DK168538B1 - Steroider, som i 10-stillingen er substitueret med en gruppe indeholdende en dobbelt eller tredobbelt binding, fremgangsmåde til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne - Google Patents
Steroider, som i 10-stillingen er substitueret med en gruppe indeholdende en dobbelt eller tredobbelt binding, fremgangsmåde til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne Download PDFInfo
- Publication number
- DK168538B1 DK168538B1 DK382185A DK382185A DK168538B1 DK 168538 B1 DK168538 B1 DK 168538B1 DK 382185 A DK382185 A DK 382185A DK 382185 A DK382185 A DK 382185A DK 168538 B1 DK168538 B1 DK 168538B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- group
- compound
- formula
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 248
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 title claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 5
- -1 tritylamino Chemical group 0.000 claims abstract description 48
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 19
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract 2
- 125000000457 gamma-lactone group Chemical group 0.000 claims description 41
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 37
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 claims description 28
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 25
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 13
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 7
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical group ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfanium;iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)C VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007960 acetonitrile Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- OPHUWKNKFYBPDR-UHFFFAOYSA-N copper lithium Chemical compound [Li].[Cu] OPHUWKNKFYBPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 6
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical group CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 210000001624 hip Anatomy 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims 1
- 125000002734 organomagnesium group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 abstract 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 198
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 94
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 48
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 48
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 33
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 29
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 28
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 24
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 17
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 16
- 229960001040 ammonium chloride Drugs 0.000 description 15
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 15
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 13
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 13
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 11
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 9
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 8
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N p-toluenesulfonic acid Substances CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 5
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005393 Sodium-Potassium-Exchanging ATPase Human genes 0.000 description 4
- 108010006431 Sodium-Potassium-Exchanging ATPase Proteins 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical group [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001327 anti-mineralocorticoid effect Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 3
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 3
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 3
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 3
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N but-1-yne Chemical group CCC#C KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UGVPKMAWLOMPRS-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC[CH2-] UGVPKMAWLOMPRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009057 passive transport Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003649 tritium Chemical class 0.000 description 2
- MCRQESYBABLLND-LUHDYUFQSA-N (5R,8S,10R,13S,14S)-5-hydroxy-13-methyl-10-(2-phenylethynyl)spiro[1,2,4,6,7,8,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,2'-1,3-dioxolane]-17-one Chemical compound C1OC2(C[C@@]3(CC[C@H]4[C@@H]5CCC([C@@]5(C)CC=C4[C@]3(CC2)C#CC2=CC=CC=C2)=O)O)OC1 MCRQESYBABLLND-LUHDYUFQSA-N 0.000 description 1
- HTSAQDIPBMIEIP-ZBWQPJPKSA-N (5R,8S,10R,13S,14S)-5-hydroxy-13-methyl-10-prop-1-ynylspiro[1,2,4,6,7,8,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,2'-1,3-dioxolane]-17-one Chemical compound C1OC2(C[C@@]3(CC[C@H]4[C@@H]5CCC([C@@]5(C)CC=C4[C@]3(CC2)C#CC)=O)O)OC1 HTSAQDIPBMIEIP-ZBWQPJPKSA-N 0.000 description 1
- CKRVBPVEZPFUFG-WPCMGHOJSA-N (5R,8S,10S,13S,14S)-10-ethynyl-5-hydroxy-13-methylspiro[1,2,4,6,7,8,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,2'-1,3-dioxolane]-17-one Chemical compound C1OC2(C[C@@]3(CC[C@H]4[C@@H]5CCC([C@@]5(C)CC=C4[C@]3(CC2)C#C)=O)O)OC1 CKRVBPVEZPFUFG-WPCMGHOJSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004057 1,4-benzoquinones Chemical class 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFDXQGNDWIPXQL-UHFFFAOYSA-N 1-cyclooctyldiazocane Chemical compound C1CCCCCCC1N1NCCCCCC1 NFDXQGNDWIPXQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPKGDTBMWSPKDT-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinylbutane Chemical compound CCCCS(C)=O QPKGDTBMWSPKDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHVMPBIIYDTYRE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropoxy)-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)OCCCCl WHVMPBIIYDTYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLBHTGXFDNZNJL-UHFFFAOYSA-N 2-[hydroxy-(4-phenylphenyl)methyl]-3-methyl-6-propan-2-yl-1-cyclohexanone Chemical compound O=C1C(C(C)C)CCC(C)C1C(O)C1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 JLBHTGXFDNZNJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQAXHIGPGBPPFU-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-ynoxyoxane Chemical compound C#CCOC1CCCCO1 HQAXHIGPGBPPFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- KBOQXVVZFSWICE-FIJLXMTKSA-N 5-[(8R,9S,10R,13R,14S,17R)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pyran-2-one Chemical compound C=1([C@H]2CC[C@]3(O)[C@H]4[C@@H]([C@]5(CCC=CC5=CC4)C)CC[C@@]32C)C=CC(=O)OC=1 KBOQXVVZFSWICE-FIJLXMTKSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 244000291564 Allium cepa Species 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- JIFYPSHVZJDIDH-WRKZFMKQSA-N C#C[C@]12CCCC[C@@]1(CC[C@@H]3C2=CC[C@@]45[C@H]3CC(C4=O)OCCOC5)O Chemical compound C#C[C@]12CCCC[C@@]1(CC[C@@H]3C2=CC[C@@]45[C@H]3CC(C4=O)OCCOC5)O JIFYPSHVZJDIDH-WRKZFMKQSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000203720 Pimelobacter simplex Species 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical group [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- WQAXJVYXCKNYCB-UHFFFAOYSA-N [Se].C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Se].C1=CC=CC=C1 WQAXJVYXCKNYCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229940092229 aldactone Drugs 0.000 description 1
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001864 anti-aldosterone effect Effects 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003467 diminishing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005530 etching Methods 0.000 description 1
- PNZDZRMOBIIQTC-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;bromide Chemical compound Br.CCN PNZDZRMOBIIQTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N lithium carbide Chemical compound [Li+].[Li+].[C-]#[C-] ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CYSFUFRXDOAOMP-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C=C CYSFUFRXDOAOMP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYEXTBOQKFUPOE-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CC[CH2-] RYEXTBOQKFUPOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- UYYCVBASZNFFRX-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylcyclohexanamine Chemical compound CC(C)NC1CCCCC1 UYYCVBASZNFFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004540 pour-on Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical group CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000032895 transmembrane transport Effects 0.000 description 1
- NRZWQKGABZFFKE-UHFFFAOYSA-N trimethylsulfonium Chemical compound C[S+](C)C NRZWQKGABZFFKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
- C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0037—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being a saturated hydrocarbon group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/004—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0044—Alkenyl derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/001—Lactones
- C07J21/003—Lactones at position 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/003—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring the S atom directly linked to a ring carbon atom of the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J33/005—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton spiro-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0038—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an androstane skeleton, including 18- or 19-substituted derivatives, 18-nor derivatives and also derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to a further carbon atom and not being part of an amide group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/006—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton spiro-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/007—3 membered carbocyclic rings in position 6-7
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Separation By Low-Temperature Treatments (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DK 168538 B1
Opfindelsen angår hidtil ukendte steroider, som er substitueret i 10-stillingen med en gruppe indeholdende en dobbelt eller tredobbelt binding, deres fremstilling, samt farmaceutiske præparater med indhold deraf.
5 I US-A-4,093,720 er der beskrevet 17-spirosultiner med aldosteronantagonistisk virkning.
I US-A-4,328,221 er der beskrevet 17-spirooxazolidiner, som ligeledes har en aldosteronantagonistisk virkning. Disse forbindelser har imidlertid ingen alkenyl- eller alkynylsubstituent i 10-stillingen. Det var derfor ikke indlysende, at indføringen af en alkenyl- eller alkynylgruppe 10 kunne føre til en antialdosteronvirkning, som det er tilfældet med forbindelserne ifølge opfindelsen.
Forbindelserne ifølge opfindelsen harden i krav 1 angivne almene formel I.
15 Blandt forbindelserne med formel I angår opfindelsen specielt forbindelserne med formlen I«) som angivet i krav 2.
Blandt værdierne for R kan nævnes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec.-butyl, tert.-butyl og pentyl, hexyl, heptyl eller oktyl, som eventuelt er forgrenet.
20
Man kan ligeledes nævne følgende alkenylgrupper: vinyl, allyl, 1-propenyl, butenyl; samt al-kynylgrupper såsom ethynyl, propargyl eller butynyl.
M betegner fortrinsvis natrium, kalium eller lithium.
25 Når R-| betegner en substituent, som er forskellig fra et hydrogenatom, er substituenten fortrinsvis i 7a-stillingen. Den cyclopropylgruppe, som Rg og R7 kan danne med de carbonato-mer, som bærer dem, er ligeledes fortrinsvis 6α, 7β.
30 Forbindelserne med formlen I, hvor X og Y tilsammen betegner gruppen eksisterer i form af to diastereoisomere med hensyn til svovlatomet; og de kan eventuelt skilles fra hinanden og betegnes konventionelt isomer A og B, idet isomer A er den isomer, hvis smeltepunkt er højest.
Blandt forbindelserne med formel I foretrækker man især forbindelserne med den i krav 3 angivne formel.
