DE3586427T2 - In position-10 durch ein radikal mit doppel- bzw. dreifachbindung substituierte steroide und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents

In position-10 durch ein radikal mit doppel- bzw. dreifachbindung substituierte steroide und verfahren zu ihrer herstellung.

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DE3586427T2
DE3586427T2 DE8888117295T DE3586427T DE3586427T2 DE 3586427 T2 DE3586427 T2 DE 3586427T2 DE 8888117295 T DE8888117295 T DE 8888117295T DE 3586427 T DE3586427 T DE 3586427T DE 3586427 T2 DE3586427 T2 DE 3586427T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Steroide, die in 10-Stellung durch einen Rest mit einer Doppel- oder Dreifachbindung substituiert sind, und deren Herstellungsverfahren.
  • In dem europäischen Patent 0023856 wird ein Produkt, das 3,3-Ethylendioxy-10β-ethinyl-5α-hydroxy-östra- 9(11)-en-17-on, des gleichen Typs wie die Produkte der vorliegenden Anmeldung beschrieben. Indessen ist dieses Produkt für die Synthese von Endprodukten nützlich, die von denen verschieden sind, zu deren Herstellung die neuen Zwischenprodukte der vorliegenden Anmeldung dienen.
  • Die Erfindung betrifft Produkte der allgemeinen Formel (II)
  • worin
  • - entweder R' die Bedeutung von R besitzt, wobei R bedeutet:
  • entweder ein Wasserstoffatom,
  • oder einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxyreste, gegebenenfalls verestertes Carboxy, Amino, Tritylamino, Chloracetylamino, Trifluoracetylamino; Trichlorethoxycarbonylamino, Monoalkyl- oder Dialkylamino oder Halogene,
  • oder einen Aryl- oder Aralkylrest, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxyreste, gegebenenfalls verestertes Carboxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino, Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio,
  • oder einen Hydroxyl-, Tetrahydropyranyloxy-, tert.- Butyloxy-, gegebenenfalls veresterten Carboxy-, Amino-, Mono- oder Dialkylamino-, Tritylamino-, Chloracetylamino-, Trifluoracetylamino- oder Trichlorethoxycarbonylaminorest,
  • oder ein Halogenatom,
  • oder einen Trialkylsilylrest,
  • - oder R' den Substituenten R bedeutet, worin die reaktiven Funktionen geschützt sind,
  • R&sub2; einen Methyl- oder Ethylrest bedeutet,
  • K eine Schutzgruppe für die Ketofunktion wiedergibt, mit der Maßgabe, daß R' kein Wasserstoffatom bedeuten kann, wenn R&sub2; für einen Methylrest steht, K eine Ethylendioxygruppe bedeutet und die gestrichelte Linie an dem Substituenten R-C C- die Anwesenheit einer dritten Bindung zwischen den sie tragenden Kohlenstoffatomen anzeigt.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere die Produkte der allgemeinen Formel II, wie vorstehend definiert, worin R' ausgewählt ist unter einem Wasserstoffatom, einem Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einem Hydroxymethylrest, einem Tetrahydropyranyloxymethylrest und einem Phenylrest und K ausgewählt ist unter den Ketalen, wie dem Bismethoxyketal, den cyclischen Ketalen, wie dem Ethylendioxyketal, den Oximen und den Alkyloximen.
  • Die Produkte der Formel II sind Zwischenprodukte für die Herstellung von Produkten der Formel I
  • worin R bedeutet:
  • - entweder ein Wasserstoffatom
  • - oder einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls subsubstituiert ist durch Hydroxyl-, gegebenenfalls veresterte Carboxy-, Amino-, Tritylamino-, Chloracetylamino-, Trifluoracetylamino-, Trichlorethoxycarbonylamino-, Monoalkyl- oder Dialkylamino- oder Nalogenreste,
  • - oder einen Aryl- oder Aralkylrest, der gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxyl-, gegebenenfalls veresterte Carboxy-, Amino-, Mono- oder Dialkylamino-, Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthioreste,
  • - oder einen Hydroxyl-, Tetrahydropyranyloxy-, tert.- Butyloxy-, gegebenenfalls veresterten Carboxy-, Amino-, Mono- oder Dialkylamino-, Tritylamino-, Chloracetylamino-, Trifluoracetylamino- oder Trichlorethoxycarbonylaminorest,
  • - oder ein Halogenatom,
  • - oder einen Trialkylsilylrest,
  • R&sub6; und R&sub7; derart sind, daß entweder R&sub6; und R&sub7; mit den Kohlenstoffatomen, die sie tragen, einen Cyclopropylrest bilden, oder R&sub6; ein Wasserstoffatom bedeutet und R&sub7; für den Rest R&sub1; steht, wobei R&sub1; bedeutet:
  • - entweder ein Wasserstoffatom
  • - oder einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls substituiert ist durch die Hydroxyl-, gegebenenfalls veresterte Carboxy-, Amino-, Tritylamino -, Chloracetylamino-, Trifluoracetylamino-, Trichlorethoxycarbonylamino-, Monoalkyl- oder Dialkylaminoreste oder Halogene, R&sub2; einen Methyl- oder Ethylrest bedeutet,
  • X und Y derart sind, daß
  • - entweder X für einen Hydroxyl-, Acetyloxy-, Propionyloxy-, Methoxy- oder Ethoxyrest steht und Y entweder einen Rest -CH&sub2;CH&sub2;CO&sub2;M, worin M für ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom oder einen Ammoniumrest steht,
  • oder einen Rest -CH&sub2;CH&sub2;-CH&sub2;OH bedeutet,
  • - oder X und Y gemeinsam einen Rest
  • bilden,
  • - oder X und Y gemeinsam einen Rest
  • bilden,
  • worin alk für einen Alkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen steht,
  • - oder X und Y gemeinsam einen Rest
  • bilden
  • oder X einen Hydroxylrest bedeutet und Y einen Rest
  • -CH&sub2;-CH&sub2;- -OM wiedergibt, wobei M wie vorstehend definiert ist,
  • - oder X einen Hydroxyl-, Acetyloxy-, Propionyloxy-, Methoxy- oder Ethoxyrest bedeutet und Y entweder für ein Wasserstoffatom steht oder Y R&sub4; bedeutet, R&sub4; einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
  • die gestrichelten Linien in 1(2)- und 6(7)-Stellung die etwaige Anwesenheit einer zweiten Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, die sie tragen, anzeigen, mit der Maßgabe, daß keine zweite Bindung in 6(7)-Stellung vorliegen kann, wenn R&sub6; und R&sub7; mit den Kohlenstoffatomen, die sie tragen, einen Cyclopropylrest bilden, die gestrichelte Linie an dem Substituenten R-C C- in 10- Stellung die etwaige Anwesenheit eines dritten Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, die sie tragen, anzeigt,
  • die gewellten Linien in 6- und 7-Stellung anzeigen, daß die Substituenten R&sub6; und R&sub7; sich in einer der möglichen Positionen befinden können,oder mit der Maßgabe, daß R kein Wasserstoffatom bedeuten kann, wenn R&sub6; und R&sub7; jeweils ein Wasserstoffatom wiedergeben,
  • R&sub2; einen Methylrest bedeutet, X eine Hydroxy- oder Acetoxygruppe wiedergibt und Y ein Wasserstoffatom darstellt, die gestrichelten Linien in 1(2)- und 6(7)-Stellung keine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen wiedergeben, die sie tragen, und die gestrichelte Linie an dem Substituenten in 10-Stellung die Anwesenheit einer dritten Bindung zwischen den Kohlenstoffen, die sie tragen, anzeigt.
  • Die Produkte der Formel I werden in dem europäischen Patent 0176399 beschrieben und beansprucht, aus dem die vorliegende Anmeldung eine Ausscheidung ist.
  • Unter den Bedeutungen von R kann man die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butylreste und die gegebenenfalls verzweigten Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- oder Octylreste nennen.
  • Man kann auch die folgenden Alkenylreste anführen: Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, Butenyl, die Alkinylreste, wie Ethinyl, Propargyl oder Butinyl.
  • Diese verschiedenen Reste können substituiert sein, z.B. durch die Hydroxyl-, gegebenenfalls veresterten Carboxy-, wie Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, gegebenenfalls geschützten Amino-, wie Tritylamino-, Chloracetylamino-, Trifluoracetylamino-, Trichlorethoxycarbonylamino-, Monoalkyl- oder Dialkylamino-, wie Methylamino- und Dimethylaminoreste, die Halogenatome, vorzugsweise Chlor oder Brom.
  • Die Aryl- und Aralkylreste, die auch R wiedergeben können, sind vorzugsweise ein Phenyl-, Benzyl- oder Phenylethylrest. Diese Reste können auch substituiert sein, z.B. durch die Hydroxyl-, gegebenenfalls veresterten Carboxy-, Amino-, Mono- oder Dialkylamino-, Alkyl-, wie Methyl-, Alkoxy-, wie Methoxy-, Alkylthio-, wie Methylthioreste.
  • Die Bedeutung geschütztes Hydroxyl, die R wiedergeben kann, kann beispielsweise ein Tetrahydropyranyloxy- oder tert.-Butyloxyrest sein.
  • Die bevorzugte Bedeutung Trialkylsilyl ist die Bedeutung Trimethylsilyl.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Produkte der allgemeinen Formel II, wie vorstehend definiert, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
  • (1) entweder eine Lithiumverbindung der Formel R'-C C-Li mit einem Produkt der Formel (III)
  • worin B&sub1; eine Schutzgruppe der Hydroxygruppe wiedergibt, umsetzt, um zu einem Produkt der Formel (IV)
  • worin B&sub2; ein Wasserstoffatom oder den vorstehenden Rest B&sub1; bedeutet, zu gelangen, welches Produkt man zunächst einer Reaktion zur Abspaltung der Schutzgruppe des Hydroxyrestes unterzieht, wenn die Schutzgruppe nicht bei der vorstehenden Reaktion abgespalten worden ist, und anschließend einer Oxidationsreaktion unterzieht, um die Produkte der Formel II zu erhalten;
  • (2) oder eine Magnesiumverbindung der Formel R'-C C-MgX mit einen Produkt der Formel (III&sub1;)
  • umsetzt, um ein Produkt der Formel (IV&sub1;)
  • zu erhalten, welches Produkt durch alkalische Hydrolyse das erwartete Produkt der Formel (II) ergibt.
  • In dem vorstehenden Verfahren
  • (1) ist die Schutzgruppe, die B&sub1; wiedergeben kann, vorzugsweise eine Acylgruppe, wie Benzoyl. Die Lithiumverbindung R'-C C-Li kann nach üblichen Methoden hergestellt werden. Die Hydrolyse der Gruppe B&sub1; wird nach üblichen Methoden durchgeführt, wenn die Spaltung nicht bereits bei der vorstehenden Reaktion eingetreten ist. Man kann eine Hydrolyse in basischem Milieu anwenden. Die Oxidation in 17-Stellung erfolgt z.B. durch Verwendung von Pyridiniumchlorochromat, das nach Tet.Letters, Nr. 31 (1975), S.2647, hergestellt wird. Ein derartiges Herstellungsbeispiel findet sich in dem europäischen Patent 0023856 (Beispiel 5).
  • (2) Die Umsetzung der Magnesiumverbindung der Formel R'-C C-MgX mit dem Produkt der Formel III&sub1; erfolgt unter üblichen Bedingungen. Bedeutet die gestrichelte Linie eine dritte Bindung zwischen den Kohlenstoffen, kann die Magnesiumverbindung in situ durch Umsetzung des Produkts R'-C C-H mit einer Magnesiumverbindung, wie Ethylmagnesiumbromid, hergestellt werden. Man arbeitet dann in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Ethylether. Die Hydrolyse des erhaltenen Produkts der Formel IV&sub1; erfolgt unter üblichen Bedingungen. Beispiele für solche Herstellungen finden sich nachstehend im experimentellen Teil.
  • Die Produkte der Formeln III und III&sub1; sind entweder bekannt, z.B. aus dem französischen Patent 2 377 417, oder können nach üblichen Methoden aus bekannten Produkten hergestellt werden.
