FI82699B - Foerfarande foer framstaellning av nya steroider, vilka aer substituerade i 10-staellningen med en grupp som innehaoller en dubbel- eller trippelbindning. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya steroider, vilka aer substituerade i 10-staellningen med en grupp som innehaoller en dubbel- eller trippelbindning. Download PDF

Info

Publication number
FI82699B
FI82699B FI853254A FI853254A FI82699B FI 82699 B FI82699 B FI 82699B FI 853254 A FI853254 A FI 853254A FI 853254 A FI853254 A FI 853254A FI 82699 B FI82699 B FI 82699B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
group
compounds
give
formula
Prior art date
Application number
FI853254A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI82699C (fi
FI853254A0 (fi
FI853254L (fi
Inventor
Lucien Nedelec
Vesperto Torelli
Anne-Marie Moura
Martine Moguilewski
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of FI853254A0 publication Critical patent/FI853254A0/fi
Publication of FI853254L publication Critical patent/FI853254L/fi
Publication of FI82699B publication Critical patent/FI82699B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI82699C publication Critical patent/FI82699C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0037—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being a saturated hydrocarbon group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/004—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0044—Alkenyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/001—Lactones
    • C07J21/003—Lactones at position 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/003—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring the S atom directly linked to a ring carbon atom of the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J33/005—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton spiro-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0038—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an androstane skeleton, including 18- or 19-substituted derivatives, 18-nor derivatives and also derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to a further carbon atom and not being part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/006—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton spiro-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C07J53/007—3 membered carbocyclic rings in position 6-7

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Separation By Low-Temperature Treatments (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