35 DK 168538 B1 2
Opfindelsen angår ligeledes de i krav 5 angivne forbindelser.
Opfindelsen angår specielt de i eksemplerne beskrevne forbindelser, navnlig: 5 - γ-lactonen af 10p-ethynyl-17p-hydroxy-3-oxo-19-nor-l7a-pregna-4,9(11)-dien-21- -carboxylsyre, - γ-lactonen af 10p-(1-propynyl)-17p-hydroxy-3-oxo-19-nor-l7a-pregna-4,9(11)-dien-21--carboxylsyre, - γ-lactonen af 10p-(3-hydroxyprop-1-ynyl)-17p-hydroxy-3-oxo-19-nor-I7a-pregna-4,9(11)- 10 -dien-21-carboxylsyre, - γ-lactonen af 10p-ethynyl-7a-acetylthio-17p-hydroxy-3-oxo-19-nor-l7a-pregna-4,9(11)--dien-21 -carboxylsyre, - γ-lactonen af 10p-ethynyl-17p-hydroxy-3-oxo-19-nor-7a-propyl-l7a-pregna-4,9(11)-dien-21--carboxylsyre, 15 - 17p-hydroxy-10p-(prop-1-ynyl)-estra-4,9(11)-dien-3-on.
Blandt disse forbindelser skal især nævnes følgende: - γ-lactonen af 10p-ethynyl-17p-hydroxy-3-oxo-19-nor-l7a-pregna-4,9(11)-dien-21- 20 -carboxylsyre og - γ-lactonen af 1op-(1-propynyl)-17p-hydroxy-3-oxo-19-nor-l7a-pregna-4,9(11)-dien-21--carboxylsyre.
Opfindelsen angår ligeledes en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen I, 25 og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 7's kendetegnende del anførte.
Det trimethylsulfoniumhalogenid, som man benytter, er fortrinsvis iodidet. Den stærke base, i hvis nærværelse man arbejder, er fortrinsvis kalium-tert-butylat.
30 Derpå lader man indvirke et metalderivat af acetonitril, som fx kan være lithiumderivatet, som fremstilles i nærværelse af butyllithium. Det således opnåede derivat, som i 17-stillingen har en cyanethylgruppe, underkastes derpå indvirkning af en base, som fx kan være natrium- eller kaliumhydroxid, og man symer det opnåede produkt ved tilsætning af fortrinsvis saltsyre.
35 Indvirkningen af allyltetraalkylphosphordiamidat, fortrinsvis tetramethylforbindelsen, på forbindelsen med formlen II udføres efter den fremgangsmåde, som er beskrevet af STURTZ og YAOUANC, Synthesis 1980 s. 289. Den stærke base, i hvis nærværelse man arbejder, er fortrinsvis butyllithium. Desuden kan man ligeledes arbejde i nærværelse af diazabicyclooctan DK 168538 B1 3 (DABCO) eller i nærværelse af en kroneether. Derpå syrner man ved hjælp af af fortrinsvis saltsyre.
Indvirkningen af forbindelsen med formlen X'Mg-Ck^CHtøCktøOB0, hvor X' og B° har den i kra-5 vene anførte betydning på forbindelsen med formlen II udføres efter klassiske metoder til fremstilling af magnesiumderivater. Gruppen B° kan betegne en sædvanlig beskyttelsesgruppe for hydroxylgruppen såsom tetrahydropyranyl eller tert.-butyl.
Omdannelsen af forbindelserne med formlerne I'a til forbindelser I"a udføres fortrinsvis i nær-10 værelse af tosylchlorid og en aminbase såsom pyridin.
Omsætningen af forbindelsen med formlen II til forbindelse med formlen I3A udføres efter klassiske metoder. Man kan fx benytte et hydrid såsom natriumborhydrid.
15 Hydrolysen af beskyttelsesgruppen K udføres normalt ved klassiske metoder i surt miljø, fx ved tilsætning af saltsyre.
Tilsætningen af magnesiumderivatet FfyMgX, hvor R4 og X har den ovenfor anførte betydning, og omsætningen med (R^CuLi udføres efter klassiske metoder. Man arbejder fx i et vandfrit 20 opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran eller ethylether og ved en temperatur under stuetemperatur. Som i tilfælde af de andre ovennævnte reaktioner lader man derpå en syre såsom saltsyre indvirke til regenerering af ketongruppen i 3-stillingen.
Den stærke base, som benyttes ved cykliseringen, der fører til forbindelsen I5A, er fortrinsvis 25 methanolisk kaliumhydroxid.
Den syre, i hvis nærværelse omsætningen med aminen udføres, er fortrinsvis p-toluensulfon-syre.
30 Trimethylsulfoniumhalogenidet er fortrinsvis et iodid, og den benyttede stærke base er natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller kalium-tert.-butylat.
Adskillelsen af de diastereoisomere udføres efter klassiske chromatografi- og krystallisationsmetoder.
Indvirkningen af et alkylorthoformiat på forbindelserne 1^, I'a. Ι"α· *3A· Ua· *5A °9 *6A har W formål at muliggøre fremstillingen af 3-alkoxy-53,5-forbindelser med formlen 35 DK 168538 B1 4 c *2 f K2
δ /°~f c - /°“ 0B
X0A 1'oa
R
10 Ifi R2 R
AdzfJ irSV"
Alk ΟΓ^·'""^'·^ Γ"
15 ^30-VAJ
,W Til
X OA X
03A
f
• R D
ff 2 /0B i R 0 C --f S ___^2 0-^° f ~j ~r. c r-—* 20 - frj^ rrr^''~K‘lk
AlkjO-^V^s^J I05A :04A R
{ wl_/0-s^0 I p—<_j 25
Alk-O—x 3 ό6α I formlerne I0A, Ι'ΟΑ, Γ'οα. >03A> '(ΜΑ· ·θ5Α °9 <06A har grupperne R, R2 og R4 samme 30 betydning som ovenfor, og Alk betegner en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer. Det benyttede alkylorthoformiat er fortrinsvis ethylorthoformiat i nærværelse af p-toluensulfonsyre. Det dehy-drogeneringsmiddel, som man benytter, er fortrinsvis chloranil (tetrachlor-1,4-benzoquinon).
Man kan ligeledes benytte DDQ (2,3-dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzoquinon). Indvirkningen af forbindelsen med formlen R-jMgX', hvor X' betegner et chlor-, brom- eller iodatom, og R-| har den 35 ovenfor anførte betydning, udføres fortrinsvis i nærværelse af et cuprisalt såsom cupriacetat,, cuprichlorid eller cupribromid eller et cuprosalt såsom cuprochlorid, cuprobromid eller cupro-iodid.
DK 168538 B1 5
Den syre, som man benytter efter indvirkningen af en forbindelse med formlen (RitøCuLi, hvor F?1 og R har den ovenfor anførte betydning, er saltsyre, salpetersyre eller svovlsyre.
Den eventuelle adskillelse af de forskellige isomere udføres ved chromatografi eller ved frak-5 tioneret krystallisation. Den eventuelle dehydrogenering af 17p-forbindelseme udføres under de ovenfor angivne betingelser.
Den base, som benyttes til dannelse af ylidet svarende til trimethylsulfoniumiodid og trimethyl-sulfoxoniumiodid, er natriumhydrid eller kalium-tert.-butylat.
10
Den eventuelle adskillelse foretages efter de ovenfor anførte klassiske metoder.
Omdannelsen af forbindelserne l/^ til lø^, lg til løg, Iq til Igø og Iq til Iøq til forbindelser med en umætning i 1(2)-stillingen, udføres fortrinsvis, idet man ad biokemisk vej lader bakterien 15 Arthrobacter simplex indvirke. Man kan ligeledes benytte en anden mikroorganisme. I dette tilfælde udføres reaktionen fortrinsvis i stødpudeholdigt vandigt miljø.
Man kan ligeledes benytte den kemiske vej, idet man underkaster forbindelserne indvirkning af et derivat af p-benzoquinon eller chloranil, og reaktionen finder sted i fx en opløsning i et orga-20 nisk opløsningsmiddel såsom dioxan, acetone, benzen eller tert.-butylalkohol.
Som dehydrogeneringsmiddel kan man ligeledes benytte selensyreanhydrid eller selenbenzen.
Det aikalimetalhydroxid, hvormed man eventuelt behandler forbindelserne med formlerne l/\, 25 lg og Iq samt de tilsvarende forbindelser med en umætning i 1(2)-stillingen, er fortrinsvis natriumhydroxid eller kaliumhydroxid.
Det sure middel, hvormed man eventuelt behandler de således opnåede forbindelser, er saltsyre, svovlsyre, salpetersyre eller eddikesyre.
30
Det selektive hydrogeneringsmiddel, hvormed man eventuelt behandler de forbindelser, som i 10-stillingen har en substituent med en tredobbelt binding, er fortrinsvis hydrogen i nærværelse af en katalysator såsom Lindlar's ktalysator.
35 Det halogensuccinimid, som man omsætter med de forbindelser, som i 10-stillingen har en ethynylsubstituent, er N-brom- eller N-chlorsuccinimid. Man arbejder fortrinsvis i nærværelse af sølvnitrat.