  • Die Produkte der Formel II der vorliegenden Anmeldung finden Verwendung bei der Synthese von Produkten der Formel I, wie vorstehend angegeben. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt der Formel
  • worin R' entweder R, wobei R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, oder den Substituenten R, in dem die reaktiven Funktionen geschützt sind, wiedergibt, R&sub2; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und K eine Schutzgruppe der Ketonfunktion bedeutet,
  • (I) entweder zunächst mit einem Trimethylsulfoniumhalogenid in Gegenwart einer starken Base, danach mit einem Metallderivat von Acetonitril und schließlich mit einer Base, danach mit einer Säure,
  • oder zunächst mit einem Reagens der Formel
  • worin Alk für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, in Gegenwart einer starken Base, dann mit einer Säure behandelt, um ein Produkt der Formel IA
  • zu erhalten;
  • (II) oder mit einem Reagens der Formel
  • XMg-CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;OB
  • worin X für ein Halogenatom steht und B eine Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe darstellt, oder einem Magnesiumalkoholat behandelt, um nach Behandlung mit einer Säure ein Produkt der Formel I'A
  • zu erhalten, das Produkt der Formel I'A man gegebenenfalls mit einem Sulfonsäurehalogenid in Gegenwart einer Base behandelt, um zu einem Produkt der Formel I"A
  • zu gelangen;
  • (III) oder mit einem Reduktionsreagens, dann mit einer Säure behandelt, um ein Produkt der Formel I3A
  • zu erhalten;
  • (IV) oder mit einer organometallischen Verbindung R&sub4; MgX oder (R&sub4;)&sub2;-CuLi, worin X für ein Halogenatom steht, danach mit einer Säure behandelt, um zu einem Produkt der Formel I4A
  • zu gelangen;
  • (V) oder zunächst mit einem Trimethylsulfoniumhalogenid in Anwesenheit einer starken Base, dann mit einem primären Amin der Formel H&sub2;N-alk, wobei alk wie vorstehend definiert ist, in Anwesenheit einer Säure, mit einem Alkylchloroformiat, mit einer starken Base und schließlich mit einer Säure behandelt, um zu einem Produkt der Formel I5A
  • zu gelangen;
  • (VI) oder zunächst mit einem Trimethylsulfoniumhalogenid in Gegenwart einer starken Base, dann mit dem Methyl-tert.-butylsulfoxid in Anwesenheit von n-Butyllithium behandelt, um zu einem Produkt der Formel
  • in Form eines Gemisches der beiden Diastereomeren im Hinblick auf das Schwefelatom zu gelangen, gewünschtenfalls die beiden Diastereomeren trennt, hiernach entweder deren Gemisch oder ein jedes von ihnen getrennt der Einwirkung einer Säure unterzieht, um zu einem Produkt der Formel
  • in Form eines Gemisches der beiden Diastereomeren oder einem Diastereomeren zu gelangen, gegebenenfalls die Diastereomeren trennt, hiernach entweder deren Gemisch oder ein jedes von ihnen getrennt der Einwirkung von N-Chlor- oder N-Bromsuccinimid unterzieht, um zu einem Produkt der Formel I6A
  • zu gelangen, und gewünschtenfalls die Produkte der Formel IA, I'A, I"A, I3A, I4A, I5A und I6A mit einem Alkylorthoformiat in Gegenwart einer Säure, danach mit einem Dehydreirungsmittel behandelt, um zu den Produkten der Formel IB, I'B, I"B, I3B, I4B, I5B und I6B der folgenden Formeln
  • zu gelangen, die Produkte der Formeln IB, I'B, I"B, I3B, I4B, I5B und I6B gewünschtenfalls behandelt:
  • - entweder mit einer Magnesiumverbindung der Formel R&sub1;MgX', gegebenenfalls in Gegenwart eines Kupfersalzes, in welcher Formel R&sub1; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und X' ein Halogenatom bedeutet,
  • - oder mit einer organometallischen Verbindung der Formel (R&sub1;)&sub2;CuLi, danach mit einer Säure,
  • um zu den Produkten der Formeln IC, I'C, I"C, I3C, I4C, I5C und I6C
  • in Form eines Gemisches der 7α- und 7β-Isomeren zu gelangen, welches Gemisch man gewünschtenfalls auftrennt und gewünschtenfalls die 7β-Produkte einem Dehydrierungsreagens unterzieht, um die entsprechenden Δ6(7)-Produkte zu erhalten;
  • oder die Produkte der Formeln IB, I'B, I"B, I3B, I4B, I5B und I6B der Einwirkung eines Reagens, ausgewählt unter Trimethylsulfoniumjodid und Trimethylsulfoxoniumjodid, in Gegenwart einer starken Base unterzieht, um zu den Produkten der Formeln ID, I'D, I"D, I3D, I4D, I5D und I6D
  • in Form eines 6α,7α- und 6β,7β-Gemisches zu gelangen, und gewünschtenfalls die so erhaltenen Isomeren trennt und gewünschtenfalls die Produkte IA, I'A, I"A, I3A, I4A, I5A und I6A, IB, I'B, I"B, I3B, I4B, I5B und I6B, IC, I'C, I"C, I3C, I4C, I5C und I6C, ID, I'D, I"D, I3D, I4D, I5D und I6D mit einem Dehydrierungsreagens oder mit einem Mikroorganismus, der zur Dehydrierung des Moleküls in 1(2)-Position befähigt ist, behandelt, um zu den entspechenden Produkten zu gelangen, die eine Unsättigung in 1(2)-Stellung aufweisen, und gewünschtenfalls die Produkte der Formeln IA, IB, IC und ID und die entsprechenden Produkte, die eine Unsättigung in 1(2)-Stellung aufweisen, mit einem Alkalihydroxid oder mit Ammoniak behandelt, um die entsprechenden Produkte zu erhalten, worin X für eine Hydroxylgruppe steht und Y einen Rest -CH&sub2;CH&sub2;CO&sub2;M' wiedergibt, worin M' ein Alkalimetallatom oder einen Ammoniumrest bedeutet, und gewünschtenfalls die so erhaltenen Produkte der Einwirkung eines sauren Mittels unterzieht, um die Produkte zu erhalten, worin X einen Hydroxylrest bedeutet und Y einen Rest -CH&sub2;CH&sub2;CO&sub2;H wiedergibt, und gewünschtenfalls die Produkte, worin der Substituent in 10-Stellung einen Substituenten R vom Hydroxyalkyl-Typ aufweist, mit Kohlenstofftetrabromid oder -tetrachlorid in Gegenwart von Triphenylphosphin behandelt, um zu den entsprechenden bromierten und chlorierten Derivaten zu gelangen, und gewünschtenfalls die Produkte, worin der Substituent in 10-Stellung eine Dreifachbindung aufweist, mit einem selektiven Hydrierungsmittel behandelt, um zu den entsprechenden Produkten zu gelangen, worin der Substituent in 10-Stellung eine Doppelbindung aufweist, und gewünschtenfalls die Produkte, die in 10-Stellung einen Ethinyl-Substituenten aufweisen, mit einem Halosuccinimid behandelt, um zu den entsprechenden Produkten zu gelangen, die in 10-Stellung einen Substituenten -C C-Hal aufweisen, und gewünschtenfalls den Hydroxylrest in 17β- Stellung der Produkte, die in 17α-Stellung ein Wasserstoffatom, einen Rest R&sub4; oder einen Rest -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;OH aufweisen, acyliert oder verethert.
  • Die Schutzgruppen der Funktionen, die R aufweisen kann, z.B. der Hydroxy- oder Aminogruppen, werden unter den bekannten Gruppen ausgewählt.
  • Die Schutzgruppe der Keton-Funktion, die K wiedergibt, kann ein Ketal, ein Thioketal, ein Oxim oder ein Alkoxim sein. Vorzugsweise verwendet man ein Ketal, wie das Bismethoxyketal,oder ein cyclisches Ketal, wie Ethylendioxyketal. Diese Gruppen werden in saurem Milieu entfernt.
  • Das bevorzugt verwendete Trimethylsulfoniumhalogenid ist das Jodid. Die starke Base, in deren Gegenwart man arbeitet, ist vorzugsweise das Kalium-tert.-butylat.
  • Hierauf läßt man ein Metallderivat des Acetonitrils einwirken, das z.B. das in Anwesenheit von Butyllithium hergestellte Lithiumderivat sein kann. Das so erhaltene Derivat, das in 17-Stellung einen Cyanoethylrest aufweist, wird hierauf der Einwirkung einer Base unterzogen, die z.B. Natronlauge oder Kalilauge sein kann, und man säuert das erhaltene Produkt vorzugsweise mit Chlorwasserstoffsäure an.
  • Das Einwirkenlassen von Tetraalkylallyl-phosphorodiamidat, vorzugsweise Tetramethylallyl-phosphorodiamidat, auf das Produkt der Formel II erfolgt nach der von Sturtz und Yaouanc, Synthesis 1980, S.289, beschriebenen Methode. Die starke Base, in deren Gegenwart man arbeitet, ist vorzugsweise Butyllithium. Man kann auch darüber hinaus in Gegenwart von Diazabicyclooctan (DABCO) oder eines Kronenethers arbeiten. Hierauf säuert man an, vorzugsweise mit Chlorwasserstoffsäure.
  • Das Einwirkenlassen des Produkts der Formel XMg-CH&sub2;CH&sub2;- CH&sub2;OB auf das Produkt der Formel II erfolgt nach klassischen Methoden für die Herstellung der Magnesiumverbindung. Der Rest B kann eine übliche Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe darstellen, wie Tetrahydropyranyl oder tert.-Butyl. B kann auch ein Magnesiumsalz, wie MgCl, wiedergeben. Die Herstellung und die Verwendung einer derartigen Gruppe werden von Cahiez, Alexakis und Normant, Tetr.Lett., Nr.33, 1978, S.3013, beschrieben. Man säuert dann mit einer Säure an, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure.
  • Die Umwandlung der Produkte der Formel I'A in Produkte I"A erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit von Tosylchlorid und einer Stickstoffbase, wie Pyridin.
  • Die Reduktion der Produkte der Formel II zu Produkten der Formel I3A wird nach klassischen Methoden durchgeführt. Man kann beispielsweise ein Hydrid, wie Natriumborhydrid, verwenden.
  • Die Hydrolyse der Schutzgruppe K erfolgt im allgemeinen nach klassischen Methoden in saurem Milieu beispielsweise durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure.
  • Der Zusatz der Magnesiumverbindung R&sub4;MgX und die Umsetzung mit (R&sub4;)&sub2;CuLi erfolgen nach klassischen Methoden. Beispielsweise arbeitet man in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Ethylether, und bei einer niedrigeren Temperatur als Raumtemperatur. Wie bei den anderen vorstehend angegebenen Reaktionen, kann man hierauf eine Säure einwirken lassen, wie Chlorwasserstoffsäure, um die Ketonfunktion in 3-Stellung zu regenerieren.
  • Die starke Base, die bei der zu dem Produkt I5A führenden Cyclisierung verwendet wird, ist vorzugsweise methanolische Kalilauge.
  • Die Säure, in deren Gegenwart die Umsetzung mit dem Amin erfolgt, ist vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure.
  • Das Trimethylsulfoniumhalogenid ist vorzugsweise ein Jodid und die verwendete starke Base ist Natronlauge, Kalilauge oder Kalium-tert.-butylat.
  • Die Trennung der Diastereomeren erfolgt nach klassischen Chromatographie- und Kristallisationsmethoden.
  • Die Einwirkung eines Orthoformiats auf die Produkte IA, I'A, I"A, I3A, I4A, I5A und I6A hat die Herstellung der 3-Alkoxy-Δ3,5-Produkte der Formeln zum Ziel:
  • In den Formeln IOA, I'OA, I"OA, IO3A, IO4A, IO5A und IO6A besitzen die Reste R, R&sub2; und R&sub4; die vorstehende Bedeutung, Alk&sub3; bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Das verwendete Orthoformiat ist vorzugsweise Ethylorthoformiat in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure. Das verwendete Dehydrierungsmittel ist vorzugsweise Chloranil (Tetrachlor-1,4-benzochinon). Man kann auch das DDQ (2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon) einsetzen. Die Umsetzung des Produkts der Formel R&sub1;MgX', worin X' für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom steht, wird vorzugsweise in Gegenwart eines Kuprisalzes, wie Kupriacetat, -chlorid, -bromid, oder eines Kuprosalzes, wie Kuprochlorid, -bromid oder -jodid, durchgeführt.
  • Die Säure, die man nach Umsetzung mit einem Produkt der Formel (R&sub1;)&sub2;CuLi verwendet, ist Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure oder Schwefelsäure.
  • Die etwaige Trennung der verschiedenen Isomeren erfolgt durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation. Die etwaige Dehydrierung der 7β-Produkte erfolgt unter den vorstehend angegebenen Bedingungen.
  • Die zur Bildung des dem Trimethylsulfoniumjodid und Trimethylsulfoxoniumjodid entsprechenden Ylids verwendete Base ist Natriumhydrid oder Kalium-tert.-butylat.
  • Die etwaige Trennung erfolgt nach den vorstehend angegebenen, klassischen Methoden.
  • Die Umwandlung der Produkte IA bis I6A, IB bis I6B, IC bis I6C und ID bis I6D zu Produkten, die in 1(2)-Stellung eine Unsättigung aufweisen, erfolgt vorzugsweise,indem man auf biochemischem Weg die Bakterie Arthrobacter simplex einwirken läßt. Man kann auch einen anderen Mikroorganismus einsetzen. In diesem Fall erfolgt die Reaktion vorzugsweise in gepuffertem, wäßrigem Milieu.
  • Man kann auch den chemischen Weg einschlagen, indem man die Produkte der Einwirkung eines p-Benzochinons oder Chloranilderivats unterzieht; die Reaktion erfolgt in dem Medium beispielsweise einer Lösung in einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Aceton, Benzol oder tert.-Butylalkohol.
  • Man kann auch als Dehydrierungsreagens Selentrioxid oder Benzolselensäure anhydrid verwenden.
  • Das Alkalihydroxid, dem man gegebenenfalls die Produkte der Formeln IA, IB und IC sowie die entsprechenden Produkte mit einer Unsättigung in 1(2)-Stellung unterzieht, ist vorzugsweise Natronlauge oder Kalilauge.
  • Das saure Mittel, dem man gegebenenfalls die so erhaltenen Produkte unterzieht, ist Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Essigsäure.
  • Die selektive Hydrierung, der man gegebenenfalls die Produkte mit einem Substituenten in 10-Stellung, der eine Dreifachbindung aufweist, unterzieht, ist vorzugsweise Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie des Lindlar-Katalysators.