1 82699
Menetelmä uusien steroidien valmistamiseksi, jotka on substituoitu 10-asemassa kaksois- tai kolmoissidoksen sisältävällä ryhmällä 5 Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten steroidijohdannaisten valmistamiseksi, jotka on substituoitu 10-asemassa ryhmällä, joka sisältää kaksoissidoksen tai kolmoissidoksen ja joiden yleinen kaava on 10 a i r2 g:t 15 o f R7 R,
O
jossa R on vetyatomi, enintään 8 hiiliatomia sisältävä alkyyli-, alkenyyli- tai alkinyyliryhmä, jotka voivat ol-20 la substituoituja hydroksilla, mahdollisesti esteröidyllä karboksilla, tai halogeeniatomeilla, tai R on fenyyli-, bentsyyli- tai fenyylietyyliryhmä, joka voi olla substituoitu hydroksilla tai mahdollisesti esteröidyllä karboksilla, tai R on hydroksi- tai mahdollisesti esteröity kar-25 boksiryhmä, tai R on halogeeniatomi; Rg ja R^ muodostavat yhdessä niiden hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat sitoutuneet, syklopropyyliryhmän, tai Rg on vetyatomi ja R^ on R^, jolloin R^ on vetyatomi tai enintään 6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu hydrok-30 silla, mahdollisesti esteröidyllä karboksilla, tai halogeeniatomeilla; R2 on metyyli- tai etyyliryhmä; X on hydroksi-, asetyylioksi-, propionyylioksi-, metoksi- tai etoksiryhmä ja Y on joko -CH2CH2C02M, jossa M on vety, alkalimetalli tai ammonium, tai Y on -CH2CH2CH2OH, tai X 35 ja Y muodostavat yhdessä ryhmän 2 82699 o /°/°-j \ \ % \ 5 tai X ja Y muodostavat yhdessä ryhmän /-( IQ ·--N-alk jossa alk on enintään 8 hiiliatomia käsittävä alkyyliryh-mä, tai X ja Y muodostavat yhdessä ryhmän 0 15 ^0 -/
\ I
V I
«-! o
T
tai X on hydroksyyliryhmä ja Y on -CHj-CI^-S-OM, jossa M 20 tarkoittaa samaa kuin edellä; tai X on hydroksi-, asetyy-lioksi-, propionyylioksi-, metoksi- tai etoksiryhmä ja Y on vetyatomi tai R^, jolloin R4 on enintään 6 hiiliatomia käsittävää alkyyli-, alkenyyli- tai alkinyyliryhmä; katkoviivat asemissa 1(2) ja 6(7) tarkoittavat mahdollista 25 kaksoissidosta, edellyttäen, että asemassa 6(7) ei voi olla kaksoissidosta, kun Rg ja Ry muodostavat niiden hiiliatomien kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, syklopropyy-liryhmän, katkoviiva 10-asemassa olevassa substituentissa R-C=*C- tarkoittaa mahdollisen kolmoissidoksen olemassa-30 oloa, aaltoviiva asemassa 6 ja 7 osoittaa, että substitu-entit Rg ja Ry voivat olla jommassa kummassa mahdollisista a- tai β-asemista, edellyttäen, että R ei voi olla vetyatomi, kun Rg ja Ry tarkoittavat kumpikin vetyatomia, R2 on metyyliryhmä, X on hydroksi- tai asetoksiryhmä ja Y on 35 vetyatomi, katkoviivat asemassa 1(2) ja 6(7) eivät tarkoita kaksoissidosta, ja katkoviiva 10-asemassa olevassa
II
3 82699 substituentissa osoittaa kolmoissidoksen mahdollista läsnäoloa .
R:ää tarkoittavien ryhmien joukosta voidaan mainita metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, 5 sekundäärinen butyyli, tert-butyyliryhmät ja mahdollises ti haaroittuneet pentyyli-, heksyyli-, heptyyli- tai ok-tyyliryhmät.
Voidaan myös mainita seuraavat alkenyylit: vinyyli, allyyli, 1-propenyyli-, butenyyli, alkynyyliryhmät 10 kuten etynyyli, propargyyli tai butynyyli.
Nämä eri ryhmät voivat olla substituoituja esimerkiksi hydroksyyliryhmällä, mahdollisesti esteröidyllä karboksilla kuten metoksikarbonyylillä, etoksikarbonyy-lillä, tai halogeeniatomeilla, edullisesti kloorilla tai 15 bromilla.
M on edullisesti natrium-, kalium- tai litiumato- mi.
Kun Rx on muu substituentti kuin vetyatomi, subs-tituentti on edullisesti 7a-asemassa. Syklopropyyliryhmä, 20 jonka R6 ja R7 voivat muodostaa niiden hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat sitoutuneet, on myös edullisesti 6a,78.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa X ja Y esit-tävät yhdessä ryhmää \ \ « 30 ovat kahtena diastereoisomeerinä rikkiätornin suhteen, jotka ovat mahdollisesti erotettavissa toisistaan ja joita kutsutaan tavallisesti A- ja B-isomeereiksi, joista A on isomeeri, jonka sulamispiste on korkeampi.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden joukosta parhaita 35 ovat ensiksikin yhdisteet, joiden kaava on: 4 82699
R
1 R2 C. 2
J N'Y
&K; jossa R, Rx, R2, X ja Y, katkoviivat ja aaltoviivat merkitsevät samaa kuin edellä.
10 Keksinnön kohteena ovat myös erityisesti menetelmä edellä kuvattujen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa katkoviiva substituentin asemassa 10 esittää kolmatta sidosta ja R on valittu ryhmästä, johon kuuluvat vetyatomi, 1-3 hiiliatomia käsittävä alkyyli-15 ryhmä, hydroksimetyyliryhmä ja fenyyliryhmä, sekä kaavan I mukaiset yhdisteet, jossa substituentti Rx on valittu ryhmästä, johon kuuluvat vetyatomi, 1-4 hiiliatomia käsittävä alkyyliryhmä ja tioasetyyliryhmä ja X ja Y ovat sellaisia, että joko X esittää hydroksiryhmää ja Y esit-20 tää joko CH2CH2C02M' -ryhmää, jossa M' esittää vetyatomia tai alkaalimetalliatomia, tai Y esittää vetyatomia, tai X ja Y esittävät ryhmää 0 .o-/ 25 ( __
Keksinnön kohteena on aivan erityisesti menetelmä esimerkkiosassa kuvattujen yhdisteiden valmistamiseksi ja 30 etenkin: - 10B-etynyyli-17S-hydroksi-3-okso-19-nor-17a-pregna-4,9(11)-dien-21-karboksyylihapon γ-laktoni - 10B-(l-propynyyli)-17B-hydroksi-3-okso-19-nor-17a-pregna-4,9(11)-dien-21-karboksyylihapon γ-laktoni 35 -10B-(3-hydroksiprop-l-ynyyli)-17B-hydroksi-3-okso-19-nor-
II
s 82699 17a-pregna-4,9(11 )-dien-21-karboksyylihapon γ-laktoni - 10B-etynyyli-7B-tioasetyyli-17a-hydroksi-3-okso-19-nor-17-pregna-4,9(11)-dien-21-karboksyylihapon γ-laktoni 10B-etynyyli-17B-hydroksi-3-okso-19-nor-7a-propyyli-5 17a-pregna-4,9(11)-dien-21-karboksyylihapon γ-laktoni 17B-hydroksi-10B-(prop-1-ynyyli)-estra-4,9(11)-dien-3-oni.
Näiden yhdisteiden joukosta erityisen kiinnostavia ovat: 10 - 10B-etynyyli-17B-hydroksi-3-okso-19-nor-17a-pregna- 4,9(11)-dien-21-karboksyylihapon γ-laktoni ja - 10B-(1-propynyyli)-17B-hydroksi-3-okso-19-nor-17a-preg-na-4,9(11)-dien-21-karboksyylihapon γ-laktoni.
Keksinnön kohteena olevalle menetelmälle kaavan (I) 15 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että käsitellään kaavan II mukaista yhdistettä: R’
' R
C 2 20 c p p
CK
25 jossa R' merkitsee samaa kuin R patenttivaatimuksessa 1, tai substituenttia R, jonka reaktiiviset ryhmät on suojattu, R2 merkitsee samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 ja K. on ketoniryhmän suojaryhmä, saatetaan reagoimaan (i) ensin trimetyylisulfoniumhalogenidin kanssa vahvan emäk-30 sen läsnäollessa, sitten asetonitriilin metallijohdannai sen kanssa ja lopuksi käsitellään emäksellä, sitten hapolla, tai yhdiste II saatetaan ensin reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 35 6 82699
(Aik O
\p_0-CH2-CH=CH2
(Alk)2N
5 jossa Aik on 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, vahvan emäksen läsnäollessa, sitten hapon kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on IA
l R2 10 \ _/°γ°
15 tai (ii) yhdisteen kanssa, jonka kaava on XMgCH2-CH2-CH2-OB
jossa X on halogeeni atomi ja B on hydroksyyliryhmän suo-20 jaryhmä tai magnesiumalkoholaatti, jolloin happokäsitte-lyn jälkeen saadaan yhdiste, jonka kaava on 1'
: R
p R-,
Hi " /°H
;· 25 ' o ja joka saatetaan mahdollisesti reagoimaan sulfonihapon 30 halogenidin kanssa, jolloin saadan yhdiste, jonka kaava on
IBA
Ds I R2 C 11 0 : .ICO-1 .Caj 7 82699
tai (iii) pelkistimen kanssa, sitten hapon kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 1^A
R
5 li: * /C" *2Λ xb
10 tai (iv) tai organometallihalogenidin R4MgX tai (R4)2CuLi kanssa, jolloin X on halogeeniatomi, sitten hapon kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on I4A
R
i
i c C R
15 ;!: ^j2 ^-JH
20 tai (v) ensin trimetyylisulfoniumhalogenidin kanssa vahvan emäksen läsnäollessa, sitten kaavan I^N-alk mukaisen primäärisen amiinin kanssa, jossa alk tarkoittaa samaa kuin edellä, hapon läsnäollessa, alkyylikloroformiaatin, vahvan emäksen ja lopuksi hapon kanssa, jolloin saadaan 25 yhdiste, jonka kaava on I^A
R
Ui ^—rC_j 30 ^aik tai (vi) tai ensin trimetyylisulfoniumhalogenidin kanssa vahvan emäksen läsnäollessa, sitten metyyli-tert.butyyli-35 sulfoksidin kanssa n-butyylilitiumin läsnäollessa, joi- ..._____ -· TT ...
8 82699 loin saadaan yhdiste, jonka kaava on V »7 i ? 5 C I \ ' CH,-CH,-5-CUH3) 3
^ OH
ja joka saadaan rikkiatomin suhteen kahden diastereoiso-10 meerin seoksena; molemmat diastereoisomeerit haluttaessa erotetaan; niiden seos tai kumpikin erikseen saatetaan reagoimaan hapon kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 15 l ^0H T° ϊ il Γ''-CH -CH^-S-C(CH-) &r 20
ja joka saadaan kahden diastereoisomeerin seoksena tai yhtenä diastereoisomeerinä; diastereoisomeerit erotetaan tarvittaessa; niiden seos tai kumpikin erikseen saatetaan reagoimaan N-kloori- tai N-bromisukkinimidin kanssa, jol-25 loin saadaan yhdiste, jonka kaava on lgA
R
J h 30 ja kaavojen IA, I’A, I"A, I3a, I4a, I5a ja ΙβΑ mukaisia yhdisteitä haluttaessa käsitellään alkyyliortoformiaatil-35 la, hapon läsnäollessa, sitten dehydrogenoivalla aineel- 9 82699 la, jolloin saadaan kaavojen Ιβ, Ι'β, Ι"β, Ι3β, Ι4β, Ι5β ja IgB mukaiset yhdisteet i ] -—i - 1 i j' {XT'' 0 o' ^ 10 "3 f ? f C 1 IE A—S™ iE 1 = - xt A ° Aa AP"1· 1" 3 I,
3B I
AB
20
R
I S J* V 3 ,0
_xQ~X
:': Γ5Β S3 kaavojen Ιβ, l'B, 1 g» I3B' I4B' I5B ’’δΒ mulcaisia Vh-30 disteitä käsitellään haluttaessa: joko kaavan R^MgX' mukaisella organomagnesiumyhdisteellä mahdollisesti kupari-suolan läsnäollessa, jossa kaavassa R1 merkitsee samaa kuin edellä ja X' on halogeeniatomi, tai kaavan (Rj^CuLi mukaisella organometalliyhdisteellä, sitten hapolla, jol-35 loin saadaan kaavojen Ic, I'c, I"c, l3(,, l4C, I5C ja ιβ mukaiset yhdisteet 10 82699 ? * C *7 o i R0 5 ii= /°-^“ ui /A ah AOa_ 0αΑΛ : 0Ak^-., F1 R _ rc r~ 10 ? ?.
c »2 i ?-2
^ A_^O— 7 ^_/-0H
15 11 I j N"— i Jl I
At a J- L *j p C f 20 c | - / λη !'; /A_/ AX ‘ r4C ^ 25
” Jxi/X
0XXXRi 0ΧαΛΒι 35 I., Se
A
II
11 82699 isomeerien 7α ja 76 seoksena; seos erotetaan haluttaessa ja 76-yhdisteet saatetaan tarvittaessa reagoimaan dehyd-regenoivan aineen kanssa, jolloin saadaan vastaavat 6(7)-yhdisteet; tai kaavojen Ιβ, Ι’β, Ι"β, Ι3β, Ι4β, Ι5β ja lgB 5 mukaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan trimetyyli-sulfoniumjodidin tai trimetyylisulfoksoniumjodidin kanssa vahvan emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavojen Ιβ, I'D' I"d' X3D' I4D/ X5D *6D raukaiset Yhdisteet 10 R p
V p2 /? C ‘ OH
is oAAJ o-AA:
* D
R Q
i η· r
c a, c | 2 /CH
- JjCCT^ ΛΧΧ?
XC) /A
γ n 13D
1 n : 25
R
C OH R R _n A I R n_A 1 f 2
I rt7 ' -ft -I Ιί rf—A—;O
3o 4 /JXaJ “A ~AUA
AAJ r j f Γ J
•ID =D
6α,7a- ja 6B,7B-seoksena; ja haluttaessa erotetaan näin 35 saadut isomeerit, ja yhdisteitä Ift, I’A, I"A, I3a, J4A' i2 82699 I I T Τ' T" T T T T T Τ’ T" 5A' 6A, B' B' B' 3B' 4B' 5B' 6B' C' C' C' I3C' I4C' ^C' I6C' rD' I’d' I"d' I3D' *4D' Ι5Ό' *6D kä_ sitellään haluttaessa dehydrogenoivalla reagenssilla tai mikro-organismilla, joka kykenee poistamaan vetyä mole-5 kyylin 1(2)-asemasta, jolloin saadaan vastaavat yhdisteet, joissa on tyydyttymätön sidos asemassa 1(2); ja kaavojen IA, I0, Ic ja Ιβ mukaisia ja vastaavia yhdisteitä, joissa on tyydyttymätön sidos asemassa 1(2), käsitellään haluttaessa alkaalihydroksidilla tai ammoniakil-10 la, jolloin saadaan vastaavat yhdisteet, joissa X on hyd-roksyyliryhmä ja Y on ryhmä CH2CH2C02M1, jossa M’ on al-kalimetalliatomi tai ammoniumryhmä; ja näin saadut yhdisteet saatetaan haluttaessa reagoimaan hapon kanssa, jolloin saadaan yhdisteet, joissa X on hydroksyyliryhmä ja Y 15 on ryhmä -CH2CH2C02H; ja yhdisteitä, joissa 10-asemassa olevassa substituentissa on hydroksialkyylisubstituentti R, haluttaessa käsitellään hiilitetrabromidilla tai -kloridilla trifenyylifosfiinin läsnäollessa, jolloin saadaan vastaavat bromatut tai kloratut yhdisteet; ja yhdisteitä, 20 joissa 10-asemassa olevassa substituentissa on kolmois-sidos, haluttaessa käsitellään selektiivisesti dehydrogenoivalla aineella, jolloin saadaan vastaavat yhdisteet, joissa 10-asemassa olevassa substituentissa on kaksois-sidos; ja yhdisteitä, joissa 10-asemassa on etynyylisub-25 stituentti, haluttaessa käsitellään halosukkinimidillä, jolloin saadaan vastaavat yhdisteet, joissa 10-asemassa on substituentti -C=C-Hal; ja 17B-asemassa oleva hydroksyyliryhmä haluttaessa asyloidaan tai eetteröidään yhdisteissä, joissa 17a-asemassa on vetyatomi, R^-ryhmä tai 30 -CH2-CH2-CH20H-ryhmä.
Funktionaalisia ryhmiä suojaavat ryhmät, jotka voivat sisältää R:n, esimerkiksi hydroksi- tai aminoryhmät, valitaan tunnetuista ryhmistä.
Ketoniryhmää suojaava ryhmä, jota K esittää, voi 35 olla ketaali, tioketaali, oksiimi tai alkoksiimi. Mielui- 13 82699 ten käytetään ketaalia, kuten esimerkiksi bis-metoksia tai syklistä ketaalia kuten dioksetyleeniä. Nämä ryhmät poistetaan happamassa ympäristössä.
Mieluiten käytettävä trimetyylisulfoniumhalogenidi 5 on jodidi. Vahva emäs, jonka läsnäollessa toimitaan, on mieluiten kalium-tert.butylaatti.
Yhdiste saatetaan sitten reagoimaan asetonitriilin metallijohdannaisen kanssa, joka voi olla esimerkiksi litium johdannainen, jota on valmistettu butyylilitiumin läs-10 näollessa. Näin saatu johdannainen, jonka 17-asemassa voi olla syanoetyyliryhmä, saatetaan sitten reagoimaan emäksen kanssa, joka voi olla esimerkiksi natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi ja saatu yhdiste tehdään happamaksi mieluiten kloorivetyhapolla.
15 Allyylitetra-alkyylifosforodiamidaatin, mieluiten allyylitetrametyylifosforidiamidaatin reaktio kaavan II mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan STURTZIN ja YAOUANCin kuvaamalla menetelmällä, Synthesis 1980, s 298. Vahva emäs, jonka läsnäollessa toimitaan, on mieluiten 20 butyylilitium. Voidaan toimia myös lisäksi diatsabisyk-lo-oktaanin (DABCO) tai kruunueetterin läsnäollessa. Tehdään sitten happamaksi mieluiten kloorivetyhapon avulla.
Kaavan Xmg-CH2CH2CH20B mukaisen yhdisteen reaktio kaavan II mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan klassisil-25 la magnesiumin valmistusmenetelmillä. Ryhmä B voi esittää hydroksyyliryhmän tavanomaista suojaavaa ryhmää, kuten tetrahydropyranyyli- tai tert-butyyliryhmää. B voi esittää myös magnesiumsuolaa kuten MgCl:a. Sellaisen ryhmän valmistusta ja käyttöä ovat kuvanneet CAHIEZ; ALEXAKIS ja 30 NORMANT Tert. lett. no 33, 1978, s. 3013. Tehdään sitten happamaksi hapolla, mieluiten kloorivetyhapolla.
Kaavan I’A mukaisten yhdisteiden muuttaminen kaavan I"A mukaisiksi yhdisteiksi suoritetaan mieluiten to-syylikloridin läsnäollessa.
; 35 14 82699
Kaavan II mukaisten yhdisteiden pelkistäminen kaavan Ι3Λ mukaisiksi yhdisteiksi suoritetaan klassisilla menetelmillä. Voidaan käyttää esimerkiksi hydridiä kuten natriumboorihydridiä.
5 Suojaavan ryhmän hydrolyysi suoritetaan yleensä klassisilla menetelmillä happamassa ympäristössä esimerkiksi lisäämällä kloorivetyhappoa.
Magnesiumyhdisteen R4MgX lisäys ja reaktio (R4)2 CuLi:n kanssa suoritetaan klassisilla menetelmillä, 10 toimitaan esimerkiksi vedettömässä liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa tai etyylieetterissä ja huoneen lämpötilaa korkeammassa lämpötilassa. Kuten muissakin edellä mainituissa reaktioissa yhdiste saatetaan reagoimaan sitten hapon, kuten kloorivetyhapon kanssa ketoniryhmän re-15 generoimiseksi asemassa 3. Käytetty vahva emäs renkaan muodostamiseksi, jonka seurauksena on yhdiste I5A on mieluiten metanolipitoinen kaliumhydroksidi.
Happo, jonka läsnäollessa reaktio suoritetaan amiinin kanssa, on mieluiten paratolueenisulfonihappo.
20 Trimetyylisulfoniumhalogenidi on mieluiten jodidi ja käytetty vahva emäs on natriumhydroksidi, kaliumhyd-roksidi tai kaliumtertbutylaatti.
Diastereoisomeerien erottaminen suoritetaan klassisilla kromatografia- ja kiteytystavoilla.
25 Ortoformiaatin reaktio yhdisteiden IA, I'A, I"A, I3A, I4A, I5A ja I6A kanssa tähtää 3-alkoksi-3,5-yhdisteiden valmistamiseen:
II
15 82699
Kaavat:
f R2 * R2 OH
^ ^ | ~°H
Alk-jO^ 3W
I 1 OA
OA
R
Cd R
IS 2 o I 5~
c ^-- jj; · ^/0H
Alk30'^X^X
T- 1
1 OA C3A
t·· * · %
.*. R
.: : I R R
c 2 OH Ib , o ·:: ϋ r-<, * ^ : Γϊι^ -!S:„ l04A f R2 ^.0 xif?^
:·;· Alk30-^^ I06A
16 82699
Kaavoissa 1^, I'0A, I"0A, IQ3A, IQ4A, IQ5A ja IogA ryhmät R, R£ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, alk^ esittää alkyyliryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia. Käytetty ortoformiaatti on mieluiten etyyliortoformiaat-5 ti paratolueenisulfonihapon läsnäollessa. Vetyä poistavana aineena käytetään mieluiten kloorianiliinia (1,4-tetrakloo-ribentsokinoni). Voidaan myös käyttää DDQ (2,3-dikloori-5,6-disyano-l,4-bentsokinonia). Kaavan R^MgX' mukaisen yhdisteen reaktio, jossa X' esittää kloori-, bromi- tai 10 jodiatomia, suoritetaan mieluiten kupari (II)suolan läsnäollessa, kuten kupari(II)asetaatin, -kloridin, bromidin tai kupari(I)suolan, kuten kupari(I)kloridin, -bromidin tai jodidin läsnäollessa.
Happo, jota käytetään kaavan (R^jCuLijn läsnäol-15 lessa, on kloorivetyhappo, typpihappo tai rikkihappo.
Erilaisten isomeerien mahdollinen erottaminen suoritetaan kromatografisesti tai jakokiteytyksellä. 7/3-yhdisteiden mahdollinen dehydrataatio suoritetaan edellä mainituissa olosuhteissa.
20 Käytetty emäs vastaavan ylidin muodostamiseksi tri- . metyylisulfoniumjodidilla ja trimetyylisulfoksoniumilla on natriumhydridi tai kaliumtertbutylaatti.
: Mahdollinen erotus suoritetaan edellä mainituilla *: klassisilla menetelmillä.
25 Yhdisteiden IA-I6A, ^6B> IC_I6C ja ID"I6D muutta' : minen yhdisteiksi, joissa on tyydyttyinätön sidos asemassa 1(2), suoritetaan mieluiten biokemiallisesti saattamalla kosketuksiin bakteerin "Arthrobacter simplex" kanssa. Voidaan myös käyttää muita mikro-organismeja. Tässä tapauk-30 sessa reaktio suoritetaan mieluiten puskuroidussa vettä sisältävässä ympäristössä.
Voidaan myös käyttää kemiallista tietä saattamalla yhdisteet reagoimaan p-bentsokinoni- tai kloorianiliinijohdannaisen kanssa, reaktio tapahtuu esimerkiksi liuoksessa ‘ 35 orgaanisessa liuottimessa kuten dioksaanissa, asetonissa, i7 82699 bentseenissä tai tertbutyylialkoholissa.
Voidaan myös käyttää seleenianhydridiä tai seleeniä sisältävää bentseeniä vettä poistavana reagenssina.
Alkaalihydroksidi, jonka kanssa lopuksi kaavojen 5 IA# Ιβ ja Ic mukaiset yhdisteet sekä vastaavat yhdisteet, jotka sisältävät tyydyttymättömän sidoksen asemassa 1(2), saatetaan reagoimaan, on mieluiten natrium- tai kalium-hydroksidi .
