JPS60209600A - １７―置換エストラジエン又はエストラトリエン及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１７−置換エストラトリエン及びエストラジェ
ン、その製法及びこれを含有する医薬製剤に関する。

従来の技術 米国特許第３５０９１３５号、同第３２３８１９７号及
び同第３７６４５９６号明細書の記載から、１１−及び
／又は１５．１６−位に置換分を有しないエストラジェ
ンが公知である。これら化合物は、アルドステロン拮抗
作用及びゲスタゲン作用を有する。

フランス特許第１４５３２２２号明細書から、１１−及
び１５．１６−位で非置換のエストラトリエンが抗アル
ドステロン作用を有することは公知である。

一般式： ５′ｆ、でのアルキル、アルケニル又はシクロアル場合
に、Ｂは水素原子、炭素原子数５までのアルキル、アル
ケニル又はシクロアルキル基を表わし、／はｃ−ｃ−単
結合又はＣ−Ｃ−二重結合な表わ１〕の新規化合物は、
茜いアルドステロン拮抗作用と共に、強力なゲスタゲン
作用を有する。この新規化合物は、プロゲステロン様作
用な有するから避妊薬としてのその使用の際に、他では
現われる副作用例えば血圧上昇及び＃腫は現われない。

一般式■の１１−及び／又は１５．１６−位で置換され
た新規化合物が従来公知のこの群の化合物よりも優れて
いることが判明した。１１β−アルキル−、アルケニル
又はシクロアルキル置換分はゲスタゲン作用を高め、１
５　、１６ド ーメチレン基はアルドステロン拮抗作用を高める作用な
する。

抗アルドステロン作用に関する試験で、新規化合物は、
公知のスピロノラクトンと同等であることが立証された
。

ウサギ子宮ホモゲネートがらのサイドシル（Ｃｙｔｏｓ
ｏｌ　）及び関連物質としてのＨ３−プロゲステロンの
使用下におけるゲスタゲン作用に関するダスタゲンーレ
セプター結合試験に２いて、この新規化合物はゲスタゲ
ンレセゾターに対して強い親和性を示し、クララベルブ
試験（Ｃｌａｕｂｅｒｇ−Ｔｅｓｔ　）で、０．３　ｑ
の皮下適用の後に・子宮内膜に強力に作用するが、スピ
ロノクトンは５Ｑ１９ではじめて最低作用を示す。

次表に、ゲスタゲンーレセッター結合試験における競争
ファクター（６）を示す。結合力に関す尺 る＾度としてのこの競争ファクターには、試験物質の濃
度と標準物（プロゲステロン）の濃度、双方の化合物が
プロゲステロン−レセプターコンプレックスからのＨ３
−プロゲステロンの同程度の排除を示す試験物質の濃度
と標準物（プロゲステロン）の濃度の割合として定義さ
れるから、Ｋ値か小さいほど、結合力（親和性）は大き
いことを示している。

更に、ゲスタゲン作用に対するクララベルブ試験で測定
されるマクファイル（Ｍ（ｃｐｈａｉｌ−ｗｅｒｔｅ）
も示す。去勢された酸ウサギに１日当りエストラジオー
ル５μＩを６日間にわたり皮下適用する。

７日から１１日には、１日１回、試験すべき物質を皮下
適用Ｊ−る。１２日日目動物を殺し、子宮突起（Ｕｔｅ
ｒｕｓｈ５ｒｎｅｒ）を摘出プレパラートとして、組織
学的に検査した。その組織学的切蔽において、子宮内膜
の分泌変化を測定する。この測定は、マクファイルスケ
ールで行なう（評価工〜４；ｌ＝変化なし、４一完全に
変化）。

限界値としては、群平均でマクファイル値１．５に達す
る最小適用量がこれにあてはまる。

表 Ａ：１９−ツルー３−オキソ−１１β−ビニル−１７α
−プレグナ−４，９−ジエン−２１，１７−カルボラク
トン Ｂ：１１β−メチル−１５β、１６β−メチレン−３−
オキソ−１９−ツルー１７α−プレグナ−４，９−ジエ
ンー２１．１フ〜カルボラクトン Ｃ：１１β−メチル−１９−ツルー３−オキソ−１７α
−プレグナ−４，９−ジエン−２１，１７−カルボラク
トン Ｄｏｌｌβ−ユチ／ｌ／−１９−ツルー３−オキソ−１
７α−プレグナ−４，９−ジエン−２１，１７−カルボ
ラクトン 又 一般式Ｉの新規化合物は、単独で、ｌは製剤中でエスト
ロゲンと組合せて、避妊のために使用することができる
。本発明によれば、新規化合物は、特に避妊を望む婦人
に、かつ危険要因例えば高年令、体重過剰又は喫煙に基
づく血圧上昇かある人で使用される。これら物質の天然
ゾロスタブランジンと比較しうる作用効果に基づき、危
険患者とはみなされない婦人でも、公知製剤に比べて主
観的な安心感及び認容性が高められる。

避妊製剤中での本発明の化合物の適用量は、有利に１日
当り０，５〜５■である。

ゲスタゲン及びエストロゲン作用成分は、避妊製剤中で
有利に、共に、経口適用される。１日当りの適用量は、
有利Ｋ１回で投与される◇コノエストロゲンは、エチニ
ルエストラジオール０．０３〜０．０５〜に相当する量
で投与される。

一般式■の新規化合物は、婦人科障害の処置のための製
剤中でも使用することができる。その好適な作用に基づ
き、本発明の化合物は、特発 に月経前障害例えば頭痛、抑圧性不調、水分簾留 溜及び乳房病の治療のために特に好適である。

月経前障害の治療の際の１日当りの適用量は、約１〜２
０叩である。

新規化合物を基礎とする医薬製剤の形成は、公知方法で
、作用物質を場合によっては、エストロゲン、ガレヌス
製剤に慣用の担持物質、稀釈剤、場合１死よっては、矯
味剤等と組合せて加工し、所望の適用形に変えることに
よって行なう。

有利な経口適用のためには、殊に、錠剤、糖衣光、カプ
セル、丸剤、懸濁液又は溶液か使用される。

非経腸適用のためには、殊に、油溶液例えは、ゴマ油、
ヒマ油及び綿実油中の溶液が好適である。溶解性を高め
るために、俗解助剤例えば安息香酸ベンジル又はベンジ
ルアルコールを使用することができる。

一般式■の新規１７−置換エストラジェン及びエストラ
トリエンは、１１位に水素原子又は炭素原子数５までの
゛アルキルー、アルケニル−又はシクロアルキル基を含
有する。

アルキルとは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
ゾロビル、ブチル及びペンチルであり、アルケニルとは
例えばビニル及び２−プロペニルであり、シクロアルキ
ルとは、例えばシクロプロピル、シクロブチル及びシク
ロペンチルであり、メチル−、エチル−及びビニル基が
　ッ有利である。

一般式Ｉの新規化合物は本発明により、特許請求の範囲
第１３項〜第１６項に記載の方法で製造される。

クタール分解、場合により２２−位に存在するヒドロキ
シ保護基の除去及び水離脱により４゜９−ジエン−３−
ケトンにするために、一般式■又は■の化合物を酸、強
酸のピリジニウム塩又は酸性イオン交換体で処理する。

酸性媒体中で容易に離脱しうるヒドロキシ保護基は、例
えばメトキシメチ／Ｌ／−、エトキシメチル−又はテト
ラヒドロピラニル基である。

酸処理は、公知方法で、一般式■又は■の化合物を水と
混さりうる溶剤例えば水性メタノール、エタノール又は
アセトン中に溶かし、この溶液に、触媒量の鉱酸又はス
ルホン酸例えば塩酸、硫酸、過塩素酸又はり−）ルオー
ルスルホン酸と、ケタール分布及び水離脱及び場合によ
り存在する酸に敏感な保護基の離脱が終るまで作用させ
る。約２０〜１００℃の温度で開始するこの反応は、殊
に商い収率で、ピリジニウム塩、例えばピリジニウムト
シレート又は酸性イオン交換体を用いても実施すること
ができる。