  • Das Halosuccinimid, das man mit den Produkten mit einem Ethinylsubstituenten in 10-Stellung unterzieht, ist N- Brom- oder N-Chlorsuccinimid. Vorzugsweise arbeitet man in Anwesenheit von Silbernitrat.
  • Die etwaige Acylierung der Produkte mit einem Hydroxylrest in 17-Stellung und einem Wasserstoffatom oder einem Rest R&sub4; in 17β-Stellung erfolgt nach üblichen Methoden. Man kann beispielsweise ein Acylanhydrid oder ein Acylhalogenid, wie das Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid, verwenden. Die Veretherung der gleichen Produkte erfolgt auch unter üblichen Bedingungen, beispielsweise mit einem Alkylhalogenid.
  • Die vorstehend definierten Produkte der Formel I sowie das 10β-Ethinyl-17β-hydroxy-östra-4,9(11)-dien-3-on und das 10β-Ethinyl-17β-acetoxy-östra-4,9(11)-dien-3-on, die gemeinsam die allgemeine Formel I' bilden, besitzen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie sind insbesondere Aldosteron-Antagonisten und erhöhen die wäßrige Natriumdiurese unter Beibehaltung des organischen Kaliums.
  • Die Produkte der Formel (I') besitzen überdies den Vorteil, lediglich sehr geringe hormonale Nebenwirkungen aufzuzeigen.
  • Tests, die am Rezeptor und in vivo durchgeführt wurden, haben insbesondere gezeigt, daß die Produkte der Formel (I') weniger antiandrogen sind als die vorstehend beschriebenen Anti-Aldosteronprodukte.
  • Die Produkte der Formel (I') können somit vorteilhaft für die Bekämpfung insbesondere der arteriellen Hypertension und von Herzinsuffizienzen eingesetzt werden.
  • Die zweckmäßige Dosis variiert in Abhängigkeit von der zu behandelnden Erkrankung und dem Verabreichungsweg; sie kann z.B. von 5 mg bis 500 mg und vorzugsweise von 10 bis 200 mg/Tag beim Erwachsenen bei oraler Verabreichung für das Produkt des Beispiels 1 betragen.
  • Die Verbindungen der Formel (I') werden bukkal, rektal, transkutan oder intravenös verwendet. Sie können in Form von Tabletten, umhüllten Tabletten, Cachets, Kapseln, Granulaten, Emulsionen, Sirupen, Suppositorien und injizierbaren Präparaten verordnet werden.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
    • Beispiel 1 γ-Lacton der 10β-Ethinyl-17β-hydroxy-3-oxo-19-nor-17α- pregna-4,9(11)-dien-21-carbonsäure Stufe A: (17S)-3,3-Ethylendioxy-10β-ethinyl-spiro- [östr-9(11)-en-17,2'-oxiran]-5α-ol
  • Man gibt unter Rühren eine Lösung von 3,06 g Trimethylsulfoniumjodid in 60 ccm Dimethylsulfoxid zu einer Suspension von 4,25 g 3,3-Ethylendioxy-10β-ethinyl-5α-hydroxy-östra-9(11)-en-17-on in 60 ccm Tetrahydrofuran und 12 ccm einer 2,4 M Kalium-tert.-butylatlösung in Tetrahydrofuran. Nach einstündigem Rühren gießt man das Reaktionsgemisch in mit Ammoniumchlorid versetztes Wasser. Man extrahiert mit Ethylether, wäscht die organische Phase, trocknet und gewinnt 4,5 g erwartetes Produkt nach Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck. Das Produkt wird in Hexan angeteigt, die Kristalle werden abgesaugt, mit Hexan gewaschen, und man gewinnt 3,895 g erwartetes Produkt, Fp. 142ºC; nach Kristallisation in Ethanol Fp. 144ºC.
  • Analyse: für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;O&sub4; = 370,49
  • berechnet: C 74,56% H 8,16%
  • gefunden : 74,7 8,2.
    • Stufe B: 5α,17β-Dihydroxy-3,3-ethylendioxy-östr-9(11)-en- 17α-yl-3-propionitril
  • Man kühlt auf -60ºC eine Lösung von 11 ccm N-Isopropylcyclohexylamin in 60 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran und tropft 40 ccm n-Butyllithium in Lösung in Hexan (Titer: 15%), danach eine Lösung von 3,5 ccm Acetonitril in 10 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Man gewinnt eine Suspension, die man 15 Minuten bei -5, -10ºC rührt. Man bringt hierauf eine Lösung von 4 g in Stufe A erhaltenem Produkt in 20 ccm Tetrahydrofuran ein. Man spült mit 5 ccm Tetrahydrofuran und läßt dann 20 Stunden bei Raumtemperatur reagieren. Man gießt das Gemisch in eine Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Ether. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und gewinnt 9 g eines Öls nach Verdampfen des Lösungsmittels.
  • Man filtriert das Öl über Siliciumdioxid, eluiert mit einem Cyclohexan-Ethylacetat-Gemisch (7/3) und trennt der Reihe nach 340 mg Ausgangsprodukt, dann 5 g eines Produkts, das man in Ether unter Rückfluß kristallisiert, ab. Man kühlt, saugt ab, wäscht mit Ether und gewinnt 2,827 g erwartetes Produkt, Fp. 200ºC. Nach Umkristallisation in Methylenchlorid gewinnt man eine analytische Probe, Fp. 203ºC.
  • Analyse: für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub3;O&sub4;N = 411,54
  • berechnet: C 72,96% H 8,08% N 3,4%
  • gefunden : 72,8 8,2 3,4.
    • Stufe C: γ-Lacton der 10β-Ethinyl-17β-hydroxy-3-oxo-19- nor-17α-pregna-4,9(11)-dien-21-carbonsäure
  • Man erhitzt 4 1/2 Stunden unter Rückfluß eine Suspension von 1,9 g des in Stufe B erhaltenen Produkts in 30 ccm Methanol mit 2 ccm 6N Kalilauge. Man kühlt ab und säuert mit 3 ccm konzentrierter Chlorwasserstoffsäure an. Man verdünnt mit 15 ccm Methanol und erhitzt erneut 1 1/2 h zum Rückfluß. Man kühlt ab, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Ethylacetat. Man gewinnt nach dem Waschen, Trocknen und Eindampfen der organische Phase 1,57 g Rohprodukt.
  • Dieses Produkt filtriert man an Siliciumdioxid mit einem Cyclohexan-Ethylacetat-Gemisch (1/1) und erhält 1,225 g gereinigtes Produkt, das man in Isopropylether anteigt und absaugt. Man erhält 1,17 g erwartetes Produkt, Fp. 210ºC.
    • Beispiel 2 Kalium-10β-ethinyl-17β-hydroxy-3-oxo-östra-4,9(11)-dien- 17α-propanoat
  • Man bringt 15 Minuten eine Suspension von 387 mg in Beispiel 1 erhaltenem Produkt in 4,3 ccm 0,246N methanolischer Kalilauge und 4,3 ccm Wasser zum Rückfluß. Man destilliert bei 50ºC unter vermindertem Druck die erhaltene Lösung zur Trockene, entfernt dann Spuren von Wasser durch zwei Destillationen mit absolutem Ethanol. Der erhaltene Schaum wird in 2 ccm Ethanol bei 95ºC gelöst, langsam unter Kratzen mit Ether (etwa 6 ccm) versetzt, eisgekühlt, abgesaugt, ausgiebig mit Ether gewaschen, dann getrocknet. Man erhält 380 mg Produkt, Fp. 200ºC.
  • Analyse: für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;O&sub4;K = 406,57
  • berechnet: C 61,22% H 7,13%
  • gefunden : 61,4 7,0.
    • Beispiel 3 γ-Lacton der 10β-Ethenyl-17β-hydroxy-3-oxo-19-nor-17α- pregna-4,9(11)-dien-21-carbonsäure
  • Man löst 180 mg γ-Lacton der 10β-Ethinyl-17β-hydroxy-3- oxo-19-nor-17α-pregna-4,9(11)-dien-21-carbonsäure (hergestellt in Beispiel 1) in 4 ccm Ethylacetat mit 1 ccm Pyridin, versetzt mit 19 mg Lindlar-Katalysator und rührt unter Wasserstoffatmosphäre bis zur Absorption der theoretischen Wasserstoffmenge entsprechend etwa 25 Minuten. Man filtriert den Katalysator ab, spült mit Ethylacetat, verdünnt das Filtrat mit leicht mit Chlorwasserstoffsäure angesäuertem Wasser und dekantiert die organische Phase, wäscht mit Wasser, trocknet und engt unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Man chromatographiert den Rückstand an mit Silbernitrat imprägniertem Siliciumdioxid, eluiert mit einem Ether-Hexan-Gemisch (4/1) und gewinnt 150 mg Produkt, welches man in Isopropylether umkristallisiert, um 121 mg erwartetes Produkt zu erhalten, Fp. 144ºC. [α]D = -57º (c = 1%, CHCl&sub3;).
    • Beispiel 4 γ-Lacton der 17β-Hydroxy-3-oxo-10β-(1-propinyl)-19-nor- 17α-pregna-4,9(11)-dien-21-carbonsäure Stufe A: 3,3-Ethylendioxy-5α-hydroxy-10β-(1-propinyl)- östr-9(11)-en-17-on
  • In 25 ccm einer etherischen Ethylmagnesiumbromidlösung, 1M verdünnt mit 25 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran, leitet man zwischen 0 und 5ºC während 1 Stunde Methylacetylen ein. Man gibt 2,15 g 3,3-Ethylendioxy-5α,10α-epoxy- 17α-trimethylsilyloxy-östr-9(11)-en-17β-carbonitril in 10 ccm Tetrahydrofuran zu, erhitzt 2 Stunden 30 Minuten auf 40ºC und beläßt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Man versetzt zwischen 0 und 5ºC mit 20 ccm einer Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und engt zur Trockene ein. Den Rückstand löst man in 30 ccm Ethanol, versetzt mit 3 ccm Natronlauge, rührt 1 Stunde, verdünnt mit 90 ccm Wasser und extrahiert mit Chloroform, wäscht mit Wasser, trocknet und engt zur Trockene ein. Man kristallisiert den Rückstand in einem Methylenchlorid-Isopropylether-Gemisch um und sammelt 1,21 g erwartetes Produkt, Fp. 204ºC.
    • Stufe B: γ-Lacton der 17β-Hydroxy-3-oxo-10β-(1-propinyl)- 19-nor-17α-pregna-4,9(11)-dien-21-carbonsäure
  • Man gibt innerhalb 15 Minuten unter Stickstoff und bei -50ºC eine Lösung von 3,6 ccm Allyltetramethylphosphordiamidat in 15 ccm Tetrahydrofuran zu einer Lösung von 23 ccm Butyllithium von 1,6 M in Hexan und 20 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran. Man rührt diese Lösung während einer Stunde bei -30ºC und gibt innerhalb 5 Minuten 1,78 g des vorstehend erhaltenen Produkts zu.
  • Nach 2 Stunden 20 Minuten bringt man in das Gemisch 38 ccm 2N Chlorwasserstoffsäure ein, rührt 30 Minuten, extrahiert mit Chloroform, wäscht mit Wasser, trocknet und engt zur Trockene ein. Man löst den Rückstand in 30 ccm Ethanol, versetzt mit 6 ccm 6N Chlorwasserstoffsäure, erhitzt 1 Stunde 15 Minuten auf etwa 50ºC, destilliert Ethanol ab, nimmt mit Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, trocknet und engt zur Trockene ein. Man chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid, eluiert mit einem Petrolether(Kp.60-80ºC)-Ethylacetat-Gemisch (1/1) und gewinnt 920 mg Produkt, das man in 2 ccm Methylenchlorid aufnimmt, filtriert, mit 10 ccm Isopropylether versetzt, bis zur Kristallisation einengt, mit Eis kühlt und absaugt; man gewinnt nach dem Trocknen 790 mg erwartetes Produkt, Fp. 200ºC.
  • [α]D = +32º (c = 1% in CHCl&sub3;).
    • Beispiel 5 γ-Lacton der 17β-Hydroxy-3-oxo-10β-(phenylethinyl)-19- nor-17α-pregna-4,9(11)-dien-21-carbonsäure Stufe A: 3,3-Ethylendioxy-5α-hydroxy-10β-(phenylethinyl)-17α-trimethylsilyloxy -östr-9(11)-en-17β- carbonitril
  • In 50 ccm einer etherischen Ethylmagnesiumbromid (M)-Lösung tropft man 8 ccm Phenylacetylen, verdünnt mit 35 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran und beläßt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Man gibt dann 6,45 g 5α,10α-Epoxy-3- oxo-17α-trimethylsilyloxy-östr-9(11)-en-17β-carbonitril zu, rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur und erhitzt 1 Stunde auf 35ºC. Man kühlt ab und gießt das Reaktionsgemisch in eine Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet, engt zur Trockene ein und gewinnt 8,9 g Produkt. Man chromatographiert an Siliciumdioxid unter Elution mit einem Cyclohexan-Ethylacetat-Gemißch (9/1) und gewinnt 4,6 g Produkt, das man in Hexan umkristallisiert; man erhält 3,47 g erwartetes Produkt, Fp. 176ºC.