Hapan reagenssi, jonka kanssa näin saadut yhdisteet 10 saatetaan lopuksi reagoimaan, on kloorivetyhappo, rikkihappo, typpihappo tai etikkahappo.
Selektiivinen vetyä poistava aine, jonka kanssa saatetaan reagoimaan yhdisteet, joissa on 10 asemassa kolmois-sidoksen sisältävä substituentti, on mieluiten vety, kata-15 lysaattorin kuten lindlarin katalysaattorin läsnäollessa.
Halosukkinimidi, joka saatetaan reagoimaan yhdisteiden kanssa, joissa on 10-asemassa on etynyylisubsti-tuentti, on N-bromi- tai N-kloorisukkinimidi. Reaktio suoritetaan mieluiten hopeanitraatin läsnäollessa.
20 Yhdisteiden mahdollinen asylointi, joissa 17-asemas- sa on hydroksyyliryhmä ja 17/3 -asemassa vetyatomi tai R4 ryhmä. Voidaan käyttää esimerkiksi anhydridiä tai asyy-lihalogenidia kuten etikkahappoanhydridiä tai asetyyliklo-ridia. Samojen yhdisteiden eetteröinti suoritetaan myös 25 tavanomaisissa olosuhteissa esimerkiksi alkyylihalogeni-!V din avulla.
' * Tämän keksinnön mukaisen menetelmän lähtöaineina käytettyjä kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa: 1) joko saattamalla kaavan R'-C=C-Li mukainen litiumyhdis-30 te reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa: * * · obi :··; 35 « 18 82699 jossa esittää hydroksyyliryhmää suojaavaa ryhmää, jolloin saadaan kaavan IV mukainen yhdiste: R' 5 I _/c82
10 °H
jossa B2 esittää vetyatomia tai edellistä B^ ryhmää, saatu yhdiste saatetaan ensin reagoimaan hydroksyyliryh-män poistavan aineen kanssa, ellei suojaava ryhmä sitä ennen ole irrotettu edellisen reaktion kuluessa, sitten 15 se saatetaan reagoimaan hapettimen kanssa, jolloin saadaan kaavan II mukaisia yhdisteitä; 2) tai saattamalla kaavan R'-C=C-M.gX mukainen yhdiste reagoimaan kaavan III^ mukaisen yhdisteen kanssa:
20 z/X___</CN
3 1111 25 jolloin saadaan kaavan IV^ mukainen yhdiste: R’ c c
m ^ Ji J V sOSiMe IV
30 3 1 ^ 1
OH
josta saadaan haluttu kaavan II mukainen yhdiste alkaa-35 lihydrolyysillä.
li 19 82699 1) Suojaava ryhmä, joka voi esittää B^:ta, on mieluiten asyyliryhmä kuten bentsoyyli. Litiumyhdistettä R'-C=C-Li voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä; ryhmän hydrolyysi suoritetaan myös tavanomaisilla menetelmillä, 5 ellei poistoa ole tapahtunut edellisen reaktion kuluessa. Voidaan käyttää hydrolyysiä emäksisessä ympäristössä. 17/¾ -asemassa tapahtuva hapetus suoritetaan esimerkiksi käyttämällä pyridiniumkloorikromaattia, joka on valmistettu Tet. Letters no 31 (1975) s 2647 julkaistun menetelmän mukaan.
10 Sellainen valmistusesimerkki on kuvattu BPO-patentissa 0 023 856 (es 5); 2) kaavan R'-C=C-MgX mukaisen magnesiumyhdisteen reaktio kaavan III^ mukaisten yhdisteen kanssa suoritetaan tavanomaisissa olosuhteissa. Kun katkoviiva esittää kolmatta 15 sidosta hiiliatomien välillä, magnesiumyhdiste voidaan valmistaa in situ kaavan R'-C=C-H mukaisen yhdisteen reaktiossa magnesiumyhdisteen kanssa kuten etyylimagnesium-bromidin kanssa. Reaktio suoritetaan siten liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa tai etyylieetterissä. Saadun 20 kaavan IV^ mukaisen yhdisteen hydrolyysi suoritetaan ta-vanomaisissa olosuhteissa. Esimerkkejä tällaisista val-: misteista on kuvattu jäljempänä esimerkkiosassa.
·.· Kaavojen III ja III^ mukaiset yhdisteet ovat joko tunnettuja, esimerkiksi FR-patentissa 2 377 417, tai niitä .* 25 voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä tunnetuista tuotteista.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä, joita on edellä kuvattu sekä 10 (e~etynyyli-17 /^-hydroksiestra-4,9 (11) -dien-3-onilla ja 10 /3-etynyyli-17β-asetoksiestra-30 4,9(11)-dien-3-onilla on hyvin mielenkiintoisia farmako logisia ominaisuuksia; ne ovat erityisesti aldosteronin : antagonisteja ja lisäävät natriumdiureesia ja säilyttävät
Orgaanisen kaliumin.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on lisäksi se . . 35 etu, että niillä on vain vähäisiä sekundäärisiä hormonaa- 20 82699 lisiä vaikutuksia.
Reseptoreilla ja in vivo suoritetut kokeet osoittavat, että erityisesti kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat vähemmän antiandrogeenisiä kuin edellä kuvatut anti-5 aldosteroniyhdisteet.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan siis käyttää edullisesti etenkin hoidettaessa korkeata valtimopai-netta ja sydämen toimintavajausta.
Keksinnön mukaisista lääkkeistä voidaan mainita 10 etenkin yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, jossa R on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vetyatomi, 1-3 hiili-atomia käsittävä alkyyliryhmä, hydroksimetyyliryhmä ja fenyyliryhmä, Rt on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vetyatomi, 1-4 hiiliatomia käsittävä alkyyliryhmä ja tio-15 asetyyliryhmä ja X ja Y ovat sellaisia, että joko X esittää hydroksiryhmää ja Y esittää joko ryhmää CH2CH2C02M', jossa M' on vetyatomi tai alkaalimetalliatomi tai Y esittää vetyatomia tai X ja Y esittävät ryhmää: 0-f 20 \ \
Keksinnön mukaisten yhdisteiden joukosta voidaan 25 mainita aivan erikoisesti yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, joiden nimet ovat: - 10B-etynyyli-176-hydroksi-3-okso-19-nor-17a-pregna-4,9(11)-dien-21-karboksyylihapon γ-laktoni, - 10B-(l-propynyyli)-17B-hydroksi-3-okso-19-nor-17a- 30 pregna-4,9(ll)-dien-21-karboksyylihapon γ-laktoni, jalOB- etynyyli-17B-hydroksiestra-4,9(11)-dien-3-oni.
Tarvittava annostus vaihtelee hoidettavan taudin ja annostustavan mukaan; se voi olla esimerkiksi 5-500 mg ja mieluiten 10-200 mg päivässä aikuisella suun kautta annos-35 teltuna esimerkin 1 yhdisteellä.
Il 21 82699
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä käytetään suun kautta, peräsuolen kautta, transkutaanisesti tai suonen sisäisesti. Niitä voidaan määrätä tabletteina, päällystettyinä tabletteina, kapseleina, gelatiinikapseleina, 5 rakeina, emulsioina, siirappeina, suppositoreina ja injektoitavina valmisteina.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan siis käyttää farmaseuttisiin valmisteisiin, joissa sitä on vaikuttavana aineena. Näitä valmisteita tehdään tavanomaisilla 10 menetelmillä. Vaikuttava(t) aine(et) voidaan sekoittaa niissä tavallisesti farmaseuttisissa valmisteissa käytettäviin täyteaineisiin, kuten talkkiin, arabikumiin, laktoosiin, tärkkelykseen, magnesiumstearaattiin, kaakaovoi-hin, vesipitoisiin tai vedettömiin liuottimiin, kasvi- tai 15 eläinrasvoihin, paraffiinijohdannaisiin, glykoleihin, eri laisiin vaahdottajiin, dispersantteihin tai emulgaattoreihin, säilöntäaineisiin.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologinen tutkiminen 20 Tutkimus antialdosteronivaikutuksesta rotan mu-n- uaisten mineralokortikoidireseptoreihin:
Koiraspuoliset Sprague-Dawley EOPS-rotat, jotka painavat 140-160 g ja joiden lisämunuaiset on poistettu 4-6 päivää aikaisemmin, tapetaan ja niiden munuaiset per-25 fusoidaan in situ 50 ml:aan 10 mM tri-0,25M sakkaroosi-Hcl-puskuriin pH 7,4. Sitten munuaiset otetaan pois, kuori poistetaan ja ne homogenisoidaan 0“C:ssa Potter poly-tetrafluorietyleeni-lasi-homogenisaattorin avulla (1 g kudosta 3 ml:aa kohti puskuria), homogenaattia sentrifu-30 goidaan 10 minuuttia 800 g:ssä OeC:ssa.
Tritioidun aldosteronin sitoutumisen estämiseksi glukokortikoidireseptoreihin supernatanttiin lisätään llfl-17B-dihydroksi-21-metyylipregna-l,4,6-trien-20-en-3-onia, steroidia, joka sitoutuu vain glukokortikoidireseptorei-35 hin, 10'6M:na lopullisena konsentraationa. Supernatantti 22 82699 ultrasentrifugoidaan 105 000 g:ssä 60 minuuttia 0°C:ssa. Näin saatuja supernatantin näytteitä inkuboidaan OeC:ssa vakioisessa tritioidun aldosteronin konsentraatiossa (T) kasvavien määrien (0-2500.10‘9M) kanssa kylmää aldosteronia 5 tai tutkittavaa kylmää yhdistettä. Inkubaatioajan (t) jälkeen sitoutuneen tritioidun aldosteronin konsentraatio (B) mitataan hiili-dekstraani-adsorptiotekniikalla.
Sitoutumisen suhteellisen affiniteetin laskeminen: Sitoutumisen suhteellisen affiniteetin (ARL) las-10 kemiseksi tehdään seuraavasti: Piirretään seuraavat 2 käyrää: sidotun tritioidun hormonin prosentuaalinen osuus B/T kylmän vertailuna olevan hormonin konsentraation funktiona ja B/T tutkittavan kylmän yhdisteen konsentraation funktiona. Määritetään suoran yhtälö 150 = (B/T... + 15 B/Teln)/2 B/Tb„ = sitoutuneen tritioidun hormonin prosentuaalinen osuus, kun tämän tritioidun hormonin konsentraatio on (T) inkubaatiossa. B/T„in = sitoutuneen tritioidun hormonin prosentuaalinen osuus kun inkubaatiossa käytetyn tritioidun hormonin konsentraatio on (T) suuressa kylmän 20 hormonin ylimäärässä (2500.10'9M). Suoran I50 leikkauspisteiden ja käyrien avulla voidaan määrittää ne konsentraa-tiot kylmää vertailuna olevaa hormonia (CH) ja tutkittavaa yhdistettä (CX), jotka inhiboivat 50 % tritioidun hormonin sitoutumista reseptoriinsa. Sitoutumisen suhteellinen af-25 finiteetti (ARL) tutkittavalle yhdisteelle määritellään yhtälöstä: ARL = 100 (CH) (CX) 30
Saadut tulokset ovat seuraavat:
II
35 23 8 2 6 9 9
Esimerkin Inkubaatioaika OeC:ssa yhdiste_4 tuntia_24 tuntia 1 510 165 4 70 63 5 6 240 19 8 273 64 9 46 96 15_151_5
Yhdiste P 164 13 10
Yhdiste P on 178-hydroksi-108-(etynyyli)-estr-4,9(11)-dien-3-oni, jota on kuvattu kemiallisen yhdisteenä julkaisussa Bull. Soc. Chim. Fr 1970 no7 s 2556.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden edullisten tera-15 peuttisten ominaisuuksien osoittamiseksi lähimpiin tekniikan tasosta tunnettuihin yhdisteisiin nähden suoritettiin terapeuttisia vertailukokeita kolmella keksinnön mukaisella yhdisteellä (esimerkkien 4, 12 ja 22 mukaisilla yhdisteillä) käyttäen vertailuyhdisteinä tunnettua 108-20 etynyyli-19-nor-A49<11)-pregnadieeni-21-oli-3,20-dionia (yhdiste X), jolla on kaava: 0 : * ^ Jk
CH /k_^CH20H
c JT “] jxr 30 0 sekä spironolaktonia (aldaktoni), jolla on kaava 35 24 8 2 6 9 9 .0--^ rXfc>—1 5 XJ-Jx o' ^ SCCH-.
II J
0 ja joka on yleisimmin käytetty diureettityyppinen lääke-10 aine.
Kokeessa tutkittiin yhdisteiden antiraineralokor-tikoidisia vaikutuksia natriumin siirtymiseen valtimon seinämän kalvon läpi, jolloin on erotettavissa natriumin passiivinen siirtyminen ja natrium-ionin aktiivinen siir-15 tyminen natrium-kalium-pumpun välityksellä. Koe perustui havaintoon, että aldosteroni stimuloi natriumin passiivista ja aktiivista siirtymistä valtimossa. Antimineralo-kortikoidit salpaavat aldosteronireseptorin mineralokor-tikoidivaikutuksen ja pystyvät täten normalisoimaan nat-20 riumin siirtymisen valtimon seinämässä, mikä puolestaan säätelee verisuoniston painetta.
Yhdisteet testattiin in vitro käyttäen verisuoni-mallina rotan (lisämunuainen poistettu) häntävaltimoa. Natriumin siirtyminen arvioitiin yksisuuntaisen 22Na-vir-25 ran isotooppianalyysillä. Tätä varten kaksi liuskaa samasta valtimosta käsiteltiin 22Na:lla ja sitten niitä superfusoitiin samaaikaisesti 37eC:ssa: toista normaalissa fysiologisessa liuoksessa (PSS), jolloin näin saatu 22Na-virta edusti valtimon läpäissyttä kokonaisnatrium-30 määrää (passiivista + Na-K-pumpun aktiivista virtaa), ja toista fysiologisessa liuoksessa, joka sisälsi 4 x 10‘3 M ouabaiinia (33-L-ramnosido-g-strofantidiini). Näissä olosuhteissa ouabaiini salpaa täydellisesti Na/K-pumpun aktiivisuuden ja 22Na-virta edustaa passiivisen natriumin 35 emissiota. Na-K-pumpun aktiivisuus arvioitiin ilman oua-
II
25 82 699 baiinia tai sen kanssa saadun 22Na-virran erotuksen funktiona .
Liuskoja superfusoitiin 12 minuuttia, ja siirtynyt natriummäärä minuuttia kohti määritettiin. Aldosteronin 5 vaikutus natriumvirtaan on annoksesta riippuva (taso 10~8 M:ssa). Tutkittujen yhdisteiden antimineralokortikoidinen vaikutus natriumvirtaan arvioitiin aldosteronin maksimi-vasteen inihibitio-%:eina passiivisen ja aktiivisen nat-riumvirran suhteen. Tästä arvioitiin 22Na-virta valtimos-10 sa joko pelkästään aldosteronin läsnäollessa (10'8 M
PSS:ssä) kahden tunnin aikana (virta A) tai tutkittavan yhdisteen (10’8 M PSS:ssä) läsnäollessa, joka lisättiin tuntia ennen aldosteronin lisäämistä (10'8 M), jolloin 22N-a-virta mitattiin kaksi tuntia myöhemmin (virta B), tai 15 inkuboimalla tutkittavia yhdisteitä PSS:ssä aldosteronin tai muiden tuotteiden puuttuessa (virta C). Virtojen A ja C erotukselle annettiin arvo 100 %, ja tästä laskettiin tutkittavan yhdisteen aiheuttama tämän vasteen inhibitio-%. Kukin koesarja suoritettiin 10 valtimon ryhmällä. Tu-20 lokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
In vitro - 22Na-virta
Tutkittu yhdiste_Aldosteronin inhibitio-% 25 passiivinen_pumppu
Esimerkin 4 yhdiste 100 100
Esimerkin 12 yhdiste 28 60
Esimerkin 22 yhdiste 39 80
Yhdiste X 00 30 Spironolaktoni_0_0
Taulukon tuloksista havaitaan, että keksinnön mukaiset yhdisteet ovat huomattavasti aktiivisempia kuin tunnetut vertailuyhdisteet.
35 26 8 2 6 9 9
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 108-etynyyli-178-hydroksi-3-okso-19-nor-17a- pregna-4,9(11)dien-21-karboksyylihapon γ-laktoni 5 Vaihe A: (17S) 3,3-etyleenidioksi-108-etynyylispiro[estr- 9(11)-en-17,a'-oksiran]5a-oli
Lisätään sekoittaen liuos, jossa on 3,06 g trime-tyylisulfoniumjodidia 60 cm3:ssä dimetyylisulfoksidia, 10 suspensioon, jossa on 4,25 g 3,3-etyleenidioksi-10e-ety- nyyli-5a-hydroksiestra-9(11)-en-17-onia 60 cm3:ssä tetra-hydrofuraania ja 12 can3 2,4 M kaliumtertiobutylaattiliuos-ta tetrahydrofuraanissa. Tunnin reagoimisen jälkeen reak-tioseos kaadetaan veteen, johon on lisätty ammoniumklori-15 dia. Uutetaan etyylieetterillä, orgaaninen faasi pestään, kuivataan, jolloin saadaan 4,5 g haluttua yhdistettä alennetussa paineessa tapahtuneen liuottimen haihduttamisen jälkeen. Yhdiste hienonnetaan heksaanissa, kiteet sentri-fugoidaan, pestään heksaanilla, jolloin saadaan 3,895 g 20 haluttua yhdistettä, sp = 142eC. Etanolista uudelleenki-teyttämisen jälkeen, sp = 144eC.
Analyysi: C23H30O4 = 370,49 Laskettu: C 74,56, H 8,16 % Löydetty: C 74,7, H 8,2 % 25 Vaihe B: 5a,178-dihydroksi-3,3-etyleenidioksiestr-9(ll)-en-17a-yy1i-3-propionitrii1i Jäähdytetään -60°C:seen liuos, jossa on 11 cm3 N-isopropyylisykloheksyyliamiinia 60 cm3:ssä vedetöntä tetra-30 hydrofuraania ja lisätään tipottain 40 cm3 n-butyylilitiu-mia heksaaniin liuotettuna (pitoisuus 15 %), sitten liuos, jossa on 3,5 cm3 asetonitriiliä 10 cm3:ssä vedetöntä tetrahydrof uraania. Näin saadaan suspensio, jota sekoitetaan 15 minuuttia -5 - 10°C:ssa. Sitten lisätään liuos, jossa 35 on 4 g vaiheessa A saatua yhdistettä 20 cm3:ssa tetrahyd- 27 8 2 6 9 9 rofuraania. Huuhdellaan 5 cm3:llä tetrahydrofuraania, annetaan sitten reagoida huoneen lämpötilassa 20 tunnin ajan. Seos kaadetaan ammoniumkloridiliuokseen ja uutetaan eetterillä. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan, 5 jolloin saadaan 9 g öljyä liiiottimen haihduttamisen jälkeen.
Öljy suodatetaan silikageelillä, eluoidaan syklo-heksaanietyyliasetaatti (7-3) seoksella ja erotetaan 340 mg lähtöaineetta, sitten 5 g yhdistettä, joka kiteytetään 10 kiehuvasta eetteristä pystyjäähdyttimen alla. Jäähdytetään, kuivataan, pestään eetterillä, jolloin saadaan 2,827 g haluttua yhdistettä. Sp = 200eC. Kiteyttämällä uudestaan metyleenikloridista saadaan analyyttinen näyte, sp = 203eC.
15 Analyysi: C25H3304N = 411,54
Laskettu: C 72,96, H 8,08, N 3,4 % Löydetty: C 72,8, H 8,2, N 3,4 %
Vaihe C: 108-etynyyli-178-hydroksi-3-okso-19-nor-17a-preg-20 na-4,9(11)-dien-21-karboksyylihapon Y-laktoni
Kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 4 tuntia 30 min suspensiota, jossa on 1,9 g vaiheessa B saatua yhdistettä 30 cm3:ssä väkevää kloorivetyhappoa. Laimennetaan 15 cm3:llä metanolia ja kuumennetaan uudestaan pystyjääh-25 dyttäjän alla puolitoista tuntia, jäähdytetään, laimennetaan vedellä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Pesun, kuivatuksen ja orgaanisen faasin haihduttamisen jälkeen saadaan 1,57 g raakatuotetta.
Tämä yhdiste suodatetaan silikageelillä syklohek-30 saani-etyyliasetaatti (1-1) seoksella, jolloin saadaan 1,225 g puhdistettua yhdistettä, joka hienonnetaan isopro-pyylieetterissä ja sentrifugoidaan kuivaksi. Näin saadaan 1,17 g haluttua yhdistettä, sp = 210eC.
:· : 35
9 R
82699
Esimerkki 2 10B-etynyyli-178-hydroksi-3-oksoestra-4,9( 11 )-dien-17a-kaliumpropanoaatti
Pidetään pystyjäähdyttäjän alla 15 minuutin ajan 5 suspensiota, jossa on 387 mg esimerkissä 1 saatua yhdistettä 4,3 cm3:ssä 0,246 N metanolista kaliumhydroksidia ja 4,3 cm3:ssä vettä. Tislataan saatu liuos kuiviin alennetussa paineessa 50eC:ssa, sitten veden rippeet poistetaan tislaamalla kaksi kertaa absoluuttisesta etanolista. Saa-10 tu vaahto liuotetaan 2 cm3:iin etanolia 95*C:ssa, lisätään eetteriä hitaasti raaputtamalla (noin 6 cm3), lisätään jäätä, kuivataan, pestään runsaalla eetterillä, sitten kuivataan. Näin saadaan 380 mg yhdistettä, sp. 200°C.
Analyysi: C23H2704K = 406,57 15 Laskettu: C 61,22, H 7,13 % Löydetty: C 61,4, H 7,0 %
Esimerkki 3 10B-etenyyli-178-hydroksi-3-okso-19-nor-17-pregna-4,9(11)-dien-21-karboksyylihapon γ-laktoni 20 Liuotetaan 180 mg 108-etynyyli-178-hydroksi-3- okso-19-nor-17a-pregna-4,9(11)-dien-21-karboksyylihapon γ -laktonia (valmistettu esimerkissä 1) 4 cm3:ssä etyyliasetaattia 1 cm3:iin pyridiiniä. Lisätään 19 mg Lindlarin katalysaattoria ja sekoitetaan hydrausatmosfäärissä, kun-25 nes teoreettinen määrä vetyä on absorboitunut eli noin 25 minuuttia. Katalysaattori suodatetaan, huuhdellaan etyyliasetaatilla, suodos laimennetaan vedellä, joka on tehty hieman happamaksi kloorivetyhapolla, orgaaninen faasi de-kantoidaan, pestään vedellä, kuivataan ja konsentroidaan 30 kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan hopeanitraatilla impregnoidulla silikageelillä, eluoidaan eetteri-heksaani(4-1)seoksella, otetaan talteen 150 mg yhdistettä, joka kiteytetään uudestaan isopropyylieetteristä, jolloin saadaan 121 mg haluttua yhdistettä.
35 Sp = 144°C. [a]B: -57248 (c = 1 %, CHC13) 29 8 2 6 9 9
Esimerkki 4 17B-hydroksi-3-okso-10B-( 1-propynyyli)-19-nor-17a-pregna-4,9(11)-dien-21-karboksyylihapon γ-laktoni 5 Vaihe A: 3,3-etyleenidioksi-5a-hydroksi-10B-(1-propynyyli)-estr-9(11)-en-17-oni