この反応の進行は、分析的な方法で、例えは取出した試
料の薄層クロマトグラフィにより追跡するのがＭオＵで
ある。

方法ａ）又はｂ）で得られた一般式■の１７α−（３−
ヒドロキシノロビル）−又は１７α−（３−ヒドロキシ
ゾロベニル）　−化合物ｋＩ　引続き、自体公知の方法
で閉環して、相応する一般式Ｉの１７−スビローヒＦロ
フランー化合物にするか又は酸化して相応する一般式■
の２Ｘ。

１７−カルゼラクトンにすることができる。

酸化は慣用の酸化剤例えばジョーンズ試薬、クロム酸−
ピリジン、ピリジニウムジクロメート又はピリジニウム
クロルクロメートを用いて実施される。

閉環は、水離脱剤例えばり−）ルオールスルホン酸クロ
リドを用いて、ピリジンの存在で行なう。

方法ｂ）又はＣ）で得られる一般式■の２１゜１７−カ
ルｉラクトンは、引続き、自体公知の方法で還元して１
７α−（３−ヒドロキシプロピル）−４は１７α−（３
−ヒドロキシゾロベニル）−化合物にすることができる
。還元のために、例えば水素化金属例えばリチウムアル
ミニウムヒドリドが好適である。共に還元された３−ケ
ト基は引続き、二酸化マンガンで再酸化することができ
る。

場合により引続（△１１−二重結合の導入は、当業者に
公知の方法で、相応する△５（１０）・９（１１）−ス
テロイドの脱水素により行なう。４　、　ｃｉ−：）エ
ン−３−オン系の５（１０）、９（１０）−ジエン−３
−オン−系への転移は、温和な条件下におけるケタール
化及び脱ケタール化により作用される。

二重結合の移動下におけるケタール化のために、３−ケ
トンをアルキレンジオール例えばエチレンクリコール又
は２．２−ジメチルプロパンジオールで、脱水剤例えば
オルトギ酸トリメチルエステル及び無機酸又はスルホン
酸の存在で、処理する。

Δｇ（１ｏ）・９０１）−ジエン系の保持下におけるケ
タール分解は、室温で、水性の酢酸、蓚酸又は無性ブド
ウ酸中で行なう。

脱水素は、公知方法で、脱水素化剤を用いて実施するこ
とができる。好適な脱水素化剤は、例えば二酸化セレン
及び置換されたｐ−キノン殊に置換されたｐ−ベンゾキ
ノン、例えば２゜３−ジクロル−５，６−シシアンーペ
ンゾキノン（ＤＤＱ）、２，３−ジブロム−５，６−シ
シアンーペンゾキノン、２．３−ジシアン−４−クロル
ーヘンゾキノン、２．３−ジシアン−ベンゾキノン及び
２，３，５．６−チトラクロルーペ／ゾキノン（クロラ
ニル）である。

脱水素は、有機溶剤中例えば塩化メチレン、ジクロルエ
タン、クロルベンゾール、ベンゾ−／ｌ／、）／ジオー
ル、ジオキサン、酢酸エステル、ジエチルエステル、エ
チレングリコール、ジメチルホルムアミド、ニトロペン
ゾール、ジメチルスルスルオキシド等中の置換されたキ
ノンを用いて実施するのが有利である。この反応は、室
温で、又は高められた温度で実施でき、室温で、不活性
ガス下で操作するのが有利である。

置換されたキノンな用いる△５（１０）、９（１１）−
ステロイドの脱水素は、既に、米国特許第３４５３２６
７号明細書中に詳述されている。

二酸化セレンを用いる脱水素は例えばジオキサン中で、
加熱沸騰下に行なう。

Ｃ）法により、一般式■の化合物のケタール分解を、４
．９−ジエン−オン系の形成下に、公知方法で有機又は
無機酸を用いて実施する。

一般式■の化合物を、水と混ざりうる溶剤例えば水性メ
タノール、エタノール又はアセトン中で、有機酸例えば
酢酸又は蓚酸又は無機酸又はスルホン酸例えば塩酸、硫
酸、燐酸、過塩素酸又はｐ−）ルオール酸と共に加熱す
る。約２０〜１００℃の温度で進行するケタール分解は
、例えば薄層クロマトグラフィを用いて行なうことがで
きる。

方法ｄ）Ｋより、一般式■の１７α−（３−ヒドロキシ
プロピニル）−化合物の三重結合を水素化もしくは還元
して、２−もしくはＥ−配置の二重結合にする。

Ｚ−、％ｒ＃！に、ｆｉＬａＸｌＪＬ＆＆１％、Ｓ、４
／この２−配置二重結合を有する化合物は、失活された
資金篇触媒の存在で、アセチレン系三重結合の水素化に
より生じる［　Ｊ、フリート（Ｆｒｉｅｄ　）、Ｊ、Ａ
、エドワーズ（Ｅｄｗａｒｄｓ　）のオルガニック・リ
アクションズ・イン・ステロイドｅケミストリイ（Ｏｒ
ｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ｉｎ　Ｓｔｅｒｏｉ
ｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖａｎ　Ｎｏ５ｔｒａｎｄ　Ｒ
ｅ１ｎｈｏｌｄ　Ｃｏｍｐａｎｙ　）１９７２年１３４
頁及びＨ，０，ハウス（Ｈｏｕｓ）のモデルン・シンセ
テイツク・リアクションズ・（Ｍｏｄｅｒｎ　５ｙｎｔ
ｈｅｔｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）　１９７２年１９頁
参照〕。失活された貴金属触媒の例としては、アミンの
存在における硫酸バリウム上の１０％・にラジウム又は
リンドラ−（Ｌｉｎｄｌａｒ　）　Ｋよる酢酸鉛（川の
添加下における炭酸カルシウム上の５％パラジウムが挙
げられる。水素添加は、１当量の水素の吸収の後に中断
する。

Ｅ−配置の二重結合を有する化合物は、公知方法でのア
セチレン系三重結合の還元により生じる。文献中には、
アルキンをトラン忍−オレフインに変換する一連の方法
、例えば液体アンモニア中でのナトリウムを用いる還元
〔ジャーナル・オシ・アメリカン・ケミカル・ソサエテ
ィ（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅ、５ｏｃ）　６３巻（１９４１年
）２１６頁〕、液体アンモニア中のナトリウムアミドを
用いる還元〔ジャーナル・オシ・ケミカル・ソサエティ
（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　）　１９５５年３５５８頁
〕、低分子量アミン中のリチウムを用いる還元〔ジャ一
ナル・オシ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（Ｊ、
Ａ＋ｎ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、７７　（１９５５年）３３
７８頁〕、ゼランを用いる還元〔・ジャーナル・オシ・
アメリカン・ケミカル・ソサエティ（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅ
ｍ、Ｓｏｃ、９３（１９７１年）３３９５頁及び９４（
１９７１年）６５６０頁〕、ジインジチルアルミニウム
ヒドリド及びメチルリチウムを用いる還元〔ジャーナル
・オシ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（Ｊ、Ａｍ
、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）８９（１９６７年）、５０８５
頁〕及び殊にリチウムアルミニウムヒドリド／アルコレ
ートを用いる還元〔ジャーナル・オシ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサエティ（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）
　８９（１９６７年）４２４５頁〕が記載されている。

もう１つの可能性は、水の存在又は弱酸性媒体中のジメ
チルホルムアミドの存在に？ける硫酸クロム（■）を用
いる三重結合の還元〔ジャーナル・オシ・アメリカン・
ケミカル・ソサエティ（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、
）　８６　（１９６４年）　４３５Ｂ頁〕並びに一般に
、酸化段階の変動下における遷移金属化合物の作用によ
る還元である。

一般式■の出発化合物の製造 処方　ｌ テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５００ＴＲ１中のプロパ
ルギルアルコール−テトラヒドロピラニルエーテル２５
．９の溶液に、アルゴン重下にｎ−ブチルリチウム２３
８７ＦＬモルを滴加し、１５分間後攪拌する。更に、Ｔ
ＨＦ　３００ｄ中の３．３−（２，２−ジメチルプロピ
レン−１，３−ジオキシ）−５α、１０α−エポキシ−
９（１１）−ニストレン−エフ−オン１６．６Ｊｉ’Ｆ
滴加Ｌ、３０分間後攪拌する。引続き、氷水３．５１中
で沈殿させ、酢酸エステルで抽出し、水で中性になるま
で洗浄する。酸化アルミニウムでのクロマトグラフィに
より、３．３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキ
シ）７５α、１０α−エポキシ−１７α−（テトラヒド
ロピラニルオキシゾロビニル）−９（１１）−ニストレ
ン−１，７β−オール２６ｇが得られる。

