hcxan kristallisiert, Smp. 135-142°.

D) Eine Lösung von 2,5g (19R)-3,3-Aethylendithio-19-methyl-20-spirox-4-en-19-ol in 14 ml Pyridin und 7 ml Acetanhydrid wird 24 Stunden lang stehengelassen und im Hochvakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Aethylacetat aufgenommen, mit IN Kaliumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet, eingedampft und in einer Lösung in Ilexan-Aethylacetat (4:1) über eine kurze Kieselgelsäule filtriert. Das isolierte (19R)-3,3-Aethylendithio-19-methyl-20-spirox-4-en-19-ol-acetat wird ohne eine zusätzliche Reinigung weiterverarbeitet.

E) Zu einer Lösung von 2,5g (19R)-3,3-Aethylendithio-19-methyl-20-spirox-4-en-19-ol-acetat in 200 ml Aceton werden 13 ml Wasser, 2,5 g Cadmiuincarbonat und 2,5 g Quecksilberchlorid gegeben. Dieses Gemisch wird während 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und über Cellite filtriert.

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Das Filtrat wird eingeengt, in Aethylenchlorid au[genügen, nochmals Über Cellite filtriert und eingedampft. Das rohe Keton wird mit einem Gemisch von Hexan-Aethylacetat (3:1) Über Kieselgel chromatographiert. Das erhaltene (19R)-19-Hydroxy-19-methyl-20--spirox-4-en-3-on-acetat wird aus Methylenchlorid-Diisopropyläther kristallisiert; Snip. 162-164°.

Beispiel 21

Eine Lösung von 342 mg (19R)-19-Hydroxy-19-mcthyl~20· spiroxa-4,6-dien-3-on-acetat in 6 ml Methanol wird mit 0,6 ml destillierter Thioessigsäure versetzt, 5 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, mit soviel Wasser versetzt, dass die Lösung trtlb wird, und Über Nacht gertlhrt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, in Methylenchlorid aufgenommen, einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch von Hexan-Aethylacetat (4:1) Über Kieselgel chromatographiert. Die einheitlichen Fraktionen werden in Methanol-Wasssr aufgenommen und lyophilisiert. Man er heilt amorphes (19R)-7a-Acetylthio-19-hydroxy-19-methyl-20-spirox-4-en-3-on-acetat.

Beispiel 22

Ein Gemisch von 11,53 g (19S) -19 -Hydroxy-19-met.hyl-20-spirox-4-en-3-on-acetat und 40 g Chloranil in 300 ml Methanol wird während 4 Stunden am RUckfluss gekocht und anschliessend eingeengt. Der Rückstand wird in Aethylacetat aufgenommen, mit einer Lösung aus Natriumdithionit in IN Natronlauge solange gewaschen, bis die wässrige Phase fast farblos bleibt, dann zweimal mit V/asser und einmal mit Kochsalzlösung nachgewaschen, eingedampft und Über Kieselgel mit einem Gemisch von Hexan-Aethylacetat (9:1) chromatographiert. Das erhaltene (19S)-^-Ilydroxy-liJ-methyl^O-spiroxa-4,6-dien-3-on-acetat kristallisiert aus Methylenchlorid-Diißopropyläther und schmilzt bei 167-168°.

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274A255

Das als Ausgangsstoff verwendel:e (19S)·19-Hydroxy-19-meLhyl-20-spirox-4-en-3-on-acetat kann folgendermassen erhalten werden.

A) Eine Lösung von 20 g (19S)-3,3-Aethylendithio-19-methyl-2C-spirox-4-en-19-ol (siehe Beispiel 20, A bis C) in 100 ml Pyridin wird mit 50 ml Acetanhydrid versetzt, während 24 Stunden bei Räumtemperat;ur stehengelassen und im Hochvakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Aethylacetat aufgenommen, mit IN Kaiiumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet, eingedampft und Über eine kleine Kieselgel säule in einer Lösung in Hexan-Aethylacetat (4:1) filtriert. Das isolierte (19S)-3,3-Aethylendithio-19-methyl-20-spirox-4-en-19-ol-acetat wird ohne zuoätzliche Reinigung weiterverwendet .