Kuplitetaan metyyliasetyleeniä 0-5eC:ssa tunnin ajan 25 cm3:iin 1 M eetteröityä etyylimagnesiumbromidia, 10 joka on laimennettu 25 cm3:llä vedetöntä tetrahydrofuraa-nia. Lisätään 2,15 g 3,3-etyleenidioksi-5a,10B-epoksi-17a-trimetyylisilyylioksiestr-9( 11)-en-17B-karbonitriiliä 10 cm3:ssä tetrahydrofuraania, kuumennetaan 40eC:ssa 2 tuntia 30 minuuttia ja annetaan seistä 16 tuntia huoneen läm-15 pötilassa. Lisätään 0-5*C:ssa 20 cm3 ammoniumkloridiliuosta, uutetaan metyleenikloridillä, pestään vedellä, kuivataan ja konsentroidaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 30 cm3:iin etanolia, lisätään 3 cm3 natriumbikarbonaattia; sekoitetaan 1 tunti, laimennetaan 80 cm3:llä vettä ja uute-20 taan kloroformilla, pestään vedellä, kuivataan ja konsentroidaan kuiviin. Jäännös kiteytetään uudelleen mety-leenikloridi-isopropyylieetteri-seoksesta, jolloin saadaan talteen 1,21 g haluttua yhdistettä, sp = 204eC.
Vaihe B: 25 17B-hydroksi-3-okso-10B-( 1-propynyyli )-19-nor-17- pregna-4,9(11)-dien-21-karboksyylihapon γ-laktoni Lisätään 15 minuutin aikana typpiatmosfäärissä 50eC:ssa liuos, jossa on 3,6 cm3 allyylitetrametyylifosfo-ridiamidaattia 15 cm3:ssä tetrahydrofuraania, liuokseen, 30 jossa on 23 cm3 1,6 M butyylilitiumia heksaanissa ja 20 cm3 vedetöntä tetrahydrofuraania. Tätä liuosta sekoitetaan tunnin ajan -30°C:ssa ja lisätään 5 minuutin aikana 1,78 g edellä saatua yhdistettä.
3 30 8 2 6 9 9 2 tunnin 20 minuutin kuluttua seokseen lisätään 38 cm 2N kloorivetyhappoa, sekoitetaan 30 minuuttia, uutetaan kloroformilla, pestään vedellä, kuivataan ja konsentroidaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 30 cm3:iin etanolia, 5 lisätään 6 cm3 6N kloorivetyhappoa, kuumennetaan noin 50°C: ssa 1 tunti 15 minuuttia. Etanoli tislataan, uutetaan me-tyleenikloridilla, pestään vedellä, kuivataan ja konsentroidaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä, eluoidaan petrolieetteri (kp 60-80°C) etyyliasetaattiseok-10 sella (1-1), jolloin saadaan 920 mg yhdistettä, joka liuotetaan 2 cm3:iin metyleenikloridia, suodatetaan, lisätään 10 cm3 isopropyylieetteriä, konsentroidaan, kunnes liuos kiteytyy, jäädytetään, sentrifugoidaan kuivaksi, jolloin saadaan kuivauksen jälkeen 790 mg haluttua yhdistettä, 15 sp 200°C. /*,7d: 32°c (C = 1 %, CHCl3:ssa).
Esimerkki 5 17/3 -hydroksi-3-okso-10/i - (fenyylietynyyli)-19-nor-lloi -pregna-4,9(11)-dien-21-karboksyylihapon >^-lak-toni 20 Vaihe A: 3,3-etyleenidioksi-5 ^C-hydroksi-10^0 -(fenyylietynyy-: li)-17^-trimetyylisilyylioksiestr-9(11)-en-17/¾ -karbo- nitriili : 50 cm :iin eetteröityä etyylimagnesiumbromidia (IM) : 25 lisätään tipottain 8 cm3 fenyyliasetyleeniä, laimennetaan 35 cm3:llä vedetöntä tetrahydrofuraania ja annetaan seistä huoneen lämpötilassa. Sitten lisätään 6,45 g 5 ¢^,10/3-epoksi-3-okso-17 o(-trimetyylisilyylioksiester-9(11)-en-Πβ-karbonitriiliä, sekoitetaan 4 tuntia huoneen lämpö-30 tilassa, kuumennetaan 1 tunti 35°C:ssa. Jäähdytetään ja reaktioseos kaadetaan ammoniumkloridiliuokseen, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä, kuivataan, konsentroidaan kuiviin, jolloin saadaan 8,9 g yhdistettä. Se kromatografoidaan silikageelillä eluoimalla sykloheksaani-etyy-35 liasetaatti (9-1) seoksella, jolloin saadaan talteen 4,6 g 31 82699 yhdistettä, joka kiteytetään uudestaan heksaanista, jolloin saadaan 3,47 g haluttua yhdistettä (sp = 176°C). Vaihe B: 3,3-etyleenidioksi-5 -hydroksi-10/3 - (fenyyliety-5 nyyli)-estr-9(11)-en-17-oni
Sekoitetaan 3,1 g edellä saatua yhdistettä 31 cm^: 3 un etanolia, lisätään 3,1 cm natriumbikarbonaattia, sitten 1Q crn"^ etanolia, ja jatketaan sekoitusta 2 tuntia.
3
Laimennetaan 100 cm :llä vettä, sentrifugoidaan, pestään 10 vedellä, kuivataan, jolloin saadaan 2,49 g haluttua yhdistettä, sp = 199°C.
Vaihe C: 17/¾ -hydroksi-3-okso-10 /¾ - (fenyylietynyyli) -19-nor-17^ -pregna-4,9 (11) -dien-21-karboksyylihapon ^'"-lakt-15 oni Jäähdytetään -70°C:ssa 10 cm^ 1,6M n-butyylilitium-liuosta heksaanissa, laimennetaan 10 emeillä vedetöntä tet-rahydrofuraania, lisätään sitten tipottain -70°C:ssa 1,6 cm^ N,N,N' ,N1-tetrametyylifosforiallyylidiamidaattia 10 cm^: 20 ssä tetrahydrofuraania ja annetaan reagoida 1 tunnin ajan -10°C:ssa.
Lisätään 865 mg edellä saatua yhdistettä, sekoite- !' taan 15 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuos tehdään happa- "·' 3 3 ; maksi lisäämällä 10 cm 2N kloorivetyhappoa ja 1 cm väke- ; 25 vää kloorivetyhappoa ja sekoitetaan 30 minuuttia. Uutetaan : etyyliasetaatilla, pestään orgaaninen faasi vedellä, kui- .1.· vataan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa.
3 3
Lisätään 25 cm metanolia jäännökseen, sitten 5 cm 6N
kloorivetyhappoa 50°C:ssa tunnin ajan. Jäähdyttämisen jäl-30 keen laimennetaan vedellä ja uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös kromatogra-- · foidaan silikageelillä eluoimalla sykloheksaani-asetyyli- asetaatti-(1-1)-seoksella, jolloin saadaan 5,40 mg halut- * 35 tua yhdistettä.
• «· 32 82699 2 uudelleenkiteyttämisen jälkeen isopropyylieette-ristä ja sitten etanolin vesiliuoksesta yhdiste sulaa 196°C:ssa.
Esimerkki 6 5 17 $ -hydroksi-10 β-^-hydroksiprop-l-ynyyli^-S-okso- 19-nor-17 'X -pregna-4,9(11)-dien-21-karboksyyli-hapon >*~-laktoni Vaihe A: 3, l-etyleenidioksi-S^ -hydroksi-10 -^*3-(2RS-tetra-10 hyd ropy ranyy1i ok si)-prop-1-ynyy1 i/me tyy1is ilyy1i- oksiestr-9(11)-en-17-karbonitriili 30 cm3:iin eetteröityä 0,9M propyylimagnesiumklori- 3 diliuosta lisätään tipottain 4,4 cm 3-(2-tetrahydropyra- 3 nyylioksi)-1-propyyniä 15 cm :ssä vedetöntä eetteriä. Lai-15 mennetaan 20 cm3:llä tetrahydrofuraania ja sekoitetaan 50 minuuttia huoneen lämpötilassa. Lisätään 1,32 g 3,3-etylee-nidioksi-5 *>(_, 10s<L-epoksi-17c< -trimetyylisilyy lioksiestr-9 (11) -en-Πβ -karbonitriiliä ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa, kuumennetaan 1 tunti 35°C:ssa, kaadetaan laimeaan natrium-20 fosfaattiliuokseen. Uutetaan etyyliasetaatilla, pestään ve dellä, kuivataan ja konsentroidaan kuiviin. Jäännös kroma-tografoidaan silikageelillä, eluoidaan petrolieetteri-etyy-liasetaatti-(4-1)-seoksella, jolloin saadaan 1,335 g haluttua yhdistettä.
25 Vaihe B: 3,3-etyleenidioksi-5oi-hydroksi-10 β-^3-(2RS-tetra-hydropyranyylioksi)-prop-l-ynyyli7estr-9(11)-en-17-oni 1,330 g edellä saatua yhdistettä liuotetaan 60 cmJ: 30 iin metanolia. Lisätään 3 cm3 natriumbikarbonaattia ja annetaan reagoida 2 tuntia. Laimennetaan 200 cm3:llä vettä, kiteytetään lisäämällä ymppäyskide, sentrifugoidaan, pestään vedellä, kuivataan, jolloin saadaan 900 mg haluttua yhdistettä, sp = 143°C.
35 Vaihe C: 5 oC -17/9 - dihydroksi-3,3-etyleenidioksi-10/? -/3-(2RS-tetrahydropyranyykioksi) -prop-l-ynyyli_7-19-nor-17 -pergna-9(11)-en-21-karboksyylihapon^-laktoni.
Il 33 8 2 6 9 9 3
Liuokseen, jossa on 12,5 cm butyylilitiumia 1,6 M:ssa heksannissa ja joka on jäähdytetty -50°C:seen, 3 lisätään 12,5 cm vedetöntä tetrahydrofuraania, lisätään sitten -65°C:ssa liuos, jossa on 2,2 cm tetrametyylifos-5 foriallyylitriamidaattia 8 emeissä kuiva tetrahydrofuraania. Jäähdytatään -10°C:seen, -15°C:seen ja annetaan reagoida 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Laimennetaan vedellä, uutetaan etyyliasetaattilla, pestään vedellä, kuivataan ja konsentroidaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä 10 eluoimalla bentseeni-etyyliasetaatti.seolsella (7-3). Saadaan talteen 560 haluttua yhdistettä.
Vaihe D: 17/? -hydroksi-10β-/3-hydroksiprop-l-ynyyli73-okso-19-nor-17o(_-pregna-4,9 (11) -dien-21-karboksyylihapon 15 V^-laktoni 3 555 mg edellä saatua yhdistettä liuotetaan 10 cm : iin metanolia, ja 5 emaliin 6N kloorivetyhappoa ja annetaan reagoida 18 tuntia huoneen lämpötilassa, sitten 1 tunti 60°C:ssa. Jäähdytetään, laimennetaan vedellä, uutetaan me-J 20 tyleenikloridilla, pestään vedellä, kuivataan ja konsent roidaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös kromato-: grafoidaan silikageelillä, eluoidaan sykloheksaani-etyyli- .* asetaatti-(1-1)-seoksella. Erotetaan 350 mg haluttua yhdis- • tettä.
: · 25 Uudelleenkiteyttämisen jälkeen etyyliasetaatista yhdiste sulaa 198°C:ssa. = +31°C + (c = 1 %, CHCl^) .
Esimerkki 7 10/0 -etynyyli-17β-hydroksi-3-okso-19-nor-17O^-pregna-4,6,9(11)-trien-21-karboksyylihapon V^-lak-30 töni
Vaihe A: 3-etoksi-loP -etynyyli-17 ^S-hydroksi-19-nor-17 o(j-pregna-3,5,9(11)-trienkarboksyylihapon -laktoni Liuokseen, jossa on 6,77 g esimerkissä 1 saatua yh-35 distettä 68 emissä dioksaania, lisätään sekoittaen ja ___. I.
34 8 2 6 9 9 3 typpiatmosfäärissä 20 cm etyyliortoformiaattia, sitten 203 mg paratolueenisulfonihapon monohydraattia. 2 tunnin 30 minuutin kuluttua lisätään 0,6 cm^ trietyyliamiinia, 3 kaadetaan sitten 60 cm kyllästettyä natriumbikarbonaatti-5 liuosta. Haluttu yhdiste uutetaan metyleenikloridilla, jolloin saadaan 12,35 g raakatuotetta, joka kromatografoidaan silikageelillä (eluantti:sykloheksaani-etyyliasetaatti (7-3), trietyyliamiini 1 %). Näin saadaan 6,1 g haluttua yhdistettä, sp = 196°C.
10 Vaihe B: 10 β-etynyyli-17 β-hydroksi-3-okso-19-nor-17o^-pregna-4,6,9-trien-21-karboksyylihapon '^•laktoni Liuokseen, jossa on 2,164 g vaiheessa A saatua yhdistettä 43 cm3:ssä 5 % asetonia, lisätään sekoittaen 2,164 g 15 kloorianiliinia. Sekoitetaan 22 tuntia huoneen lämpötilassa, reaktioseos saostetaan 100 emeillä kyllästettyä natriumbi-karbonaatti-vesi-liuosta, jossa on 10 % natriumtiosulfaat-tia (1-1). Uutetaan metyleenikloridilla, pestään vedellä, : kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Näin saadaan 2,1 g raa- • 20 katuotetta, joka kromatografoidaan silikageelillä (eluantti metyleenikloridi-asetoni 4-1) ja eristetään 1,947 g kitey-; tettyä yhdistettä, joka hienonnetaan 10 cm3:iin etyylieet- teriä. Sentrifugoinnin , etyylieetteripesun, vakuumissa kuivauksen jälkeen eristetään 1,847 g yhdistettä, joka 25 liuotetaan etanoli-metyleenikloridiseokseen, metyleeni-kloridi haihdutetaan, jäädytetään, sentrifugoidaan, pestään etanolilla ja kuivataan. Näin saadaan 1,751 g yhdistettä. /c*7d = 243° ± 4'5° (C = °'5 %' CHCI3) .
Analyysi: C23H24°3 30 Laskettu: C 79,28, H 6,94 % Löydetty: C 79,2, H 7,0 %
Esimerkki 8 7c<-(tioasetyyli)-10^-etynyyli-17,^ -hydroksi-3-·: okso-19-nor-17o^-pregna-4,9(11)-dien-21-karboksyy- 35 lihappo
Sekoitetaan 24 tuntia huoneen lämpötilassa typpi- 35 82699 atmosfäärissä seosta, jossa on 1,7 g esimerkissä 7 saatua 3 3 yhdistettä, 85 cm etikkahappoa, 3,4 cm väkevää kloorive- 3 tyhappoa ja 0,85 cm tioetikkahappoa. Kaadetaan kyllästettyyn natriumbikarbonaattivesiliuokseen, uutetaan etyyli-5 asetaatilla, pestään vedellä, jolloin saadaan 2 g hartsia, joka kromatografoidaan silikageelillä (eluantti: syklohek-saani-etyyliasetaatti 3-2), jolloin eristetään 753 mg haluttua amorfista yhdistettä.
Analyysi: C25H28°5S
10 Laskettu: C 70,72, H 6,64, S 7,55 % Löydetty: C 70,5, H 6,7, S 7,3 %
Esimerkki 9 10/3>-etynyyli-17β -hydroksi-3-okso-7oi_-propyyli-19-nor-17oC-pregna-4,9(11)-dien-21-karboksyylihapon 15 "i^laktoni a) Propyylimagnesiumin valmistus 3
Seokseen, jossa on 900 mg magnesiumia ja 27 cm tetrahydrof uraania, lisätään typpiatmos f äärissä ja 30 mi-.·. nuutin aikana 30°C:ssa liuos, jossa on 2,7 cnr n-propyyli- : 20 bromidia 2,7 emissä tetrahydrofuraania. Sekoitetaan yli .' yön huoneen lämpötilassa typpiatmosfäärissä.
; b) Magnesiumyhdisteen lisäys: ♦ · 14 cm3:iin edellä saatua yhdistettä, jota on sekoi- tettu typpiatmos f äärissä -40°C:ssa, lisätään 30 minuutin 25 aikana seuraava liuos: 1,514 g kupari(I)jodidia, 0,69 g li- 3 tiumbromidia 3,7 cm :ssä tetrahydrofuraania ja huuhdellaan 1 cm :llä tetrahydrofuraania. Saatua liuosta sekoitetaan 15 minuuttia -40°C:ssa. Jäähdytetään -70°C:seen ja lisä- v. tään 10 minuutin aikana 1,05 cm3 booritrifluoridieteraat- 30 tia. Sekoitetaan 20 minuutin aikana -70°C:ssa ja lisätään 35 minuutin aikana 923 mg 10 /S-etynyyli-17,3 -hydroksi-3- okso-19-nor-17o(_-pregna-4,6,9 (11)-trien-21-karboksyyliha- **; pon '^-laktonia, jota on valmistettu esimerkissä 7, 50 cm3: 3 : iin tetrahydrofuraania. Huuhdellaan 2 kertaa 5 cm :llä 35 tetrahydrofuraania, sekoitetaan -70°C:ssa. 45 minuutin ku- 36 82699 luttua lisätään 5N kloorivetyhappoa. Liuoksen lämpötilan annetaan nousta huoneen lämpötilaan, sekoitetaan sitten 3 tuntia. Laimennetaan kyllästetyllä natriumkloridin vesi-liuoksella. Uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi 5 pestään laimealla ammoniakilla, sitten vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja jäännös kromatografoi-daan silikageelillä (sykloheksaani-etyliasetaatti 7-3). Eristetään 480mg haluttua yhdistettä. Yhdiste liuotetaan metylee-nikloridi-isopropyylieetteri-seoksella, metyleenikloridi tis-10 lataan jolloin saadaan eritetyksi 460 mg haluttua yhdistettä. Sp- 158°C. [“*·]p= +40°C + 1°C (c = 0,8 % etanolissa).
Analyys l! C26H32°3 = 392'5 Laskettu: C 79,55, H 8,21 % Löydetty: C 79,6, H 8,3 % 15 Kromatografiän aikana eristetään myös 247 mg 7 -isomee riä, jonka liikkuvuus on pienempi ja joka kiteytetään samalla tavalla metyleenikloridi-isopropyylieetteri-seokses-ta, jolloin saadaan 121 mg haluttua yhdistettä, jonka sp = 147°C. 5U7o = -14° + 2° (c = 0,5 % etanolissa).
1 20 Esimerkki 10 17/9 -hydroksi-3-okso-10/3 -(1-propynyyli)-19-nor-17oC-pregna-4,6,9(11)-trien-21-karboksyylihapon : y^-laktoni
Vaihe A: 25 3-etoksi-17 fb -hydroksi-10 β-(l-propynyyli)-19- nor-17oL~pregna-3,5,9(11)-trien-21-karboksyylihappo
Sekoitetaan huoneen lämpötilassa 4 tuntia seosta, jossa on 20,3 g 17β-hydroksi-3-okso-10^ -(1-propynyyli)- 19-nor-17c(.-pregna-3,5,9 (11) -trien-21-karboksyylihapon 30 Ϋ-laktonia, jota on valmistettu esimerkissä 7, 200 cm^: ssä dioksaania, 60 cm etyyliortoformiaattia ja 0,6 g para- 3 tolueenisulfonihapon monohydraattia. Lisätään 2 cm trietyy-liamiinia, kaadetaan sitten hitaasti 200 cm"* natriumbikar-bonaattiliuosta. Sakka uutetaan dikloorimetaanilla. Näin 35 saadaan 31,1 g yhdistettä, joka liuotetaan 100 emaliin di- 3 37 82699 kloorimetaania. Tähän liuokseen lisätään hitaasti 250 cm isopropyylieetteriä, sitten jäätä. Näin saadaan 5,8 g kiteitä, joiden sp = 210°C. Emäliuokset konsentroidaan ja jäännös puhdistetaan kromatografoimalla (eluantti syklohek-5 saani-etyyliasetaatti 7-3). Näin saadaan talteen 13,2 mg identtistä yhdistettä, jonka sp = 210°C.
Vaihe B; 11 β -hydroksi-3-okso-10>e -(1-propynyyli)-19-nor-17cC-pregna-4,6,9(11)-trien-21-karboksyylihapon 10 ^-laktonia
Sekoitetaan huoneen lämpötilassa 22 tuntia seosta, 3 jossa on 5,8 g vaiheessa A saatua yhdistettä, 116 cm 5 % asetonia vedessä ja 5,8 g kloorianiliinia. Kaadetaan seokseen, jossa on 150 g 10 natriumbikarbonaattiliuosta vedes-15 sä ja 150 g natriumtiosulfaattiliuosta.
Uutetaan dikloorimetaanilla. Liuottimet haihdutetaan, jolloin saadaan 6,9 g yhdistettä, joka puhdistetaan silikageelikromatografiällä (eluantti etyyliasetaatti-pet-" rolieetteri). Näin saadaan 5,1 g yhdistettä, joka kitey- ‘ 20 tetään uudestaan liuottamalla dikloorimetaaniin ja lisää- mällä 200 cm^ isopropyylioksidia. Näin saadaan 4,77 g kiteitä. Sp = 248°C.
: Esimerkki 11 10/3 - (1-butynyyli)-11Q -hydroksi-3-okso-19-nor-25 17 o(-pregna-4,9 (11) -dien-21-karboksyylihapon '^r- laktoni Vaihe A: 10β - (1-butynyyli)-3,3-etyleenidioksi)-5 o^-hydroksi-estr-9(ll)—en-17-oni · 30 Kuplitetaan 2 tuntia 30 minuuttia etyyliasetyleeniä ... 2
seokseen, jossa on 330 cm etyylimagnesiumbromidia 0,5N
3 "’· eetteriliuoksessa ja 330 cm tetrahydrofuraania, lisätään sitten yhdellä kertaa 10 g 3,3-etyleenidioksi-5 di , 10oC-• epoksi-17o£ -trimetyylisilyylioksiestr-9 (11) -en-17/S -karbo- 35 nitriiliä. Kuumennetaan 40-50°C:ssa 4 tuntia 30 minuuttia, 38 82699 annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan, seos kaadetaan ammo- niumkloridi-jää-seokseen, dekantoidaan, pestään vedellä, uutetaan kloroformilla, kuivataan, haihdutetaan sitten 3 kuiviin. 12 g saatua yhdistettä liuotetaan 100 cm :iin 5 etanolia 95°C:ssa, lisätään 10 cin natriumbikarbonaattia, sekoitetaan 45 minuuttia, tislataan etanolilla, liuotetaan kloroformiin, pestään vedellä, kuivataan, haihdutetaan sitten kuiviin. 9,3 g näin saatua yhdistettä kromatografoi-daan silikageelillä (eluantti: petrolieetteri:etyyliase-10 taatti (1-1), jossa on 1 % trietyyliamiinia). Saadaan talteen 4,6 g yhdistettä, jonka Rf = 0,35. Tämä yhdiste liuotetaan 10 cm :iin metyleenikloridia. Suodatetaan, lisätään 30 cm"* isopropyylieetteriä, jäädytetään, sitten sentri-fugoidaan ja kuivataan 50°C:ssa. Näin saadaan 240 mg yh-15 distettä, jonka sp = 139°C.
Analyysi: C24H32°4 = 384,52 Laskettu: C 74,97, H 8,39 % Löydetty: C 75,0, H 8,5 %
Vaihe B: 20 10 β - (1-butynyyli)-17^ -hydroksi-3-okso-19-nor-17e^ - pregna-4,9 (11) -dien-21-karboksyylihapon V^-laktoni Lisätään -50°C:ssa 24 cm"* tetrahydrofuraania 24 cm*: iin 1,65M n-butyylilitiumia heksaanissa, lisätään sitten 15 minuutin aikana -50°C:ssa 4 cm* tetrametyylifosforial-25 lyylidiamidaattia liuotettuna 16 cm:iin tetrahydrofuraania. Sekoitetaan 1 tunti -30°C:ssa ja lisätään 1,92 g vaiheessa A saatua yhdistettä 20 cm"*:ssä tetrahydrof uraania.
Annetaan jäähtyä huoneen lämpötilassa, sekoitetaan 2 tuntia, lisätään 0-5°C:ssa 40 cin 2N kloorivetyhappoa, 3Q sekoitetaan 30 minuuttia, uutetaan kloroformilla, pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Näin saadaan 3 g yhdistettä, joka liuotetaan 30 cm"*:iin etanolia, li- 3 . sätään typen alla 6 cm 0,5N kloorivetyhappoa ja kuumenne- X taan 50°C:ssa 2 tuntia. Haihdutetaan kuiviin, liuotetaan 35 metyleenikloridiin, pestään vedellä, haihdutetaan kuiviin.
39 82699 Näin saadaan 2 g yhdistettä, joka kromatografoidaan sili-kageelillä eluoimalla petrolieetteri etyyliasetaattiseok-sella 1-1. Näin saadaan 1,26 g yhdistettä, jonka Rf = 0,22.
3 .
Yhdiste liuotetaan 20 cm :nn isopropyylieetteriä pysty-5 jäähdyttäjän alla. Konsentroidaan puoleen, lisätään ymppäys-kide kiteyttämiseksi, jäädytetään, sentrifugoidaan, pestään jääkylmällä isopropyylieetterillä, kuivataan sitten 50°C:ssa vakuumissa. Näin saadaan 880 mg yhdistettä, joka kiteytetään uudestaan liuottamalla se 8 cm"^:iin isopropyyli-10 eetteriä pystyjäähdyttäjän alla, suodatetaan, konsentroidaan, kunnes sameus on hävinnyt, lisätään ymppäyskide kuumana, jäädytetään, sentrifugoidaan, pestään petrolieette-rillä, kuivataan sitten 50°C:ssa vakuumissa. Näin saadaan 770 mg yhdistettä, sp = 94°C.
15 Analyysi: C25H3o°3 = 378,48 Laskettu: C 79,33, H 7,99 % Löydetty: C 79,5, H 7,2 % = +35° + 1° (c = 1 %, kloroformi)
Esimerkki 12 :: 20 17B -hydroksi-S-okso-lOjö-(1-pentynyyli)-19-nor- 17o(.-pregna-4,9 (11)-dien-21-karboksyylihappo Vaihe A: ; 3,3-(etyleenidioksi)-5o(.-hydroksi-lOyfi - (1-penty- : nyyli)-estr-9(11)-en-17-oni 25 Tehdään kuten esimerkin 11 vaiheessa A käyttämällä lähtöaineina 6,45 g 3,3-etyleenidioksi-5o£, 10 c^-epoksi-17c(.-trimetyylisilyylioksiestr-9(11)-en-17 β-karbonitriiliä, --· jolloin saadaan kromatografian jälkeen 2,61 g haluttua yh distettä. Uudelleenkiteyttämällä 200 mg tätä yhdistettä 30 2 cm^:stä isopropyylieetteriä pystyjäähdyttäjän alla saa-