ＴＨＦ　２００　ｄ中のａ、３−（ｚ、２−ｕメチルト
リメチレンジオキシ）−５α、１０α−エポキシ−１７
α−テトラヒドロピラニルオキシゾロビニル）−９（１
１）−ニストレン−１７β−オール１５．４　ｐの溶液
をトリストリフェニルホスフィン−ロジウム−■−クロ
リド３ｇを用いて水素化する。水素の吸収の後に真空中
で濃縮″″ｇ−る。得られる粗生成物を酸化アルミニウ
ムのクロマトグラフィにかける。３．３−（２゜２−ジ
メチルトリメチレンジオキシ）−５α。

１０α−エポキシ＝１７α−（テトラヒドロピラニルオ
キシ）−ゾロビニル−９（１１）−ニストレン−１７β
−オール１３．８ｇが得られる。

１．３モルのビニルマグネシウムゾロミド溶液９５ｄに
、−３０℃でＣｕ２Ｃ１□１５０ｒｖを加え、この温度
で３０分攪拌“３−る。これにＴ）ＬＦ　１００ｍノ中
の３．３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）
−５α、１０α−エポキシ−１７α−（テトラヒドロピ
ラニルオキシ）−プロピル−９（１１）−ニストレン−
１７β−オール８、５　ｇの溶液を滴加し、−２０℃で
２時間後攪拌する。引続き、冷塩化アンモニウム溶液中
に注ぎ、エーテルで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、真空中で濃縮する・得られる粗生成物
な酸化°アルミニウムのクロマトグラフィにかける。３
．３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−１
１β−ビニル−１７α−（３−テトラヒドロピラニルオ
キシ）−フロピルー９−ニストレン−５α、１７β−ジ
オール６．５ｇが得られる。

処方　２ ＴＨＦ　１００彪中のマグネシウム１．３ｇと２−ブロ
ムプロペン６、５７．９から製造したグリニアル溶液に
、−３０′ＣでＣｕ２Ｃ１２ｔ　ｏ　ｏ　ｍｙを加え。

３０分間後攪拌する。これに、ＴＨＦ　３５　ｍｌ中の
３．３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−
５α、１０α−エポキシ−１７α−〔（３−テトラヒド
ロピラニルオキシ）−プロピル）−９（１１ン−エスト
レンー１７β−オール２．７８Ｎの溶液を滴加し、３時
間後攪拌すると、温度は０℃まで上昇する。引続き塩化
アンモニウム溶液中に注き、エーテルで抽出し、水で洗
浄し、乾燥させ、真空中で濃縮１−る。得られた粗生成
物を酸化アルミニウムのクロマトグラフィにかげる。３
．３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−１
１β−・イソゾロベニル−１７α−（３−テトラヒドロ
ピラニルオキシ）−ソロビル−９−ニストレン−５α、
１７β−ジオール２．４１／が得られる。

処方　３ ｘ−チル４４０　ｗｔ中のマグネシウム７、０７　、ｐ
及び沃化メチル１８．２　ｄから製造したグリニアル溶
液に、−３０℃で塩化銅（Ｉ）　ｌ　ｓ　ｏ　！ｎ９を
加え、コ（７）　温度で３０分間後攪拌１−る。これに
、工−テｋ　ｌ　ＯＯｍｌ中の３．３−（２，２−ジメ
チルトリメテレ／ジオキシ）−５α、ｌｏα−エボ。

キシ−１７α−しく３−テトラヒドロピラニルオキシ）
−ソロビル）−９（１１）−ニストレン−１７β−、ｔ
−ｋｌｏｌｌの溶液を滴加し、この温度で３０分後置拌
する。引続ぎ、塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、エーテ
ルで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ
る。得られる粗生成物を酸化アルミニウムのクロマトグ
ラフィにかげる。３．３−（２，２−ジメチルトリメチ
レンジオキシ）−１１β−メチル−１７α−［（３−テ
トラヒドロピラニルオキシ）−ノロビルクー９−ニスト
レン−５α、１７α−ジオール７．８ｇが得られる。

処方　４ 処方３に記載の条件下に、３．３−（２，２−ジメチル
トリメチレンジオキシ）−５α、１０α−エホキ７−１
７α−〔（３−テトラヒドロピラニルオキシ）−ゾロビ
ル）−９（１１）−ニストレン−１７β−オール５ｇと
エチルマグネシウムブロミドから、３．３−（２，２−
ジメチルトリメチレンジオキシ）−１１β−エチル−１
７α−（（３−テトラヒドロビラニルオキシ）−プロピ
ル）−９−、トレン−８α、１７β−ジオール３．４９
が得られる。

処方　５ 処方３に記載の条件下で、３．３−（２，２−ジメチル
トリメチレンジオキシ）−５α、１０α−エポキシ−１
７α−Ｃ（３−テトラヒドロピラニルオキシ）−プロピ
ル）−９（１１）−ニストレン−１７β−オール４Ｉ及
びプロピルマグネシウムプロミド４ｇから３．３−（２
，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−１１β−ノロ
ビル−１７α−（（３−テトラヒドロピラニルオキシ）
−ノロビルクー９−ニストレン−５α、１７β−ジオー
ル２．２１が得られる。

処方　６ 処方３に記載の条件下で、３．３−１ｍ２．２−ジメチ
ルトリメチレンジオキシ）−５α、１０α−エポキシ−
１７α−〔（テトラヒドロピラニルオキシ＞−ｔ’ロピ
ル：］’−９（１１）−ニストレン−１７β−オール４
．５１及びシクロプロピルマグネシウムプロミドから、
１１β−シクロゾロビル−３，３−（２，２−ジメチル
トリメチレンジオキシ）−１７α−（（３−テトラヒド
ロピラニルオキシ）−ソロビルクー９−エストノン−５
α、１７β−ジオール２．９Ｉｉが得られる。

処方　７ 処方３に記載の条件下で、３．３−（２，２−ジメチル
トリメチレンジオキシ）−５α、１０α−エポキシ−１
７α−〔（テトラ上１口ぎラニルオキシ）−ゾロビル］
　−９（１１）−ニストレン−１７β−オール１．２１
から、１１β−シクロゾロベニル−ａ、３−（ｚ、ｚ−
ジメチルトリメチレンジオキシ）−１７α−（（３−テ
トラヒドロピラニルオキシ）−ゾロビル）−９−ニスト
レン−５α、１７β−ジオール７５０■が得られる。

処方　８ ａ）処方３に記載の条件下で、３．３−（２゜２−ジメ
チルトリメチレンジオキシ）−５α。

１０α−エポキシ−９（ｌｌ）−ニストレン−１７−オ
ン２．５ｙから、１１β−シクロプロピル−３，３−（
２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−５α−ヒド
ロキシ−９−ニストレン−１７−オン１．５ｇが得られ
る。

ｂ）処方１に記載の条件下で、１１β−シクロプロピル
−ａ　、　３−　（２＋’　２−ジメチルトリメチレン
ジオキシ）−５α−ヒドロキシ−９−ニストレン−１７
−オン１１かも、１１β−シクロプロピル−３，３−（
２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−１７−［３
−（デトラヒ）’ｏピラニルオキシ）−ｘ−プロペニル
ツー９−ニストレン−５α、１７β−ジオール１．３９
が得られる。

Ｃ）無水エタノール１２祷中の１１β−シクロプロピル
−３，３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）
−１７−１：３−（テトラヒドロピラニルオキシ）−１
−プロピニル、）−９−エストＶンー５α、１７β−ジ
オール１．２ｇの溶液に、リンドラ−触媒（Ｌｉｎｄｌ
ａｒ−Ｋａｔ＋ｔＬｌｙｓａｔｏｒ）６０１ｎ９を用い
て室温で５時間水素添加する。触媒の濾過の後に濃縮し
、得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィに
より精製する。

１１β−シクロプロピル−３，３−（２，２−ジメチル
−トリメチレンジオキシ）−１７−［３−（テトラヒド
ロピラニルオキシ））−１−（Ｚ）−プロペニル−９−
ニストレン−５α、１７β−ジオ−／ｌ／７５０ダが得
られる。