DK 168538 B1 6
Den eventuelle acylering af forbindelserne, som I 17a-stillingen har en hydroxylgruppe og i 17p-stillingen et hydrogenatom eller I en gruppe R, udføres efter gængse metoder. Man kan fx benytte et acylanhydrid eller acylhalogenid såsom eddikesyreanhydrid eller acetylchlorid. Ethe-rificeringen af samme forbindelser udføres ligeledes under gængse betingelser, fx ved hjælp af 5 alkylhalogenid.
De ved starten af den omhandlede fremgangsmåde benyttede forbindelser med formlen II kan fremstilles: 10 1) enten idet man lader et lithiumderivat med formlen R'-C=C-Li, hvor R' har den ovenfor
anførte betydning, reagere med en forbindelse med formlen III
hvor K har den ovenfor anførte betydning, og B-j betegner en beskyttelsesgruppe for hy-
droxylgruppen, til opnåelse af en forbindelse med formlen IV
R'
20 C
II1 C ^OB2
jifP
25 OH
hvor K og R' har den ovenfor anførte betydning, og B2 betegner et hydrogenatom eller gruppen B-j ovenfor, hvilken forbindelse man først underkaster en reaktion til ophævelse af beskyttelsen af hydroxylgruppen, hvis hydroxylgruppen ikke er blevet fraspaltet under den forudgående reaktion, og derpå en oxidationsreaktion til opnåelse af forbindelserne 30 med formlen II, 2) eller idet man omsætter et magnesiumderivat med formlen R'-C=C-MgX', hvor R' og X' har den ovenfor anførte betydning, med en forbindelse med formlen lll^ 35 ^xj ^CN lll-j yvi J t 'OSi(Me)^ DK 168538 B1 7 hvor K harden ovenfor anførte betydning, til opnåelse af en forbindelse med formlen IV-j R' c II! . jch c Γ"—K · IV1 /\ΛΑ/ NOSiMe^
OH
hvor K og R' har de ovenfor anførte betydninger, hvilken forbindelse med alkalisk hydrolyse giver den tilsvarende forbindelse med formlen II.
10 1) Den beskyttelsesgruppe, som Bi kan betegne, er fortrinsvis en acylgruppe såsom benzoyl. Lithiumderivatet R'C=C-Li kan fremstilles efter gængse metoder. Hydrolysen af gruppen Bi udføres ligeledes efter gængse metoder, hvis fraspaltningen ikke allerede er sket under den forudgående reaktion. Man kan benytte en hydrolyse i basisk miljø. Oxidationen i 17- 15 stillingen udføres fx ved benyttelse af pyridiniumchlorchromat fremstillet ifølge Tet. Letters nr. 31 (1975) s. 2647. Et sådant fremstillingseksempel er beskrevet i europæisk patentskrift nr. 0 023 856 (eks. 5).
2) Indvirkningen af magnesiumderivatet med formlen R'-C‘=C-MgX\ hvor X‘ betyder halogen, 20 på forbindelsen med formlen III foretages under gængse betingelser. Når den punkterede linie betegner en tredje binding mellem carbonatomeme, kan magnesiumderivatet fremstilles in situ med indvirkning af forbindelsen R-C=C-H på et magnesiumderivat såsom ethylmagnesiumbromid. Man arbejder da i et opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran eller ethylether. Hydrolysen af den opnåede forbindelse med formlen IV 25 udføres under gængse betingelser. Eksempler på sådanne fremstillinger er anført i den eksperimentelle del nedenfor.
Forbindelserne med formlerne III og llli kendes enten fra fx fransk patentskrift nr. 2.377.417, eller også kan de fremstilles efter gængse metoder ud fra disse kendte forbin-30 delser.
Forbindelserne med formlen I defineret som ovenfor samt 10β-ethynyM 7p-hydroxyestra-4,9(11)-dien-3-on og 10β-ethynyl-l 7p-acetoxyestra-4,9(11 )-dien-3-on, hvor denne helhed udgør den almene formel Γ, har interessante farmakologiske egenskaber. De er navnlig antagonister 35 over for aldosteron og forøger natriumdiuresen under bibeholdelse af organisk kalium.
Forbindelserne med formlen Γ frembyder desuden den fordel ikke at have nogen eller kun at have meget svage sekundære hormonale virkninger.
DK 168538 Bl 8
Forsøg udført på receptor og in vivo har navnlig vist, at forbindelserne med formlen Γ er mindre antiandrogene end de hidtil beskrevne antialdosteronforbindelser.
Forbindelserne med formlen Γ kan således med fordel benyttes navnlig til bekæmpelse af arte-5 rielhypertension og hjerteinsufficiens.
Igennem den foreliggende opfindelse anvises der således forbindelser til brug som lægemidler med formlen Γ som angivet i krav 8.
10 Opfindelsen angår især forbindelser til brug som lægemidlersom angivet i krav 9.
Opfindelsen angår specielt de i krav 10 angivne forbindelser til brug som lægemidler.
Den nyttige dosis varierer i afhængighed af den behandlede lidelse og indgiftsmåden. Den kan 15 fx ligge mellem 5 mg og 500 mg og fortrinsvis mellem 10 og 200 mg pr. dag hos voksne ved oral indgift i tilfælde af forbindelsen ifølge eksempel 1.
Forbindelserne med formlen Γ benyttes ad oral, rektal, transkutan eller intravenøs vej. De kan foreligge i form af tabletter, oversukrede tabletter, oblater, kapsler, granulater, emulsioner, si-20 rup, stikpiller og injektionspræparater.
Opfindelsen angår ligeledes farmaceutiske præparater, der som aktiv bestanddel indeholder i det mindste en forbindelse med formlen Γ. Disse præparater fremstilles efter de gængse metoder. Den eller de aktive bestanddele kan indarbejdes deri sammen med i disse farmaceutiske 25 præparater normalt benyttede tilsætningsstoffer såsom talkum, gummiarabicum, lactose, stivelse, magnesiumstearat, kakaosmør, vandige eller ikke-vandige bærestoffer, fedtstoffer af animalsk eller vegetabilsk oprindelse, paraffinderivater, glycoler og diverse fugte-, disperge-rings- eller emulgeringsmidler samt konserveringsmidler.
30 Nedenstående eksempler illustrerer opfindelsen.
DK 168538 B1 9
Eksempel 1: γ-lactonen af 1Qp-ethynyl-17p-hydroxy-3-oxo-19-nor-17a-pregna-4,9(11)--dien-21-carboxylsyre Trin A: 5 (17S)-3,3-ethylendioxy-10p-ethynyl-spiro-(estr-9(11 )-en-17,2'-oxiran)-5a-ol
Man sætter under omrøring en opløsning af 3,06 g trimethylsulfoniumdiodid i 60 ml dimethyl-sulfoxid til en suspension af 4,25 g 3,3 ethylendioxy-10p-ethynyl-5a-hydroxyestra-9(11)-en-17-on i 60 ml tetrahydrofuran og 12 ml af en 2,4M opløsning af kallium-tert.-butylat i tetrahydrofu-ran. Efter en times reaktion hælder man reaktionsblandingen i vand tilsat ammoniumchlorid.
10 Man ekstraherer med ethylether, vasker den organiske fase, tørrer og får 4,5 g af den forventede forbindelse efter afdampning af opløsningsmidlet under formindsket tryk. Forbindelsen udrives i hexan, man frasuger krystallerne, vasker dem med hexan og får 3,895 g af den forventede forbindelse med smp. 142°C. Efter omkrystallisation af ethanol er smp. 144eC.
15 Analyse: C23H3QO4 = 370,49 C% H% beregnet 74,56 8,16 fundet 74,7 8,2 20 Trin B: 5a,17p-dihydroxy-3,3-ethylendeoxy-estr-9(11)-en-l7a-yl-3-propionitril Man afkøler til -6QeC en opløsning af 11 ml N-isopropylcyclohexylamin i 60 ml vandfrit tetrahydrofuran og tilsætter dråbevis 40 ml n-butyllithium opløst i hexan (styrke: 15%) og derpå en opløsning af 3,5 g acetonitril i 10 ml vandfrit tetrahydrofuran. Man får en suspension, som man 25 omrører i 15 minutter ved mellem -5 og -10eC, Derpå indfører man en opløsning af 4 g af den i trin A fremstillede forbindelse i 20 ml tetrahydrofuran. Man skyller med 5 ml tetrahydrofuran og lader derpå reagere ved stuetemperatur i 20 timer. Man hælder blandingen i en opløsning af ammoniumchlorid og ekstraherer med ether. Man vasker den organiske fase med vand, tørrer og får 9 g af en olie efter afdampning af opløsningsmidlet.
30
Man filtrerer olien på silicagel, eluerer med en blanding af cyclohexan og ethylacetat (7:3) og fraskiller af størrelsesordenen 340 mg udgangsprodukt og derpå 5 g af en forbindelse, som man krystalliserer af ether under tilbagesvaling. Man afkøler, suger fra, vasker med ether og får 2,827 g af den forventede forbindelse med smp. 200eC. Ved omkrystallisation af methylen- 35 chlorid får man en analytisk prøve med smp. 203eC.