♦·· Q
daan 140 mg haluttua puhdasta yhdistettä sp = 120 C.
:··.* Analyysi: C25H35°4 = 398,55 -V Laskettu: C 75,34, H 8,6 % . * Löydetty: C 75,1, H 8,7 % * “ 35 Vaihe B: 17,3 -hydroksi-3-okso-10(/Ö - (1-pentynyyli) -19-nor- 40 8 2 6 9 9 17o6-pregna-4,9(11)-dien-21-karboksyylihapon )^-laktoni
Tehdään kuten esimerkin 11 vaiheessa B käyttämällä lähtöaineena 2 g vaiheessa A saatua yhdistettä. Kromato-5 grafian jälkeen saadaan 1,13 g haluttua yhdistettä. Tämä yhdiste kiteytetään uudestaan liuottamalla 2 cm"*: iin mety- 3 leenikloridia ja lisäämällä 10 cm isopropyylieetteriä.
Näin saadaan 970 mg puhdasta yhdistettä, sitten 910 mg toisella uudelleenkiteyttämisellä, sp = 123°C.
10 Analyysi: C26H32°3 = 392,52 Laskettu: C 79,55, H 8,22 % Löydetty: C 79,6, H 8,3 %
CoiJ +41° + (c = %, kloroformi)
Esimerkki 13 15 17/3 -hydroksi-10 Q-(1-butynyyli)-estr-4,9(11)-dien- 3-oni a) 17-asemassa olevan ketonin pelkistäminen Lisätään 385 mg natriumboorihydridiä liuokseen, jossa on 770 mg esimerkin 11 vaiheessa A valmistettua 20 10yS-(1-butynyyli)-3,3- (etyleenidioksi) -5o(_-hydroksiestr- 3 9(11)-en-17-onia 15 cm :ssä etanolia. Sekoitetaan 45 minuuttia, tislataan kuiviin vakuumissa, liuotetaan metylee-nikloridiin, pestään vedellä, kuivataan, haihdutetaan sitten kuiviin. Näin saadaan 770 mg yhdistettä. Sp = 195°C.
25 b) Ketaalin happohydrolyysi: 770 mg edellä saatua yhdistettä liuotetaan typen 3 3 alla 50-60°C:ssa 15 cin :iin etanolia. Lisätään 0,8 cm ‘ 0,5M kloorivetyhappoa. Kuumennetaan 4 tuntia, haihdutetaan kuiviin, liuotetaan metyleenikloridiin, pestään vedellä, 30 haihdutetaan sitten kuiviin. Näin saadaan 750 mg hartsia, joka kromatografoidaan silikageelillä (eluantti petroli-eetteri-etyyliasetaatti 1-1), jonka Rf = 0,33. Näin saadaan 630 mg yhdistettä, joka kiteytetään uudestaan liuottamalla 6 cm^:iin isopropyylieetteriä pystyjäähdyttäjän 35 alla, sitten suodatetaan, konsentroidaan puoleen tilavuu- 41 82699
teen, lisätään ymppäyskide, jäädytetään, sentrifugoidaan, pestään jääkylmällä isopropyylieetterillä, sitten kuivataan. Näin saadaan 486 mg yhdistettä, sp = 95°C. /o(7 +136° +2° (c = 1 %, kloroformi). D
5 Esimerkki 14 17/3-hydroksi-10 β-(1-pentynyyli)-estr-4,9(11)-dien- 3-oni
Tehdään kuten esimerkissä 13 käyttämällä lähtöaineina 570 mg 10/5 - (1-pentynyyli)-3,3-(etyleenidioksi)-5<^. -1Q hydroksiestra-9(11)-en-17-oni, jota on valmistettu vaiheessa A esimerkissä 12. Näin saadaan 280 mg haluttua yhdistettä. /CoLJ·^ - +134° + 2° (c = 1 %, kloroformi).
Esimerkki 15 Π β-hydroksi-10β-(1-propynyyli)-estr-4,9(ll)-dien-15 3-oni
Tehdään kuten esimerkissä 13 käyttämällä lähtöaineina 520 mg 1Q/Ö -(1-propynyyli)-3,3-(etyleenidioksi)-5°C-hydroksiestr-9(11)-en-17-onia, jota on valmistettu esimerkin 4 vaiheessa A. Näin saadaan 260 mg haluttua yhdisti' 20 tettä, sp = 154°C. = 130° + 1° (c = 1 % kloroformi) .
Esimerkki 16 -.5 17/®-hydroksi-3-okso-7<^.-propyyli-10- (1-propynyyli) - . 19-nor-17 o^-pregna-4,9(11)-dien-21-karboksyylihapon V^laktoni *. 25 Tekemällä kuten esimerkissä 9 käyttämällä lähtöai neena esimerkin 10 raukaista yhdistettä saadaan haluttua yhdistettä. Sp = 110°C Rf = 0,2 (eluantti sykloheksaani-etyyliasetaatti: 7-3).
Analyysi: C2?H3405 30 Laskettu: C 79,77, H 8,43 % V: Löydetty: C 76,6, H 8,5 %
Esimerkki 17 7 oi.-tioasetyyli-17/S -hydroksi-3-okso-10yS - (1-. . propynyyli)-19-nor-17 ö(.-pregna-4,9 (11)-dien-21-karb- V 35 oksyylihapon T- laktoni 42 82699
Tekemällä kuten esimerkissä 8 käyttämällä lähtöaineina esimerkin 10 yhdistettä, saadaan haluttu yhdiste.
Rf = 0,1 (eluantti: dikloorimetaani: asetoni 9-2).
Analyysi: C2öH30SO4 = 458,59 5 Laskettu:C 71,20, H 6,89, S 7,31 % Löydetty:C 71 H 6,8, S 7,2 %
Esimerkki 18 10β -(3-hydroksi-l-propynyyli)-17/β -hydroksiestra- 4,9(11)-dien-3-oni 10 a) 17-asemassa olevan ketonin pelkistys
Lisätään 58 mg natriumboorihydridiä +5°C:seen jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 290 mg 3, S-etyleenidioksi-So^.-hydroksi-10^ (2RS-tetrahydropyranyylioksi)-1-propynyy-li7estr-9(11)-en-17-onia, jota on valmistettu esimerkin 6, 15 vaiheen B, mukaisesti ja 6 cm^ metanolia. Sekoitetaan 2 tunnin ajan, laimennetaan vedellä, uutetaan metyleeniklori-dilla, konsentroidaan kuiviin, jolloin saadaan 300 mg yhdistettä.
b) Ketaalin happohydrolyysi: . 20 Edellä saatu yhdiste liuotetaan 6 cm^:iin metanolia, : lisätään 3 cin 5N kloorivetyhappoa, sekoitetaan 1 tunti, laimennetaan vedellä, lisätään ymppäyskide, sentrifugoi-daan, kuivataan, jolloin saadaan 166 mg haluttua yhdistettä. Sp = 204°C uudelleenkiteyttämisen jälkeen rcetylee-25 nikloridi-isopropyylieetteri-seoksesta. faL7D = +124° (c = 1 %, kloroformi).
Esimerkki 19 17 ^ -hydroksi-3-okso-10 β-(1-propynyyli)-19-nor- 17 o(-pregna-1,4,9(11)-trien-21-karboksyylihapon 30 V^-laktoni
Kuumennetaan 20 tuntia pystyjäähdyttäjän alla 2 g esimerkissä 4 saatua yhdistettä, joka on suspendoitu 20 emaliin tolueenia, 3,2 g:n fenyyliseleenianhydridiä läs-• : näollessa, annetaan jäähtyä, kaadetaan natriumbikarbonaat- 35 tiliuokseen, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään natrium-
II
43 82699 hydroksidin vesiliuoksella, kuivataan ja liuottimet haihdutetaan alennetussa paineessa. Silikageelikromatografiän jälkeen (eluantti: metyleenikloridi-asetoni 97-3) saadaan 0,511 g haluttua yhdistettä.
5 IR-spektri (kloroformi) 1764 cm 3: ~V^-laktoni; 1667 cm konjugoitu ketoni; 1631-1608 cm"1; -C=C-.
Esimerkki 20 17/$ -hydroksi-7o(.“metyyli-3-okso-10β - (1-propy-10 nyy 1 i) - 19-nor-17 oi, -pregna- 4,9(11) -dien- 21-karb- oksyylihapon 'V^-laktoni
Sekoitetaan 75 mg kupari(II)kloridia ja 24 mg litium- 3
kloridia 55 cm :iin tetrahydrofuraania ja lisätään inertis-sä atmosfäärissä 2 g esimerkissä 10 saatua yhdistettä. Jääh-15 dytetään +2°/+4°C:seen ja lisätään tipottain 2 tunnin aikana 7,9 cm3 1,05M metyylimagnesiumjodidin eetteröityä liuosta, sekoitetaan 2 tuntia pitämällä +2°C;ssa, lisätään cm 5N kloorivetyhappoa ja annetaan lämmetä huoneen lämpö-tilaan. Reaktioseos uutetaan etyyliasetaatilla, pestään 20 vedellä, sitten ammoniumhydroksidin vesiliuoksella, sitten vedellä, kuivataan ja konsentroidaan kuiviin. Silikageeli-kromatografian jälkeen (eluantti: sykloheksaanietyyliase-*’ taatti 8,5-1,5) saadaan 384 mg 7oL“isomeeriä, sp = 125°C
:: ja 550 mg haluttua 7β -isomeeriä.
25 Analyysi: C25H3()03 = 378,52
Laskettu (7oC-isomeeri:: C 79,33, H 7,99 % Löydetty: C 79,0, H 8,1 %
Laskettu Πβ -isomeeri) : C 79,33, H 7,99 % Löydetty: C 79,3, H 8,0 % y 30 Esimerkki 21 ; · 17^ -hydroksi-3-okso-10/? - (1-propenyyli) -19-nor- 17o^-pregna-4,9(11)-dien-21-karboksyylihapon (Z) V-laktoni
Lisätään 8 cm3 pyridiiniä, sitten 0,29 g Lindlarin : 35 katalysaattoria liuokseen, jossa on 1,45 g esimerkissä 4 44 8 2 6 9 9 3 saatua yhdistettä 32 cm :ssa etyyliasetaattia. Hydrataan 2 tuntia, katalysaattori sentrifugoidaan, pyridiini poistetaan pesemällä 2N kloorivetyhapolla, orgaaninen faasi dekantoidaan, pestään vedellä, kuivataan ja konsentroi-5 daan kuiviin. Jäännös liuotetaan eetteriin, kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla, jäähdytetään, kiteet kuivataan, jolloin saadaan 840 mg haluttua yhdistettä. Sp = 170°C uudel-leenkiteyttämisen jälkeen metyleenikloridi-isopropyylieet-teriseoksesta. £o(7^ = "47° (C = 1 %, kloroformi).
10 Analyysi: C24H30°3 = 366,51 Laskettu: C 78,65, H 8,25 % Löydetty: C 78,4, H 8,4 %
Esimerkki 22 10/2 -(3-kloori-l-propynyyli)-17/9 -hydroksi-3-okso-15 19-nor-17 o(-pregna-4,9(11)-dien-21-karboksyylihapon *>^laktoni
Lisätään 1 g trifenyylifosfiinia liuokseen, jossa on 0,5 g esimerkissä 6 saatua yhdistettä 5 cm^:ssä tetra-hydrofuraania ja 5 emissä hiilitetrakloridia. Kuumenne-: 20 taan 30 minuuttia 80°C:ssa sekoittaen, konsentroidaan kui viin alennetussa paineessa, jäännös kromatografoidaan sili-kageelillä (eluantti: sykloheksaanietyyliasetaatti 9:1, sitten 7-3). Yhdiste puhdistetaan silikageelikromatografi-alla eluoimalla eetterillä, jolloin saadaan 0,38 g ha-25 luttua yhdistettä. Sp = 134°C uudelleenkiteyttämisen jälkeen metyleenikloridi-isopropyylieetteriseoksesta.
/ck]'D +17,5° (c = 1 %, kloroformi).
Analyysi: Cj^Hj^O^Cl = 398,93 Laskettu: C 72,26, H 6,82, Cl 8,88 % 30 Löydetty: C 72,1, H 6,8, Cl 9,2%
Esimerkki 23 6,7-dihydro-17/0 -hydroksi-3-okso-10/? - (1-propynyy-’ li)-31H-syklopropan-(6,7)-19-nor-pregna-4,9(11)— \ dien-21-karboksyylihapon (6c^,7o^,17o^ i'^-laktoni 35 4,04 g:aan trimetyylisulfoksoniumjodidia, joka on 3 45 82699 liuotettu 15 cm :iin dimetyylisulfoksidia, lisätään iner-tissä atmosfäärissä 8,6 cm"* kaliumtertbutylaattia liuotettuna 8,2 emaliin tetrahydrofuraania, sekoitetaan 15 minuuttia, lisätään 2,737 g esimerkin 10 mukaan valmistettua 5 yhdistettä 10 cm"*: iin tetrahydrofuraania ja kuumennetaan 59/60°C:ssa tunnin ajan. Jäädytetään, lisätään 8 cm IN kloorivetyhappoa, laimennetaan kyllästetyllä natriumklo-ridin vesiliuoksella, uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuok-10 sella, sitten kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella. Kuivataan, konsentroidaan kuiviin, puhdistetaan kromatografi-sesti silikageelillä (eluantti: sykloheksaani-etyyliase-taatti 6-4), jolloin saadaan 1,28 g haluttua yhdistettä.
Sp = 243°C uudelleenkiteyttämisen jälkeen isopropanolista. 15 /V?D = -276° (C = 0,5 %, CHCI3)
Analyysi:
Laskettu: C 79,75, H 7,49 % Löydetty: C 79,4, H 7,6 %
Esimerkki 24 *: 20 13/3-etyyli-10/?-etynyyli-17/3-hydroksigona-4,9 (11)- :: dien-3-oni
Vaihe A: 13/3-etyyli-3,3-etyleenidioksi-lO/0-etynyyligon-9 (ll)-en-5b( ,17/0-dioli ;.· 25 Liuotetaan bentseeniin 3,9 g 3,3-etyleenidioksi-5 o( , 10o^-epoksi-13^ -etyyli-17/?-hydroksigon-9 (11) -eniä, joka on valmistettu kuten FR-patentissa 2 377 427, konsentroidaan vakuumissa alennetussa paineessa ja jäännös liuote-3 taan 40 cm :iin etyleenidiamiinia. Lisätään inertissä at-30 mosfäärissä 3,6 g litiumasetylidietyleenidiamiini-komplek-·] siä, kuumennetaan 45°C:ssa ja sekoitetaan 24 tuntia, lisä tään uudelleen 3,9 g kompleksia, sekoitetaan 72 tuntia 48°C:ssa, jäähdytetään, ja kaadetaan ammoniumkloridiliuok-.·.· seen. Uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi pestään 35 vedellä, kuivataan ja liuottimet haihdutetaan alennetussa 46 82699 paineessa. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä (eluantti: sykloheksaani-etyyliasetaatti 1-1), jolloin saadaan 2,3 g haluttua yhdistettä.
Vaihe B: 5 13β -etyyli-10 /3 -etynyyli-17.& -hydroksigona-4,9 (11) - dien-3-oni 3
Lisätään 3,5 cm 6 N kloorivetyhappoa 0,7 g:aan vaiheessa A saatua yhdistettä 7 cm^:ssä metanolia. Kuumennetaan 55°C:ssa 1 tunti, laimennetaan vedellä ja uutetaan 10 metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan, konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa, jäännös kromatografoidaan silikageelillä (eluantti: syklohek-saani-etyyliasetaatti (1-1), saatu yhdiste puhdistetaan uudestaan silikageelikromatografiällä (eluantti: eetteri-15 heksaani 6-4), jolloin saadaan 0,39 g haluttua yhdistettä. Sp = 120°C isopropyylieetteristä uudelleenkiteyttämisen jälkeen. /°(7D = +98,5° (c = 1 %, kloroformi).
Analyysi: C21H26°2 = 310,44 Laskettu: C 81,25, H 8,44 % 20 Löydetty: C 81,1, H 8,7 % 1 Esimerkki 25 13/3-etynyyli-lO/3-etynyyli-17 β-hydroksi-3-okso-18,19-dinor(17o( )pregna-4,9(11)-dien-21-karboksyy-lihapon ^-laktoni 25 Vaihe A: 17 β -etyyli-10 jd -etynyy li-3,3-etyleenidioksi-5 -hydroksigon-9(11)-en-17-oni
Lisätään 2,4 g pyridiniumdikromaattia +4°C:een jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 0,75 g esimerkin 24 vaihees- 3 30 sa A saatua yhdistettä 12 cm :ssä dimetyyliformamidia. Se- ; · koitetaan 1 tunti 30 minuuttia, laimennetaan vedellä ja uutetaan eetterillä. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja konsentroidaan kuiviin. Näin saadaan 0,74 g haluttua yhdistettä.
. 3S Vaihe B: • — 13,8 -etyyli-10 P-etynyyli-17^ö -hydroksi-3-okso- 47 82699 18,19-dinor-(17°()-pregna-4,9(11)-dien-21-karb-oksyylihapon V^-laktoni
Tehdään kuten esimerkissä 4 kohdassa B käyttämällä lähtöaineena 0,95 g edellisessä vaiheessa A saatua yhdis-5 tettä ja annetaan reagoida 65 minuuttia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan ammoniumkloridiliuokseen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa.
3 3
Jäännös liuotetaan 18 cm :iin metanolia, lisätään 9 cm 6N
10 kloorivetyhappoa, kuumennetaan 1 tunti 30 minuuttia 50/55°C: ssa, jäähdytetään, laimennetaan vedellä, uutetaan metyleeni-kloridilla, raakatuote puhdistetaan silikageelikromato-grafialla (eluantti: eetteri-etyyliasetaatti 8,5-1,5), jolloin saadaan 0,26 g haluttua yhdistettä. Sp = 198°C isopro-15 pyylieetteristä uudelleenkoteyttämisen jälkeen. O^J-q ~ +4° (c = 1 %, kloroformi).
Analyysi: C24H28°3 = 364,49 Laskettu: C 79,08, H 7,74 % Löydetty: C 79,1, H 7,8 % 20 Esimerkki 26 10^ö-etynyyli-17/e-hydroksi-17c^-metyyliestra-4,9 (11) -• dien-3-oni .’. : Vaihe A: 3, 3-etyleenidioksi-10^ -etynyyli-5 o( , 17^¾ -dihydrok-: 25 si-17^—metyyliestr-9 (11)-eeni T.‘ Lisätään 15 minuutin aikana -6 5°C:ssa 27 cm3 me- ‘ ‘ tyylilitiumliuosta eetterissä (1,8M) suspensioon, jossa 3 on 3,05 g kuparijodidia 30 cm :ssä tetrahydrofuraania. Sekoitetaan 15 minuuttia, lisätään 713 njg 3,3-etyleenidiok-30 sx-ΐθβ -etynyyli-5 -hydroksiestra-9 (11) -en-17-onia liuotettuna 20 cm^:iin tetrahydrof uraania, sekoitetaan 2 : : ‘ tuntia -65°C:ssa ja annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan.
Sekoitetaan 39 tuntia, jäähdytetään, lisätään kyllästet-tyä ammoniumkloridiliuosta, uutetaan etyyliasetaatilla, . , 35 orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja konsentroi- 48 82699 daan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä (eluantti: sykloheksaani-etyyliasetaatti 6-4), jolloin saadaan 560 mg haluttua yhdistettä.
Vaihe B; 5 10 β -etynyyli-17$ -hydroksi-17«>£ -metyyliestra-4,9 (11) - dien-3-oni
Kuumennetaan 3 tuntia 15 minuuttia inertissä atmosfäärissä 704 mg edellisessä vaiheessa A kuvatulla tavalla 3 3 valmistettua yhdistettä 14 cm :iin etanolia ja 3,5 cm :iin 3 10 5N kloorivetyhappoa. Jäädytetään, lisätään 2 cm ammoniakkia, etanoli haihdutetaan alennetussa paineessa, laimennetaan vedellä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä (eluantti: sykloheksaani-etyyliasetaatti 6-4), jolloin saadaan 472 mg haluttua yh-15 distettä. Sp = 174°C etyylieetteristä kiteyttämisen jälkeen. /o^7D = +65,5° + 2° (c = 0,5 %, kloroformi).
Analyysi:
Laskettu: C 81,24, H 8,44 % Löydetty: C 81,2, H 8,3 % 20 Esimerkki 27 10^-etynyyli-17/3-hydroksi-17oC-etyyliestra-4,9 (11) -| dien-3-oni
Vaihe A: : 3,3-etyleenidioksi-10/ö -etynyyli-5oL, 17/^-dihydr- 25 oksi-17^-etyyliestr-9 (11)-eeni
Lisätään 100 mg kupari(I)bromidia 40 cm :iin metyyli-magnesiumbromidia (0,5 M), joka on jäähdytetty +10°C:een. Sekoitetaan 20 minuuttia, lisätään 1 g esimerkin 1 kohdassa A valmistettua yhdistettä ja jatketaan sekoitusta 30 2 tuntia 30 minuuttia. Kaadetaan kyllästettyyn ammonium- kloridiliuokseen 0°C:ssa, uutetaan metyleenikloridillä, konsentroidaan kuiviin, jolloin saadaan 1,04 g haluttua yhdistettä.
Vaihe B: • 35 10 P-etynyyli-17/?-hydroksi-17 -«^.-etyyliestra- 4,9 (11)-dien-3-oni li 49 8 2 6 9 9
Sekoitetaan 16 tuntia huoneen lämpötilassa, sitten 3 tuntia 40°C:ssa seosta, jossa on 971 mg edellisessä vai- 3 3 heessa A saatua yhdistettä 20 cm :ssä etanolia ja 10 cm : ssä 2N kloorivetyhappoa. Jäähdytetään, neutraloidaan ammo-5 niakilla ja uutetaan metyleenikloridilla. Liuotin haihdutetaan, jäännös kromatografioidaan silikageelillä (eluant-ti: heksaani-etyyliasetaatti 6-4), jolloin saadaan etyyli-eetteristä kiteyttämisen jälkeen 372 mg haluttua yhdistettä. Sp = 147-148°C. ZW7d = + 56° +5° (c = 0,2 %, kloroformi).
10 Esimerkki 28 10 β-etynyyli- 17JÖ -hydroksi-17 oL-propyyliestra-4,9(11)-dien-3-oni Vaihe A: 3,3-etyleenidioksi-10 /3-etynyyli-5o( , 17/β-άΐ-15 hydroksi-17 o(-propyyliestra-9(11)-eeni
Tehdään kuten esimerkin 27 vaiheessa A käyttämällä
O
lähtöaineina 465 mg kupari(I)bromidia, 90 cm etyyliammo-niumbromidin (0,7M) tetrahydrofuraaniliuosta ja 4,650 g esimerkin 1 vaiheen A mukaisesti valmistettua yhdistettä.
;· 20 Etyyliasetaatilla suoritetun uuttamisen ja silikageeli- kromatografiän jälkeen (eluantti: sykloheksaani-etyyliase-·. : taattia), saadaan 4,375 g haluttua yhdistettä.
·.· Vaihe B: ! 10^-etynyyli-17 β -hydroksi-17 oi,-propyyliestra- ;/ 25 4,9 (11) -dien-3-oni • * 3 • · Lisätään 21 cm 5N kloorivetyhappoa liuokseen, jos sa on 4,2 g 3,3-etyleenidioksi-10^-etynyyli-5o(,17^-di-hydroksi-17o(-propyyliestra-9(11)-eeniä, jota on saatu edellisessä A vaiheessa, 130 emeissä etanolia ja kuumenne-30 taan 2 tuntia 30 minuuttia noin 55°C:ssa sekoittaen ja inertissä atmosfäärissä. Konsentroidaan osittain, laimen-netaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä, kuivataan ja **\ konsentroidaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan silika- * ] geelillä (eluantti: sykloheksaani-etyyliasetaatti 8-2), ***: 35 jolloin saadaan 2,8 g haluttua yhdistettä. Sp = 167°C iso- so 82699 propanolista suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen.
= +58,5° +2,5° (c = 0,5 %, kloroformi).
Esimerkki 29 10 /3-etynyyli-17/3 -hydroksi-17 ©(.-butyyliestra-5 4,9(11)-dien-3-oni
Vaihe A; 3,3-etyleenidioksi-10β -etynyyli-5o( , 17 /3 -dihydr-oksi-17o(-butyyliestr-9 (11) -eeni
Sekoitetaan 30 minuuttia +7°C:ssa 100 mg kupari(I)-3 10 bromidia 18 cm :ssa liuosta, jossa on n-propyylimagnesium-bromidia tetrahydrofuraanissa ja lisätään 1 g esimerkin 1 vaiheen A mukaisesti valmistettua yhdistettä liuotettuna 1Q cm^:iin tetrahydrofuraania. Annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, sekoitetaan 45 minuuttia ja kaadetaan jää-15 kylmään kyllästettyyn ammoniumkloridiliuokseen, uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi pestään vedellä, sitten kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, konsentroidaan kuiviin, jäännös puhdistetaan silikageelikromato-grafiällä (eluantti: sykloheksaani-etyyliasetaatti 6-4, 20 jossa on 1 % trietyyliamiinia). Eetteristä kiteyttämi- sen jälkeen saadaan 1 g haluttua yhdistettä. Sp = 130°C.