    • Stufe B: 3,3-Ethylendioxy-5α-hydroxy-10β-(phenylethinyl)- östr-9(11)-en-17-on
  • Man rührt 3,1 g vorstehend erhaltenes Produkt in 31 ccm Ethanol, versetzt mit 3,1 ccm Natronlauge, dann mit 10 ccm Ethanol und rührt weitere 2 Stunden. Man verdünnt mit 100 ccm Wasser, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und gewinnt 2,49 g erwartetes Produkt, Fp. 199ºC.
    • Stufe C: γ-Lacton der 17β-Hydroxy-3-oxo-10β-(phenylethinyl)-19-nor-17α-pregna-4,9(11)-dien-21-carbonsäure
  • Man kühlt 10 ccm einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan auf -70ºC ab, verdünnt mit 10 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran, versetzt dann tropfenweise bei -70ºC mit 1,6 ccm Allyl-N,N,N',N'-tetramethylphosphordiamidat in 10 ccm Tetrahydrofuran und läßt 1 Stunde bei -10ºC reagieren.
  • Man gibt 865 mg vorstehend erhaltenes Produkt zu, rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur. Man säuert durch Zugabe von 10 ccm 2N Chlorwasserstoffsäure und 1 ccm konzentrierter Chlorwasserstoffsäure an und rührt 30 Minuten. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und engt unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Man versetzt den Rückstand mit 25 ccm Methanol, dann mit 5 ccm 6N Chlorwasserstoffsäure und erhitzt 1 Stunde bei 50ºC. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit Wasser, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und engt unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Man chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid unter Elution mit einem Cyclohexan-Ethylacetat-Gemisch (1/1) und gewinnt 540 mg erwartetes Produkt.
  • Nach zwei Kristallisationen in Isopropylether, dann in wäßrigem Ethanol schmilzt das Produkt bei 196ºC.
    • Beispiel 6 γ-Lacton der 17β-Hydroxy-10β-(3-hydroxy-prop-1-inyl)-3- oxo-19-nor-17α-pregna-4,9(11)-dien-21-carbonsäure Stufe A: 3,3-Ethylendioxy-5α-hydroxy-10β-[3-(2RS-tetrahydropyranyloxy)-prop-1-inyl]-methylsilyloxy-östr- 9(11)-en-17β-carbonitril
  • Zu 30 ccm einer 0,9 M etherischen Propylmagnesiumchloridlösung gibt man tropfenweise 4,4 ccm 3-(2-Tetrahydropyranyloxy)-1-propin in 15 ccm wasserfreiem Ether. Man verdünnt mit 20 ccm Tetrahydrofuran und rührt 50 Minuten bei Raumtemperatur. Man leitet 1,32 g 3,3-Ethylendioxy-5α,10α-epoxy-17α-trimethylsilyloxy-östr-9(11)-en- 17β-carbonitril ein und rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur, erhitzt 1 Stunde auf 35ºC, gießt dann in eine verdünnte Mononatriumphosphatlösung. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet und engt zur Trockene ein. Man chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid, eluiert mit einem Petrolether-Ethylacetat-Gemisch (4/1) und erhält 1,335 g erwartetes Produkt.
    • Stufe B: 3,3-Ethylendioxy-5α-hydroxy-10β-[3-(2RS-tetrahydropyranyloxy)-prop-1-inyl]-östr-9(11)-en- 17-on
  • 1,330g vorstehend erhaltenes Produkt werden in 60 ccm Methanol gelöst. Man gibt 3 ccm Natronlauge zu und läßt 2 Stunden reagieren. Man verdünnt mit 200 ccm Wasser, leitet die Kristallisation ein, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und gewinnt 900 mg erwartetes Produkt, Fp. 143ºC.
    • Stufe C: γ-Lacton der 5α,17β-Dihydroxy-3,3-ethylendioxy- 10β-[3-(2RS-tetrahydropyranyloxy)-prop-1-inyl]- 19-nor-17α-pregna-9(11)-en-21-carbonsäure
  • Zu einer auf -50ºC gekühlten Lösung von 12,5 ccm Butyllithium in Hexan von 1,6 M gibt man 12,5 ccm wasserfreies Tetrahydrofuran, versetzt dann bei -65ºC mit einer Lösung von 2,2 ccm Allyltetramethylphosphortriamidat in 8 ccm trockenem Tetrahydrofuran. Man bringt auf -10º,-15ºC und läßt 1 Stunde reagieren, gibt dann 890 mg vorstehend erhaltenes Produkt zu und läßt 18 Stunden bei Raumtemperatur reagieren. Man verdünnt mit Wasser, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet und engt zur Trockene ein. Man chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid unter Elution mit einem Benzol-Ethylacetat-Gemisch (7/3); man gewinnt 560 mg erwartetes Produkt.
    • Stufe D: γ-Lacton der 17β-Hydroxy-10β-(3-hydroxy-prop-1- inyl)-3-oxo-19-nor-17α-pregna-4,9(11)-dien-21- carbonsäure
  • Man löst 555 mg oben erhaltenes Produkt in 10 ccm Methanol mit 5 ccm 6N Chlorwasserstoffsäure und läßt 18 Stunden bei Raumtemperatur, danach 1 Stunde bei 60ºC reagieren. Man kühlt ab, verdünnt mit Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und engt unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Man chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid unter Elution mit einem Cyclohexan-Ethylacetat-Gemisch (1/1). Man trennt 350 mg erwartetes Produkt ab.
  • Nach Umkristallisation in Ethylacetat schmilzt das Produkt bei 198ºC.
  • [α]D = +31º ± 1 (c = 1%, CHCl&sub3;).
    • Beispiel 7 γ-Lacton der 10β-Ethinyl-17β-hydroxy-3-oxo-19-nor-17α- pregna-4,6,9(11)-trien-21-carbonsäure Stufe A: γ-Lacton der 3-Ethoxy-10β-ethinyl-17β-hydroxy- 19-nor-17α-pregna-3,5,9(11)-trien-21-carbonsäure
  • Zu einer Lösung von 6,77 g in Beispiel 1 erhaltenem Produkt in 68 ccm Dioxan gibt man unter Rühren und Stickstoff 20 ccm Ethylorthoformiat, dann 203 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat. Nach 2 Stunden 30 Minuten gibt man 0,6 ccm Triethylamin zu, gießt dann in 60 ccm gesättigte, wäßrige Natriumbicarbonatlösung. Man extrahiert das erwartete Produkt mit Methylenchlorid und erhält 12,35 g Rohprodukt, das man an Siliciumdioxid chromatographiert(Elutionsmittel: Cyclohexan-Ethylacetat, 7/3), Triethylamin 1%o). Man gewinnt 6,1 g erwartetes Produkt, Fp. 196ºC.
    • Stufe B: γ-Lacton der 10β-Ethinyl-17β-hydroxy-3-oxo-19- nor-17α-pregna-4,6,9(11)-trien-21-carbonsäure
  • Zu einer Lösung von 2,164 g in Stufe A erhaltenem Produkt in 43 ccm Aceton mit 5% Wasser gibt man unter Rühren 2,164 g Chloranil. Man rührt 22 Stunden bei Raumtemperatur, fällt das Reaktionsgemisch in 100 ccm einer Mischung von gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat- 10% wäßrigem Natriumthiosulfat (1/1) aus. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und bringt zur Trockene. Man erhält 2,1 g Rohprodukt, das man an Siliciumdioxid chromatographiert(Elutionsmittel: Methylenchlorid-Aceton, 4/1) und isoliert 1,947 g kristallisiertes Produkt, das man in 10 ccm Ethylether anteigt. Nach dem Absaugen, Waschen mit Ethylether, Trocknen im Vakuum isoliert man 1,847 g Produkt, das man in einem Ethanol-Methylenchlorid-Gemisch löst; man vertreibt das Methylenchlorid, führt eine Eiskühlung durch, saugt ab, wäscht mit Ethanol und trocknet. Man gewinnt 1,751 g Produkt.
  • [α]D = 243,5º ± 4,5º (c = 0,5%, CHCl&sub3;).
  • Analyse: für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;O&sub3;
  • berechnet: C 79,28% H 6,94%
  • gefunden : 79,2 7,0.
    • Beispiel 8 γ-Lacton der 7α-(Acetylthio)-10β-ethinyl-17β-hydroxy-3- oxo-19-nor-17α-pregna-4,9(11)-dien-21-carbonsäure
  • Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff ein Gemisch von 1,7 g in Beispiel 7 erhaltenem Produkt, 85 ccm Essigsäure, 3,4 ccm konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 0,85 ccm Thioessigsäure. Man gießt in eine gesättigte, wäßrige Natriumbicarbonatlösung, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser und gewinnt 2 g Harz, das man an Siliciumdioxid chromatographiert (Elutionsmittel: Cyclohexan-Ethylacetat, 3/2), und isoliert 753 mg erwartetes, amorphes Produkt.
  • Analyse: für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;O&sub5;S
  • berechnet: C 70,72% H 6,64% S 7,55%
  • gefunden : 70,5 6,7 7,3.
    • Beispiel 9 γ-Lacton der 10β-Ethinyl-17β-hydroxy-3-oxo-7α-propyl- 19-nor-17α-pregna-4,9(11)-dien-21-carbonsäure (a) Herstellung von Propylmagnesiumbromid
  • Zu einem Gemisch unter Stickstoff von 900 mg Magnesium und 27 ccm Tetrahydrofuran gibt man innerhalb 30 Minuten bei 30ºC eine Lösung von 2,7 ccm n-Propylbromid in 2,7 ccm Tetrahydrofuran. Man rührt eine Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff.
    • (b) Zugabe der Magnesiumverbindung
  • Zu 14 ccm der vorstehenden Magnesiumverbindung, die unter Stickstoff bei -40ºC gerührt wurde, gibt man im Verlauf von 30 Minuten die folgende Lösung: 1,514 g Kuprojodid, 0,69 g Lithiumbromid in 3,7 ccm Tetrahydrofuran und spült mit 1 ccm Tetrahydrofuran. Man rührt 15 Minuten bei -40ºC die erhaltene Suspension. Man kühlt auf -70ºC ab und gibt innerhalb 10 Minuten 1,05 ccm Bortrifluoridetherat zu. Man rührt 20 Minuten bei -70ºC und versetzt innerhalb 35 Minuten mit 923 mg in Beispiel 7 hergestelltem γ-Lacton der 10β-Ethinyl-17β- hydroxy-3-oxo-19-nor-17β-pregna-4,6,9(11)-trien-21-carbonsäure in Lösung in 50 ccm Tetrahydrofuran. Man spült zweimal mit 5 ccm Tetrahydrofuran und rührt bei -70ºC. Nach 45 Minuten gibt man 4 ccm 5N Chlorwasserstoffsäure zu. Man läßt auf Raumtemperatur ansteigen und rührt 3 Stunden. Man verdünnt mit mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit verdünnter Ammoniaklösung, dann mit destilliertem Wasser, trocknet, bringt unter Vakuum zur Trockene und chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid (Cyclohexan-Ethylacetat, 7/3). Man isoliert 480 mg erwartetes Produkt. Man löst das Produkt in einem Methylenchlorid-Isopropylether- Gemisch, destilliert mit Methylenchlorid und isoliert 460 mg erwartetes Produkt, Fp. 148ºC.
  • [α]D = +40º ± 1º (c = 0,8% in Ethanol)
  • Analyse: für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub2;O&sub3; = 392,5
  • berechnet: C 79,55% H 8,21%
  • gefunden: 79,6 8,3.
  • Im Verlauf der Chromatographie isoliert man auch 247 mg des weniger mobilen 17β-Isomeren, das man auf gleiche Weise in einem Methlenchlorid-Isopropylether-Gemisch umkristallisiert, und gewinnt 121 mg Produkt, Fp. 147ºC.
  • [α]D = -14º ± 2º (c = 0,5% in Ethanol).
    • Beispiel 10 γ-Lacton der 17β-Hydroxy-3-oxo-10β-(1-propinyl)-19-nor- 17α-pregna-4,6,9(11)-trien-21-carbonsäure Stufe A: γ-Lacton der 3-Ethoxy-17β-hydroxy-10β-(1-propinyl)-19-nor-17α-pregna-3,5,9(11)-trien-21-carbonsäure
  • Man rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur eine Mischung von 20,3 g des in Beispiel 7 hergestellten γ-Lactons der 17β- Hydroxy-3-oxo-10β-(1-propinyl)-19-nor-17α-pregna-4,9(11)- dien-21-carbonsäure in 200 ccm Dioxan, 60 ccm Ethylorthoformiat und 0,6 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat. Man versetzt mit 2 ccm Triethylamin und gießt dann langsam in 200 ccm einer Lösung von Natriumbicarbonat.
  • Man extrahiert das Präzipitat mit Methylenchlorid. Man gewinnt 31,1 g Produkt, das man in 100 ccm Methylenchlorid löst. Zu dieser Lösung gibt man langsam 250 ccm Isopropylether und führt dann eine Eiskühlung durch. Man erhält 5,8 g Kristalle, Fp. 210ºC. Die Mutterlaugen werden konzentriert und der Rückstand wird durch Chromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Cyclohexan-Ethylacetat, 7/3). Man gewinnt so 13,2 mg identisches Produkt, Fp. 210ºC.