DK 168538 B1 10
Analyse: C25H33O4N = 411,54 C% H% N% beregnet 72,96 8,08 3,4 fundet 72,8 8.2 3,4 5
Trin C: γ-lactonen af 1Οβ-ethynyM 7p-hydroxy-3-oxo-19-nor-17a-pregna-4,9(11 )--dien-21 -carboxylsyre
Man opvarmer til tilbagesvaling i 4 timer 30 minutter en suspension af 1,9 g af den i trin B 10 opnåede forbindelse i 30 ml methanol med 2 ml 6N kaliumhydroxidopløsning. Man afkøler og symer med 3 ml koncentreret saltsyre. Man fortynder med 15 ml methanol og opvarmer atter til tilbagesvaling i 1 time 30 minutter. Man afkøler, fortynder med vand og ekstraherer med ethylacetat. Der fås efter vaskning, tørring og inddampning af den organiske fase 1,57 g råprodukt.
15
Man filtrerer dette produkt på silicagel med en blanding af cyclohexan og ethylacetat (1:1) og får 1,225 g renset forbindelse, som man udriver i isopropylether og suger fra. Der fås 1,17 g af den forventede forbindelse med smp. 210°C.
20 Eksempel 2: 10β-ethynyM 7p-hydroxy-3-oxoestra-4,9(11 )-dien-17a-propionsyrekaliumsalt
Man tilbagesvaler i 15 minutter en suspension af 387 mg af den i eksempel 1 fremstillede forbindelse i 4,3 ml 0.246N methanolisk kaliumhydroxid og 4,3 ml vand. Man destillerer den opnåede opløsning til tørhed ved 50eC under formindsket tryk og eliminerer derpå spor af vand 25 ved hjælp af to destillationer med absolut ethanol. Det opnåede skum opløses i 2 ml ethanol ved 95°C, man tilsætter langsomt ether under skrabning (ca. 6 ml), isafkøler, suger fra, vasker rigeligt med ether og tørrer. Der fås 380 mg forbindelse med smp ca. 200eC.
Analyse: C23H27O4K = 406,57 30 C% H% beregnet 61,22 7,13 fundet 61,4 7,0 DK 168538 B1 11
Eksempel 3: γ-lactonen af 10p-ethenyl-17p-hydroxy-3-oxo-19-nor-17a-pregna-4,9(11)--dien-21-carboxylsyre
Man opløser 180 mg γ-lacton af 10p-ethynyl-17p-hydroxy-3-oxo-19-nor-l7a-pregna-4,9(11)-5 dien-21-carboxylsyre (fremstillet i eksempel 1) i 4 ml ethylacetat med 1 ml pyridin, tilsætter 19 ml Lindlar’s katalysator og omrører i hydrogeneringsatmosfære indtil absorption af den teoretiske mængde hydrogen, hvilket vil sige ca. 25 minutter. Man frafiltrerer katalysatoren, skyller den med ethylacetat, fortynder filtratet med vand, som er svagt syrnet med saltsyre, fradekanterer den organiske fase, vasker med vand og tørrer og inddamper til tørhed underformindsket 10 tryk. Man chromatograferer resten på silicagel imprægneret med sølvnitrat, eluerer med en blanding af ether og hexan (4:1) og får 150 mg stof, som man omkrystalliserer af isopropyl-ether, hvorved man får 121 mg af den forventede forbindelse med smp. 144°C. aD: -57® (c = 1%, CHCI3).
15 Eksempel 4: y-lactonen af 17p-hydroxy-3-oxo-10β-{1 -propynyl)-19-nor-17a-pregna-4,9(11 )--dien-21-carboxylsyre Trin A: 3,3-ethylendioxy-5a-hydroxy-10p-(1-propynyl)-estr-9(11)-en-17-on 20 125 ml 1M etheropløsning af ethylmagnesiumbromid fortyndet med 25 ml vandfrit tetrahydrofu- ran lader man ved en temperatur mellem 0 og 5°C boble methylacetylen i 1 time. Man tilsætter 2,15 g 3,3-ethylendioxy-5a,10a-epoxy-l7a-trimethylsilyloxyestr-9(11)-en-17p-carbonitril i 10 ml tetrahydrofuran, opvarmer til 40°C i 2 timer 30 minutter og lader henstå 16 timer ved stuetemperatur. Man tilsætter ved en temperatur mellem 0 og 5°C 20 ml ammonium-25 chloridopløsning, ekstraherer med methylenchlorid, vasker med vand, tørrer og inddamper til tørhed. Man opløser resten i 10 ml ethanol, tilsætter 3 ml natriumhydroxidopløsning, omrører 1 time, fortynder med 90 ml vand og ekstraherer med chloroform, vasker med vand, tørrer og inddamper til tørhed. Man omkrystalliserer resten af en blanding af methylenchlorid og isopro-pylether og får 1,21 g af den forventede forbindelse med smp. 204°C.
30
Trin B: γ-lactonen af 17p-hydroxy-3-oxo-10p-(1-propynyl)-19-nor-l7a-pregna-4,9(11)--dien-21 -carboxylsyre I løbet af 15 minutter sætter man under nitrogenatmosfære ved -50°C en opløsning af 3,6 ml 35 allyl-tetramethylphosphordiamidat i 15 ml tetrahydrofuran til en opløsning af 23 ml 1,6M butylli-thium i hexan og 20 ml vandfrit tetrahydrofuran. Man omrører denne opløsning i 1 time ved -30°C og tilsætter i løbet af 5 minutter 1,78 g af den ovenfor fremstillede forbindelse.
DK 168538 B1 12
Efter 2 timer og 20 minutter indfører man i blandingen 38 ml 2N saltsyre, omrører 30 minutter, ekstraherer med chloroform, vasker med vand, tørrer og inddamper til tørhed. Man opløser resten i 30 ml ethanol, tilsætter 6 ml 6N saltsyre, opvarmer til 50°C i 1 time 15 minutter og de-stillerer ethanolet, optager i methylenchlond, vasker med vand, tørrer og inddamper til tørhed.
5 Man chromatograferer resten på silicagel, eluerer med en blanding af petroieumsether (kp. 60-80eC) og ethylacetat (1:1) og får 920 mg forbindelse, som man optageri 2 ml methylenchlorid og filtrerer, og man tilsætter 10 ml isopropylether, inddamper til krystallisation, isafkøler, suger fra og får efter tørring 990 mg af den forventede forbindelse med smp. 200°C. aD: +32° (c = 1%, CHCI3).
10
Eksempel 5: γ-lactonen af 17p-hydroxy-3-oxo-10p-(phenylethynyl)-19-nor-17a-pregna--4,9(11 )-dien-21 -carboxylsyre Trin A: 15 3,3-ethylendioxy-5a-hydroxy-10p-(phenylethynyl)-17a-trimethylsilyloxyestr- -9(11 )-en-17p-carbonitrii
Til 50 ml 1M etheropløsning af ethylmagnesiumbromid sætter man dråbevis 8 ml phenylacety-len, fortynder med 35 ml vandfrit tetrahydrofuran og lader henstå 1 time ved stuetemperatur. Derpå tilsætter man 6,45 g 5a,10a-epoxy-3-oxo-l7a-trimethylsilyloxyestr-9(11)-en-17p-carboni-20 tril, omrører 4 timer og opvarmer 1 time til 35”C. Man afkøler og hælder reaktionsblandingen i en opløsning af ammoniumchlorid, ekstraherer med ethylacetat, vasker med vand, tørrer, inddamper til tørhed og får 8,9 g forbindelse. Man chromatograferer på silicagel under eluering med en blanding af cyclohexan og ethylacetat (9:1) og får 4,6 g forbindelse, som man omkrystalliserer af hexan, hvorved der fås 3,47 g af den forventede forbindelse med smp. 176eC.
25
Trin B: 3,3-ethylendioxy-5a-hydroxy-10p-(phenylethynyl)-estr-9(11)-en-17-on Man omrører 3,1 g forbindelse fremstillet ovenfor i 31 ml ethanol, tilsætter 3,1 ml natriumhydroxidopløsning og derpå 10 ml ethanol og fortsætter omrøringen i 2 timer. Man fortynder med 30 100 ml vand, suger fra, vasker med vand, tørrer og får 2,49 g af den forventede forbindelse med smp. 199°C.
Trin C: γ-lactonen af 17p-hydroxy-3-oxo-1 op-(phenylethynyl)-19-nor-17a-pregna-35 -4,9(11)-dien-21-carboxylsyre
Man afkøler 10 ml 1,5M opløsning af n-butyllithium i hexan til -70°C, fortynder med 10 ml vandfrit tetrahydrofuran og tilsætter derpå dråbevis ved -70°C 1,6 ml allyl-N.N.N'.N'-tetrame-thyiphosphordiamidat i 10 ml tetrahydrofuran og lader reagere i 1 time ved -10eC.
DK 168538 B1 13
Man tilsætter 865 mg af den ovenfor fremstillede forbindelse og omrører 15 timer ved stuetemperatur. Man syrner ved tilsætning af 10 ml 2N saltsyre og 1 ml koncentreret saltsyre og omrører 30 minutter. Man ekstraherer med ethylacetat, vasker den organiske fase med vand, tørrer og inddamper til tørhed under formindsket tryk. Man sætter 25 ml methanol til resten og 5 derpå 5 ml 6N saltsyre ved 50eC i løbet af 1 time. Efter afkøling fortynder man med vand og ekstraherer med ethylacetat, vasker den organiske fase med vand, tørrer og inddamper til tørhed under formindsket tryk. Man chromatograferer resten på silicagel under eluering med en blanding af cyclohexan og ethylacetat (1:1) og får 540 mg af den forventede forbindelse.