B) Eine Lösung von 17,6 g (19S)-3,3-Aethylendithio-19-methyl-2O-spirox-4-en-19-ol-acetat in 1200 ml Aceton wird mit 85 ml Wasser, 17,6 g Cadiniumcarbonat und 17,6 g Quecksilberchlorid versetzt und während 20 Stunden bei Raumtemperatur gerUhrt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgernif.ch Über Kieseiguhr filtriert, eingeengt, in Methylenchlorid aufgenommen, die organische Lösung nochmals Über Kieseiguhr filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in einer Methylenchlorid-Lösung Über Aluminiumoxid (Aktivität 111, neutral) filtriert. Das erhaltene (19S)-19-Hydroxy-19~methyl-20-5pirox-4-en-3-on~acetat wird aus Methylenchlorid-]H 5 sopropyläthcr inukristal 1 isiert; Smp. 148-149°.

1' ( i f- j' i ο J 2_3_

Line Lösung von 398 nif, (1 9S) ■ 19-llydroxy-l 9-inethyl-2O-spiroxa-4,6-dien-3"on-acetat in 6 ml Methanol wird mit 0,6 ml όπΑ i 11 iertcr 'J¹I ii cc rsi gsäurc vorsetzt, 2 Stunden unter Rück-fli'.ri rckficlH, ί'·- ι k'üil I , mi I soviel Wasser vcrcclxt, ci.-i.si.

■ ■ ' :> S- ι.' ]( η 5T1 U!n L . V--.i· V.' rhi i nif·

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- 46 -

gemisch wird eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch von Hexan-Aethylacetat (4:1) Über Kieselgel chromatographiert. Die einheitlichen Fraktionen werden aus Methylenchlorid-Diisopropyiather kristallisiert. Man erhalt (19S)-7a-Acetylthio-19-hydroxy-19-methyl-20-spirox-4-en-3-on-acetat, Smp. 173-174°.

Beispiel 24

Ein Gemisch von 1,65 g 19-Hydroxy-20-spiroxa-4,6-dien-3-on, 7 ml Pyridin und 3,5 ml Buttersäureanhydrid wird Über Nacht bei Raumtemperatur gerllhrt und im Hochvakuum eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Aceton und Aethylacetat gelöst. Diese Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonat versetzt und 2 Stunden lang stark gerllhrt, mit Aethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird mit einen Gemisch von Hexan-Aethylacetat (4:1) über Kieselgel chromatographiert; aus Aether-Diisopropyläther-Hexan kristallisiert das reine 19-Hydroxy-20-spiroxa-4,6-dien-3-on-butyrat, Smp. 73-74°.

Beispiel 25

Eine Lösung von 1,1 g 19-Hydroxy-20-spiroxa-4,6-dien-3-on-butyrat in 18 ml Methanol und 1,8 ml destillierter Thioessigsä'ure wird 5 Stunden lang am RUckfluss gekocht, mit 2 ml Wasser versetzt, 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerllhrt, nochmals mit 2 ml Wasser versetzt und Über Nacht bei Raumtemperatur gerllhrt. Das Reaktionsgemisch wird auf 300 ml Eis/Wasser gegossen, 10 Minuten lang verrührt und abgenutscht. Das Nutschgut wird in Aethylacetat gelöst, die Lösung liber Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird Über Kieselgel chromatographiert. Durch Eluieren mit Gemischen von Hexan-Aethylacetat (9:1) und (3:1) wird ein gereinigtes Produkt erhalten, das in Methanol/Wasser aufgenommen und lyophilisierl wird; man erhä'lt amorphes 7«-Acetylthio-l9-

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5*

hydroxy-20-SpIrOX-A-Cn-3-on-butyrat.

Beispiel 26

Eine Lösung von 287 mg (19R)-3,3-Aethylendithio-19-methyl-20-spirox-4-en-19-ol in 24 ml Aceton wird mit 1,5 ml Wasser, 0,3 g Kadmiumcarbonat und 0,3 g Quecksilberchlorid versetzt und während 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Gemisch über Kieseiguhr filtriert, mit Aceton nachgev;aschen und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Aethylacetat aufgenommen, mit IN Salzsäure und Eis, dann mit Wasser und nachher mit einer Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird Über Kieselgel mit Gemischen von Hexan-Aethylacetat (3:1) und (2:1) chromatographiert. Das so gewonnene(19R)-19-llydroxy-19-methyl-20"Spirox-4-en-3-on wird aus Methylenchlorid-Hexan umkristallisiert; Smp. 188-189°.