    • Stufe B: γ-Lacton der 17β-Hydroxy-3-oxo-10β-(1-propinyl)- 19-nor-17α-pregna-4,6,9(11)-trien-21-carbonsäure
  • Man rührt 22 Stunden bei Raumtemperatur das Gemisch aus 5,8 g in Stufe A erhaltenem Produkt, 116 ccm Aceton mit 5% Wasser und 5,8 g Chloranil. Man gießt in eine Mischung von 150 g einer Lösung von 10%igem Natriumbicarbonat in Wasser und 150 g einer Natriumthiosulfatlösung.
  • Man extrahiert mit Methylenchlorid. Man vertreibt die Lösungsmittel und gewinnt 6,9 g Produkt, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid reinigt (Elutionsmittel: Ethylacetat-Petrolether, 1/1). Man erhält 5,1 g Produkt, das man durch Auflösen in 20 ccm Methylenchlorid und Zugabe von 200 ccm Isopropylether umkristallisiert. Man erhält so 4,77 g Kristalle, Fp. 248ºC.
    • Beispiel 11 γ-Lacton der 10β-(1-Butinyl)-17β-hydroxy-3-oxo-19-nor- 17α-pregna-4,9(11)-dien-21-carbonsäure Stufe A: 10β-(1-Butinyl)-3,3-(ethylendioxy)-5α-hydroxy- östr-9(11)-en-17-on
  • Man führt 2 Stunden 30 Minuten eine Aufschlämmung von Ethylacetylen in einer Mischung von 330 ccm 0,5N etherischer Ethylmagnesiumbromidlösung und 330 ccm Tetrahydrofuran durch und gibt dann auf einmal 10 g 3,3-Ethylendioxy-5α,10α-epoxy-17α-trimethylsilyloxy-östr-9(11)-en-17β-carbonitril zu. Man erhitzt 4 Stunden 30 Minuten auf 40 bis 50ºC, führt auf Raumtemperatur zurück, gießt in ein Gemisch von Ammoniumchlorid- Eis, dekantiert, wäscht mit Wasser, extrahiert mit Chloroform, trocknet und bringt zur Trockene. 12 g des erhaltenen Produkts werden in 100 ccm Ethanol bei 95ºC gelöst, man gibt 10 ccm Natronlauge zu, rührt 45 Minuten, destilliert das Ethanol ab, nimmt mit Chloroform auf, wäscht mit Wasser, trocknet und bringt dann zur Trockene. Die so erhaltenen 9,3 g Produkt werden an Silciumdioxid chromatographiert (Elutionsmittel: Petrolether-Ethylacetat, 1/1, mit 1%o Triethylamin). Man gewinnt 4,6 g Produkt, Rf = 0,35. Dieses Produkt wird in 10 ccm Methylenchlorid gelöst. Man filtriert, versetzt mit 30 ccm Isopropylether, führt eine Eiskühlung durch, saugt dann ab und trocknet bei 50ºC. Man gewinnt 240 mg Produkt, Fp. 139º C.
  • Analyse: für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;O&sub4; = 384,52
  • berechnet: C 74,97% H 8,39%
  • gefunden : 75,0 8,5.
    • Stufe B: γ-Lacton der 10β-(1-Butinyl)-17β-hydroxy-3-oxo- 19-nor-17α-pregna-4,9(11)-dien-21-carbonsäure
  • Man gibt bei -50ºC 24 ccm Tetrahydrofuran zu 24 ccm n-Butyllithium in Lösung in Hexan von 1,65 M und versetzt dann innerhalb 15 Minuten bei -50ºC mit 4 ccm Allyltetramethylphosphordiamidat in Lösung in 16 ccm Tetrahydrofuran. Man rührt 1 Stunde bei -30ºC und führt 1,92 g in Stufe A erhaltenes Produkt in Lösung in 20 ccm Tetrahydrofuran ein.
  • Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen, rührt 2 Stunden, gibt zwischen 0 und +5ºC 40 ccm 2N Chlorwasserstoffsäure zu, rührt 30 Minuten, extrahiert mit Chloroform, wäscht mit Wasser, trocknet und bringt zur Trockene. Man erhält 3 g Produkt, das man in 30 ccm Ethanol löst, gibt unter Stickstoff 6 ccm Chlorwasserstoffsäure zur Hälfte zu und erhitzt 2 Stunden bei 50ºC. Man bringt zur Trockene, nimmt im Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser und bringt zur Trockene. Man gewinnt 2 g Produkt, das man an Siliciumdioxid unter Elution mit Petrolether- Ethylacetat (1/1) chromatographiert. Man erhält 1,26 g Produkt, Rf = 0,22. Das Produkt wird in 20 ccm Isopropylether unter Rückfluß gelöst. Man konzentriert auf die Hälfte, leitet die Kristallisation ein, führt eine Eiskühlung durch, saugt ab, wäscht mit eisgekühltem Isopropylether und dann trocknet man bei 50ºC unter Vakuum. Man erhält 880 mg Produkt, das man umkristallisiert, indem man es in 8 ccm Isopropylether unter Rückfluß löst; man filtriert, engt bis zum Auftreten von Trübungen ein, impft in der Wärme, kühlt mit Eis, saugt ab, wäscht mit Petrolether und trocknet dann bei 50ºC unter Vakuum. Man erhält 770 mg Produkt, Fp.94ºC.
  • Analyse: für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;O&sub3; = 378,48
  • berechnet: C 79,33% H 7,99%
  • gefunden : 79,5 8,2.
  • [α]D = +35º ± 1º (c = 1%, Chloroform).
    • Beispiel 12 γ-Lacton der 17β-Hydroxy-3-oxo-10β-(1-pentinyl)-19-nor- 17α-pregna-4,9(11)-dien-21-carbonsäure Stufe A: 3,3-(Ethylendioxy)-5α-hydroxy-10β-(1-pentinyl)- östr-9(11)-en-17-on
  • Man arbeitet wie in Stufe A von Beispiel 11, ausgehend von 6,45 g 3,3-Ethylendioxy-5α,10α-epoxy-17α-trimethylsilyloxy-östr-9(11)-en-17β-carbonitril, und erhält nach Chromatographie 2,61 g erwartetes Produkt. Eine Umkristallisation von 200 mg dieses Produkts in 2 ccm Isopropylether unter Rückfluß liefert 140 mg erwartetes, reines Produkt, Fp. 120ºC.
  • Analyse: für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub5;O&sub4; = 398,55
  • berechnet: C 75,34% H 8,6%
  • gefunden : 75,1 8,7.
    • Stufe B: γ-Lacton der 17β-Hydroxy-3-oxo-10β-(1-pentinyl)- 19-nor-17α-pregna-4,9(11)-dien-21-carbonsäure
  • Man arbeitet wie in Stufe B des Beispiels 11, ausgehend von 2 g in Stufe A erhaltenem Produkt. Nach Chromatographie erhält man 1,13 g erwartetes Produkt. Dieses Produkt wird durch Auflösen in 2 ccm Methylenchlorid und Zusatz von 10 ccm Isopropylether umkristallisiert. Man erhält 970 mg reines Produkt, dann 910 mg nach einer zweiten Umkristallisation, Fp. 123ºC.
  • Analyse: für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub2;O&sub3; = 392,52
  • berechnet: C 79,55% H 8,22%
  • gefunden : 79,6 8,3.
  • [α]D = +41º ± 1º (c = 1%, Chloroform).
    • Beispiel 13 17β-Hydroxy-10β-(but-1-inyl)-östr-4,9(11)-dien-3-on (a) Reduktion des Ketons in 17-Stellung
  • Man gibt 385 mg Natriumborhydrid zu einer Lösung von 770 mg des in Stufe A von Beispiel 11 hergestellten 10β-(But-1-inyl)-3,3-(ethylendioxy)-5α-hydroxy-östr- 9(11)-en-17-ons in 15 ccm Ethanol. Man rührt 15 Minuten, destilliert unter Vakuum zur Trockene, nimmt mit Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, trocknet und bringt zur Trockene. Man gewinnt 770 mg Produkt, Fp.195ºC.
    • (b) Saure Hydrolyse des Ketals
  • Die 770 mg des vorstehend erhaltenen Produkts werden unter Stickstoff bei 50-60ºC in 15 ccm Ethanol gelöst. Man gibt 0,8 ccm Chlorwasserstoffsäure bis zur Hälfte zu. Man erhitzt 4 Stunden, bringt zur Trockene, nimmt mit Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, trocknet und bringt dann zur Trockene. Man erhält 750 mg Harz, das man an Siliciumdioxid chromatographiert (Elutionsmittel: Petrolether-Ethylacetat, 1/1), Rf = 0,33. Man erhält 630 mg Produkt, das man durch Auflösen in 6 ccm Isopropylether unter Rückfluß umkristallisiert; man filtriert, engt zur Hälfte ein, leitet ein, kühlt mit Eis, saugt ab, wäscht mit eisgekühltem Isopropylether und trocknet dann. Man erhält 485 mg Produkt, Fp. 95ºC.
  • [α]D = +136º ± 2º (c = 1%, Chloroform).
    • Beispiel 14 17β-Hydroxy-10β-(pent-1-inyl)-östr-4,9(11)-dien-3-on
  • Man arbeitet gemäß Beispiel 13, ausgehend von 570 mg 10β-(Pent-1-inyl)-3,3-(ethylendioxy)-5α-hydroxy-östr-9(11)-en-17- on, hergestellt in Stufe A von Beispiel 12. Man erhält 280 mg erwartetes Produkt. [α]D = +134º ± 2º ( c = 1%,Chloroform)
    • Beispiel 15 17β-Hydroxy-10β-(prop-1-inyl)-östr-4,9(11)-dien-3-on
  • Man arbeitet gemäß Beispiel 13, ausgehend von 520 mg 10β- (Prop-1-inyl)-3,3-(ethylendioxy)-5α-hydroxy-östr-9(11)- en-17-on, hergestellt in Stufe A von Beispiel 4. Man erhält 260 mg erwartetes Produkt, Fp. 154ºC.
  • [α]D = 130º ± 1º (c = 1%, Chloroform).
    • Beispiel 16 γ-Lacton der 17β-Hydroxy-3-oxo-7α-propyl-10β-(1-propinyl)-19-nor-17α-pregna-4,9(11)-dien-21-carbonsäure
  • Man arbeitet wie in Beispiel 9, ausgehend von dem Produkt des Beispiels 10, und erhält das erwartete Produkt, Fp. 110ºC; Rf = 0,2 (Elutionsmittel: Cyclohexan-Ethylacetat, 7/3).
  • Analyse: für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub4;O&sub5;
  • berechnet: C 79,77% H 8,43%
  • gefunden : 76,6 8,5.
    • Beispiel 17 γ-Lacton der 7α-Acetylthio-17β-hydroxy-3-oxo-10β-(1-Propinyl)-19-nor-17α-pregna-4,9(11)-dien-21-carbonsäure
  • Man arbeitet wie in Beispiel 8, ausgehend von dem Produkt des Beispiels 10, und erhält das erwartete Produkt, Rf = 0,1 (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Aceton, 9/2).
  • Analyse: für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub0;SO&sub4; = 458,59
  • berechnet: C 71,20% H 6,89% S 7,31%
  • gefunden : 71 6,8 7,2.
    • Beispiel 18 10β-(3-Hydroxy-1-propinyl)-17β-hydroxy-östra-4,9(11)- dien-3-on (a) Reduktion des Ketons in 17-Stellung
  • Man gibt 58 mg Natriumborhydrid zu einer gekühlten Lösung (+5ºC) von 290 mg 3,3-Ethylendioxy-5α-hydroxy-10β- [3-(2RS-tetrahydropyranyloxy)-1-propinyl]-östr-9(11)- en-17-on, hergestellt wie in Beispiel 6, Stufe B, und 6 ccm Methanol. Man beläßt 2 Stunden unter Rühren, verdünnt mit Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, engt zur Trockene ein und erhält 300 mg Produkt.
    • (b) Saure Hydrolyse des Ketals
  • Man nimmt das vorstehende Produkt in 6 ccm Methanol auf, gibt 3 ccm Chlorwasserstoffsäure bis zur Hälfte zu, rührt 1 Stunde, verdünnt mit Wasser, leitet die Kristallisation ein, saugt ab, trocknet und erhält 166 mg erwartetes Produkt, Fp. 204ºC nach Umkristallisation in einem Methylenchlorid-Isopropylether-Gemisch.
  • [α]D = +124º (c = 1%, Chloroform).
    • Beispiel 19 γ-Lacton der 17β-Hydroxy-3-oxo-10β-(1-propinyl)-19-nor- 17α-pregna-1,4,9(11)-trien-21-carbonsäure
  • Man erhitzt 20 Stunden unter Rückfluß 2 g in Beispiel 4 erhaltenes Produkt in Suspension in 20 ccm Toluol in Gegenwart von 3,2 g Phenylselensäureanhydrid, läßt abkühlen, gießt über eine Natriumbicarbonatlösung, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung, trocknet und verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Nach Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid- Aceton, 97/3) gewinnt man 0,511 g erwartetes Produkt.
    • IR-Spektrum (Chloroform)
  • 1764 cm&supmin;¹: γ-Lacton; 1667 cm&supmin;¹: konjugiertes Keton; 1631-1608 cm&supmin;¹: -C C-.