: Vaihe B; • ; 10/θ-etynyyli-17/0 -hydroksi-17o(,-butyyliestra- 4,9 (11)-dien-3-oni 25 Sekoitetaan 6 tuntia 40°C:ssa, sitten 16 tuntia huo neen lämpötilassa 870 mg vaiheessa A saatua yhdistettä 26 emeissä etanolia ja 34 emeissä 2N kloorivetyhappoa. Seos kaadetaan jääkylmään veteen, tehdään emäksiseksi väkevällä ammoniakilla, uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen 30 faasi pestään vedellä, sitten kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan ja konsentroidaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä (eluantti: sykloheksaani-etyyliasetaatti 6-4), jolloin saadaan isopropyyli-eetteristä uudelleenkiteyttämisen jälkeen 554 mg halut-35 tua yhdistettä, sp = 134°C. Z"°(/D = +45,5° +2° (c = 0,5 %, kloroformi).
si 82699
Analyysi :
Laskettu: C 81,77, H 9,15 % Löydetty: C 82,0, H 9,2 %
Esimerkki 30 5 10/3 -etynyyli-17^ -hydroksi-17c/. - (2-propen-l-yyli) - estra-4,9(11)-dien-3-oni Vaihe A: 3,3-etyleenidioksi-10/J -etynyyli-5 o( ,17/3-dihydrok- si-17o( -(2-propen-l-yyli)-estr-9(11)-eeni 10 Lisätään 10 minuutin aikana liuos, jossa on 1 g 3,3- etyleenidioksi-10/0 -etynyyli-5oC-hydroksiestr-9(11)-en-17-3 3 onia ja 8 cm tetrahydrofuraania, 15,6 :iin 0,9 M allyyli-magnesiumkloridia tetrahydrofuraanissa ja sekoitetaan 4 tuntia. Seos kaadetaan kyllästettyyn ammoniumkloridin vesiliu-15 okseen 0°C:ssa, uutetaan metyleenikloridilla, liuotin haihdutetaan, puhdistetaan silikageelikromatografiällä (eluant-ti: heksaani-etyyliasetaatti 1-1, jossa on 1 % trietyyli-amiinia), jolloin saadaan 987 mg haluttua yhdistettä.
Vaihe B: :* 20 10 β -etynyyli-17/0 -hydroksi-17°( - (2-propen-l-yyli) - estra-4,9 (11) -dien-3-oni ·. : Sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa, sitten 3 tuntia 50°C:ssa 940 mg edellisessä vaiheessa A saatua 3 3 yhdistettä 20 cm :ssä etanolia ja 5 cm 5N kloorivetyhappoa. "/ 25 Jäähdytetään, neutraloidaan ammoniakilla ja uutetaan mety leenikloridilla. Liuotin haihdutetaan, jäännös kromatogra-foidaan silikageelillä (eluantti: sykloheksaani-etyyli-asetaatti 7-3), jolloin saadaan etanolista kiteyttämisen jälkeen 475 mg haluttua yhdistettä. Sp = 150°C.
30 Analyysi: C23H28°2 = -*36,477 Laskettu: C 81,9, H 8,60 % Löydetty: C 82,1, H 8,39 %
Esimerkki 31 1Q /0 -etynyyli-17 /9-hydroksi-17oi,- ( 3-hydroksipropyy-35 li)-estra-4,9(11)-dien-3-oni 52 8 2 6 9 9
Vaihe A; 3,3-etyleenidioksi-10 3 -etynyyli-5 o(, ,17 5-dihydr-oksi-17 o( -/3-(1,1-dimetyylietoksi)-propyyli7estr-9(11)-eeni 5 1) Magnesiumyhdisteen valmistus
Kuvunennetaan 60°C:ssa inertissä atmosfäärissä 16 g magnesiumia 200 emissä tetrahydrofuraania. Lisätään muutamia tippoja 1,2-dibromietaania, sitten 30 minuutin aikana 49,7 g 3-(1,1-dimetyylietoksi)klooripropaania liuotet-10 tuna 100 cm:iin tetrahydrofuraania ja kuumennetaan 3 tuntia pystyjäähdyttäjän alla.
2) Kondensointi
Kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla inertissä atmosfäärissä 64 cm^ edellä valmistettua magnesiumyhdistettä 15 64 emissä etyylieetteriä, lisätään 4 g 3,3-etyleenidioksi- 10/3-etynyyli-5o( -hydroksiestr-9 (11)-en-17-onia, pidetään 42 tuntia pystyjäähdyttäjän alla ja lisätään 2 kertaa 96 cm magnesiumia ja 96 cm etyylieetteriä. Reaktioseos jäähdytetään, lisätään kyllästettyä ammoniumkloridin vesiliuos-20 ta, suodatetaan ja suodos konsentroidaan kuiviin. Jäännös :* kromatografoidaan silikageelillä (eluantti: sykloheksaani- etyyliasetaatti 7-3), jolloin saadaan 2,87 g haluttua yhdistettä.
Vaihe B: 25 10 Ö -etynyyli-17t6 -hydroksi-17o( -/3- (1,1-dimetyyli etoksi) -propyyli/-estra-4,9(11)-dien-3-oni Tehdään kuten esimerkin 26 vaiheessa B käyttämällä lähtöaineina 1,5 g edellisessä vaiheessa A valmistettua yh-3 -j distettä 45 cm :ssä etanolia ja 7,5 cm :ssä 5N kloorivety-30 happoa. Näin saadaan silikageelikromatografiän jälkeen (eluantti: sykloheksaani-etyyliasetaatti 7-3) 0,8 g haluttua yhdistettä.
Vaihe C: . 10 /ö-etynyyli-17β -hydroksi-17 ck - (3-hydroksipropyy- 35 li)-estra-4,9(11)-dien-3-oni
II
53 8 2 6 9 9
Sekoitetaan 2 tuntia 30 minuuttia huoneen lämpötilassa inertissä atmosfäärissä 100 mg edellisessä vaiheessa B saatua yhdistettä liuotettuna 0,2 cm"*: iin dioksaa- 3 nia ja 0,3 cm :iin väkevää kloorivetyhappoa. Seos kaade-5 taan kyllästettyyn natriumbikarbonaatin vesiliuokseen, uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä (eluantti: metyleeniklo-ridi-metanoli 95-5), jolloin saadaan 20 mg haluttua yhdis-10 tettä. Sp = 144°C isopropyylieetteristä sitten 2,2-dimetok-sipropaanista kiteyttämisen jälkeen. /V/D = +36, 5° +2° (c = 0,5 %, kloroformi).
Analyysi:
Laskettu: C 77,92, H 8,53 % 15 Löydetty: C 77,8, H 8,7 %
Esimerkki 32 4',5'-dihydro-10/ö -etynyylispiro(estra-4,9(11)-dien-17,2'(3H)-furan)-3-oni
Lisätään 5 minuutin aikana inertissä atmosfäärissä 20 122 mg tosyylikloridia liuokseen, jossa on 115 mg esimer- . 3 kin 31 mukaan valmistettua yhdistettä 2,3 cm :ssä pyridii-niä ja sekoitetaan 15 tuntia huoneen lämpötilassa. Kaade-·. : taan veteen, jossa on kloorivetyhappoa, uutetaan etyyliase- taatilla, orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja I 25 konsentroidaan kuiviin. Näin saadaan 100 mg raakatuotetta, *V joka puhdistetaan silikageelikromatografiällä (eluantti: ·*· sykloheksaani-etyyliasetaatti 8-2), sp = 126°C isopropyylieetteristä kiteyttämisen jälkeen. = 17° + 2° (c = 0,5 %, kloroformi).
30 Analyysi:
Laskettu: C 82,10, H 8,38 % V: Löydetty: C 82,3, H 8,6 % .1." Esimerkki 33 10 /0-etynyyli-17,3 -asetoksi-17o£- ( 3-hydroksipropyy-‘ ^ 35 li)-estra-4,9(11)-dien-3-oni 54 82699
Vaihe A: 10^ -etynyyli-17/S -asetoksi-17 o( - (3-asetoksipropyy-li)-estra-4,9(11)-dien-3-oni
Sekoitetaan 1 tunti 30 minuuttia inertissä atmos-5 fäärissä 100 mg edellisessä vaiheessa B saatua yhdistettä 0,6 cm^:iin etikkahappoanhydridiä ja 5 mg:aan paratolu-eenisulfonihappoa. Kaadetaan jäiden päälle, lisätään kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta, kuivataan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa ja poistetaan 10 jäljelle jäänyt kloorivetyhappo tolueenin kanssa. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä (eluantti: metyleeniklo-ridi-asetoni 9:1), jolloin saadaan 98 mg haluttua yhdistettä.
Vaihe B: ]_5 Kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla inertissä at mosfäärissä 1 tunnin ajan 70 mg edellisessä vaiheessa C saatua yhdistettä, 17 mg kaliumbikarbonaattia 1 emeissä meta-nolia. Kaadetaan veden ja jään seokseen, uutetaan metylee-nikloridilla, orgaaninen faasi pestään vedellä, sitten kyl-20 lästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä (eluantti: metyleeniklori-di-metanoli 95-5) , jolloin saadaan 60 mg haluttua yhdistettä.
: = +10° + !° (c = 1,2 %, kloroformi).
: 25 Esimerkki 34 3-okso-10^Ö -(1-propynyyli)-17/3 -hydroksi-19-nor-17 o(-pregna-4,9(11)-dien-21-kaliumkarboksylaatti Kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 30 minuuttia typpiatmosfäärissä 1,69 g esimerkissä 4 valmistettua yhdis-30 tettä ja 21,2 cm metanolipitoista kaliumhydroksidia (0,2N) ja 21,2 cm^ vettä. Konsentroidaan kuiviin 50°C:ssa alennetussa paineessa, poistetaan loput vedestä etanolilla. Jäännös liuotetaan eetteriin, sentrifugoidaan, pestään eetterillä, kuivataan alennetussa paineessa 50°C:ssa. Näin saadaan 35 1,92 g raakatuotetta. Liuotetaan 1,7 g tätä yhdistettä 3 55 82699 9 cm :iin haaleata etanolia, liuos suodatetaan, lisä- 3 tään 80 cm eetteriä, lisätään ymppäyskide, jätetään sitten huoneen lämpötilaan, sitten 1 tunniksi +4°C:een, sent-rifugoidaan kiteytynyt yhdiste ja kuivataan alennetussa 5 paineessa 50°C:ssa. Saadaan talteen 1,5 g haluttua yhdistettä- Sp = 248°C. = +34,5° +2° (c = 0,5 % etanolial.
Esimerkki 35 10yö — (1-propynyyli) -17^6 -hydroksi-17 o^-metyyliestra-4,9 (11)-dien-3-oni 10 Vaihe A: 3,3-etyleenidioksi-10/0 - (1-propynyyli) -5o| ,17$ -di-hydroksi-17o(-metyyliestr-9(11)-eeni 5,6 cm :iin eetteröityä metyylimagnesiumjodidia (0,9M) lisätään tipottain inertissä atmosfäärissä 370 mg 3,3-ety-15 leenidioksi-So^-hydroksi-lO^-(1-propynyyli)-estr-9-en-17- onia, joka on valmistettu kuten esimerkin 4 vaiheessa A liu- 3 3 otettuna 4 cm :iin tetrahydrofuraania. Lisätään 10 cm tet- rahydrofuraania, sekoitetaan 1 tunti 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, kaadetaan jääkylmään ammoniumkloridin vesi- 20 liuokseen, kuivataan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa . paineessa. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä (eluant- ti: sykloheksaani-etyyliasetaatti 6-4, jossa on 1 % trietyy- ·* ; liamiinia), jolloin saadaan 281 mg haluttua yhdistettä.
• Sp = 183°C.
25 Vaihe B: * 10/0 - (1-propynyyli)-17/0-hydroksi-17 o^-metyyliestra- 4,9(11)-dien-3-oni
Kuumennetaan 50°C:ssa 1 tunti 30 minuuttia 596 mg edellisen kohdan A mukaan valmistettua yhdistettä 12 cm3: 3 30 ssa etanolia ja 3,2 cm :ssa 5N kloorivetyhappoa. Annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan, kaadetaan jääkylmään veteen, tehdään emäksiseksi ammoniakilla, uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi pestään vedellä, sitten kyllästetyllä ·... natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan ja konsentroidaan 35 kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan 56 8 2699 silikageelillä (eluantti: n-heksaanietyyliasetaatti 6-4), jolloin saadaan 438 mg haluttua yhdistettä. Sp = 130°C eetteristä suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen.
ZW7D = +95° + 3° (c = 0,3 %, kloroformi).
5 Analyysi:
Laskettu: C 81,44, H 8,70 % Löydetty: C 81,4, H 8,9 %
Esimerkki 36 (17R,2'S)2'-oksido-10/?-(1-propynyyli)spiro/estra-10 4,9(ll)-dien-17,5'-l,2-oksatiolan7-3-oni (isomee ri A) ja (17R,2'R)-2'-oksido-10yö-(l-propynyyli)-spiro/estra-4,9(11)-dien-17,5'-1,2-oksatiolan7~3-oni (isomeeri B)
Vaihe A: 15 (17S)-3,3-etyleenidioksi-10^-propynyyli-spiro/estr- 9 (ll)-en-17,2'-oksiran/-5o(.-oli
Lisätään 10 minuutin aikana huoneen lämpötilassa ja typpiatmosfäärissä 16,8 cm^ kaliumtertbutylaatin tet-rahydrofuraaniliuosta (2,4M) 10 g:aan 3,3-etyleenidioksi-2Q 10y5-(1-propynyyli)-5o^-hydroksiestr-9(11)-en-17-oniin, jo ta on valmistettu esimerkin 4 vaiheen A mukaisesti ja joka on liuotettu 140 cin :iin tetrahydrofuraania, lisätään sit- 3 : ten 6,88 g trimetyylisulfoniumjodidia 138 cm :iin dimetyy- : lisulfoksidia ja sekoitetaan 1 tunti. Kaadetaan 200 cm^: 25 ϋπ puoliksi kyllästettyä, jääkylmää ammoniumkloridin vesi-liuosta, uutetaan eetterillä, orgaaninen faasi pestään vedellä, sitten kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan ja konsentroidaan kuiviin. Jäännös kromatogra-foidaan silikageelillä (eluantti: n-heksaani-etyyliasetaat-30 ti 7-3, jossa on 1 % trietyyliamiinia). Näin saadaan 8,79 g haluttua yhdistettä.
Vaihe B: 3, 3-ety leenidioksi-10 ^-etynyyli-5 , 17/ö-dihydrok-si-17 o^-(tertbutyylisulfinyylietyyli)-estra-9(11)-35 eeni 57 8 2 6 9 9
Lisätään 70 minuutin aikana 5°C:ssa 93,8 cm3 (1,6M) butyylilitiumliuosta heksaanissa 19,6 cm3:iin 3 metyylibutyylisulfoksidia 164 cm :ssä tetrahydrofuraania ja sekoitetaan 15 minuuttia. Lisätään 10 minuutin aikana 5 liuos, jossa on 3,13 g edellisessä vaiheessa A saatua yhdistettä 16,2 cm3:ssa tetrahydrofuraania, sekoitetaan 10 minuuttia pitämällä lämpötila +5°C:ssa annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan. Annetaan sekoittua 89 tuntia, jäähdytetään 5°C:ssa, lisätään varovasti 50 cm3 kyllästettyä am-10 moniumkloridin vesiliuosta, kuivataan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan silikageelikromatografiällä (eluantti: metyleenikloridi-asetoni 6-4, jossa on 1 % trietyyliamiinia), jolloin saadaan eristetyksi 1,19 g isomeeriä A ja 2,3 g isomeeriä 15 B (epäpuhdasta).
Vaihe C: 1) 10 β -etynyyli-17 /b-hydroksi-l?*^- (tertbutyylisul-finyylietyyli)-estr-4,9(11)-en-3-oni (isomeeri A) Kuumennetaan 1 tunti 30 minuuttia 50°C:ssa 1,2 g 20 edellisessä vaiheessa B saatua isomeeriä A 20 cm3:ssä eta- 3 nolia ja 20 cm :ssä 5N kloorivetyhappoa. Jäähdytetään, li-:sätään ammoniakkia, konsentroidaan osittain, uutetaan mety-• ; leenikloridilla, orgaaninen faasi pestään vedellä, sitten kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan ja 25 konsentroidaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 20 cm3:iin me-!V tanolia, kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla, jäähdytetään, ' ‘ sentrifugoidaan ja kuivataan 0,92 g haluttua yhdistettä.
Sp = 178°C.
2) 10 β -etynyyli-17 jÖ-hydroksi-17 (tertbutyyli- 30 sulfinyylietyyli)-estr-4,9(11)-en-3-oni (isomeeri B)
Kuumennetaan 2 tuntia 50°C:ssa 2,3 g edellisessä vaiheessa B saatua yhdistettä 68 cm3:ssä etanolia ja 17 cm3: --- ssä 5N kloori vetyhappoa. Jäähdytetään, kaadetaan jääkylmään veteen, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään orgaaninen faa-. . 35 si kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan ja k « 58 8 2 6 9 9 konsentroidaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan silika-geelillä (eluantti: metyleenikloridi-asetoni 6-4), jolloin saadaan 1,266 g haluttua yhdistettä, joka kiinteytetään eetteristä. Sp = 165-166°C.
5 Vaihe D; 1) (17R, 2^)21 -oksido-10y^- (1-propynyyli) -spiro-^/estra-4,9 (11) -dien-17,5' -1,2-oksatiolaani7-3-oni (isomeeri A)
Lisätään 0,415 g N-kloorisukkinimidiä liuokseen, 10 jossa on 1,223 g isomeeri B:tä, joka on saatu edellisen 3 3 vaiheen C2) mukaisesti, 15 cm tetrahydrofuraania ia 7 cm vettä. Sekoitetaan 35 minuuttia, laimennetaan vedellä ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä, sitten natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuok-15 sella, kuivataan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä (eluantti: etyyliasetaatti-sykloheksaani 7-3), jolloin saadaan 1,06 g raakatuotetta. Yhdiste liuotetaan 6 emaliin etanolia, konsentroidaan, kunnes kiteytyminen alkaa, jäähdytetään jää-20 kylmäksi, sentrifugoidaan ja kuivataan 0,586 g haluttua yhdistettä. Sp = 210°C. £o(7D = -5,5° + 2° (C = 0,5 %, kloroformi).
Analyysi:
Laskettu: C 71,84, H 7,34, S 8,34 % 25 Löydetty: C 72,1, H 7,4, S 8,3% 2) (17R,2fR) 2 '-oksido-10yÖ - (1-propynyyli)-spiro-^estra-4,9(11)-dien-17,5'-1,2-oksatiolan7-3-oni (isomeeri B)
Tehdään kuten edellisessä vaiheessa Dl) käyttämäl- 30 lä lähtöaineina 1,068 g vaiheessa Cl) saatua isomeeri 3 3 A:ta 15 cm :ssä tetrahydrofuraania, 7 cm :ssä vettä ja 0,415 g N-kloorisukkinimidiä. Näin saadaan 0,480 g haluttua yhdistettä. Sp = 198°C. Z<\f7D +3,5° + 2° (c = 0,5 %, kloroformi).
Il 59 8 2 6 9 9
Analyysi:
Laskettu: C 71,84, H 7,34, S 8,34 % Löydetty: C 71,5, H7,5, S 8,2%
Esimerkki 37 5 (17S)3'-propyyli-10/8 -(1-propynyyli)-spiro/estra- 4,9(11)-dien-17,5*-oksatsolidin7~2'/3-dioni Vaihe A: 3.3- etyleenidioksi-10/3 - (1-propynyyli) -5ο^ , Ιΐβ -dihydroksi-17oC - (propyyliaminometyyli) -estr-9 (11) — 10 eeni
Kuumennetaan 4 tuntia 140°C:ssa 3 g (17S)-3,3-ety-leenidioksi-10/0 - (1-propynyyli) -spiro^f"estr-9 (11) -en-17, 2' -oksiran7-5oL_olia, jota on valmistettu esimerkin 36 vaiheen A mukaisesti, ja 68 mg paratolueenisulfonihappoa 4,1 3 3 15 cm :ssä tolueenia ja 5,7 cm propyyliamiinia. Jäähdytetään jäähauteessa, uutetaan metyleenikloridilla, orgaaninen faasi pestään natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, sitten vedellä, kuivataan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä (eluant-20 ti: metyleenikloridi-metanoli-ammoniakki 95-5p0,5), jolloin saadaan 3,33 g haluttua yhdistettä.
Vaihe B: 3.3- etyleenidioksi-10 β - (1-propynyyli)-5c( ,17j3-di-hydroksi-17o( -/N-propyyli-N-(etoksikarbonyyli)- 25 amino7-metyyliestr-9(11)-eeni
Lisätään 40 minuutin aikana typpiatmosfäärissä ** 3 11,5 cm etyylikloroformiaattiliuosta kloroformissa 3,3 g: 3 aan edellisessä vaiheessa A saatua yhdistettä 35 cm :ssä trietyyliamiiniliuosta kloroformissa (10-1). Sekoitetaan 30 45 minuuttia, laimennetaan natriumbikarbonaatin vesiliuok sella, dekantoidaan kloroformifaasi pestään vedellä, sitten natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoi-... daan silikageelillä (eluantti: heksaani-etyyliasetaatti -* 35 6-4, jossa on 1 % trietyyliamiinia), jolloin saadaan 3,62 g haluttua yhdistettä.
« 60 82699
Vaihe C: 3,3-etyleenidioksi-5a(.-hydroksi(17S)-3’-propyyli-1θβ -(1-propynyyli)spiro/-estr-9(ll)-en-17,5'-oksatsolidin-2'-oni 5 Kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 1 tunti iner- tissä atmosfäärissä 3,6 g edellisessä vaiheessa B saatua yhdistettä 35 cm3:ssä metanolista kaliumhydroksidia (0,5M). Lisätään jääkylmää vettä, pH säädetään 6:een IN kloorivety-hapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pes-10 tään vedellä, sitten kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa. Näin saadaan 3,25 g haluttua yhdistettä.
Vaihe Di (17S)3'-propyyli-10/3-(1-propynyyli)-spiro^" estra-15 4,9(11)-dien-17,5'-oksatsolidin7-2',3-dioni
Tehdään kuten esimerkin 35 vaiheessa B käyttämällä lähtöaineina 3,2 g edellisessä vaiheessa C saatua yhdistettä, 71 cm3 etanolia ja 18 cm3 5N kloorivetyhappoa. Näin saadaan 2,56 g raakatuotetta, joka hienonnetaan n-pentaa-20 nissa ja kuivataan. Näin saadaan talteen 2,32 g haluttua yhdistettä. Sp = 150°C isopropyylieetteristä suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen. D = -8,5° + 0,5° (c = 1 % kloroformi).
Analyysi: 25 Laskettu: C 76,63, H 8,16, N 3,43 % Löydetty: C 76,4, H 8,3, N 3,4 %
Esimerkki 38 3-okso-10/3-etynyyli-17/fl -hydroksi-19-norpregna-1,4,9 (11) -trien-21-karboksyylihapon y^-laktoni 30 Kuumennetaan 24 tuntia pystyjäähdyttäjän alla 1 g yhdistettä, jota on valmistettu esimerkin 1 vaiheen C mukaisesti, 50 cm3 bentseeniä, 1,4 g dikloorisyanokinonia ja 0,6 g bentsoehappoa. Liuos jäähdytetään, lisätään 10 cm3 IN natriumhydroksidia, uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaa-35 ninen faasi pestään vedellä, sitten natriumkloridin kylläs- >
II
61 82699 tetyllä vesiliuoksella, kuivataan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä (eluantti: metyleenikloridi-asetoni 95-5), jolloin saadaan 508 g haluttua yhdistettä, joka kiteyte-5 tään etyyliasetaatista. Sp = 230°C.
IR-spektri (kloroformi), 3305 cm"1: -C=CH; 1766 cm 1 ) , fv^-laktoni 1669 cm'1 ! "C=0 ) konjugoitu ) (^ketoni 10 1634-1610 cm-1 : -C=C-; 891 cm-1: -C=C- 1,4
Esimerkki 39 10/9 - (2-bromietynyyli)-17/8 -hydroksi-3-okso-19-nor-17«^ -pregna-4,9(11)-dien-21-karboksyylihapon 15 V"-laktoni
Lisätään 178 mg N-bromisukkinimidiä ja 16 mg hopea-nitraattia liuokseen, jossa on 280 mg esimerkissä 1 saatua yhdistettä 6 emissä asetonia. Sekoitetaan 1 tunti huoneen lämpötilassa, laimennetaan reaktioseos vedellä, 20 lisätään 10 % natriumtiosulfaattiliuosta, uutetaan mety-:· leenikloridilla, kuivataan ja konsentroidaan kuiviin.
Jäännös tehdään kiinteäksi isopropyylieetteristä, jolloin . : saadaan 250 mg haluttua yhdistettä. £°(j^ = +2 3,5° (c = 1 % kloroformi).
25 Analyysi: C22H25Br03 ” 429,36
Laskettu: C 64,34, H 5,86, Br 18,61 % Löydetty: C 64,3, H 5,9, Br 18,4 % ] 35