Der Ausgangsstoff wird gema'ss Beispiel 2OC erhalten.

Bei spiel 27

Zu einer Lösung von 2,9 g (19S)-3,3-Aethylendithio-19-methyl-20-spirox-4-en-19-ol in 240 ml Aceton wird 15 ml Wasser, 3,0 g Kadmiumcarbonat und 3,0 g Quecksilberchlorid zugegeben und 8 Stunden lang bei Raumtemperatur gerlihrt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch Über Kieseiguhr filti'iert, nit Aceton nachgewaschen, eingeengt und in Aethylacetat aufgenommen. Die organische Lösung wird mit IN Salzsäure und Eis, dann mit Wasser und nachher mit einer Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird Über Kicselgel mit Gemischen von Hexan-Aethylacetat (3:1) und (2:1) chromatographiert und das isolierte (19S)-19-Hydroxy-19-inethyl-20-spirox-4-en-3-on ohne Reinigung weiterverarbeitet.

Der Ausgangsstoff wird geuuiss Beispiel 2OC erhalten.

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- Αβ -

5*

27U255

Beispiel 28

708 mg (19S)-19-lIydroxy-19-inethyl-20--spirox-4-en-3-on werden in 20 ml Aceton gelöst, auf 0° Innentemperntur abgektlhlt und mit C,9 ml Jones-Reagens versetzt, und 10 Minuten gertthrt. Das überschüssige Jones-Reagens wird mit Isopropylalkohol zerstört und das Gemisch zwischen Aethylacetat und V/asser verteilt. Die organische Phase wird mit 1-N Natriumbicarbonat-Lösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird mit Aether Über Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe III, neutral) filtriert, und das isolierte 19-Methyl-20-spirox-4-en-3,19-dion aus Aether-Diisopropyläther kristallisiert; Smp. 97-99°.

Beispiel 29

Zu einer Mischung von 426 mg 19-Hydroxy-20-spirox-4-en-3,21-dion und 10 rnl Aceton gibt man unter Rühren bei 0° 0,36 ml einer 8N-Lösung von Chromtrioxid in wässriger Schwefelsäure. Nach 10 Minuten wird das überschüssige Jones-Reagenr; durch Zugabe von Isopropylalkohol reduziert. Das Gemisch wird mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumhydrogencarbonnt-Lösung und Kochsalz-Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand filtriert man in einer Lösung von Toluol-Aethylacetat (4:1) durch 4 g Kieselgel und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird durch präparative Diinnschichtchromatographie an Kieselgel (PF 254) im System Toluol-Aceton (7:3) von Verunreinigungen befreit und aus Methylenchlorid-Aether-Aceton kristallisiert. Es resultiert: das 3,21-Dioxo-20-spirox-4-en-19-al, Snip. 141-144°.

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27U255

Beispiel 30

Zu einer Mischung von 500 mg 19-llydroxy-20-spirox-4-en-3,21-dion und 17 ml Aceton gibt man unter RUhren bei 0° 1,66 ml einer 8N-Lösung von Chromtrioxid in wässriger Schwefelsäure. Nach 30 Minuten wird Überschüssiges Oxidationsmittel mit Isopropylalkohol zerstört und das Gemisch auf verdünnte Kochsalzlösung geleert und mit Aethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und bei 30° im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in 17,5 ml Methanol, versetzt mit 175 ml 3,3--proz. Natriunihydrogencarbonat-Lösung und w'dscht mit Aethylacetat. Die wässrige Phase wird mit Essigsäure angesäuert und das Produkt in Aethylacetat aufgenommen. Diese Aethylacetat] ösung wird mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum bei 30° eingedampft. Den Rückstand löst man in 12,5 ml Methylenchlorid und versetzt mit ätherischer Diazomethanlösung bis zur bleibenden Gelbfärbung. Ueberschlk-siges Diazomethan wird mit Essigsäure zersetzt, die Lösung mit Mcthylenchlorid verdünnt, mit verdünnter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und verdünnter Kochsalz-Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid-Aether erhält man den 3,21-Dioxo-20-spirox-4-en-19-säure-methylester, Snip. 187-188,5°.