10 Efter to krystallisationer af isopropylether og derpå vandigt ethanol har forbindelsen smp. 196°C.
Eksempel 6: γ-lactonen af 17p-hydroxy-10p-(3-hydroxyprop-1 -ynyl)-3-oxo-19-nor-15 -17a-pregna-(4l9(11 )-dien-21-carboxylsyre
Trin A: 3.3- ethylendioxy-5a-hydroxy-10p-(3-(2RS-tetrahydropyranyloxy)-prop-1-ynyl)--methylsilyloxy-estr-9(11)-en-17p-carbonitril
Til 30 ml 0,9M etheropløsning af propylmagnesiumchlorid sætter man dråbevis 4,4 ml 3-(2-te-20 trahydropyranyloxy)-1-propyn i 15 ml vandfri ether. Man fortynder med 20 ml tetrahydrofuran og omører 50 minutter ved stuetemperatur. Man indfører 1,32 g 3,3-ethylendioxy-5a,10a-epoxy-l7a-trimethylsilyloxy-estr-9(11)-en-17p-carbonitril og omrører 5 timer ved stuetemperatur, opvarmer 1 time til 35°C og hælder derpå i en fortyndet mononatriumphosphatopløsning.
Man ekstraherer med ethylacetat, vasker med vand, tørrer og inddamper til tørhed. Man chro-25 matograferer resten på silicagel, eluerer med en blanding af petroleumsether og ethylacetat (4:1) og får 1,335 g af den forventede forbindelse.
Trin B: 3.3- ethylendioxy-5a-hydroxy-10p-(3(2RS-tetrahydropyranyloxy)-prop-1-ynyl)- 30 -estr-9(11)-en-17-on 1,330 g af den ovenfor fremstillede forbindelse opløses i 6 ml methanol. Man tilsætter 3 ml natriumhydroxidopløsning og lader reagere i 2 timer. Man fortynder med 200 ml vand, indleder en krystallisation, suger fra, vasker med vand, tørrer og får 900 mg af den forventede forbindelse med smp. 143°C.
DK 168538 B1 14
Trin C: y-lactonen af 5a,17p-hydroxy-3,3-ethylendioxy-10p-(3-(2RS-tetrahydropyranyloxy)--prop-1 -ynyl)-19-nor- I7a-pregna-9(11)-en-21 -carboxylsyre
Til en 1,6M opløsning af 12,5 ml butyllithium i hexan afkølet til -50°C sætter man 12,5 ml 5 vandfrit tetrahydrofuran, og derpå tilsæter man ved -65°C en opløsning af 2,2 ml allyltetrame-thylphosphortriamidat i 8 ml tørt tetrahydrofuran. Man bringer temperaturen på mellem -10°C og -15eC og lader reaktionen foregå i 1 time, og derpå tilsætter man 890 mg af den ovenfor opnåede forbindelse og lader henstå tii reaktion i 18 timer ved stuetemperatur. Man fortynder med vand, ekstraherer med ethylether, vasker med vand, tørrer og inddamper tii tørhed. Man 10 chromatograferer resten på silicagel under eluering med en blanding af benzen og ethylacetat (7:3). Der fås 560 mg af den forventede forbindelse.
Trin D: y-lactonen af 17p-hydroxy-10p-(3-hydroxy-prop-1 -ynyl)-3-oxo-19-nor-15 -17a-pregna-4,9(11)-dien-21 -carboxylsyre
Man opløser 555 mg af den ovenfor opnåede forbindelse i 10 ml methanol med 5 ml 6N saltsyre og lader reagere 18 timer ved stuetemperatur og derpå 1 time ved 60°C. Man afkøler, fortynder med vand, ekstraherer med ethylenchlorid, vasker med vand, tørrer og inddamper til tørhed under formindsket tryk. Man chromatograferer resten på silicagel og eluerer med en 20 blanding af cyclohexan og ethylacetat (1:1). Man fraskiller 350 mg af den forventede forbindelse.
Efter omkrystallisation af acetylacetat har forbindelsen smp. 198°C. aD = +31e ± 1° (c = 1%, CHCI3).
25
Eksempel 7: y-lactonen af 10p-ethynyI-17p-hydroxy-3-oxo-19-nor-17a-pregna--4,6,9(11 )-trien-21 -carboxylsyre Trin A: 30 y-lactonen af 3-ethoxy-10p-ethynyl-17p-hydroxy-19-nor-l7a-pregna--3,5,9(11)-trien-21-carboxylsyre
Til en opløsning af 6,77 g af den i eksempel 1 fremstillede forbindelse i 68 ml dioxan sætter man under omrøring og nitrogenatmosfære 20 ml ethyiorthoformiat og derpå 203 ml p-toluesul-fonsyremonohydrat. Efter 2 timer og 30 minutter tilsætter man 0,6 ml triethylamin, og derpå 35 hælder man i 60 ml mættet vandig natriumbicarbonatopløsning. Man ekstraherer den forventede forbindelse med methylenchlorid og får 12,35 g råprodukt, som man chromatograferer på silicagel (elueringsmiddel: cyclohexan og ethylacetat (7:3), triethylamin 1%o). Der fås 1,6 g af den forventede forbindelse med smp. 196eC.
DK 168538 B1 15
Trin B: γ-lactonen af 10p-ethynyl-17p-hydroxy-3-oxo-19-nor-l7a-pregna--4,6,9(11)-trien-21-carboxylsyre
Til en opløsning af 2,164 g af den i trin A fremstillede forbindelse i 43 ml acetone med 5% vand 5 sætter man under omrøring 2,164 g chloranil. Man omrører 22 timer ved stuetemperatur og sætter reaktionsblandingen i 100 ml blanding af mættet vandig natriumbicarbonatopløsning og 10%'s vandig natriumthiosulfatopløsning (10:1). Man ekstraherer med methylenchlorid, vasker med vand, tørrer og inddamper til tørhed. Der fås 2,1 g råprodukt, som man chromatograferer på silicagel (elueringsmiddel: methylenchlorid og acetone (4:1)) og isolerer 1,947 g krystallinsk 10 forbindelse, som man udriver med 10 ml ethylether. Efter frasugning, vaskning med ethylether og tøm'ng i vakuum isolerer man 1,847 g forbindelse, som man opløser i en blanding af ethanol og methylenchlorid, hvorpå man uddriver methylenchloridet, isafkøler, suger fra, vasker med ethanol og tørrer. Der fås 1,751 g forbindelse. aD * 243,5° ± 4,5° (c = 0,5%, CHCI3).
15
Analyse: C23H24O3 C% H% beregnet 79,28 6,94 fundet 79,2 7,0 20
Eksempel 8: γ-lactonen af 7a-(acetylthio)-10p-ethynyM7p-hydroxy-3-oxo-19-nor--17a-pregna-4,9(11 )-dien-21 -carboxylsyre
Man omrører i 24 timer ved stuetemperatur under nitrogenatmosfære en blanding af 1,7 g af 25 den i eksempel 7 fremstillede forbindelse, 85 ml eddikesyre, 3,4 ml koncentreret saltsyre og 0,85 ml thioeddikesyre. Man hælder i en mættet vandig natriumbicarbonatopløsning, ekstraherer med ethylacetat, vasker med vand og får 2 g harpiks, som man chromatograferer på silicagel (elueringsmiddel: cyclohexan og ethylacetat (3:2)) og isolerer 753 ml af den forventede forbindelse i amorf tilstand.
30
Analyse: C25H28O5S
C% H% s% beregnet 70,72 6,64 7,55 fundet 70,5 6,7 7,3 DK 168538 B1 16
Eksempel 9: y-iactonen af 10p-ethynyl-17p-hydroxy-3-oxo-7a-propyl-19-nor- -17a-pregna-4,9(11 )-dien-21 -carboxylsyre a) Præparation af propylmagnesiumbromidet 5 Til en blanding under nitrogenatmosfære af 900 mg magnesium og 27 ml tetrahydrofuran sætter man i løbet af 30 minutter ved 30°C en opløsning af 2,7 ml n-propylbromid i 2,7 ml tetrahydrofuran. Man omrører natten over ved stuetemperatur under nitrogenatmosfære.
b) Tilsætning af magnesiumderivat 10 Til 14 ml af den ovenfor fremstillede magnesiumderivat, som omrøres og holdes under nitrogenatmosfære ved -40°C, sætter man i løbet af 30 minutter følgende opløsning: 1,514 g cuproiodid og 0,69 g lithiumbromid i 3,7 ml tetrahydrofuran, og man skyller med 1 ml tetra-hydrofuran. Man omrører den opnåede suspension 15 minutter ved -40eC. Man afkøler til -70eC og tilsætter i løbet af 10 minutter 1,05 ml etherat af bortrifluorid. Man omrører 20 mi-15 nutter ved -70eC og tilsætter i løbet af 35 minutter 923 ml γ-lacton af 10p-ethynyl-17p-hy-droxy-3-oxo-19-nor-l7a-pregna-4,6,9(11)-trien-21-carboxylsyre fremstillet i eksempel 7 opløst i 50 ml tetrahydrofuran. Man skyller med 2 x 5 ml tetrahydrofuran og omrører ved -70eC. Efter 45 minutters forløb tilsætter man 4 ml 5N saltsyre. Man lader temperaturen stige til stuetemperatur og omrører derpå 3 timer. Man fortynder med natriumchloridmættet 20 vand. Man ekstraherer med ethyiacetat, vasker den organiske fase med fortyndet ammoniak og derpå med destilleret vand, tørrer og inddamper til tørhed under vakuum og chroma-tograferer resten på silicagel med en blanding af cyclohexan og acetylcetat (7:3). Man isolerer 460 mg af den forventede forbindelse. Man opløser forbindelsen i en blanding af me-thyienchlorid og isopropylether, destillerer ethylenchloridet og isolerer 460 mg af den forven-25 tede forbindelse. Smp. 148°C.
aø = +40° ± 1° (c = 0,8%, ethanol).