一般式ｍの出発化合物の製造 処方　９ ａ）　ピリジンｌ　２０ＴＬｌ中の１５α−ヒドロキシ
−エストラ−４，９−−、）エン−３，１７−ジオ／２
０Ｉの溶液に、塩化ベンゾイアＬ／１３．５ｍ／を滴加
し、室温で１時間後攪拌する。引続き、氷水中に注ぎ、
ジクロルメタンで抽出し、重炭酸ナトリウム溶液及び水
で洗浄し、真空中で濃縮する。得られた粗生成物をシリ
カゲルのクロマトグラフィにかける。１５α−ベンゾイ
ルオキシ−エストラ−４，９−ジエン−３＋１７−ジオ
ン２６．２　ｇが得られる。

ｂ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）　２０　Ｏｍｔ
中のトリメチルスルホニウムゾロミ１′８．７ｇノ溶液
を５５％水素化ナトリウム１．６２５　ＩＩと共に１時
間攪拌する。これに、１５α−ベンゾイルオキシ−エス
トラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオン４．９ｇを加
え、１０分間攪拌し、次いで、氷水中に注入する。引続
き、水相をジクロルメタンで抽出し、得られる粗生成物
をシリカゲルでのクロマトグラフィにより精製する。１
５β、１６β−メチレン−エストラ−４、９−ツエン−
３，１７−ジオン２．０７１１が得られる。

ＩＲ：　１７１０，１６６０．ｔｓａｏｃＩＩＬ−”。

Ｕｖ：６３ｏ２−２００００゜ Ｃ）　ジクロルメタン２５ｍＡ中の１５β、１６β−メ
チレン−エストラ−４，９−ジエン−３゜１７−ジオン
１０，９の溶液を２．２−ジメチルプロペンジオール−
１，３１０Ｊ／、Ｏ−ギ酸トリエチルエステル１２．７
ｍ及びＩ）−）ルオールスルホン酸１２．７＋ｍと共に
室温で２０分間攪拌する。引続き、トリエチルアミンを
加え、水で洗浄する。蒸発濃縮の後に、得られる粗生成
物をシリカゲルのクロマトグラフィにかける。融点１５
９．６℃の３．３−（２，２−ジメチルトリメチレンジ
オキシ）−１Ｓβ、１６β−メチレン−エストラ−５（
１０）、９（１１）−ジエン−１７−オン８．２０　Ｉ
Ｉが得られる。

ＩＲ：ｌ　７１　ｏｆｆｉ−”。

Ｕｖ：ε２４２＝１８５０゜ 〔α）Ｄ＝＋２２３゜ ｄ）ジクロルメタン２００−中の３．３−（２゜２−ジ
メチルトリメチレンジオキシ）−１５β。

１６β−メチレン−エストラ−５（１０）、８（１１）
−ツエン−１７−オン３２．２ｉ９の溶液に、水冷下に
順次にヘキサクロルアセトン１．２６　ｒＬｔ及び３０
％過酸化水素１４．５ｍを加え、室温で２４時間攪拌す
る。引続き、チオ硫酸ナトリウム溶液及び水で洗浄し、
乾燥させ、濃ｍ１−る。得られる粗生成物を酸化アルミ
ニウムのクロマトグラフィにかける。融点１７３．４℃
の３．３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）
−５α、１０α−エボ千シー１５，７ｒｉ・１６β−メ
チレン−ニストレー９（１１）−エン−１７−オン１７
、５　ｊｉが得られる。

ｅ）テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２０　ｏａｔ中の３
．３−（２，２−ジメチルトリメチレン・ジオ青シ）−
５α、ｉｏα−エポキシ−１５β、１６β−メチレン−
ニストレー９（１１）−エン−１フーオン１１．４．９
の溶液に、水冷下にカリウムメチレート４５．４．９及
びプロピレングリコ−）＆１７ゴを加え、３０分間攪拌
する。引続き氷水中に注ぎ、硫酸で中和し、酢酸エステ
ルで抽出し、水で洗浄し、真空中で濃縮する。３．’３
−（２゜２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−５α。

ｌＯα−エポキシ−１５β、１６β−メチレン−１７α
−（３−ヒドロキシ−プロピニル）−ニストレー９（Ｉ
Ｉ）−エン−１７β−オール１２、１　ｇが得られる。

ｆ）ＴＨＦ１７５ａ中の３．３−（２，２−ジメチルト
リメチレンジオキシ）−５α、１０α−エボキ７−１５
β、１６β−メチレン−１７α−（３−ヒドロキシゾロ
ビニル）−ニストレー９（１１）−エン−１７β−オン
１１．９Ｉ！の溶液Ｋ、）リストリフェニルホスフィン
−塩化ロジウム（Ｉ）　２．５　ＩＩ＆用いて水素添加
する。水素１０９０ｄの吸収の後に真空中で濃縮し、酸
化アルミニウムのクロマトグラフィにかける。３．３−
（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−５α、１
０α−エポキシ−１５，７７，１６β−メチレン−１７
α−（３−ヒドロキシプロピル）−ニストレー９（１１
）−エン−１７β−オール９．７ｇが得られる。

ｇ）処方３に記載の条件下に３．３−（２，２−ジメチ
ルトリメチレンジオキシ）−５α、１０α−エポキシ−
１５β、１６β−メチレン−１７α−（３−ヒドロキシ
プロピル）−ニストレー９（１１）−エン−１７β−オ
ール６ｇから、３゜３−（２，２−ジメチルトリメチレ
ンジオキシ）−１１β−メチル−１５β、１６β−メチ
レン−１７α−（３−ヒドロキシプロピル）−ニストレ
ー９−エン−５α、１７β−ジオール３．９２が得られ
る。

ｈ）例３１））に記載の条件下に、３．ａ−（２゜２−
ジメチルトリメチレンジオキシ）−１１β−メチル−１
５β、１６β−メチレン＝１７α−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−ニストレー９−工／−５α、１７β−ジオー
ル３．８１から、３．３−（２，２−ジメチルトリメテ
レ／ジオ干シ）・・５α−ヒドロキシ−１１β−メチル
−１５β、１６β−メチレ／−１９−ツルー１７α−プ
レタネ−９−エン−２１，１フーカルメラクトン２．８
９が得られる。

ＩＲ：３３５０，１７６０ｃｒＩＬ−１゜処方　１０ ａ）処方３に記載の条件下に、３．３−（２゜２−ジメ
チルトリメチレンジオキシン−５α。

工０α−エポキシ−１５β、１６β−メチレン−１７α
−（３−ヒドロキシプロピル）−ニストレー９（１０）
−エン−１７β−オール５＆がら、３．３−（２，２−
ジメチルトリメチレンジオキシ）−５α−ヒドロキシ−
１５β、１６β−メチレン−１１β−ビニル−１７α−
（３−ヒドロキシプロピ）Ｌ／）−ニストレー９−エン
−５α、１７β−ジオール２．７αが得られる。

ｂ）処方３に記載の条件下に、３．３−（２゜２−ジメ
チルトリメチレン、ジオキシ）−５α−ヒドロキシ−１
５β、１６β−メチＬ／ンー１１β−ビニル−１７α−
（３−ヒドロキシプロピル）−ニストレー９（１１）−
エン−１７β−オー／ｌ／　２．６１１から、３．３−
（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−５α−ヒ
ドロキシ−１５β、１６β−メチレンーエ１β−ビニル
ー１９〜ツルー１７α−ゾレグネー９−二ンー２１．１
７−カルボラクトン１．９ｇが得られる。

ＩＲ：　３３５０　、１７６０ｃｍ−”。

処方　１１ ａ）処方３に記載の条件下に、３．３−（２゜２−ジメ
チルトリメチレンジオキシ）−５α。

１０α−エポキシ−１５β、１６β−メチレン−１７α
−（３−ヒドロキシプロピル）−ニストレー９（１０）
−エン−１７β−オール４．５ｙから、１１β−シクロ
プロピル−３，３−（２゜２−ジメチルトリメチレンジ
オキシ）−１５β１６β−メチレン−１７α−（３−ヒ
ドロキシプロピ／Ｌ／）−ニストレー９−エン−５α、
１７β−ジオーｋ　３．１５　、？が得られる。