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bO

-SO-

Beispiel 31 274A255

In analoger Welse, wie in Beispiel llA beschrieben, werden 2 g des 19-Hydroxy-20-spiroxa-4,6-dien-3-on (hergestellt gemäss Beispiel 1) mit Triphenylmethylchlorid zum 19-Trityloxy-20-spiroxa-4,6-dien-3-on umgesetzt. Dieses wird analog dem Verfahren des Beispiels HB mit Trimethylsulfoxoniumjodid und Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid umgesetzt. Das resultierende rohe 6ß,7ß-Methylen-19-trityloxy-20-spirox-4-en-3-on wird analog Beispiel HC mit 80-proz. Essigsäure behandelt und vom Reaktionsmittel befreit. Der rohe Rückstand wird an 90 g Kleselgelchromatographiert; mit einem 9:1-Gemisch von Toluol-Aethylacetat wird das 19-Hydroxy-6ß,7ß-methylen-20-spirox-4-en-3-on-acetat, Smp. 171-172,5°, eluiert. Weiteres Eluieren mit einem 4:1-Gemisch derselben Lösungsmittel ergibt das 19-Hydroxy-6ß,7ß-methylen-20-spirox-4-en-3-on, Smp. 219-221°. Beide Verbindungen können aus Methylenchlorid-Aethyläther umkristallisiert werden.

Beispiel 32

In einer Lösung von 200 mg 19-Hydroxy-6ß,7ß-methylen-20-spirox-4-en-3-on in 4,8 ml Aceton gibt man unter Rühren und EiskUhlung 0,17 ml einer 8N-Lösung von Chromtrioxid in wässriger Schwefelsäure (Jones-Reagens). Nach 10 Minuten verarbeitet man das Reaktionsgemisch in der im Beispiel 29 beschriebenen Arbeitsweise, womit das 6ß,7ß-Methylen-3-oxo-20-spirox-4-en-19-al, Smp. 130-131° nach Umlösen aus Methylenchlorid-Aethyläther, resultiert.

In analoger Weise ergibt das 19-Hydroxy-6ß,7ß-methylen-20-spirox-4-en-3,21-dion (Beispiel HD) das amorphe 6ß,7ß-Methylen-3,21-dioxo-20-spirox-4-en-19-al, dessen IR-Spektrum die charakteristischen Banden bei 1760, 1715, 1660 und 1605 cm aufweist.

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InachqereiohtJ

Beispiel 33 ' Γ"" _A

27U25S

Eine Lösung von 120 mg 19-Methyl~20-spiro>:-4-en-3,19-dion (Herstellung siehe Beispiel 28) und 200 mg Chloranil in 12 ml Methanol wird 3 Stunden lang am Rückfluss gekocht und eingeengt. Der Rückstand vrird in Aethylacetat aufgenommen, mit einer Lösung von Natriumhypersulfit in 1-N Natronlauge gewaschen, bis die wässerige. Phase fast farblos bleibt, zweimal mit Wasser und einmal mit einer Kochsalzlösung nachgewaschen, getrocknet und eingedampft. Das rohe 19-Methyl-20-spiroxa-4,6-dien~3,19-dion wird mit einem Gemisch von Ilexan-Äethylacetat (3:1) über Kieselgel chromatographiert und aus Methanol mit Wasser als amorpher Niederschlag isoliert. ·

Beispiel 34

In analoger Weise, wie im Beispiel 30 beschrieben, wird eine Lösung von 5,4 g 3-Oxo-20-spiroxa-4,6-dien-19-säure (hergestellt gemäss Beispiel 3) in 100 ml Methylenchlorid mit einem Ueberschuss ätherischer Diazomethanlösung versetzt und weiterverarbeitet. Es wird 3-Oxo-20-spiroxa-4,6-dien-19-säure-methylester erhalten, das nach Umlösen aus Methylenchlorid-Hexan bei 157-158° schmilzt.