Analyse: C2gH3203 = 392,5 C% H% 30 beregnet 79,55 8,21 fundet 79,6 8,3
Under chromatografien isolerer man ligeledes 247 mg mindre bevægelig 7p-isomer, som man omkrystalliserer på samme måde af en blanding af methylenchlorid og isopropylether, 35 hvorved man får 121 mg forbindelse med smp. 147eC. aø = -14° ± 2° (c = 0,5%, ethanol).
DK 168538 B1 17
Eksempel 10: γ-lactonen af 17p-hydroxy-3-oxo-10β-{1 -propynyl)-19-nor-17a-pregna--4,6,9(11 )-trien-21 -carboxylsyre Trin A: 5 γ-lactonen af 3-ethoxy-17P-hydroxy-1op-(1-propynyl)-19-nor-l7a-pregna--3,5,9(11)-trien-21-carboxylsyre
Man omrører ved stuetemperatur i 4 timer en blanding af 20,3 g γ-lacton af 17p-hydroxy-3-oxo--10p-(1-propynyl)-19-nor-l7a-pregna-4,9(11)-dien-21-carboxylsyre fremstillet i eksempel 7 i 200 ml dioxan, 60 ml ethylorthoformiat og 0,6 g p-toluensulfonsyremonohydrat. Man tilsætter 2 10 ml triethylamin og hælder derpå langsomt i 200 ml natriumbicarbonatopløsning. Man ekstrahe-rer udfældningen med dichlormethan. Der fås 31,1 g forbindelse, som man opløser M00 ml di-chlormethan. Til denne opløsning sætter man langsomt 250 ml isopropylether, hvorefter man isafkøler. Der fås 5,8 g krystallinsk forbindelse med smp. 210°C. Moderludene inddampes, og resten renses ved chromatografi (elueringsmiddel: cyclohexan og ethylacetat (7:3)). Man får 15 således 13,2 mg identisk forbindelse med smp. 210°C.
Trin B: γ-lactonen af 17β-3-οχο-10β-(1 -propynyl)-19-nor-l 7a-pregna--4,6,9(11)-trien-21-carboxylsyre 20 Man omrører ved stuetemperatur i 22 timer en blanding af 5,8 g af den i trin A opnåede forbindelse, 116 ml acetone tilsat 5% vand og 5,8 g chloranil. Man hælder i en blanding af 150 g 10%'s vandig natriumbicarbonatopløsning og 150 g natriumthiosuifatopløsning. Man ekstrahe-rer med dichlormethan. Man uddriver opløsningsmidlerne og får 6,9 g forbindelse, som man renser ved chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: ethylacetat og petroleumsether (1:1)).
25 Der fås 5,1 g forbindelse, som man omkrystaliiserer ved opløsning i 20 ml dichlormethan og tilsætning af 200 ml isopropyloxid. Der fås således 4,77 g krystaller. Smp. 248°C.
Eksempel 11: y-lactonen af 10p-(1-butynyl)-17p-hydroxy-3-oxo-19-nor-17a-30 -pregna-4,9(11 )-dien-21 -carboxylsyre
Trin A: 10p-(1 -butynyl)-3,3-(ethylendioxy)-5a-hydroxy-estr-9(11 )-en-17-on
Man lader i 2 timer og 30 minutter ethylacetylen boble gennem en blanding af 330 ml 0,5N ethylmagnesiumbromidopløsning i ether og 330 ml tetrahydrofuran, og derpå indfører man på 35 én gang 10 g 3,3-ethylendioxy-5a,10a-epoxy-l7a-trimethylsilyloxy-estr-9(11)-en-17p-carboni-tril. Man opvarmer til 40-50°C i 4 timer og 30 minutter, bringer på stuetemperatur, hælder i en blanding af ammoniumchlorid og is, dekanterer fra, vasker med vand, ekstraherer med chloroform, tørrer og inddamper til tørhed. De opnåede 12 g forbindelse opløses i 100 ml 95%’s DK 168538 B1 18 ethanol, og man tilsætter 10 ml natriumhydroxidopløsning, omrører 45 minutter, destillerer ethanolet, optager i chloroform, vasker med vand og inddamper til tørhed. De opnåede 9,3 g forbindelse chromatograferes på silicagel (elueringsmiddel: petroleumsether og ethylacetat (1:1) tilsat 1%o triethylamin). Der fås 4,6 g forbindelse med RF = 0,35. Denne forbindelse op-5 løses i 10 ml methylenchlorid. Man filtrerer, tilsætter 30 ml isopropylether, isafkøler, suger fra og tørrer ved 50°C. Der fås 350 mg forbindelse med smp. 139°C.
Analyse: 024^204= 384,52 C% H% 10 beregnet .. 74,97 8,39 fundet 75,0 8,5
Trin B: γ-lactonen af 10β-(1 -butynyl)-17p-hydroxy-3-oxo-19-nor-17a-pregna-15 -4,9(11)-dien-21-carboxylsyre
Man sætter ved -50°C 254 ml tetrahydrofuran til 24 ml 1,65M n-butyllithium i hexan og tilsætter derpå i løbet af 15 minutter ved -50°C 4 ml allyltetramethylphosphordiamidat opløst i 16 ml tetrahydrofuran. Man omrører 1 time ved -30°C og indfører 1,92 g af den i trin A opnåede forbindelse opløst i 20 ml tetrahydrofuran.
20
Man lader afkøle til stuetemperatur, omrører 2 timer, tilsætter ved en temperatur mellem 0 og 5°C 40 ml 2N saltsyre, omrører 30 minutter, ekstraherer med chloroform, vasker med vand, tørrer og inddamper til tørhed. Der fås 3 g forbindelse, som man opløser i 30 ml ethanol, hvorpå man under nitrogenatmosfære tilsætter 6 ml halvkoncentreret saltsyre og opvarmer til 50eC 25 i 2 timer. Man inddamper til tørhed, optager i methylenchlorid, vasker med vand og inddamper til tørhed. Der fås 2 g forbindelse, som man chromatograferer på silicagel under eluering med petroleumsether og ethylacetat (1:1). Der fås 1,26 g forbindelse med RF = 0,22. Forbindelsen opløses i 20 ml isopropylether under tilbagesvaling. Man inddamper til halvt rumfang, indleder en krystallisation, isafkøier, suger fra, vasker med iskold isopropylether og tørrer ved 50°C un-30 der vakuum. Der fås 880 mg forbindelse, som man omkrystalliserer, idet man opløser den i 8 ml isopropylether under tilbagesvaling, hvorpå man filtrerer, inddamper til begyndende uklarhed, indleder en krystallisation i varmen, isafkøler, suger fra, vasker med petroleumsether og tørrer ved 50°C under vakuum. Der fås 770 mg forbindelse. Smp. 94°C.
35 Analyse: C25H3QO3 = 378,48 C% H% beregnet 79,33 7,99 fundet 79,5 8,2 DK 168538 B1 19 aø = +35° ± V (c = 1%, chloroform).
Eksempel 12: γ-lactonen af 17p-3-oxo-10p-(1-pentynyl)-19-nor-17a-pregna-5 .4,9(11)-dien-21-carboxylsyre
Trin A: 3,3-(ethylendioxy)-5a-hydroxy-10p-(1-pentynyl)-estr-9(11)-en-17-on
Man arbejdersom i trin A i eksempel 11 ud fra 6,45 g 3,3-ethylendioxy-5a,10a-epoxy-l7a.-tri-methylsilyloxy-estr-9(11)-en-17p-carbonitril og får efter chromatografi 2,61 g af den forventede 10 forbindelse. Omkrystallisation af 200 mg af denne forbindelse af 2 ml isopropylether under tilbagesvaling giver 140 mg af den forventede forbindelse i ren tilstand med smp. 12Q°C.
Analyse: C25H35O4 = 398,55 C% H% 15 beregnet 75,34 8,6 fundet 75,1 8,7
Trin B: γ-lactonen af 17p-hydroxy-3-oxo-10p-(1 -pentynyl)-19-nor-17a-pregna-20 -4,9(11)-dien-21-carboxylsyre
Man arbejder som i trin B i eksempel 11 ud fra 2 g af den i trin A fremstillede forbindelse. Efter chromatografi får man 1,13 g af den forventede forbindelse. Denne forbindelse omkrystalliseres ved opløsning i 2 ml methylenchlorid og tilsætning af 10 ml isopropylether. Der fås 970 mg ren forbindelse og derpå 910 mg ved en anden omkrystallisation. Smp. 123°C.