Claims (2)

62 8 2 6 9 9
1 I /-" » 1 puUJ' «] R 1 1 I 1’ : LC C 25 c R2 I R, I n _ c 2 c - II! /-v_^0H 30 /Mt| /XX,, I" I c R 3C I R2 C OH 0A^kJ-\ i4C ‘1 35 69 82699 he hc
10 Isomeerien 7a ja 76 seoksena; seos erotetaan haluttaessa ja 76-yhdisteet saatetaan tarvittaessa reagoimaan dehyd-regenoivan aineen kanssa, jolloin saadaan vastaavat 6(7)-yhdisteet; tai kaavojen IQ, Ι'β, I"B, I3Q, I4B, l5B ja l6B mukaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan trimetyyli- 15 sulfoniumjodidin tai trimetyylisulfoksoniumjodidin kanssa vahvan emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavojen lp, x'd' XV I3D' X4D' X5D Ja I6D mukaiset yhdisteet
20. R, ? R, s? c OH c ^ /0—II: -S /—0H ΐ rt^ : 25 ^ * ί B » Jrb^ rrfcr •y τ* I3D D 35 70 8 2 6 9 9 T C 2 OH R R 0 n ’let/·· rM Ml,. -CM -. MD 10 6a,7a- ja 6β,76-seoksena; ja haluttaessa erotetaan näin saadut isomeerit, ja yhdisteitä Ift, I*A, I"A, l3A, J4A' I I I 1’ I" I I I I T T» TM 5A' 6A, XB' ± B' ί B' A3B' 4B' 5B' A6B' AC' C' C' I3C' I4C' I5C' I6C' ID/ I’d/ I"d# I3Dr I4D' I5D' *6D kä“ sitellään haluttaessa dehydrogenoivalla reagenssilla tai 15 mikro-organismilla, joka kykenee poistamaan vetyä molekyylin 1(2)-asemasta, jolloin saadaan vastaavat yhdisteet, joissa on tyydyttymätön sidos asemassa 1(2); ja kaavojen IA, Ig, 1^ ja ID mukaisia ja vastaavia yhdisteitä, joissa on tyydyttymätön sidos asemassa 1(2), käsi-20 tellään haluttaessa alkaalihydroksidilla tai ammoniakilla, jolloin saadaan vastaavat yhdisteet, joissa X on hyd-roksyyliryhmä ja Y on ryhmä Cl^CI^CX^M', jossa M' on al-kalimetalliatomi tai ammoniumryhmä; ja näin saadut yhdisteet saatetaan haluttaessa reagoimaan hapon kanssa, jol-25 loin saadaan yhdisteet, joissa X on hydroksyyliryhmä ja Y on ryhmä -CHjCI^COjH; ja yhdisteitä, joissa 10-asemassa olevassa substituentissa on hydroksialkyylisubstituentti R, haluttaessa käsitellään hiilitetrabromidilla tai -kloridilla trifenyylifosfiinin läsnäollessa, jolloin saadaan 30 vastaavat bromatut tai kloratut yhdisteet; ja yhdisteitä, joissa 10-asemassa olevassa substituentissa on kolmois-sidos, haluttaessa käsitellään selektiivisesti dehydrogenoivalla aineella, jolloin saadaan vastaavat yhdisteet, joissa 10-asemassa olevassa substituentissa on kaksois-35 sidos; ja yhdisteitä, joissa 10-asemassa on etynyylisub- • 71 82699 stituentti, haluttaessa käsitellään halosukkinimidillä, jolloin saadaan vastaavat yhdisteet, joissa 10-asemassa on substituentti -C=C-Hal; ja 176-asemassa oleva hydroksyyli-ryhmä haluttaessa asyloidaan tai eetteröidään yhdisteissä, 5 joissa 17a-asemassa on vetyatomi, R^-ryhmä tai -CH2-CH2-CH2OH-ryhmä.
1 B 38 r4B 68 82699 R O 9 o Γ5Β kaavojen Ιβ, I'B, l"B, I3B, I4B, IgB ja ΙβΒ mukaisia yhdisteitä käsitellään haluttaessa: joko kaavan R^MgX' mu-10 kaisella organomagnesiumyhdisteellä mahdollisesti kupari-suolan läsnäollessa, jossa kaavassa merkitsee samaa kuin edellä ja X' on halogeeniatomi, tai kaavan (R1)2CuLi mukaisella organometalliyhdisteellä, sitten hapolla, joi-loin saadaan kaavojen Ic, I'c. I"c, 13C, I4C, I5C ja I6C 15 mukaiset yhdisteet
0 R ? B I R
1. R2 n 10 ι?α ^ alk tai (vi) tai ensin trimetyylisulfoniumhalogenidin kanssa 15 vahvan emäksen läsnäollessa, sitten metyyli-tert.butyyli-sulfoksidin kanssa n-butyylilitiumin läsnäollessa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on R' i R2 on C 1 . OH 20 .K 0 c II r- T 'ch2-ch2-s-c(ch3)3 6h 25 ja joka saadaan rikkiatomin suhteen kahden diastereoiso-meerin seoksena; molemmat diastereoisomeerit haluttaessa erotetaan; niiden seos tai kumpikin erikseen saatetaan reagoimaan hapon kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 30 \ /^L/0H f ¥ (f J''*CH2-CH2-S-C(CH3)3 II 35 67 82699 ja joka saadaan kahden diastereoisomeerin seoksena tai yhtenä diastereoisomeerinä; diastereoisomeerit erotetaan tarvittaessa; niiden seos tai kumpikin erikseen saatetaan reagoimaan N-kloori- tai N-bromisukkinimidin kanssa, jol-5 loin saadaan yhdiste, jonka kaava on I^A J 'a Ϊ ‘»A io ja kaavojen Ift, I'A, I"A, I3a, I4a, I5a ja lgA mukaisia yhdisteitä haluttaessa käsitellään alkyyliortoformiaatil-15 la, hapon läsnäollessa, sitten dehydrogenoivalla aineella, jolloin saadaan kaavojen Ιβ, I'B, I"B, I3B, ΐ4β, l5B ja IgB mukaiset yhdisteet 20 l "2 o l a2 II: -f ||! 25 ΓΒ ‘‘b R f f '
30. R2 o U ✓Q2 H: f 2 .OH yy r^v^"
35 I" I
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten steroidi johdannaisten valmistamiseksi, jotka on substituoitu 5 10-asemassa ryhmällä, joka sisältää kaksoissidoksen tai kolmoissidoksen ja joiden yleinen kaava on R i r2 II; ^ ^ x 10 (} T R7 R6 15 jossa R on vetyatomi, enintään 8 hiiliatomia sisältävä alkyyli-, alkenyyli- tai alkinyyliryhmä, jotka voivat olla substituoituja hydroksilla, mahdollisesti esteröidyllä karboksilla, tai halogeeniatomeilla, tai R on fenyyli-, bentsyyli- tai fenyylietyyliryhmä, joka voi olla substi-20 tuoitu hydroksilla tai mahdollisesti esteröidyllä karbok-silla, tai R on hydroksi- tai mahdollisesti esteröity kar-boksiryhmä, tai R on halogeeniatomi; Rg ja R^ muodostavat yhdessä niiden hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat sitoutuneet, syklopropyyliryhmän, tai Rg on vetyatomi ja R^ on 25 R^, jolloin R^ on vetyatomi tai enintään 6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu hydroksilla, mahdollisesti esteröidyllä karboksilla, tai halogeeniatomeilla; R2 on metyyli- tai etyyliryhmä; X on hydroksi-, asetyylioksi-, propionyylioksi-, tai metoksi- tai 30 etoksiryhmä ja Y on joko -CH2CH2C02M, jossa M on vety, alkalimetalli tai ammonium, tai Y on -CH2CH2CH2OH, tai X ja Y muodostavat yhdessä ryhmän 0 35 /0-^ ,0-1 { tai / X_ '_ II 63 82699 tai X ja Y muodostavat yhdessä ryhmän rf \ 5 '·-N-alk jossa alk on enintään 8 hiiliatomia käsittävä alkyyliryh-mä, tai X ja Y muodostavat yhdessä ryhmän O /
10 O -i \ I \ I tai X on hydroksyyliryhmä ja Y on -CH2-CH2-^-OM, jossa M 15 tarkoittaa samaa kuin edellä; tai X on hydroksi-, asetyy-lioksi-, propionyylioksi-, metoksi- tai etoksiryhmä ja Y on vetyatomi tai R^, jolloin on enintään 6 hiiliatomia käsittävä alkyyli-, alkenyyli- tai alkinyyliryhmä; katkoviivat asemissa 1(2) ja 6(7) tarkoittavat mahdollista 20 kaksoissidosta, edellyttäen, että asemassa 6(7) ei voi olla kaksoissidosta, kun Rg ja R^ muodostavat niiden hiiliatomien kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, syklopropyy-liryhmän, katkoviiva 10-asemassa olevassa substituentissa R-C»C- tarkoittaa mahdollisen kolmoissidoksen olemassa-25 oloa, aaltoviiva asemassa 6 ja 7 osoittaa, että substitu-entit Rg ja R^ voivat olla jommassa kummassa mahdollisista a- tai β-asemista, edellyttäen, että R ei voi olla vetyatomi, kun Rg ja R^ tarkoittavat kumpikin vetyatomia, R2 on metyyliryhmä, X on hydroksi- tai asetoksiryhmä ja Y on 30 vetyatomi, katkoviivat asemassa 1(2) ja 6(7) eivät tarkoita kaksoissidosta, ja katkoviiva 10-asemassa olevassa substituentissa osoittaa kolmoissidoksen mahdollista läsnäoloa, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on 35 I. 64 8 2 6 9 9 R' ' R C 2 HI OH jossa R' merkitsee samaa kuin R patenttivaatimuksessa 1, tai substituenttia R, jonka reaktiiviset ryhmät on suo-10 jattu, R2 merkitsee samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 ja K on ketoniryhmän suojaryhmä, saatetaan reagoimaan (i) ensin trimetyylisulfoniumhalogenidin kanssa vahvan emäksen läsnäollessa, sitten asetonitriilin metallijohdannaisen kanssa ja lopuksi käsitellään emäksellä, sitten 15 hapolla, tai yhdiste II saatetaan ensin reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (Alk)2N O p-o-ch2-ch«ch2 20 (Alk)2N^^ jossa Alk on 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, vahvan emäksen läsnäollessa, sitten hapon kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on Ift 25 l R2 30 tai (ii) yhdisteen kanssa, jonka kaava on XMgCH2-CH2-CH2-OB jossa X on halogeeniatomi ja B on hydroksyyliryhmän suo- 35 65 8 2 6 9 9 jaryhmä tai magnesiumalkoholaatti, jolloin happokäsitte-lyn jälkeen saadaan yhdiste, jonka kaava on 1’ A R r jrj-C-·· o 10 ja joka saatetaan mahdollisesti reagoimaan sulfonihapon halogenidin kanssa, jolloin saadan yhdiste, jonka kaava on I" A R C R2 15 '-1 I" tai (iii) pelkistimen kanssa, sitten hapon kanssa, jol-20 loin saadaan yhdiste, jonka kaava on S J*/™ c jTTj y " tai (iv) tai organometallihalogenidin R4MgX tai (R4)2CuLi kanssa, jolloin X on halogeeniatomi, sitten hapon kanssa, 30 jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on I4A R C R H. _^r -':ii ··: 35 c II f'5< *4Α :: jXj 66 82699 tai (v) ensin trimetyylisulfoniumhalogenidin kanssa vahvan emäksen läsnäollessa, sitten kaavan I^N-alk mukaisen primäärisen amiinin kanssa, jossa alk tarkoittaa samaa kuin edellä, hapon läsnäollessa, alkyylikloroformiaatin, 5 vahvan emäksen ja lopuksi hapon kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on IgA R
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, 10B-etynyyli-17B-hydroksi-3-okso-10 19-nor-17a-pregna-4,9(11)-dien-21-karboksyylihapon γ-laktoni tai 10B-(l-propynyyli)-17B-hydroksi-3-okso-19-nor-17a-pregna-4,9(11)-dien-21-karboksyylihapon γ-lakto-ni. 72 82699
FI853254A 1984-08-24 1985-08-23 Foerfarande foer framstaellning av nya steroider, vilka aer substituerade i 10-staellningen med en grupp som innehaoller en dubbel- eller trippelbindning. FI82699C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8413189A FR2569408B1 (fr) 1984-08-24 1984-08-24 Nouveaux steroides substitues en position 10 par un radical comportant une double ou triple liaison, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR8413189 1984-08-24