Beispiel 35

Innert 1 Stunde wird unter Stickstoff eine Lösung von 2,2 g 19-Hydroxy-20-spiroxa-4,6-dien-3-on in 40 ml absolutem Diniethoxyäthan zu einer Suspension von 700 mg Natrium hydrid in 50 ml absolutem Dimethoxyathan und 10 ml Methyl- jodid bei Raumtemperatur zugetropft. Das Renktionsgemisch wird 3 1/2 Stunden gerllhrt, das überschüssige Natriumhydrid mit

609614/0878

- 52

Methanol zersetzt, und die Mischung in Wasser eingegoracri. Das Produkt v;ird in Aethylacetat auf genommen, die organische Lösung mit Wasser und verdünnter Natriumchloridlosung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand v;ird an einer Kicsclgelsäule chromatographiert; durch Eluieren mit einem 9:1- und einem 1:1-Geniisch von Hoxan-Acthylacct.at erhalt man 19~Mcthoxy-20~sp:i.roxa-4,6-dien-3-on, das nach Umlösen aus Methylenchlorid-Isopropylather bei 150-151° schmilzt.

Beispiel 36

In analoger Weise V7ie im Beispiel 19 werden erhalten:

a) aus 19-Methyl-20-spiroxa-4,6-dien-3,19-dion (siehe Beispiel 33) das 7a-Acetylthio~19-methyl-20-spirox--4cn-3_>19~ dion, Sinp. 164-170° (Kristalle aus Methanol-Wasser);

b) aus 3-Oxo-20-spiroxa-4,6-dien-19-säure-methylester (siehe Beispiel 34) das 7a-Acctylthio-3-oxo-20-spi.ro>,.'-4-en-19-säure-methylestcr, Smp. 64-78° (Niederschlag aus einer Lösung in Methanol durch Zugabe von Wasser); und

c) aus 19-Methoxy-20-spiroxa-4,6-dien-3-on (siehe Beispiel 35) das 7u-Acetylthio — 19-riiethoxy-20~spirox-4-cn-3-on, Smp. 138-152° (Kristalle aus Methylenchlorid-Isopropyläther).

•09114/0879

Claims (1)

1. /' Ansprüche:

   1. Verfahren zur Herstellung von 19-oxygenierten Steroidverbindungeii der Spiroxan-Reihe der Formel

   1 2

   worin R ein Wassers toffatom und R eine α-orientierte

   1 2

   Niederalkanoyl thi.ogruppe bedeutet, oder R und R zuranmien für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder für eine cc- oder ß-orientierte Methylengruppe stehen, R einen Rest der Teilforniel

   R³

   3 ' 3
   c

   3 3

   darstellt, v/o r in R" und R, je einzeln ein Wasserstoffs torn

   β. U η

   oder ein Niederalkylrest ist und R eine freie oder

   veresterte Hydroxylgruppe oder eine Niederalkoxygruppe dar-

   3 3
   stellt, oder R und R, zusammen für eine Oxogruppe stehen, in welchem Falle R ein Wasserstoffatom, ein Niederalkylrest,

   eine freie Hydroxylgruppe odsr eine N^sralkoxygruppe darstellt, ur.d P.⁴ 2>;ci Wasserstoffatotue odor eine Oxogruppe bedeutet, sowie von entsprechenden 17ß-Hydroxy-21-carbonsi(uren der Formel

   COOH

   8098U/0876

   ORIGINAL INSPECTEO

   - 54 -

   1 2
   worin R und R zusammen flir eine C-C-Hindung oder eir.c-Methylengruppe stehen und R die oben genannte Bedeuf.tr··* besitzt, sowie von ihren Salzen, und von 1,2-DehydrDderivcTt'. η aller dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, cisss man eine 6,7-gesSttigte Verbindung der Formel II

   (II)

   3 4
   worin R und R die obgenannte Bedeutung haben und die zusatzlich eine 1,2-Doppelbindung tragen kann, beziehungs weise eine entsprechende 19-oxygenierte, gegebenenfalls in der 1,2-Stellung ungesättigte lJ 4-en-21-carbonsäure der Formel

   COOiI

   worin R die obgenannte Bedeutung hat, oder einen 3-F-noläther der Verbindungen, welche in 1,2-Stellung gesättigt sind, in der 6,7-Stellung und gegebenenfalls zugleich in der 1,2-Stellung dehydriert, wobei die gegebenenfalls vorhandene 3-Aether-gruppe gesaalten wird, und wenn eine Verbindung der Formel I gevtlnscht wird, worin X sin