ｂ）例３ｂ）に記載の条件下に１１β−シクロプロピル
−３，３−（２，２〜ジメチルトリメチレンジオキシ）
−１Ｓβ、１６β−−メチレン−１７α−（３−ヒドロ
キシプロピル）−ニス）７−９−ｚｙ−５α、１７β−
ジオ−／９３．１ｇから、１１β−シクロプロピル−３
，３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−５
α−ヒドロキシ−１５β、１６β−メチレン−１９−ツ
ルー１７α−プレタオン−−二ンー２１．１７−カルボ
ラクトン１．９Ｊｉｌが得られる。

ＩＲ：３３５０，１７６０ｃｒＩＬ７’。

同様な方法で一般式■及びＶの出発化合物が製造される
。

実施例 例　１ ａ）９０％エタノール２００ｒＬｌ中の３．３−（２，
２−ジメチルトリメチレンジオキシ）　−１１β−ビニ
ル−１７α−Ｃ（”−テトラヒドロピラニルオキシ）−
フロビルヨー９−ニストレン−５α、１７β−ジオール
６．５ｇの溶液に、ｐ−ドルオールスルホン＠５　ｏｖ
を加ｔ、７５℃で４５分間攪拌する。引続き、水中に注
ぎ、アンモニアでアルカリ性にし、ジクｃ２ｆｉｙメタ
ンで抽出−３−る。洗浄及び乾燥の後に、真空中で濃縮
する。侮られる粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフ
ィにかける。１７β−ヒドロキシ−１７α−（，３−ヒ
ドロキシプロピル）−１１β−ビニル−４，９−エスト
ラジェン−３−オン３．２　Ｉｉが得られる。

ＩＲ：３４００．１６６０．１６２０に１１　。

Ｕｖ：ε３ｏ、＝１４２００ ｂ）　アセトン１７０叩中の１７β−ヒドロキシ−１７
α−（３−ヒドロキシプロピル）−１１β−ビニル−４
，９−エストラジェン−３−オン３．２ｇの溶液に、−
１０℃でジョーンズ溶液１６ｄを滴加し、この温度で３
０分間後攪拌する。

引続きメタノールを用いて過剰の試薬な分解し、酢酸エ
ステルで稀釈し、水で洗浄する。乾燥及び濃縮の後に、
得られる粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィにか
ける。１９−ノ）ｖ　−３−オキソ−１１β−ビニル−
１７α−プレグナ−４，９−ジエン−２１，１７−カル
ボラクトン１．５６１１が得られる。

融点　１３３〜１３５℃。

例　２ ａ）９０％エタノール水７０ｍ１中の３．３−（２，２
−ジメチルトリメチレン−ジオキシ）−１１β−インゾ
ロベニル−１７α−〔３−（テトラヒドロピラニルオキ
シ）−プロピルクー９−ニストレン−５α、１７β−ジ
オール２２Ｉ！の溶液に、ｐ−１−ルオールスルホン酸
２０■を加え、３０分間８０°Ｃに加熱する。引続き、
氷水中に注き、アンモニアでアルカリ性にし、ジクロル
メタンで抽出する。洗浄及び乾燥の後に、真空中で濃ｍ
１−る。得られる粗生成物をシリカゲルのクロマトグラ
フィにかける。１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒ
ドロキシゾロピル）−１１β−インゾロベニル−４，９
−エストラジェン−３−オン９２０■が得られる。

〔α）、＝−７０゜ ｂ）　アセトン３５１７中の１７β−ヒドロキシ−１７
α−（３−ヒドロキシ−ノロピル）−１１β−１７プロ
ベニルー４．９−エストラジェン−３−オン６２０■の
溶液に、−１０’Ｃでジョーンズ試薬３．６　ｍｌを滴
加し、この温度で３０分間後攪拌する。引続き少量のメ
タノールを加え、酢酸エステルで稀釈し、水で洗浄する
。硫酸ナトリウム上での乾燥及び濃縮の後に、得られ粗
生成物をシリカゲルのクロマトグラフィに力・げる。１
９−ツル−３−オキソ−１１β−イソゾロベニル−１７
α−プレグ＋−４，９−ジエｙ−２１，１７−カルボラ
クトン３７５Ｍｇが得られる。

〔α〕ゎ＝−３８゜ 例　３ ａ）９０％エタノール水３００ＷＬｌ中の３．３−（２
，２−、：）メチルトリメチレン−ジオキシ）−１１β
−メチル−メチル−１７α−〔（３−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）−ゾロピルシー９−エストＶン−５α−１
７β−ジオール７．７１の溶液に、ｐ−ドルオールスル
ホン酸０．１１１を加え、７５”Ｃで４０分間攪拌する
。引続き氷水中に注入し、アンモニアでアルカリ性にし
、ジクロルメタンで抽出する。水での洗浄及び硫酸ナト
リウム上での乾燥の後に真空中で濃縮する。得られる粗
生成物をシリカゲルのクロマトグラフィにかける。１７
β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシゾロピル）
−ＩＩβ−メチル−４，９−エストラジェン−３−オン
４，８５ｇが得られる。

〔α］、＝−１０９．１０ ｂ）　アセトン２７０ｇｇ中の１７β−ヒドロキシ−１
７α−（３−ヒドロキシ−ゾロピル）−１ｌβ−メチル
−４，９−エストラジェン−３−オン４．８１！の溶液
に、−７０℃で、ジョーンズ溶液２７ｖＬｔを加え、こ
の温度で３０分間後攪拌する。引続き少量のメタノール
を加え、真空中で充分濃縮し、酢酸エステルで稀釈し、
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃
縮させる。得られる粗生成物をシリカゲルのクロマトグ
ラフィにかける。１１β−メチルーエ９−ツルー３−オ
キシー１７α−ゾレグナー４゜９−ジエン−２１，１７
−カルボラクトン１．６ｇが得られる。融点１９８〜２
０１°Ｃ０例　４ ａ）例３ａ）に記載の条件下で、３．３−（２゜２−ジ
メチルトリメチレン、ジオキシ）−１１β−エチル−１
７α−（（３−テトラヒドロピラニルオキシ）−フロビ
ルクー９−ニストレン−５α、１７β−ジオール３．３
ｇから、１１β−エチル−１７β−ヒドロキシ−エフα
−（３−ヒドロキシプロピル）−４，９−エストラジェ
ン−３−オン１．４５１１が得られる。

ｂ）例３ｂ）に記載の条件下に、１１β−エチル−１７
β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロピル）
−４，９−エストラジェン−３−オン１．３５ｇから、
１１β−エチル−１９−ツルー３−オキソ−１７α−プ
レグナ−４，９−ジニンー２１．１７−カルボラクトン
６２０■か得られる。

〔α）、＝−９４，１゜ 例　５ ａ）例３ａ）に記載の条件下に、３．３−（２゜２−ジ
メチルトリメチレンジオキシ）−１１β−ゾロビル−１
７α−［：　（３−テトラヒドロピラニルオキシ）−フ
ロビルシー９−ニストレン−５α、１７β−ジオール２
．１９から、１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒド
ロキシゾロビル）−１ｘβ−プロピル−４，９−エスト
ラジェン−３−オン１．２１１が得しれる。

〔α’Ｊｏ＝−５２，３゜ ｂ）例３ｂ）に記載の条件下に、１７β−ヒドロキシ−
１７α−（３〜ヒドロキシプロピル）−１１β−プロピ
／ｌ／−４，９−エストラジェン−３−オンｌｌｌかし
、１９−ツルー１１β−プロピル−３−オキソ−１７α
−プレグナ−４，９−ジエン−２１，１７−カルブラク
トン５２０ダが得られる。

〔α）、−−７０゜ 例　６ ａ）例３ａ）に記載の条件下に、１１β−シクロプロピ
ル−３，３−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキ
シ）−１７α−（（３−テトラヒｒロヒラニルオキシン
ーノロピル〕−９−ニストレン−５α−１７β−ジオー
ル２．８ＩＩから、１１β−シクロプロピル−１７β−
ヒドロキシ＝１７α−（３−ヒドロキシプロピル）−４
゜９−エストラジェン−３−オン１．４５ｐが得しれる
。