    • Beispiel 20 γ-Lacton der 17β-Hydroxy-7α-methyl-3-oxo-10β-(1-propinyl)-19-nor-17α-pregna-4,9(11)-dien-21-carbonsäure
  • Man mischt 75 mg Kuprichlorid und 24 mg Lithiumchlorid in 55 ccm Tetrahydrofuran und gibt unter inerter Atmosphäre 2 g in Beispiel 10 erhaltenes Produkt zu. Man kühlt auf +2º/+4ºC ab und versetzt innerhalb 2 Stunden tropfenweise mit einer 1,05 M etherischen Methylmagnesiumjodidlösung, rührt 2 Stunden unter Beibehalten der Temperatur von +2ºC, gibt ccm 5N Chlorwasserstoffsäure zu und läßt auf Raumtemperatur zurückkehren. Man extrahiert das Reaktionsmilieu mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser, dann mit einer wäßrigen Ammoniumhydroxidlösung, anschließend mit Wasser, trocknet und engt zur Trockene ein. Nach Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Cyclohexan-Ethylacetat, 8,5/1,5) erhält man 384 mg 7α-Isomeres, Fp.125ºC, und 550 mg 7β- Isomeres des erwarteten Produkts.
  • Analyse: für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;O&sub3; = 378,52
  • 7α-Isomeres: berechnet:C 79,33% H 7,99% gefunden : 79,0 8,1
  • 7β-Isomeres: berechnet:C 79,33% H 7,99% gefunden : 79,3 8,0.
    • Beispiel 21 γ-Lacton der (Z)-17β-Hydroxy-3-oxo-10β-(1-propenyl)-19- nor-17α-pregna-4,9(11)-dien-21-carbonsäure
  • Man gibt 8 ccm Pyridin, dann 0,29 g Lindlar-Katalysator zu einer Lösung von 1,45 g in Beispiel 4 erhaltenem Produkt in 32 ccm Ethylacetat. Man hydriert 2 Stunden, saugt den Katalysator ab, entfernt das Pyridin durch Waschen mit 2N Chlorwasserstoffsäure, dekantiert die organische Phase, wäscht mit Wasser, trocknet und engt zur Trockene ein. Man nimmt den Rückstand in Ether auf, erhitzt unter Rückfluß, kühlt ab, saugt die Kristalle ab, trocknet sie und gewinnt 840 mg erwartetes Produkt, Fp. 170ºC nach Umkristallisation in einem Methylenchlorid- Isopropylether-Gemisch.
  • [α]D = -47º (c = 1%, Chloroform).
  • Analyse: für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub0;O&sub3; = 366,51
  • berechnet: C 78,65% H 8,25%
  • gefunden : 78,4 8,4.
    • Beispiel 22 γ-Lacton der 10β-(3-Chlor-1-propinyl)-17β-hydroxy-3-oxo- 19-nor-17α-pregna-4,9(11)-dien-21-carbonsäure
  • Man gibt 1 g Triphenylphosphin zu einer Lösung von 0,5 g in Beispiel 6 erhaltenem Produkt in 5 ccm Tetrahydrofuran und 5 ccm Tetrachlorkohlenstoff. Man erhitzt 30Minuten auf 80ºC unter Rühren, engt unter vermindertem Druck zur Trockene ein, chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Cyclohexan-Ethylacetat, 9/1 dann 7/3). Man reinigt das Produkt durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit Ether und erhält 0,38 g erwartetes Produkt, Fp. 134ºC nach Umkristallisation in einem Methylenchlorid-Isopropylether-Gemisch.
  • [α]D = +17,5º (c = 1%, Chloroform).
  • Analyse: für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;O&sub3;Cl = 398,93
  • berechnet: C 72,26% H 6,82% Cl 8,88%
  • gefunden : 72,1 6,8 9,2.
    • Beispiel 23 (6α,7α,17α)-γ-Lacton der 6,7-Dihydro-17β-hydroxy-3-oxo- 10β-(1-propinyl)-3'H-cyclopropa-(6,7)-19-nor-pregna- 4,9(11)-dien-21-carbonsäure
  • Zu 4,04 g Trimethylsulfoxoniumjodid in Lösung in 15 ccm Dimethylsulfoxid gibt man unter inerter Atmosphäre 8,6 ccm Kalium-tert.-butylat in Lösung in 8,2 ccm Tetrahydrofuran, rührt 15 Minuten, versetzt mit 2,737 g in Beispiel 10 erhaltenem Produkt in 3 ccm Tetrahydrofuran und erhitzt 1 Stunde bei 59º/60ºC. Man kühlt mit Eis, versetzt mit 8 ccm N Chlorwasserstoffsäure, verdünnt mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung, dann mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung. Man trocknet, engt zur Trockene ein, reinigt durch Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Cyclohexan-Ethylacetat, 6/4) und erhält 1,28 g erwartetes Produkt, Fp. 243ºC nach Umkristallisation in Isopropanol.
  • [α]D = -276º (c = 0,5%, CHCl&sub3;)
  • Analyse:
  • berechnet: C 79,75% H 7,49%
  • gefunden : 79,4 7,6.
    • Beispiel 24 13β-Ethyl-10β-ethinyl-17β-hydroxy-gona-4,9(11)-dien-3-on Stufe A: 13β-Ethyl-3,3-ethylendioxy-10β-ethinyl-gon- 9(11)-en-5α,17β-diol
  • Man löst 3,9 g 3,3-Ethylendioxy-5α,10α-epoxy-13β-ethyl- 17β-hydroxy-gon-9(11)-en, hergestellt gemäß der französischen Patentschrift 2 377 417, in Benzol, engt unter vermindertem Druck ein und nimmt den Rückstand in 40 ccm Ethylendiamin auf. Man gibt unter inerter Atmosphäre 3,6 g Lithiumacetylid-Ethylendiamin-Komplex zu, erhitzt auf 45ºC und beläßt 24 Stunden unter Rühren, gibt erneut 3,9 g Komplex zu, rührt 72 Stunden bei 48ºC, kühlt ab und gießt in eine Ammoniumchloridlösung. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und vertreibt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Cyclohexan- Ethylacetat, 1/1) und erhält 2,3 g erwartetes Produkt.
    • Stufe B: 13β-Ethyl-10β-ethinyl-17β-hydroxy-gona-4,9(11)- dien-3-on
  • Man gibt 3,5 ccm Chlorwasserstoffsäure bis zur Hälfte zu 0,7 g in Stufe A erhaltenem Produkt in 7 ccm Methanol. Man erhitzt 1 Stunde bei 55ºC, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet, engt unter vermindertem Druck zur Trockene ein, chromatographiertden Rückstand an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Cyclohexan-Ethylacetat, 1/1), reinigt das erhaltene Produkt erneut durch Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Ether- Hexan, 6/4) und gewinnt 0,39 g erwartetes Produkt, Fp. 120ºC nach Umkristallisation in Isopropylether.
  • [α]D = +98,5º (c = 1%, Chloroform).
  • Analyse: für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;O&sub2; = 310,44
  • berechnet: C 81,25% H 8,44%
  • gefunden : 81,1 8,7.
    • Beispiel 25 γ-Lacton der 13β-Ethyl-10β-ethinyl-17β-hydroxy-3-oxo- 18,19-dinor-(17α)-pregna-4,9(11)-dien-21-carbonsäure Stufe A: 17-Ethyl-10β-ethinyl-3,3-ethylendioxy-5α- hydroxy-gon-9(11)-en-17-on
  • Man gibt 2,4 g Pyridiniumdichromat in eine auf +4ºC gekühlte Lösung von 0,75 g in Stufe A von Beispiel 24 erhaltenem Produkt in 12 ccm Dimethylformamid. Man rührt 1 Stunde 30 Minuten, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Ether. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und engt sie zur Trockene ein. Man erhält 0,74 g erwartetes Produkt.
    • Stufe B: γ-Lacton der 13β-Ethyl-10β-ethinyl-17β-hydroxy- 3-oxo-18,19-dinor-(17α)-pregna-4,9(11)-dien-21- carbonsäure
  • Man arbeitet wie in Stufe B von Beispiel 4, ausgehend von 0,95 g in vorstehender Stufe A erhaltenem Produkt, und läßt 65 Stunden bei Raumtemperatur reagieren. Man gießt das Reaktionsmilieu in eine Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Ethylacetat. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und engt sie unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Man nimmt den Rückstand in 18 ccm Methanol auf, versetzt mit 9 ccm Chlorwasserstoffsäure bis zur Hälfte, erhitzt 1 Stunde 30 Minuten bei 50º/55ºC, kühlt ab, verdünnt mit Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, reinigt das erhaltene Rohprodukt durch Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Ether-Ethylacetat, 8,5/1,5) und erhält 0,26 g erwartetes Produkt, Fp.198ºC nach Umkristallisation in Isopropylether.
  • [α]D = +4º (c = 1%, Chloroform)
  • Analyse: für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;O&sub3; = 364,49
  • berechnet: C 79,08% H 7,74%
  • gefunden : 79,1 7,8.
    • Beispiel 26 10β-Ethinyl-17β-hydroxy-17α-methyl-östra-4,9(11)-dien- 3-on Stufe A: 3,3-Ethylendioxy-10β-ethinyl-5α,17β-dihydroxy- 17α-methyl-östr-9(11)-en
  • Man gibt innerhalb 15 Minuten bei -65ºC 27 ccm einer Methyllithiumlösung in Ether (1,8 M) zu einer Suspension von 3,05 g Kupferjodid in 30 ccm Tetrahydrofuran. Man rührt 15 Minuten, versetzt mit 713 mg 3,3-Ethylendioxy- 10β-ethinyl-5α-hydroxy-östra-9(11)-en-17-on in Lösung in 20 ccm Tetrahydrofuran, beläßt 2 Stunden bei -65ºC unter Rühren und läßt auf Raumtemperatur zurückkehren. Man rührt 39 Stunden, kühlt mit Eis, gibt eine gesättigte, wäßrige Ammoniumchloridlösung zu, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und engt zur Trockene ein. Man chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Cyclohexan-Ethylacetat, 6/4) und erhält 560 mg erwartetes Produkt.
    • Stufe B: 10β-Ethinyl-17β-hydroxy-17α-methyl-östra-4, 9(11)-dien-3-on
  • Man erhitzt 3 Stunden 15 Minuten unter inerter Atmosphäre 704 mg in vorstehender Stufe A hergestelltes Produkt in 14 ccm Ethanol und 3,5 ccm 5N Chlorwasserstoffsäure. Man kühlt mit Eis, versetzt mit 2cm³ Ammoniak, vertreibt das Ethanol unter vermindertem Druck, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Ethylacetat. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und engt zur Trockene ein. Man chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Cyclohexan-Ethylacetat, 6/4) und erhält 472 mg erwartetes Produkt, Fp. 174ºC nach Kristallisation in Ethylether.
  • [α]D = +65,5º ± 2º (c = 0,5%, Chloroform).
  • Analyse:
  • berechnet: C 81,24% H 8,44%
  • gefunden : 81,2 8,3.
    • Beispiel 27 10β-Ethinyl-17β-hydroxy-17α-ethyl-östra-4,9(11)-dien-3-on Stufe A: 3,3-Ethylendioxy-10β-ethinyl-5α,17β-dihydroxy- 17α-ethyl-östr-9(11)-en
  • Man gibt 100 mg Kuprobromid in 40 ccm eine auf +10ºC gekühlten Lösung von Methylmagnesiumbromid (0,5 M). Man rührt 20 Minuten, gibt 1 g in Beispiel 1, Stufe A, hergestelltes Produkt zu und behält das Rühren 2 Stunden 30 Minuten bei. Man gießt auf eine gesättigte, wäßrige Ammoniumchloridlösung von 0ºC, extrahiert mit Methylenchlorid, engt zur Trockene ein und erhält 1,04 g erwartetes Produkt.
    • Stufe B: 10β-Ethinyl-17β-hydroxy-17α-ethyl-östra-4,9(11)- dien-3-on
  • Man rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur, dann 3 Stunden bei 40ºC 971 mg in vorstehender Stufe A erhaltenes Produkt in 20 ccm Ethanol und 10 ccm 2N Chlorwasserstoffsäure. Man kühlt ab, neutralisiert mit Ammoniak und extrahiert mit Methylenchlorid. Man verdampft das Lösungsmittel, chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat, 6/4) und erhält nach Kristallisation in Ethylether 372 mg erwartetes Produkt, Fp. 147-148ºC.
  • [α]D = +56º ± 5º (c = 0,2%, Chloroform).
    • Beispiel 28 10β-Ethinyl-17β-hydroxy-17α-propyl-östra-4,9(11)-dien- 3-on Stufe A: 3,3-Ethylendioxy-10β-ethinyl-5α,17β-dihydroxy- 17α-propyl-östra-9(11)-en
  • Man arbeitet wie in Stufe A des Beispiels 27, ausgehend von 465 mg Kuprobromid, 90 ccm einer Lösung von Ethylammoniumbromid (0,7 M) in Tetrahydrofuran und 4,650 g in Stufe A von Beispiel 1 hergestelltem Produkt. Nach Extraktion mit Ethylacetat und Reinigung durch Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Cyclohexan-Ethylacetat) erhält man 4,375 g erwartetes Produkt.