   V/asserstoffaton und R eine α-orientierte Niederalkanoylthiogruppe ist, an die erhaltene Verbindung der Formel I, worin S

   und R zusammen eine C-C-3induug darsielic., ei:i£ Ni.ecaralka::- o-ire anlagert oder,

   8Q98U/0878

   COPY

   3 27AA255

   wenn eine Verbindung, der TOmel 1 bzw. L. ..^.*!ΞϋΞ!?ί1ΐΙ

   ΙΛ gewUnncht wird, v;orin R¹ und R* zusammen eine Methylengruppe.

   darstellen, an (Un erhaltene Verbindung der Formel 1 bzw. 1Λ,

   12 ·

   vor in R und R zuGanvuen ei.no OC-Kindung darsr.tO.lcn, die Methylengruppe anlagert:, oder
   in ej.no: Verbindung der Formel

   (111)

   1 2

   worin R und R zusammen eine Doppelbindung oder eine Methyl cn··

   3
   gruppe darstellen, und R die obgenannl:en Bedeulunge.n hat, und die gegebenenfalls eine 1,2-Doppelbindung tragen kann, den •Spiroring aufbaut:, oder in elnciii entsprechenden Derivat ;ι:11: gcschütxAcr 3-0>;ogruppe durch Abspaltung der Schutzgruppe eine Verbindung der Formel I bzv;. 1Λ freisetzt, und wenn ervjUnccht, in einem erhaltenen Endstoff den lOß-stlindi gen oxygcn.i ertcn Rest Jn einen anderen oxygenierten Rest im

   3
   Rahmen der Definition des Symbols R umwandelt und/oder, wenn erwünscht, einen erhaltenen 1,?-gesatt igten Kndstofü in der 1 ,2-Stel lung dehydriert, und/oder, wenn erwUnschl;,

   1 2 einen erhaltenen F.ndstoff der Formel I, 'worin K und K*" eussjb-

   mcn eine C-C-Bindung oder eine Metb.ylengruppe darstellen und R^ eine Oxogruppe ist, in die entsprechenden 1.7a-llydroxy-21-Ce.rbcr·- Piiurcn bzw. Salze davon der Formel. IA durch Hydrolyse rr.it einer Alk;· Ii- oder Krdal kai ibase üimvancelt, und/oder, 'ticv.v. -:r~.<'J.'.\sz:.z eine crlialtcne 1 7p-llydro>:y-21-carbonsa'ure der Foriuel 3Λ, worin

   1 2

   R und R zusammen eine C-C-Bi:;dor,9; oder cir.e >!cthyl e"gruppc darstellen, r.ccr eir. ScIz dr.von, durch Ar.5'"uerr. anc/ocer durch Ariv.'end'jr:?; von \\3 '. :"cv - c nLzl chcnccn Mittel·'; 1 = ctoni s i er t ocer, Vi:

   809PU/0876

   BAD ORIGINAL COPV

   erwünscht, eine erhaltene 17ß-Hydroxy-21-carbonsäure der Formel

   1 2
   IA, worin R und R zusammen eine C-C-Bindung oder eine Methylengruppe darstellen, durch Behandeln mit einer Base in ein Salz davon umwandelt oder ein derartiges Salz durch Ansäuern in die entsprechende Säure überführt.

   2. Verfahren zur Herstellung von 19-oxygenierten Steroidverbindungen der Spiroxan-Reihe der Formel II

   (II)

   worin R einen Rest der Teilformel

   3 ' 3

   ^Ra * ^C - ^Rc a ₍ c

   3 3

   darstellt, worin R und R. ie einzeln ein Kassers toffa ton

   ab ~

   oder ein Niederalkylrest ist und R eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe oder eine Niederalkoxygruppe dar-

   3 3*

   stellt, oder R und R, zusammen für eine Oxogruppe stehen, a λ ο

   in weichem Falle R ein Wasserstoffs ton, ein Niederalkylrest, eine freie Hydroxylgruppe oder eine Ninderalkoxygruppe darstellt, und R n;ei Wasserstoffator.e ccer eine Oxegruppe bedeutet, und den entsprechenden 17?
   en-21-carbonsäuren der Formel