ｂ）例３ｂ）に記載の条件下に、１１β−シクロプロピ
ル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−とＰロキシゾ
ロビル）−４，９−エストラジェン−３−オｙ　１．３
５１１から、１１β−シクロノロビル−１９−ツルー３
−オキソ−１フα−プレグナ−４，９−ツエン−２１，
１７−カル−ラクトン８７０ダが得られる。

融点１５６〜１５８℃ 例　７ ａ）例３３）に記載の条件下で、１１β−シクロペンチ
ル−３，３−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ
）−１７α−〔（３−テトラヒドロ／テニルオキシ）−
プロピルシー９−ニストレン−５α・−１７β−ジオー
ル７００ダから、１１β−シクロペンチル−１７β−ヒ
ドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシノロビル）−４゜
９−エストラジェン−３−オン３１２〜が得られる。

〔α）、−一１０１．６゜ ｂ）例３ｂ）に記載の条件下に、１１β−シクロペンチ
ル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−４，９−エストラジェン−３−オン２７０〜
から、１１β−シクロペンチル−エフβ−ヒドロキシ−
１９−ツルー３−オキソ−１７α−ルグナー４．９−ジ
エン−２１，１７−カルボラクトン１５４１１ｋｇが得
られる。

〔α）、−−３８゜ 例　８ エタノール１ｌｎＪ中の１１β−シクロゾロビル−３，
３−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−１
７α−（３−（テトラヒドロピラニルオキシ）−１−（
２））−プロペニル−９−ニストレン−５α、１７β−
ジオール６９５〜の溶液をピリジニウムトシＶ−）７１
ｔｌｐと共に、５５′Ｇで３０分間攪拌する。引続き、
ジクロルメタンで稀釈し、炭酸水素ナトリウム溶液及び
水で洗浄し、真空中で濃縮する。得られる粗生成物をシ
リカゲルのクロマトグラフィにかける。

１１β−シクロプロピル−１７β−ヒドロキシ−１７α
−（３−ヒＦＯキ’／−１−Ｚ−ゾロベニ／Ｌ／）　−
４、９−エストラジェン−３−ナン４７０！ｌｌ＆が泡
状物として得られる。

〔α）、＝−６９，１゜ 例　９ 例３に記載の条件下で、３．３−（２，２−ジメチルト
リメチレンジオキシ）−５α−ヒードロキシー１１β−
メチル−１５β、１６β−メチレン−１９−ツルー１７
α−ゾレダネー９−エンー２１．１７−カルデラクトン
２．７ｇから、１１β−メチル−１５β、１６β−メチ
レン−３−オキソ−１９−ツルー１７α−ゾレグナー４
．９−ジエン−２１，’１７−カルボラクトン１．２ｇ
が得られる。

ＩＲ：１７６０，１６６０ｃｎＬ　。

Ｕｖ：ε、。、＝２００５０ 例　３ 例３に記載の条件下に、３．３−（２，２−ジメチルト
リメチレンジオキシ）−５α−ヒドロキシ−１５β、１
６β−メチレン−１１β−ビニ／ｌ／　−１９−ツルー
１７α−プレタネ−９−エン−２１，１フーカルボラク
トン１．９ｇから、１５β、１６β−メチレン−３−オ
キソ−１１β−ビニ／Ｌ／−１９−ツルー１７α−プレ
グナ−４，９−ジエン−２１，１７−プ７　／ｌ／ｌラ
メトン８７０■が得られる。

ＩＲ：１７６０，１６６０ｃｉｒＬ　０ＵＶ：ｇ３゜。

＝１９７５０ 例　１１ 例３に記載の条件下で、１１β−シクロプロピル−３，
ａ−（２，ｚ−ｊメチルトリメチレン−ジオキシ）−５
α−ヒドロキシ−１５β。

１６β−メチレン−１９−ツルー１７α−ゾレグネー９
−エンー２１．１７−カルゼラクトン１．８１から、１
１β−シクロプロピル−１５β。

１６β−メチレン−３−オキソ−１９−ツルー１７α−
プレグナ−４，９−ジエン−２１，１７−カルボラクト
ン７２０１ｖが得られる。

ＩＲ：１７６０，１６６０ｃｒ／Ｌ−”ＵＶ：ｇ、ｏ２
＝２０４５０ 例　１２ ａ）エーテル中のマグネシウム０．９３ＪＦと臭化アリ
ル３．７コから製造したアリルマグネシウムゾロミドの
溶液に、水冷下に、テトラヒドロフラフ　（ＴＨＦ）　
Ｚ　ｓ　ａｔ中の３．３−（２，２−ジメチル−トリメ
チレン−ジオキシ）−１５β。

１６β−メチレン−エストラ−５（１０）、９（１１）
−ジエンー１７−オン２Ｉを滴加し、引続キ、室温で１
時間後攪拌する。後処理のために飽和塩化アンモニウム
溶液を加え、エーテルで稀釈し、水及び飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、塩化す）　１７ウム上で乾燥させる
。真空中で濃縮の後、３．３−（２，２−ジメチルトリ
メチレンジオキシ）−１５β、１６β−メチレン−１７
α−（２−ゾロベニル）−エストラ−５（１０）。

９（１１）−ジエン−１７β−オール２．４２．ｌｉｔ
が得られる。

ｂ）無水ＴＨＦ　３５ゴ中の３．３−（２，２−ジメチ
ルトリメチレンジオキシ）−１Ｓβ、１６β−メチレン
−１７α−（２−プロペニル）−エストラ−５（１０）
、９（１１）−ジエン−１７β−オール２．２　ｓ　Ｊ
ｉｌの溶液に、無水ＴＨＦ　３２ゴ中の９−〆ラビシク
ロー［３，３’、ｌ　）−ノナン１．９１Ｊｉ’の溶液
を滴加し、室温で１夜攪拌する。その後、水７ｄ及び３
０％過酸化水素３．１６ｍｊ中の水酸化す）　ＩＪウム
５５３ダの溶液を滴加し、還流下に１時間沸騰させる。

後処理のために酢酸エステルで稀釈し、水及び飽和食塩
水で洗浄し、真空下に濃縮する。３．３−（２，２−ジ
メチルトリメチレンジオキシ）−１５β、１６β−メチ
レン−１７α−（３−ヒドロキシゾロビル）−エストラ
−５（１０）、９（１１）−ツエン−１７β−オール１
．６５ｐが得られる。

Ｃ）例ａｂ）に記載の条件下で、３．３−（２゜２−ジ
メチルトリメチレン−ジオキシ）−１５β、１６β−メ
チレン−１７α−（３−ヒドロキシゾロビル）−エスト
ラ−５（１０）、９（１１）−ジエン−１７β−オール
１，６Ｉから、３．３−（２，２−ジメチル−トリメチ
レンジオキシ）−１５β、１６β−メチレン−１９−ツ
ルー１７α−プレグナ−５（１０）、９（１１）−ジエ
ン−２１゜１７−カルボラクトンｔＯＳ１ｉが得られる
。

ｄ）メタノール５０ｄ中の３．３−（２，２−ジノチル
トリメチレン−ジオキシ）−１５β７１６β−メチレン
−１９−ツルー１７α−プレグナ−５（１０）、９（１
１）−ツエン−２１，１７−カルボラクトン１．ＯＩの
溶液を、水６−及び蓚酸９００■と共に５０　’Ｃで１
７時間攪拌し、アンモニアで塩基性にし、・ジクロルメ
タンで抽出する。水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
の後に、得られる粗生成物をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィによりＮ製する。融点２０１２０４°Ｃの１
５β、１６β−メチレン−３−オキソ−１９−ツルー１
７α−プレグナ−４，９−ジエンー２１．１７−カル昶
ラクトン５２５〜が得られる。

Ｕｖ：ε３ｏ２−２１２ｏ。

ＺＲ：１７６０．ｚ６６ｏｃＩｎ−”。

例　１３ ａ）２５％酢酸エステル水１５ｍ中の３．３−（２，２
−ジメチルトリメチレン−ジオキシ）−１５β、１６β
−メチレン−１９−ツルー１７α−プレグナ−５（ｌｏ
）、９（ｌｘ）−ジーｃン−２１，１７−カルボラクト
ン１．５１ｉの溶液を１夜攪拌し、水で稀釈し、ジクロ
ルメタンで抽出し、炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗
浄し、乾燥させ、真空中で濃縮させる。１５β、１６β
−メチレン−３−オキソ−１９−ツルー１フα−プレグ
ナ−５（１０）、９（１１）−ジエン−２１゜１７−カ
ルボラクトンｔ　ａ　５１！が得られる。