25
Analyse: C26H32O3 = 392,52 C% H% beregnet 79,55 8,22 fundet 79,6 8,3 30
Eksempel 13: 17p-hydroxy-1 op-(but-1 -ynyl)-estr-4,9(11 )-dien-3-on a) Reduktion af 17p-ketonen
Man sætter 385 mg natriumborhydrid til en opløsning af 770 mg 10p-(but-1-ynyl)-3,3-(ethy-35 lendioxy)-5a-hydroxyestr-9(11)-en-17-on fremstillet i trin A i eksempel 11 i 15 ml ethanol.
Man omrører 45 minutter, destillerertil tørhed under vakuum, optager i methylenchlorid, vasker med vand, tørner og inddamper til tørhed. Der fås 770 mg forbindelse. Smp. 195°C.
DK 168538 B1 20 b) Sur hydrolyse af ketalen
De 770 mg forbindelse opnået ovenfor opløses under nitrogenatmosfære ved 50-60eC i 15 ml ethanol. Man tilsætter 8,0 ml halvkoncentreret saltsyre. Man opvarmer i 4 timer, inddamper til tørhed, optager i methylenchlorid, vasker med vand, tørrer og inddamper til tør-5 hed. Der fås 750 mg harpiks, som man chromatograferer på silicagel (elueringsmiddel: petroleumsether og ethyiacetat (1:1)). RF = 0,33. Der fås 630 mg forbindelse, som man omkrystalliserer, idet man opløser den i 6 ml isopropylether under tilbagesvaling, hvorpå man filtrerer, inddamper til halvt rumfang, indleder en krystallisation, isafkøler, suger fra, vasker med iskold isopropylether og tørrer. Der fås 485 mg forbindelse. Smp. 95°C.
10 aø = +136° ± 2° (c = 1 %, chloroform).
Eksempel 14: 17p-hydroxy-10p-(pent-1 -ynyl)-estr-4,9(11 )-dien-3-on
Man arbejdersom angivet i eksempel 13 ud fra 570 mg 10p-(pent-1-ynyl)-3,3-(ethylendioxy)-5a 15 -hydroxyestra-9(11)-en-17-on fremstillet i trin A i eksempel 12. Der fås 280 mg af den forventede forbindelse.
αρ = +134° ± 2 (c = 1%, chloroform).
Eksempel 15: 20 17p-hydroxy-10p-{prop-1 -ynyl)-estr-4,9(11 )-dien-3-on
Man arbejder som angiveti eksempel 13 ud fra 520 mg 10p-(prop-1-ynyl)-3,3-(ethylendioxy)--5a-hydroxyestra-9(11)-en-17-on fremstillet i trin A i eksempel 4. Der fås 260 mg af den forventede forbindelse med smp. 154°C. aø = 130° ± 1° (c = 1%, chloroform).
25
Eksempel 16: γ-lactonen af 17p-hydroxy-3-oxo-7a-propyl-10β-{1 -propynyl)-19-nor-17a--pregna-4,9(11 )-dien-21 -carboxylsyre
Idet man arbejdersom i eksempel 9 ud fra forbindelsen fra eksempel 10, får man den forvente-30 de forbindelse. Smp. 110eC. RF = 0,2 (elueringsmiddel: cyclohexan og ethyiacetat (7:3)).
Analyse: C27H34O5 C% H% beregnet 79,77 8,43 35 fundet 76,6 8,5 DK 168538 B1 21
Eksempel 17: γ-lactonen af 7<x-acetylthio-17p-hydroxy-3-oxo-1 Op-(1-propynyl)-19-nor--17a-pregna-4,9(11 )-dien-21 -carboxylsyre
Idet man arbejdersom i eksempel 8 ud fra forbindelsen fra eksempel 10, får man den forvente 5 de forbindelse. RF * 0,1 (elueringsmiddel: dichlormethan og acetone (9:2)).
Analyse: C20H30SO4 = 458,59 C% H% S% beregnet 71,20 6,89 7,31 10 fundet 71 6,8 7,2
Eksempel 18: 10p-(3-hydroxy-1-propynyl)-17p-hydroxyestr-4,9(11)-dien-3-on a) Reduktion af 17p-ketonen 15 Man sætter 58 mg natriumborhydrid til en til 5eC afkølet opløsning indeholdende 290 mg 3,3-ethylendioxy-5a-hydroxy-10p-(3-(2RS-tetrahydropyranyloxy)-1 -propynyl)-estr-9(11)-en--17-on fremstillet som i eksempel 6, trin B og 6 ml methanol. Man lader henstå 2 timer under omrøring, fortynder med vand, ekstraherer med methylenchlorid, Inddamper til tørhed og får 300 mg forbindelse.
20 b) Sur hydrolyse af ketalen
Man optager forbindelsen ovenfor i 6 ml methanol, tilsætter 3 ml halvkoncentreret saltsyre, omrører 1 time, fortynder med vand, indleder en krystallisation, suger fra, tørrer og får 166 mg af den forventede forbindelse. Smp. 204eC efter omkrystallisation af en blanding af me-25 thylenchlorid og isopropylether.
ap = +124° (c= 1 %, chloroform).
Eksempel 19: γ-lactonen af 17p-hydroxy-3-oxo-10β-(1 lpropynyl)-19-nor-17a-pregna-30 -1,4,9(11 )-trien-21 -carboxylsyre
Man opvarmer til tilbagesvaling i 20 timer 2 g af den i eksempel 4 fremstillede forbindelse suspenderet i 20 ml toluen i nærværelse af 3,2 g phenylselensyreanhydrid, lader henstå til afkøling, hælder i en opløsning af natriumbicarbonat, ekstraherer med ethylacetat, vasker med en vandig natriumhydroxidopløsning, tørrer og afdamper opløsningsmidlerne under formindsket 35 tryk. Efter chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: methylenchlorid og acetone (97:3)) får man 0,511 g af den forventede forbindelse.
DK 168538 B1 22 IR-spektrum (chloroform): 1764 cm'"*: γ-lacton; 1667 cm'"*: konjugeret keton 1631-1608 cm'1: -C=C-, 5 Eksempel 20: γ-lactonen af 17p-hydroxy-7a-methyl-3-oxo-10β-(1 -propynyl)-19-nor--17a-pregna-4,9(11 )-dien-21 -carboxylsyre
Man blander 75 g cuprochlorid og 24 mg lithiumchlorid med 55 ml tetrahydrofuran og tilsætter under indifferent atmosfære 2 g af den i eksempel 10 fremstillede forbindelse. Man afkøler til 10 mellem 2 og 4°C og tilsætter dråbevis i løbet af 2 timer 7,9 ml 1,05M etheropløsning af methyl-magnesiumiodid, omrører 2 timer, idet man holder temperaturen på 2°C, tilsætter 8 ml 5M saltsyre og lader genantage stuetemperatur. Man ekstraherer reaktionsblandingen med ethyl-acétat, vasker med vand og derefter med en vandig ammoniumhydroxidopløsning og til sidst med vand, tørrer og inddamper til tørhed. Efter chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: 15 cyclohexan og ethylacetat (8,5:1,5)) får man 384 mg 7a-isomer med smp. 125eC og 550 mg 7β -isomer af den forventede forbindelse.
Analyse: C25H30O3:378,52 7a-isomer C% H% 20 beregnet 79,33 7,99 fundet 79,0 8,1 7p-isomer C% H% beregnet 79,33 7,99 fundet 79,3 8,0 25
Eksempel 21: γ-lactonen af (Z)-17p-hydroxy-3-oxo-10β-{1 -propenyl)-19-nor--17a-pregna-4,9(11 )-dien-21 -carboxylsyre
Man sætter 8 ml pyridin og derefter 0,29 g Lindlar*s katalysator til en opløsning af 1,45 g af den 30 i eksempel 4 fremstillede forbindelse i 32 ml ethylacetat. Man hydrogenerer i 2 timer, frasuger katalysatoren, eliminerer pyridinet ved vaskning med 2N saltsyre, dekanterer den organiske fase, vasker den med vand, tørrer den og inddamper den til tørhed. Man optager resten i ether, opvarmer til tilbagesvaling, afkøler, suger krystallerne fra, tørrer dem og får 840 mg af den forventede forbindelse. Smp. 170eC efter omkrystallisation af en blanding af methylenchlorid og 35 isopropylether.
aD = '47° (c = 1 %, chloroform).
DK 168538 B1 23
Analyse: C24H30O3 :366,51 C% H% beregnet 78,65 8,25 fundet 78,4 8,4 5
Eksempel· 22: γ-lactonen af 1 op-(3-chlor-1 -propynyl)-17p-hydroxy-3-oxo-19-nor--17a-pregna-4,9(11 )-dien-21 -carboxylsyre
Man sætter 1 g triphenylphosphin til en opløsning af 0,5 g af den i eksempel 6 fremstillede for-10 bindelse i 5 ml tetrahydrofuran og 5 ml carbontetrachlorid. Man opvarmer 30 minutter til 80°C under omrøring, inddamper til tørhed under formindsket tryk. og chromatograferer resten på si-licagel (elueringsmiddel: cyclohexan og ethylacetat (9:1 og dernæst 7:3)). Man renser forbindelsen ved chromatografi på silicagel under eluering med ether og får 0,38 g af den forventede forbindelse. Smp. 134°C efter omkrystallisation afen blanding af methylenchlorid og isopropyl-15 ether.
aD = +^7,56 (c = 1%, chloroform).