    • Stufe B: 10β-Ethinyl-17β-hydroxy-17α-propyl-östra-4,9(11)- dien-3-on
  • Man gibt 21 ccm 5N Chlorwasserstoffsäure in eine Lösung von 4,2 g in vorstehender Stufe A erhaltenem 3,3-Ethylendioxy-10β-ethinyl-5α,17β-dihydroxy-17α-propyl-östra- 9(11)-en in 130 ccm Ethanol und erhitzt 2 Stunden 30 Minuten bei etwa 55ºC unter Rühren und inerter Atmosphäre. Man engt teilweise ein, verdünnt mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet und engt zur Trockene ein. Man chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Cyclohexan-Ethylacetat, 8/2) und erhält 2,8 g erwartetes Produkt, Fp.167ºC nach Umkristallisation in Isopropanol.
  • [α]D +58,5º + 2,5º (c = 0,5%, Chloroform).
    • Beispiel 29 10β-Ethinyl-17β-hydroxy-17α-butyl-östra-4,9(11)-dien-3-on Stufe A: 3,3-Ethylendioxy-10β-ethinyl-5α,17β-dihydroxy- 17α-butyl-östr-9(11)-en
  • Man rührt 30 Minuten bei +7ºC 100 mg Kuprobromid in 18 ccm einer Lösung von n-Propylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran und gibt 1 g in Stufe A von Beispiel 1 erhaltenes Produkt in Lösung in 10 ccm Tetrahydrofuran zu. Man läßt auf Raumtemperatur zurückkehren, rührt 45 Minuten und gießt über eine gesättigte, wäßrige Lösung von eisgekühltem Ammoniumchlorid, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, dann mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung, engt zur Trockene ein, reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Cyclohexan-Ethylacetat, 6/4, mit 1%o Triethylamin) und gewinnt nach Kristallisation in Ether 1 g erwartetes Produkt, Fp. 130ºC.
    • Stufe B: 10β-Ethinyl-17β-hydroxy-17α-butyl-östra-4,9(11)- dien-3-on
  • Man rührt 6 Stunden bei 40ºC, dann 16 Stunden bei Raumtemperatur 870 mg in Stufe A erhaltenes Produkt in 26 ccm Ethanol und 34 ccm 2N Chlorwasserstoffsäure. Man gießt in Eis-Wasser, macht mit konzentriertem Ammoniak alkalisch, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, dann mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet und engt zur Trockene ein. Man chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Cyclohexan-Ethylacetat, 6/4) und gewinnt nach Umkristallisation in Isopropylether 554 mg erwartetes Produkt, Fp. 134ºC.
  • [α]D = +45,5º + 2º (c = 0,5%, Chloroform).
  • Analyse:
  • berechnet: C 81,77% H 9,15%
  • gefunden : 82,0 9,2.
    • Beispiel 30 10β-Ethinyl-17β-hydroxy-17α-(2-propen-1-yl)-östra- 4,9(11)-dien-3-on Stufe A: 3,3-Ethylendioxy-10β-ethinyl-5α,17β-dihydroxy- 17α-(2-propen-1-yl)-östr-9(11)-en
  • Man bringt innerhalb 10 Minuten eine Lösung von 1 g 3,3- Ethylendioxy-10β-ethinyl-5α-hydroxy-östr-9(11)-en-17-on und 8 ccm Tetrahydrofuran in 15,6 ccm einer Lösung von Allylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran (0,9 M) ein und rührt 4 Stunden. Man gießt auf eine gesättigte, wäßrige Ammoniumchloridlösung von 0ºC, extrahiert mit Methylenchlorid, vertreibt das Lösungsmittel, reinigt durch Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Hexan- Ethylacetat, 1/1 mit 1% Triethylamin) und erhält 987 mg erwartetes Produkt.
    • Stufe B: 10β-Ethinyl-17β-hydroxy-17α-(2-propen-1-yl)- östra-4,9(11)-dien-3-on
  • Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur, dann 3 Stunden bei 50ºC 940 mg in vorstehender Stufe A erhaltenes Produkt in 20 ccm Ethanol und 5 ccm 5N Chlorwasserstoffsäure. Man kühlt ab, neutralisiert mit Ammoniak und extrahiert mit Methylenchlorid. Man verdampft das Lösungsmittel, chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Cyclohexan-Ethylacetat, 7/3) und erhält nach Kristallisation in Ethanol 475 mg erwartetes Produkt, Fp. 150ºC.
  • Analyse: für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;O&sub2; = 336,477
  • berechnet: C 81,9% H 8,60%
  • gefunden : 82,1 8,39.
    • Beispiel 31 10β-Ethinyl-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-östra- 4,9(11)-dien-3-on Stufe A: 3,3-Ethylendioxy-10β-ethinyl-5α,17β-dihydroxy- 17α-[3-(1,1-dimethylethoxy)-propyl]-östr- 9(11)-en (1) Herstellung der Magnesiumverbindung
  • Man erhitzt bei 60ºC unter inerter Atmosphäre 16 g Magnesium in 200 ccm Tetrahydrofuran. Man gibt einige Tropfen 1,2-Dibromethan, dann innerhalb 30 Minuten 49,7 g 3-(1,1-Dimethylethoxy)-chlorpropan in Lösung in 100 ccm Tetrahydrofuran zu und erhitzt 3 Stunden unter Rückfluß.
    • (2) Kondensation
  • Man erhitzt unter Rückfluß und inerter Atmosphäre 64 ccm vorstehend hergestellte Magnesiumverbindung in 64 ccm Ethylether, versetzt mit 4 g 3,3-Ethylendioxy-10β-ethinyl- 5α-hydroxy-östr-9(11)-en-17-on, hält 42 Stunden unter Rückfluß, wobei man zweimal 96 ccm Magnesiumverbindung und 96 ccm Ethylether zugibt. Man kühlt das Reaktionsmilieu ab, versetzt mit gesättigter, wäßriger Ammoniumchloridlösung, filtriert und engt das Filtrat zur Trockene ein. Man chromatographiert den Rückstand an Silliciumdioxid (Elutionsmittel: Cyclohexan-Ethylacetat, 7/3) und erhält 2,87 g erwartetes Produkt.
    • Stufe B: 10β-Ethinyl-17β-hydroxy-17α-[3-(1,1-dimethylethoxy)-propyl]-östra-4,9(11)-dien-3-on
  • Man arbeitet wie in Stufe B von Beispiel 26, ausgehend von 1,5 g in vorstehender Stufe A erhaltenem Produkt in 45 ccm Ethanol und 7,5 ccm 5N Chlorwasserstoffsäure. Man erhält nach Reinigung durch Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Cyclohexan-Ethylacetat, 7/3) 0,8 g erwartetes Produkt.
    • Stufe C: 10β-Ethinyl-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)- östra-4,9(11)-dien-3-on
  • Man rührt 2 Stunden 30 Minuten bei Raumtemperatur unter inerter Atmosphäre 100 mg in vorstehender Stufe B erhaltenes Produkt in Lösung in 0,2 ccm Dioxan und 0,3 ccm konzentrierter Chlorwasserstoffsäure. Man gießt in eine gesättigte, wäßrige Lösung von kohlensaurem Natron, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und engt sie unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Man chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Methanol, 95/5) und erhält 20 mg erwartetes Produkt, Fp. 144ºC nach Kristallisation in Isopropylether, dann in 2,2-Dimethoxypropan.
  • [α]D = +36,5º ± 2º (c = 0,5%, Chloroform).
  • Analyse:
  • berechnet: C 77,92% H 8,53%
  • gefunden : 77,8 8,7.
    • Beispiel 32 4',5'-Dihydro-10β-ethinyl-spiro-(östra-4,9(11)-dien- 17,2'-(3H)-furan)-3-on
  • Man gibt innerhalb 5 Minuten unter inerter Atmosphäre 122 mg Tosylchlorid zu einer Lösung von 115 mg wie in Beispiel 31 hergestelltem Produkt in 2,3 ccm Pyridin und rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt in mit Chlorwasserstoffsäure versetztes Wasser, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und engt zur Trockene ein. Man erhält 100 mg Rohprodukt, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Cyclohexan-Ethylacetat, 8/2) reinigt, Fp. 126ºC nach Kristallisation in Isopropylether.
  • [α]D = +17º ± 2º (c = 0,5%, Chloroform)
  • Analyse:
  • berechnet: C 82,10% H 8,38%
  • gefunden : 82,3 8,6.
    • Beispiel 33 10β-Ethinyl-17β-acetoxy-17α-(3-hydroxypropyl)-östra- 4,9(11)-dien-3-on Stufe A: 10β-Ethinyl-17β-acetoxy-17α-(3-acetoxypropyl)- östra-4,9(11)-dien-3-on
  • Man rührt 1 Stunde 30 Minuten unter inerter Atmosphäre 100 mg wie in vorstehender Stufe B erhaltenes Produkt, 0,6 ccm Essigsäureanhydrid und 5 mg p-Toluolsulfonsäure. Man gießt aus Eis, versetzt mit gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung, trocknet und engt unter vermindertem Druck zur Trockene ein, wobei überschüssige Essigsäure durch Austragen mit Toluol entfernt wird. Man chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Aceton, 9/1) und erhält 98 mg erwartetes Produkt.
    • Stufe B: 10β-Ethinyl-17β-acetoxy-17α-(3-hydroxypropyl)- östra-4,9(11)-dien-3-on
  • Man erhitzt 1 Stunde unter Rückfluß und inerter Atmosphäre 70 mg in vorstehender Stufe C erhaltenes Produkt, 17 mg Kaliumbicarbonat in 1 ccm Methanol. Man gießt in ein Wasser-Eis-Gemisch, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, dann mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet und engt unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Man chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Methanol, 95/5) und erhält 60 mg erwartetes Produkt.
  • [α]D = +10º ± 1º (c = 1,2%, Chloroform).
    • Beispiel 34 Kalium-3-oxo-10β-(1-propinyl)-17β-hydroxy-19-nor-17α- pregna-4,9(11)-dien-21-carboxylat
  • Man erhitzt 30 Minuten unter Rückfluß und Stickstoffatmosphäre 1,69 g in Beispiel 4 hergestelltes Produkt in 21,2 ccm methanolischer Kalilauge (0,2N) und 21,2 ccm Wasser. Man engt bei 50ºC unter vermindertem Druck zur Trockene ein, entfernt Spuren von Wasser durch Austragen mit Ethanol. Man nimmt den Rückstand in Ether auf, saugt ab, wäscht mit Ether, trocknet bei 50ºC unter vermindertem Druck und gewinnt 1,92 g Rohprodukt. Man löst 1,7 g dieses Produkts in 9 ccm lauwarmem Ethanol, filtriert die Lösung, versetzt mit 80 ccm Ether, leitet die Kristallisation ein, beläßt bei Raumtemperatur, dann 1 Stunde bei +4ºC, saugt ab und trocknet das kristallisierte Produkt unter vermindertem Druck bei 50ºC; man gewinnt 1,5 g erwartetes Produkt, Fp. 248ºC.
  • [α]D = +34,5º ± 2º (c = 0,5%, Ethanol).
    • Beispiel 35 10β-(1-Propinyl)-17β-hydroxy-17α-methyl-östra-4,9(11)- dien-3-on Stufe A: 3,3-Ethylendioxy-10β-(1-propinyl)-5α,17β-dihydroxy-17α-methyl-östr-9(11)-en
  • In 5,6 ccm einer etherischen Lösung von Methylmagnesiumjodid (0,9 M) gibt man tropfenweise unter inerter Atmosphäre 370 mg 3,3-Ethylendioxy-5α-hydroxy-10β-(1-propinyl)-östr-9-en-17-on, hergestellt wie in Stufe A von Beispiel 4, in Lösung in 4 ccm Tetrahydrofuran. Man versetzt mit 10 ccm Tetrahydrofuran, rührt 1 Stunde 30 Minuten bei Raumtemperatur, gießt über eisgekühltes Ammoniumchlorid, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, dann mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet und engt unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Man chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Cyclohexan- Ethylacetat, 6/4 mit 1%o Triethylamin) und erhält 281 mg erwartetes Produkt, Fp. 183ºC.
    • Stufe B: 10β-(1-Propinyl)-17β-hydroxy-17α-methyl-östra- 4,9(11)-dien-3-on
  • Man erhitzt 1 Stunde 30 min bei 50ºC 596 mg in vorstehender Stufe A erhaltenes Produkt in 12 ccm Ethanol und 3,2 ccm 5N Chlorwasserstoffsäure. Man bringt auf Raumtemperatur zurück, gießt in Eis-Wasser, macht mit Ammoniak alkalisch, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, dann mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknet und engt unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Man chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: n-Hexan- Ethylacetat, 6/4) und erhält 438 mg erwartetes Produkt, Fp. 130ºC nach Umkristallisation in Ether.
  • [α]D = +95º + 3º (c = 0,3%, Chloroform).
  • Analyse:
  • berechnet: C 81,44% H 8,70%
  • gefunden : 81,4 8,9.