   8Q98U/0876

   worin R die obgenannte Bedeutung hat, und von Salzen davon, sowie von entsprechenden 1,2-Dehydroderivaten aller dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem entsprechenden Derivat mit geschlitzter 3-Oxogruppe die Schutzgruppe unter Freisetzung der Oxogruppe entfernt, oder in einem entsprechenden 4,5-ungesättigten 3-Oxo-6ß,19-epoxysteroid die 6,19-SauerstoffbrlIcke spaltet, oder in einem entsprechenden 5,6-ungesättigten 3-Oxosteroid die Doppelbindung in die 4,5-Stellung isomerisiert, oder in einer 5,6-ungesättigten 3-Hydroxyverbindung der Formel

   αν)

   3 4
   worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und die 3-Hydroxylgruppe α- oder ß-orientiert sein kann und gegebenenfalls in einer durch eine leicht abspaltbare Carbonsäure veresterten Form vorliegen kann, die Δ ^V-3:-0xo-gruppierung bildet, oder

   in einem entsprechenden 17ß-Hydroxy-steroid-21-carboxaldehyd den 21-5Z'^r.dLze:\ Foraylre51 zum Carboxylrest oxydiert und ver.n er«^::nsch:, in einen erhaltenen Fr.dsrof;' c."i 10 5-s LV'ndigen

   8Q98U/0878

   - se -

   ^fc 27AA255

   oxygenierten Rest in einen anderen oxygenierten Rest in Rahmen der Definition des Symbols R umwandelt und/oder einen erhaltenen Endstoff der Formel II, worin R eine Oxogruppe bedeutet, in eine entsprechende 17ß-Hydroxy-steroid-21-carbonsäure der Formel IIA oder ein Salz davon umwandelt und/oder eine erhaltene nß-Hydroxy-steroid-Zl-carbons^ure der Formel IA oder ein Salz davon durch Ansäuern und/oder durch Anwendung von Wasser-entziehenden Mitteln lactonisiert und/oder eine erhaltene 17ß-Hydroxy-steroid-21-carbonsäure der Formel IIA durch Behandeln mit einer Base in ein Salz davon umwandelt oder ein derartiges Salz durch Ansäuern in die entsprechende Saure überführt.

   3. Verfahren gemäss Anspruch 1 oder""2-pdadurch gekerin-

   3 ~

   zeichnet, dass man den Rest R umwandelt, indem man eine Hydroxylgruppe verestert oder veräthert und/oder eine veresterte

   Hydroxylgruppe freisetzt, und/oder eine primäre oder sekundäre Hydroxylgruppe zu einer Oxogruppe aldehydischen bzw. ketonischen Charakters dehydriert und/oder einen Hydroxymethyl- oder Formylrest zum Carboxylrest oxidiert und/oder den Carboxylrest verestert und/oder einen veresteren Carboxylrest freisetzt und/oder den Rest eines sekundären Niederalkyl- oder tertiären Diniederalkylcarbinols durch Anlagerung eines bzw. zweier Niederalkylreste an einen Formyl-, Niederalkanoyl- bzw. verasterten Carboxylrest bildet.

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   27U255

   19-Oxygcnierte Steroidverbindungen der Spiroxnn-Reihc

   der Formel

   (D

   1 2

   vori.n R ein Wasserstoffatcm und R cine α-orientiertc

   1 2

   lÜedernlkancylthiogruppe bedeutet.-, oder R und R zusammen fin: eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder für eine a- oder

   3 ß-orienliorte Methylengruppe stehen, R einen Rest der Tei. 1 formel

   - R

   3 3

   darstellt, worin R und R. je. einzeln ein Wasserstoffatom

   el D «%

   oder ein Ni.cderalkylres t ist und R eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe oder eine Niederalkoxygruppe dar-

   3 3

   stellt, oder R und ? zusar/jnen für eine Oxogruppe stehen, Jn welchem Falle R ^ein V/asserstoffat.om, ein Niederalkylrest, eine freie Hydroxylgruppe oder eine Nicdoralkoxygruppe darstellt, und R.' zwei. Wasserstoffatome oder eine Oxogruppe bedeutet, und die entsprechenden l/p-Ilydroxy-21-carbonsauren der ForTiiel

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   - *' * 27U255

   'COOH (ΙΛ)

   1 2
   worin R und R zusammen fUr eine C-C-Bindung oder eine

   3
   Methylengruppe stehen und R die oben genannte Bedeutungen besitzt, sowie Salze davon und 1,2-Dehydroderivate aller dieser Verbindungen.