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI853254A0 FI853254A0 (fi) 1985-08-23
FI853254L FI853254L (fi) 1986-02-25
FI82699B true FI82699B (fi) 1990-12-31
FI82699C FI82699C (fi) 1991-04-10

Family

ID=9307209

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI853254A FI82699C (fi) 1984-08-24 1985-08-23 Foerfarande foer framstaellning av nya steroider, vilka aer substituerade i 10-staellningen med en grupp som innehaoller en dubbel- eller trippelbindning.

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4701449A (fi)
EP (2) EP0313960B1 (fi)
JP (1) JPH0649717B2 (fi)
KR (1) KR940008596B1 (fi)
CN (1) CN1029683C (fi)
AT (2) ATE78826T1 (fi)
AU (1) AU580086B2 (fi)
CA (1) CA1260459A (fi)
DE (2) DE3586427T2 (fi)
DK (1) DK168538B1 (fi)
ES (1) ES8604988A1 (fi)
FI (1) FI82699C (fi)
FR (1) FR2569408B1 (fi)
GR (1) GR852037B (fi)
HU (1) HU194276B (fi)
IE (1) IE64675B1 (fi)
IL (1) IL76096A (fi)
MX (1) MX159930A (fi)
PT (1) PT81020B (fi)
SU (1) SU1470198A3 (fi)
ZA (1) ZA856427B (fi)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2576025B1 (fr) * 1985-01-14 1987-01-23 Roussel Uclaf Nouveaux steroides substitues en position 10, leur procede et les intermediaires de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2594829B1 (fr) * 1986-02-24 1988-06-03 Roussel Uclaf Nouveaux steroides 9 (11) satures substitues en position 10 par un radical comportant une triple liaison, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant
WO1990002781A1 (en) * 1988-09-16 1990-03-22 Lithium Corporation Of America Thermally stable, reactive organometallic compositions containing copper
US5100575A (en) * 1989-09-08 1992-03-31 Fmc Corporation Thermally stable, reactive organometallic compositions containing copper
ATE473759T1 (de) 1998-05-22 2010-07-15 Univ Leland Stanford Junior Bifunktionelle moleküle sowie darauf basierende therapien.
EP2392258B1 (en) 2005-04-28 2014-10-08 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-informatics system
US9062126B2 (en) 2005-09-16 2015-06-23 Raptor Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising receptor-associated protein (RAP) variants specific for CR-containing proteins and uses thereof
FR2917975B1 (fr) * 2007-06-26 2009-10-16 Ceva Sante Animale Sa Compositions et traitement de l'insuffisance cardiaque chez les animaux mammiferes non humains
US20090270356A1 (en) * 2008-04-28 2009-10-29 Ceva Sante Animale Sa Compositions and treatments of heart failure in non-human mammal animals
AU2010216512B2 (en) 2009-02-20 2016-06-30 2-Bbb Medicines B.V. Glutathione-based drug delivery system
WO2010129819A2 (en) 2009-05-06 2010-11-11 Laboratory Skin Care, Inc. Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
CN103145785B (zh) * 2013-03-19 2016-03-02 浙江仙居仙乐药业有限公司 一种醋酸环丙孕酮脱氢物的合成方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3102127A (en) * 1962-06-12 1963-08-27 Syntex Corp 19-methylene-androstane derivatives
US3218316A (en) * 1963-08-26 1965-11-16 Syntex Corp 10beta-ethynyl-19-norandrostane derivatives
US3275622A (en) * 1963-12-18 1966-09-27 Syntex Corp 19-alkylidene-delta4-3, 20-keto pregnanes
FR1519387A (fr) * 1966-04-20 1968-03-29 Hoffmann La Roche Procédé pour la préparation de 19-alcényl-stéroïdes
FR2344286A1 (fr) * 1976-03-16 1977-10-14 Roussel Uclaf Nouveaux derives 17-spirosultines, les g-hydroxy acides correspondants, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2462445A1 (fr) * 1979-07-31 1981-02-13 Roussel Uclaf Nouveaux derives 17-/(hydroxymethyl) (formamido) methylene/steroides, leur procede de preparation et leur application a l'introduction de la chaine laterale hydroxyacetyle
HU179980B (en) * 1979-12-28 1983-01-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for preparing substituted steroid-spiro-oxazolidinone derivatives
US4322416A (en) * 1980-06-27 1982-03-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 10-Alkynyl steroids

Also Published As

Publication number Publication date
KR940008596B1 (ko) 1994-09-24
PT81020A (fr) 1985-09-01
ATE78826T1 (de) 1992-08-15
DK382185A (da) 1986-02-25
AU4662585A (en) 1986-02-27
CN85106995A (zh) 1987-04-01
US4701449A (en) 1987-10-20
FI82699C (fi) 1991-04-10
DE3586427D1 (de) 1992-09-03
FI853254A0 (fi) 1985-08-23
EP0313960A1 (fr) 1989-05-03
EP0176399A1 (fr) 1986-04-02
ES546372A0 (es) 1986-03-01
PT81020B (pt) 1987-12-30
FI853254L (fi) 1986-02-25
DK382185D0 (da) 1985-08-23
MX159930A (es) 1989-10-06
CA1260459A (fr) 1989-09-26
GR852037B (fi) 1985-12-18
JPH0649717B2 (ja) 1994-06-29
CN1029683C (zh) 1995-09-06
DE3569739D1 (en) 1989-06-01
IL76096A (en) 1989-09-10
FR2569408A1 (fr) 1986-02-28
ATE42561T1 (de) 1989-05-15
FR2569408B1 (fr) 1986-10-03
EP0176399B1 (fr) 1989-04-26
HU194276B (en) 1988-01-28
HUT39461A (en) 1986-09-29
DE3586427T2 (de) 1993-01-07
DK168538B1 (da) 1994-04-18
IL76096A0 (en) 1985-12-31
SU1470198A3 (ru) 1989-03-30
IE852075L (en) 1986-02-24
AU580086B2 (en) 1988-12-22
KR860001824A (ko) 1986-03-22
ZA856427B (en) 1986-10-29
IE64675B1 (en) 1995-08-23
JPS6176499A (ja) 1986-04-18
ES8604988A1 (es) 1986-03-01
EP0313960B1 (fr) 1992-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR880001870B1 (ko) 3-케토 △ 4,9,19-노르 스테로이드 유도체의 제조방법
FI81588C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11 -fenyl-17-hydroxi-4,9(10)-estradien-3-oner.
US4814327A (en) 11 β-(4-isopropenylphenyl)estra-4,9-dienes, their production, and pharmaceutical preparations containing same
FI82699B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya steroider, vilka aer substituerade i 10-staellningen med en grupp som innehaoller en dubbel- eller trippelbindning.
HU196825B (en) Process for producing 10-substituted steroids and pharmaceutical compositions comprising the same
KR960013446B1 (ko) 17위치에서 3,4 또는 6개의 결합을 갖는 스피로 고리를 함유한 신규 스테로이드, 그의 제조 방법 및 제조용 중간체, 의약품으로서 그의 용도 및 이것을 함유하는 제약 조성물
KR100287513B1 (ko) 17-스피로푸란-3&#39;-일리덴 스테로이드
FR2598421A1 (fr) Nouveaux produits 19-nor ou 19-nor d-homo steroides substitues en position 11b par un radical phenyle portant un radical alkynyle, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
JPH0826062B2 (ja) ９―α―ヒドロキシステロイド及びその製法
KR20040097201A (ko) 에플레레논의 제조 방법
JPS60209600A (ja) １７―置換エストラジエン又はエストラトリエン及びその製法
CN100354299C (zh) 在11位带有烃取代基的非芳香族雌激素甾族化合物
Claire et al. Synthesis of new 11. beta.-substituted spirolactone derivatives. Relationship with affinity for mineralocorticoid and glucocorticoid receptors
JPH0411558B2 (fi)
NZ256865A (en) 19,11-bridged 4-estrene derivatives and pharmaceutical compositions
CA1065302A (en) 13-ethinyl-steroids and processes for their manufacture
US3983112A (en) 17β-Ethynyl-3,17α-estradiol and derivatives thereof
RO119366B1 (ro) Derivaţi de 19-nor-progesteron cu punte etanică 14 alfa, 17 alfa
JPS5970700A (ja) ７α−アルキル−１７α−プレグン−４−エン−２１，１７−カルボラクトン及び−２１−カルボン酸塩、その製法並びに該化合物を含有する抗アルドステロン作用を有する製薬的製剤
Pouzar et al. Preparation of 7-[O-(carboxymethyl) oxime] derivatives of dehydroepiandrosterone and pregnenolone
JPH0791312B2 (ja) 位置９（１１）が飽和され位置１０が三重結合を含む基により置換された新規なステロイド、その製造方法及び薬剤
RAO et al. Synthesis of new immunogens for the development of radioimmunoassay of levonorgestrel and its 3-oximes
FR2594830A1 (fr) Nouveaux 13 epi ou d-homo steroides substitues en position 10b par un radical comportant une double ou triple liaison, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant
Holland et al. Syntheses of 2α-and 2β-deuterio-testosterones and-androst-4-ene-3, 17-diones

Legal Events

Date Code Title Description
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: HOECHS MARION ROUSSEL

MM Patent lapsed

Owner name: AVENTIS PHARMA S.A.