    • Beispiel 36 (17R,2'S)-2'-Oxido-10β-(1-propinyl)-spiro-[östra-4,9(11)- dien-17,5'-1,2-oxathiolan]-3-on (A-Isomeres) und (17R, 2'R)-2'-Oxido-10β-(1-propinyl)-spiro-[östra-4,9(11)-dien- 17,5'-1,2-oxathiolan]-3-on (B-Isomeres) Stufe A: (17S)-3,3-Ethylendioxy-10β-propinyl-spiro- [östr-9(11)-en-17,2'-oxiran]-5α-ol
  • Man gibt innerhalb 10 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre 16,8 ccm einer Lösung (2,4 M) von Kalium-tert.-butylat in Tetrahydrofuran zu 10 g 3,3- Ethylendioxy-10β-(1-propinyl)-5α-hydroxy-östr-9(11)-en- 17-on, hergestellt wie in Stufe A von Beispiel 4, in 140 ccm Tetrahydrofuran, versetzt dann mit 6,88 g Trimethylsulfoniumjodid in 138 ccm Dimethylsulfoxid und rührt 1 Stunde. Man gießt auf 200 ccm halbgesättigte, wäßrige eisgekühlte Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit Ether, wäscht die organische Phase mit Wasser, dann mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet und engt zur Trockene ein. Man chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: n-Hexan- Ethylacetat, 7/3 mit 1%o Triethylamin). Man erhält 8,79 g erwartetes Produkt.
    • Stufe B: 3,3-Ethylendioxy-10β-ethinyl-5α,17β-dihydroxy- 17α-(tert.-butylsulfinylethyl)-östra-9(11)-en
  • Man gibt innerhalb 70 Minuten bei 5ºC 98,8 ccm einer Lösung (1,6 M) von Butyllithium in Hexan zu 19,6 ccm Methylbutylsulfoxid in 164 ccm Tetrahydrofuran und rührt 15 Minuten. Man versetzt 10 Minuten mit einer Lösung von 3,13 g in vorstehender Stufe A erhaltenem Produkt in 16,2 ccm Tetrahydrofuran, rührt 10 Minuten unter Beibehaltung von +5ºC und läßt dann auf Raumtemperatur zurückkehren. Man beläßt 89 Stunden unter Rühren, kühlt auf 5ºC ab, versetzt vorsichtig mit 50 ccm gesättigter, wäßriger Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser, dann mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet und engt unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Man chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Aceton, 6/4 mit 1%o Triethylamin) und isoliert 1,19 g Isomeres A und 2,3 g Isomeres B (unrein).
    • Stufe C: (1) 10β-Ethinyl-17β-hydroxy-17α-(tert.-butylsulfinylethyl)-östr-4,9(11)-en-3-on (A-Isomeres)
  • Man erhitzt 1 Stunde 30 Minuten bei 50ºC 1,2 g in vorstehender Stufe B erhaltenes Isomeres A in 20 ccm Ethanol und 20 ccm 5N Chlorwasserstoffsäure. Man kühlt ab, versetzt mit Ammoniak, engt teilweise ein, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, dann mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet und engt zur Trockene ein. Man nimmt den Rückstand in 20 ccm Methanol auf, erhitzt zum Rückfluß, kühlt ab, saugt ab und trocknet 0,92 g erwartetes Produkt, Fp. 178ºC.
    • (2) 10β-Ethinyl-17β-hydroxy-17α-(tert.-butylsulfinylethyl)-östr-4,9(11)-en-3-on (B-Isomeres)
  • Man erhitzt 2 Stunden bei 50ºC 2,3 g in vorstehender Stufe B erhaltenes Isomeres B in 68 ccm Ethanol und 17 ccm 5N Chlorwasserstoffsäure. Man kühlt ab, gießt auf Eis-Wasser, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, dann mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet und engt zur Trockene ein. Man chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Aceton, 6/4) und erhält 1,266 g erwartetes Produkt, das man in Ether verfestigt, Fp. 165-166ºC.
    • Stufe D (1) (17R,2'S)-2'-Oxido-10β-(1-propinyl)-spiro-[östra- 4,9(11)-dien-17,5'-1,2-oxathiolan]-3-on (A-Isomeres)
  • Man gibt 0,415 g N-Chlorsuccinimid in eine Lösung, die 1,223 g in vorstehender Stufe C(2) erhaltenes Isomeres B, 15 ccm Tetrahydrofuran und 7 ccm Wasser enthält. Man rührt 35 Minuten, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, dann mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet und engt unter venmindertem Druck zur Trockene ein. Man chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat-Cyclohexan, 7/3) und erhält 1,06 g Rohprodukt. Man nimmt das Produkt in 6 ccm Ethanol auf, konzentriert bis zum Eintritt der Kristallisation, führt eine Eiskühlung durch, saugt ab und trocknet 0,586 g erwartetes Produkt, Fp. 210ºC.
  • [α]D = -5,5º + 2º (c = 0,5%, Chloroform).
  • Analyse:
  • berechnet: C 71,84% H 7,34% S 8,34%
  • gefunden : 72,1 7,4 8,3.
    • (2) (17R,2'R)-2'-Oxido-10β-(1-propinyl)-spiro-[östra- 4,9(11)-dien-17,5'-1,2-oxathiolan]-3-on (B-Isomeres)
  • Man arbeitet wie in der vorhergehenden Stufe d(1), ausgehend von 1,068 g in Stufe C(1) erhaltenem Isomeren A in 15 ccm Tetrahydrofuran, 7 ccm Wasser und 0,415 g N-Chlorsuccinimid. Man erhält 0,480 g erwartetes Produkt, Fp. 198ºC.
  • [α]D = +3,5º + 2º (c = 0,5%, Chloroform).
  • Analyse:
  • berechnet: C 71,84% H 7,34% S 8,34%
  • gefunden : 71,5 7,5 8,2.
    • Beispiel 37 (17S)-3'-Propyl-10β-(1-propinyl)-spiro-[östra-4,9(11)- dien-17,5'-oxazolidin]-2',3-dion Stufe A: 3,3-Ethylendioxy-10β-(1-propinyl)-5α,17β-dihydroxy-17α-(propylaminomethyl)-östr-9(11)-en
  • Man erhitzt 4 Stunden bei 140ºC 3 g (17S)-3,3-Ethylendioxy-10β-(1-propinyl)-spiro-[östr-9(11)-en-17,2'-oxiran]-5α-ol, hergestellt wie in Stufe A von Beispiel 36, und 68 mg p-Toluolsulfonsäure in 4,1 ccm Toluol und 5,7 ccm Propylamin. Man kühlt in einem Eisbad ab, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser, trocknet und engt unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Man chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Methanol-Ammoniak, 95/5/0,5) und gewinnt 3,33 g erwartetes Produkt.
    • Stufe B: 3,3-Ethylendioxy-10β-(1-propinyl)-5α,17β-dihydroxy-17α-[N-propyl-N-(ethoxycarbonyl)-amino]- methyl-östr-9(11)-en
  • Man gibt innerhalb 40 Minuten unter Stickstoffatmosphäre 11,5 ccm einer Lösung von Ethylchlorformiat in Chloroform zu 3,3 g in vorstehender Stufe A erhaltenem Produkt in 35 ccm einer Lösung von Triethylamin in Chloroform (10/1). Man rührt 45 Minuten, verdünnt mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung, dekantiert, wäscht die Chlorameisensäure-Phase mit Wasser, dann mit wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet und engt unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Man chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat, 6/4 mit 1 Triethylamin) und erhält 3,62 g erwartetes Produkt.
    • Stufe C: 3,3-Ethylendioxy-5α-hydroxy-(17S)-3'-propyl-10β- (1-propinyl)-spiro-[östr-9(11)-en-17,5'-oxazolidin]-2'-on
  • Man erhitzt 1 Stunde unter Rückfluß und inerter Atmosphäre 3,6 g in vorstehender Stufe B erhaltenes Produkt in 35 ccm methanolischer Kalilauge (0,5 M). Man gibt Eis-Wasser zu, stellt den pH mit Hilfe von N Chlorwasserstoffsäure auf 6 ein und extrahiert mit Ethylacetat. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, dann mit gesttigter, wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet und engt unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Man erhält 3,25 g erwartetes Produkt.
    • Stufe D: (17S)-3'-Propyl-10β-(1-propinyl)-spiro-[östra- 4,9(11)-dien-17,5'-oxazolidin]-2',3-dion
  • Man arbeitet wie in Stufe B des Beispiels 35, ausgehend von 3,2 g in vorstehender Stufe C erhaltenem Produkt, 71 ccm Ethanol und 18 ccm 5N Chlorwasserstoffsäure. Man erhält 2,56 g Rohprodukt, das man in n-Pentan trituriert und trocknet. Man gewinnt 2,32 g erwartetes Produkt, Fp. 150ºC nach Umkristallisation in Isopropylether.
  • [α]D = -8,5º ± 0,5º (c = 1%, Chloroform).
  • Analyse:
  • berechnet: C 76,63% H 8,16% N 3,43%
  • gefunden : 76,4 8,3 3,4.
    • Beispiel 38 γ-Lacton der 3-Oxo-10β-ethinyl-17ß-hydroxy-19-nor-pregna- 1,4,9(11)-trien-21-carbonsäure
  • Man erhitzt 24 Stunden unter Rückfluß 1 g in Stufe C von Beispiel 1 erhaltenes Produkt, 50 ccm Benzol, 1,4 g Dichlordicyanochinon und 0,6 g Benzoesäure. Man kühlt die Lösung ab, versetzt mit 10 ccm N Soda, extrahiert mit Ethylacetat. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, dann mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet und engt unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Man chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Aceton, 95/5) und erhält 508 mg erwartetes Produkt, das man in Ethylacetat kristallisiert, Fp. 230ºC.
    • IR-Spektrum (Chloroform)
  • 3305 cm&supmin;¹: -C CH γ-Lacton konjugiertes Keton
  • 1634-1610 cm&supmin;¹ : -C=C-
  • 891 cm&supmin;¹ : -C=C- Δ1,4.
    • Beispiel 39 γ-Lacton der 10β-(2-Bromethinyl)-17β-hydroxy-3-oxo-19- nor-17α-pregna-4,9(11)-dien-21-carbonsäure
  • Man gibt 178 mg N-Bromsuccinimid und 16 mg Silbernitrat in eine Lösung von 280 mg in Beispiel 1 erhaltenem Produkt in 6 ccm Aceton. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, verdünnt das Reaktionsmilieu mit Wasser, versetzt mit wäßriger 10%iger Natriumthiosulfatlösung, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet und engt zur Trockene ein. Man verfestigt den Rückstand in Isopropylether und erhält 250 mg erwartetes Produkt; [α]D=+23,5º(c=1%,Chloroform).
  • Analyse: für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;BrO&sub3; = 429,36
  • berechnet: C 64,34% H 5,86% Br 18,61%
  • gefunden : 64,3 5,9 18,4.

Claims (3)

1. Produkte der allgemeinen Formel (II)
worin
- entweder R' die Bedeutung von R besitzt, wobei R bedeutet:
entweder ein Wasserstoffatom,
oder einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxyreste, gegebenenfalls verestertes Carboxy, Amino, Tritylamino, Chloracetylamino, Trifluoracetylamino; Trichlorethoxycarbonylamino, Monoalkyl- oder Dialkylamino oder Halogene,
oder einen Aryl- oder Aralkylrest, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxyreste, gegebenenfalls verestertes Carboxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino, Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio,
oder einen Hydroxyl-, Tetrahydropyranyloxy-, tert.- Butyloxy-, gegebenenfalls veresterten Carboxy-, Amino-, Mono- oder Dialkylamino-, Tritylamino-, Chloracetylamino-, Trifluoracetylamino- oder Trichlorethoxycarbonylaminorest,
oder ein Halogenatom,
oder einen Trialkylsilylrest,
- oder R' den Substituenten R bedeutet, worin die reaktiven Funktionen geschützt sind,
R&sub2; einen Methyl- oder Ethylrest bedeutet,
K eine Schutzgruppe für die Ketofunktion wiedergibt, mit der Maßgabe, daß R' kein Wasserstoffatom bedeuten kann, wenn R&sub2; für einen Methylrest steht, K eine Ethylendioxygruppe bedeutet und die gestrichelte Linie an dem Substituenten R-C C- die Anwesenheit einer dritten Bindung zwischen den sie tragenden Kohlenstoffatomen anzeigt.
2. Produkte der allgemeinen Formel II, wie in Anspruch 1 definiert, worin R' ausgewählt ist unter einem Wasserstoffatom, einem Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Hydroxymethylgruppe, einer Tetrahydropyranyloxymethylgruppe und einem Phenylrest und K ausgewählt ist unter den Ketalen, wie das Bismethoxyketal, den cyclischen Ketalen, wie das Ethylendioxyketal, den Oximen und den Alkyloximen.
3. Verfahren zur Herstellung der Produkte der allgemeinen Formel (II), wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß man
(1) entweder eine Lithiumverbindung der Formel R'-C C-Li mit einem Produkt der Formel (III)
worin B&sub1; eine Schutzgruppe der Hydroxygruppe wiedergibt, umsetzt, um zu einem Produkt der Formel (IV)
worin B&sub2; ein Wasserstoffatom oder den vorstehenden Rest B&sub1; bedeutet, zu gelangen, welches Produkt man zunächst einer Reaktion zur Abspaltung der Schutzgruppe des Hydroxyrestes unterzieht, wenn die Schutzgruppe nicht bei der vorstehenden Reaktion abgespalten worden ist, und anschließend einer Oxidationsreaktion unterzieht, um die Produkte der Formel II zu erhalten;
(2) oder eine Magnesiumverbindung der Formel R'-C C-MgX mit einem Produkt der Formel (III&sub1;)
umsetzt, um ein Produkt der Formel (IV&sub1;)
zu erhalten, welches Produkt durch alkalische Hydrolyse das erwartete Produkt der Formel (II) ergibt.
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