   5. - Verbindungen gema'ss Anspruch 4, gekennzeichnet durch die Formel I oder IA, worin
   droxymethy!gruppe bedeutet.

   3
   die Formel I oder IA, worin R eine freie oder veresterte Hy-

   6. Verbindungen gemäss Anspruch 5, worin R die Hydroxy-

   methyl- oder Niederalkanoyloxymethylgruppe bedeutet.

   7. Verbindungen gemäss Anspruch 4, gekennzeichnet durch die Formel I bzw. IA, worin R eine freie oder durch ein Nieder· alkanol veresterte Carboxylgruppe bedeutet.

   8. Verbindungen gemäss Anspruch 7, worin R die Methoxy·

   carbonylgruppe bedeutet.

   9. Verbindungen gernäss einem der Ansprüche 4-8, geiet durch die Fo:

   die Acetylthiogruppe ist.

   1 2

   kennzeichnet durch die Formel I, worin R V/asserstoff und R"

   10. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 4-8, gekenn-

   1 2 zeichnet durch die Formel I oder IA, v.-orin R und R zusammen eine fi-ori. entierte Methylengruppe darstellen.

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   11« Pharmazeutisch verwendbare Salze von Verbindungen der Ansprüche 4-10,

   12.

   Kaliumsalze von Verbindungen der Ansprüche 4-10.

   -13. Verbindungen gcmäss einem der Ansprüche 4-12, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie in der 1,2-Stellung gesättigt sind.

   14«. 7a~Acetylthio-19-hydroxy-20~spirox~4-en-3--on.

   15. 7a-Ace"tylthio-19-hydroxy-20-spirox-4-.en~3-on--acetat.

   16. 17. 18."

   7a-Acetylthio-3,21-dioxo-20-spirox-4-en-19-al. 19-1IyCIrOXy-Gi⁵. ,7-vne thy len-20-spirox-Vj-en-3,21·· dion.

   7a-Ac e ty1thi o-3-oxo-20-spirox-4-en-19-säure-methylester.

   19-Methyl-20-spiroxa-4_>6-dicn-3,19-dion.

   20. 19-Oxygenierte Steroidverbindungcn der Spiroxan-Reihe der Formel II

   (II)

   3
   worin R* einen Rest der Teil formel

   r ieiiuormcJ.

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   3
   a

   3 3

   darstellt, worin R vind R. je einzeln ein Wr.üserstoffatom

   et ty ο

   oder ein Kieclcralkylrcst ist und R" eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe oder eine Niederalkoxygruppe dar-

   3 3

   stellt, oder R und R, zusammen für eine Oxogruppe stehen, in welchem Falle R ein V.'asserstöffatom, ein Niederalkylrest, eine freie Hydroxylgruppe oder eine Niederalkoxygruppe darstellt, und R zwei Wasserstoffatome oder eine Oxogruppe bedeutet, und die entsprechenden 17ß-Hydroxy-3-oxo-17a-pregn-? en-21-carbonsäuren der Formel

   OH
   ,..(CH₂)₂COOII

   (ΙΙΛ)

   vorin R die ob^enannte Bedeutung hat, und Salze davon, sowie die entsprechenden 1,2-Dehydroderivate aller dieser Verbindungen

   21. Verbindungen gemäss Anspruch 20, gekennzeichnet durch die Formel II bzw. HA, worin R die Hydroxyinethyl-, eine Nieder- alkanoylmethyl- oder die Methoxycarbonylgruppe bedeutet.

   22. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der in den Ansprüchen 4-21 beschriebenen Verbindungen.

   23. Verwendung der in den Ansprüchen 4-2l· beschriebenen Verbindungen zur Behandlung von Hyperaldosteronisnius.

   24. Verwendung der im Anspruch 22 beschriebenen Präparate zur Behandlung von Hyperaldosteronisnius.

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