ＵＶ：ｇ　＝１７７００ ４２ ＩＲ：１７６０，１７１５α−１ ｂ）ペンゾール４０ｍ７中の１５β、１６β−メチレン
−３−オキソ−１９−ツルー１７α−プレグナ−５（１
０）、９（１１）−ジエン−２１，１７−カルボラクト
ン１．２ｇの溶液をＤＤＱ　１．２　＃と共に室温で１
０分間攪拌し、生じる沈殿を濾過し、濾液を水、重炭酸
ナトリクム溶液及び水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃
縮さぜる。得られる粗生成物をシリカゲルでのカラムク
ロマトグラフィにより精製Ｊ−る。１５β、１６β−メ
チレン−３−オキソ−１９−ツルー１７α−プレグナ−
４，９，１１−）ジエン−２１，１フーカルデラクトン
フ２０ダが得られる。

ＩＲ：１７６０，１６６０ＣＭＬ　０ ｕｖ：ｇ３４、＝２８１００ 例　１４ ａ）ピリジン１５Ｍ中の３＋”−（２，２−ジメチルト
リメチレン六−キシ）−１５β、１６β−メチレン−１
７α−（３−ヒドロキシプロピル）−１１β−ビニル−
ニストレー９−エン−５α１７β−ジオール１．７１１
の溶液に、ｐ−）ルオールスルホン酸クロリド１．２Ｉ
を加え、室温で１６時間攪拌する。引続き、ジクロルメ
タンで稀釈し７、水で洗浄し、真空中で濃縮させる。得
られる粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフ、　イに
より精製する。３．３−（２，２−ジメチルトリメチレ
ンジオキシ）−５α−ヒドロキシ−１５β、１６β−メ
チレン−１１β−ビニル−ニストレー９−エン−〔１７
（β−１′）−スピロ−５′〕−ペルヒドロ７ランｔ、
３５．９がｆ％もれる。

ｂ）例３ａ）に記載の条件下で、３．３−（２゜２−ツ
メチルトリメチレン−ジオキシ）−５α−ヒドロキシ−
１５β、１６β−メチレン−１１β−ビニル−ニストレ
ー９−エン−〔１７（β−１′）スピロ−５′〕−ペル
ヒドロフラン１．２５９から、１５β、１６β−メチレ
ン−３−オキソ−１１β−ビニル−エストラ−４，９−
ジエン−〔１７（β−１７）−スピロ−５′〕−ペルヒ
ｒロフラン７７５ダが得られる。

例　１５ ａ）処方３に記載の条件下に、３　、３−（２。

２−Ｘ）メテリトリメチンンジオキシ）−５α。

ｌＯα−エポキシ−１５β、１６β−メチレン−１７α
−（３−ヒドロキシプロピニル）−ニストレー９（１１
）−エン−１７β−オール１２Ｓから、３．３−（２，
２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−１７α−（３−
ヒドロキシゾロビニル）−１５β、１６β−メチレン−
１１β−ビニル−ニストレー９−エン−５α、１７β−
ジオールａ４Ｊｉ’＃″−得られる。

ｂ）例１２ｄ）に記載の条件下に、３．ａ−（２゜２−
ジメチルトリメチレン−ジオキシ）−１７α−（ｓ−ヒ
ドロキシゾロビニル）〜１５β、１６β−メチレンー１
１β−ビニル−ニストレー９−エン−５α、１７β−ジ
オール８．３１から、１７β−ヒドロキシ−１７α−（
３−ヒドロキシプロピニル）−１５β、１６β−メチレ
ン−１１β−ビニル−エストラ−４，９−ジエン−３−
オン６．２ｙが得られる。

ｅ）　ＴＨＦ　１２０ｒａｌ中の１７β−ヒドロキシ−
１７α−（３−ヒドロキシプロピニル）−ｌＳβ。

１６β−メチレン−１１β−ビニル−エストラ−４，９
−ジエン−３−オン６．１９の溶液に、リンドラ−触媒
３ｇを用いて水素添加する。当量の水素の吸収の後に、
触媒を濾去し、真空中で濃縮させ、得られる生成物をシ
リカゲルのクロマトグラフィにかける。１７β−ヒドロ
キシ−１７α−（３−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒド
ロキシプロペニル）−ｌＳβ、１６β−メチレン−１１
β−ビニル−エストラ−４，９−ジエン−３−オン４．
９ｇが１％　ラれる。

例　１６ 例３ｔ））に記載の条件下に、１７β−ヒドロキシ−１
７α−（３−ヒドロキシプロベニ／Ｉ／）−１５β、１
６β−メチレン−１１β−ビニル−エストラ−４，９−
ジエン−３−オン２ｇから、１５β、１６β−メチレン
−３−オキシー１１β−ビニルー１９−ツルー１７α−
ゾレグナー４．９．２０−）リエンー２１．１７−カル
ゼラクトン１．１５１が得られる。

ＩＲ：１７３５．１６６０ｃｍ　。

例　１７ 例１４ａ）に記載の条件下に、１７β−ヒドロキシ＝１
７α−（３−ヒドロキシプロペニル）−１５β、１６β
−メチレン−１１β−ビニル−エストラ−４，９−ジエ
ン−３−オン２Ｉから、１５β、１６β−メチレン−３
−オキソ−１１β−ビニル−ニス）７−４．９−ジエン
−〔１７（β−１′）−スピロ−５／）　、、、　１／
　、　２／−ジヒドロ７ラン１．　ｓ　４１／が得られ
る。

例　１８ ＴＨＦ　ｌ　Ｏｄ中の１５β、１６β−メチレン−３−
オキソ−１１β−ビニル−１９−ツルー１７α−プレグ
ナ−４，９−ジエン−２１，１７−カルゼラクトン５０
０ダの溶液に、リチウムアルミニウムヒドリド１００ダ
を加え、室温で２時間攪拌する。引続き酢酸エステルで
稀釈し、稀硫酸及び水で洗浄し、真空中で濃縮させる。

得られる粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２２５　ｄ中に入れ、二
酸化マグネシウム５ｇと共に１夜攪拌する。二酸化マン
ガンの濾去の後に、得られる粗生成物をシリカゲルクロ
マトグラフィにかける。、１７β−ヒドロキシ−１７α
−（３−ヒドロキシプロピル）−１５β、１６β−メチ
レン−１１β−ビニル−エストラ−４，９−ジエン−３
−オン２８５ダが得られる。

（ほか１名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式Ｉ： を表わし、 ５までのアルキル、アルケニル又はシクロアルキル基を
   表わすか又は 原子、炭素原子数５までのアルキル、アルケニル又はシ
   クロアルキル基な表わし、／゛はＣ−Ｃ−単結合又はＣ
   −Ｃ−二重結合を表わす〕の１７−ｆｌ換エストラジェ
   ン及びエストラトリエン。 ２、１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプ
   ロピル）−１１β−ビニル−４，９−エストラジェン−
   ３−オン及び１９−ツルー３−オキシ−１１β−ビニル
   −１７α−プレグナ−４，９−ジエン−２１，１７−カ
   ルヂラクトンである、特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ３、１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプ
   ロピ／ｌ／　）　−１１β−インプロペニル−４１９−
   エストラジェン−３−オン及ヒ１９−ツルー３−オキソ
   −１１β−イソゾロベニル−１７α−ルグナー４，９−
   ジエン−２１、ｊ７−カルボラクトンである、特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ４、１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプ
   ロピル）−１１β−メチル−４，９−エストラジェン−
   ３−オン及び１１β−メチル−１９−ツルー３−オキソ
   −１７α−プレグナ−４，９−ジエン−２１，１７−カ
   ルボラクトンである、特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ５、１１β−エチル−１７β−ヒドロキシ−１７α−（
   ３−ヒドロキシプロピル）−４，９−エストラジェン−
   ３−オン及び１１β−エチル−１９−ツルー３−オキソ
   −１７α−プレグナ−４，９−ジエン−２１，１９−カ
   ルボラクトンである、特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ６、１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプ
   ロピル）−１１β−プロピル−４゜９−エストラジェン
   −３−オン及び１９−ツルーｌｌβ−プロピル−３−オ
   キソ−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−２１，１７
   −カプロラクトンである、特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ７、１１β−シクロプロピル−１７β−ヒドロキシ−１
   ７α−（３−ヒドロキシプロピル）−４，９−ニス）ラ
   ダエン−３−オン及び１１β−シクロプロビルーエ９−
   ツルー３−オキソ−１７α−プレグナ−４，９−ジエン
   −２１，１７−カルボラクトンである、特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ８、１１β−シクロペンチル−１７β−ヒドロキシ−１
   ７α−（３−ヒドロキシプロピル）−４，９−エストラ
   ジェン−３−オン及び１１−シクロペンチル−１７β−
   ヒドロキシ−１９−ツルー３−オキソ−１７α−プレグ
   ナ−４゜９−ジエン−２１，１７−カルボラクトンであ
   る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９、１１β−メチル−１５β、１６β−メチレン−３−
   ７ｒキソ−９−ツルー１７α−プレグナ−４，９−ジエ
   ン−２１，１７−カルボラクトン、１５β、１６β−メ
   チレン−３−オキソ−１１β−ヒ“ニル−１９−ツルー
   １７α−プレグナ−４，９−ジエン−２１，１７−カル
   ボラクトン、１１β−シクロゾロビル−１５β、１６β
   −メチレン−３−オキソ−１９−ツルー１７α−プレグ
   ナ−４，９−ジエン−２１，１９−カルボラクトン、１
   ５β、１６β−メチレン−３−オキソ−１９−ツルー１
   ７α−ゾレグナ−４，９−ジエン、２１．１７−カルボ
   ラクトン及び１５β、１６β−メチレン−３−オキソ−
   １９−ツルー１フα−プレグナ−４，９，１１−トリエ
   ン−２１，１７−カルボラクトンである、特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 １０．１５β、１６β−メチレン−３−オキソ−１１β
   −ビニル−４，９−エストラジェン−〔１７（β−１／
   ）−スピロ−５′〕−ペルヒドロフラン、 エフβ−ヒト日キシ−１７α−（３−ヒドロキシプロペ
   ニル）−１Ｓβ、１６β−メチレン−１工β−ビニ／Ｌ
   ’−４，９−エストラジェン−３−オン、 １５β、１６β−メチレン−３−メキンー１１β−ビニ
   ルー１９−ツルー１７α−プレグナ−４，９，２０−ト
   リエン−２１，１７−カプロラクトン、 １５β、１６β−メチレン−３−オキソ−１１β−ビニ
   ル−４，９−エストラジェン−〔１７（β−１／）−ス
   ピロ−ｓ’）　−１’、　２’−ジヒドロ７シン及び １７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシノロビ
   ル）−ｉｓβ、１６β−メチレン−１１β−ビニル−４
   ，９−エストラジェン−３−オンである、特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 １１．１１β−シクロプロピル−１７β−ヒドロキシ−
   １７α−（３−ヒドロキシ−１−２−プロベニ／ｌ／　
   ）　−４、９−エストラジェン−３−オンである、特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 １２、　一般式■： を表わし、 である場合に、Ｒは水素原子、炭素原子数５までのアル
   キル、アルケニル又はシクロアルキル基を表わし、／は
   Ｃ−Ｃ−単結合又はＣ−Ｃ−二重結合を表わす〕の１７
   −置換エストラジェン又はエストラトリエンな含有する
   ことな特徴とする、アルドステロン拮抗作用及びゲスタ
   ゲン作用を有する医薬製剤。 １３、一般式Ｉ： 数５才でのアルキル、アルケニル又はシクロである場合
   に、Ｒは水素、炭素原子数５までのアルギル、アルクニ
   ル又はシクロアルキル基を表わし・／はＣ−Ｃ−単結合
   又はＣ−Ｃ−二重結合を表わす〕の１７−置換エストラ
   ジェン又はエストラジェン／を製造するために、一般式
   ｒ１： Ｈ 〔式中Ｒは前記のものを表わし、ＹはＸと同じものを表
   わし、この際存在する遊離のヒドロキシ基は酸で容易に
   離脱しうる基でエステル化されていてよく、２はエチレ
   ン−又は２゜２−ジメチルプロピレン基’に表わす〕の
   化合物を、４，９−ジエ：ｙ−ｓ−Ａ−ン系の形成下水
   のために酸、強酸のピリジニウム塩又は酸性イオン交換
   体で処理し、場合によりこうして得た１７α−（３−ヒ
   Ｆロキシグロビルン−又はｓｒα−（３−ヒドロキシプ
   ロペニル）−化付物を閉環して１７−スビローカ／Ｉ／
   セラクトンにし、場合により△１１−二重結合を導入す
   ることを特徴とする１７−置換ニストンジエン又はエス
   トラトリエンの製法０ １４、　一般式Ｉ： 数５までのアルキル、アルケニル又はシクロアルキル基
   を表わし、 子、炭素原子数５までのアルキル、アルケニル又はシク
   ロアルキル基を表わす〕の１７−置換エストラジェン又
   はエストラトリエンを製造するために、一般式ｎＩ： Ｈ 〔式中Ｒ′は炭素原子数５までのアルキル、アを表わし
   、２はエチレン−又は２，２−ジメチ）Ｖプロピレン基
   を表わす〕の化合物を４゜９−ジエン−３−オン系の形
   成下におけるケタール分解及び同時的脱水のために、稀
   酸、強酸のピリジニウム塩又は酸性イオン交換体で処理
   し、場合によっては、こうして得た２１．１７−カルゼ
   ラクトンを還元して１７α−（３−ヒドロキシプロピル
   ＞−又は１７α−（３−ヒドロキシゾロベニル）−化合
   物トし、共に還元された３−ケト基を二酸化マンガンで
   再酸化し、場合によっては、△１１−二重結合を導入す
   ることを特徴と１〜る１７−置換エストラジェン又はエ
   ストラトリエンの製法。 １５、　一般式■： 数５までのアルキル、アルケニル又はシクロである場合
   に、Ｒは水素原子、炭素原子数５までのアルキル、アル
   ケニル又はシクロアルキル基を表わし、／はＣ−Ｃ−単
   結合又はＣ−Ｃ−二重結合を表わす〕の１７−置換工ス
   トラジエン又はエストラトリエンを製造するために、一
   般式■二 を表わし、２はエチレン基又は２．２−ジメチルプロピ
   レン基を表わす〕の化合物を、４゜９−ジエン−３−オ
   ン−系の形成下にＪ６げるケタール分解のために、酸で
   処理し、場合により、こうして得た２１．１７−カ／Ｌ
   ／１１？ラクトンを還元して１７α−（３−ヒドロキシ
   ゾロピル）−又は１７α−（３−ヒドロキシゾロベニル
   ）−化合物にし、共に還元された３−ケト基を二酸化マ
   ンガンで再酸化し、場合により、△１１−二重結合を導
   入することを特徴とする１７−置換エストラジエ／又は
   エストラトリエンの製法。 ｌ＆　一般式： 数５までのアルキル、アルケニル又はシクロである場合
   に、Ｂは水素原子、炭素原子数５までのアルキル、アル
   ケニル又はシクロアルキル基を表わし、／はＣ−Ｃ−単
   結合又はＣ−Ｃ−二重結合を表わす〕の１７−置換エス
   トラジェン又はエストラトリエンを製造するために、一
   般式■： のアルキル、アルケニル又はシクロアルキルす場合には
   Ｒは水素原子、炭素原子数５までのアルキル、アルクニ
   ル又はシクロアルキル基を宍わｙ〕の化合物を水素化又
   は還元して１７α−（３−ヒドロキシプロペニル）−化
   合物にし、これを場合により閉環して相応す７）１７−
   スピロ−ヒドロフラン−化合物にするか又は酸化して相
   応する２１．１７−カルＩラクトンにし、場合によって
   △１１−二重結合を導入することを特徴とする、１７−
   置換エストラジェン又はエストラトリエンの製法。