Analyse: C24H7O3CI: 398,93 C% H% Cl% 20 beregnet 72,26 6,82 8,88 fundet 72,1 6,89 9,2
Eksempel 23: (6α,7α,17aH-lactonen af 6,7-dihydro-17p-hydroxy-3-oxo-10p-(1-propynyl)-25 -3'H-cyclopropa-(6,7)-19-nor-pregna-4,9(11 )-dien-21 -carboxylsyre
Til 4,0 g trimethylsulfoxoniumiodid opløst i 15 ml dimethylsulfoxid sætter man under indifferent atmosfære 8,6 ml kalium-tert.-butylat opløst i 8,2 ml tetrahydrofuran, omrører 15 minutter, tilsætter 2,737 g forbindelse opnået som i eksempel 10 i 3 ml tetrahydrofuran og opvarmer til mellem 59-60eC i 1 time. Man isafkøler, tilsætter 8 ml 1N saltsyre, fortynder med en mættet 30 vandig natriumchloridopløsning, ekstraherer med ethylacetat, vasker den organiske fase med en mættet vandig natriumbicarbonatopløsning, tørrer, inddamper til tørhed, renser ved chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: cyclohexan og ethylacetat (6:4)) og får 1,28 g af den forventede forbindelse. Smp. 243°C efter omkrystallisation af isopropanol. aD = -276° (c = 0,5%, CHCI3).
35 DK 168538 B1 24
Analyse: • C% H% beregnet 79,75 7,49 fundet 79,4 7,6 5
Eksempel 24: 13p-ethyl-10p-ethynyl-17p-hydroxygona 4,9(11)-dien-3-on Trin A: 13p-ethyl-3,3-ethylendioxy-1 op-ethynylgon-9(11 )-en-5aa, 17p-diol 10 Man opløser 3,9 g 3,3-ethylendioxy-5<x,10a-epoxy-13p-ethyl-17p-hydroxygon-9(11)-en fremstillet som i fransk patentskrift nr. 2.377.417 i benzen, inddamper underformindsket tryk og optager resten i 40 ml ethylendiamin. Man tilsætter under indifferent atmosfære 3,6 g kompleks af lithiumacetylid og ethylendiamin, opvarmer til 45°C og holder 24 timer under omrøring, tilsætter atter 3,9 g kompleks, omrører 72 timer ved 48°C, afkøler og hælder i en opløsning af 15 ammoniumchlorid. Man ekstraherer med ethylacetat, vasker den organiske fase med vand, tørrer den og uddriver opløsningsmidlerne under formindsket tryk. Man chromatograferer resten på silicagel (elueringsmiddel: cyclohexan og ethylacetat (1:1)) og får 2,3 g af den forventede forbindelse.
20 Trin B: 13p-ethyl-1 Op-ethynyl-17p-hydroxygona-4,9(11)-dien-3-on
Man sætter 3,5 ml halvkoncentreret saltsyre til 0,7 g af den i trin A fremstillede forbindelse i 7 ml methanol. Man opvarmer til 55°C i 1 time, fortynder med vand og ekstraherer med ethylen-chlorid. Man vasker den organiske fase med vand, tørner, inddamper til tørhed under formind-25 sket tryk, chromatograferer resten på silicagel (elueringsmiddel: cyclohexan og ethylacetat (1:1)), renser det opnåede produkt ved en ny chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: ether og hexan (6:4)) og får 0,39 g af den forventede forbindelse. Smp. 120eC efter omkrystallisation af isopropylether. ap +98,5° (c = 1%, chloroform).
30
Analyse: C21^26®2:310,44 C% H% beregnet 81,25 8,44 fundet 81,1 8,7 DK 168538 B1 25
Eksempel 25: γ-lactonen af 13p-ethyM0p-ethynyl-17p-hydroxy-3-oxo-18,19-dinor--(17a)-pregna-4,9(11 )-dien-carboxylsyre Trin A: 5 17p-ethyl-10p-ethynyl-3,3-ethylendioxy-5a-hydroxygon-9(11 )-en-17-on
Man sætter 2,4 g pyridiniumdichromat til en til 4°C afkølet opløsning af 0,75 g af den i trin A i eksempel 24 fremstillede forbindelse i 12 ml dimethylformamid. Man omrører 1 time og 30 minutter, fortynder med vand og ekstraherer med ether. Man vasker den organiske fase med vand, tørrer den og inddamper den til tørhed. Der fås 0,74 g af den forventede forbindelse.
10
Trin B: γ-lactonen af 13p-ethyl-10p-ethynyl-17p-hydroxy-3-oxo-18,19-dinor-(l7a)-pregna-4,9(11)-dien-21-carboxylsyre
Man arbejder som i trin B i eksempel 4 ud fra 0,95 g af den i trin A ovenfor fremstillede 15 forbindelse, idet man lader omsætningen foregå i 65 timer ved stuetemperatur. Man hælder reaktionsblandingen i en opløsning af ammoniumchlorid og ekstraherer med ethylacetat. Man vasker den organiske fase med vand, tørrer den og inddamper den til tørhed underformindsket tryk. Man optager resten i 18 ml methanol, tilsætter 9 ml halvkoncentreret saltsyre, opvarmer 1 time og 30 minutter til 50-55°C, afkøler, fortynder med vand, ekstraherer med ethylenchlorid og 20 renser det opnåede råprodukt ved chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: ether og ethylacetat (8,5:1,5)) og får 0,26 g af den forventede forbindelse. Smp. 198°C efter omkrystallisation af isopropylether. a.Q = +4° (c = 1%, chloroform).
25 Analyse: C24H28O3 : 364,49 C% H% beregnet 79,08 7,74 fundet 79,1 7,8 30 Eksempel 26: 10p-ethynyl-17p-hydroxy-17a-methylestra-4,9(11 )-dien-3-on Trin A: 3,3-ethylendioxy-10p-ethynyl-5a,17p-dihydroxy-17a-methylestr-9(11)-en Man sætter i løbet af 15 minutter ved -65eC 27 ml af en 1,8M opløsning af methyllithium i ether 35 til en suspension af 3,05 g cuproiodid i 30 ml tetrahydrofuran. Man omrører 15 minutter, tilsætter 713 mg 3,3>ethylendioxy-10p-ethynyl-5a-hydroxy-estra-9(11)-en-17-on opløst i 20 ml tetrahydrofuran, holder under omrøring 2 timer ved -65eC og lader genantage stuetemperatur. Man omrører 39 timer, isafkøler, tilsætter en mættet vandig ammoniumchloridopløsning, ekstrahe- DK 168538 B1 26 rer med ethylacetat, vasker den organiske fase med vand, tørrer og inddamper til tørhed. Man chromatograferer resten på silicagel (elueringsmiddel: cyclohexan og ethylacetat (6:4)) og får 560 mg af den forventede forbindelse.
5 Trin B: 10p-ethynyl-17p-hydroxy-l7a-methylestra-4,9(11)-dien-3-on
Man opvarmer 3 timer og 15 minutter under indifferent atmosfære 704 mg forbindelse fremstillet som i trin A ovenfor i 14 ml ethanol og 3,5 ml 5N saltsyre. Man isafkøler, tilsætter 2 m3 ammoniak, uddriver ethanolet under formindsket tryk, fortynder med vand og ekstraherer med 10 ethylacetat. Man vasker den organiske fase med vand, tørrer og inddamper til tørhed. Man chromatograferer resten på silicagel (elueringsmiddel: cyclohexan og ethylacetat (6:4)) og får 472 mg af den forventede forbindelse. Smp. 174°C efter omkrystallisation af ethylether. αρ = +65,5° ± 2* (c = 0,5%, chloroform).
15 Analyse: C% H% beregnet 81,24 8,44 fundet 81,2 8,3 20 Eksempel 27: 10β-ethynyM 7p-hydroxy-17a-ethylestra-4,9(11 )-dien-3-on Trin A: 3,3-ethylendioxy-10p-ethynyl-5a,17p-dihydroxy-l7a-ethylestr-9(11 )-en Man sætter 100 mg cuprobromid til 40 ml 0,5M methylmagnesiumbromidopløsning afkølet til 25 10°C. Man omrører 20 minutter, tilsætter 1 g af det i trin A i eksempel 1 fremstillede produkt og holder under omrøring i 2 timer og 30 minutter. Man hælder i en mættet vandig ammonium-chloridopløsning ved 0eC, ekstraherer med methylenchlorid, inddamper til tørhed og får 1,04 g af den forventede forbindelse.
30 Trin B: 10β-ethynyH 7p-hyd roxy-17a-ethylestra-4,9(11)-dien-3-on
Man omrører i 16 timer ved stuetemperatur og derpå 3 timer ved 40°C 971 mg af den i trin A ovenfor fremstillede forbindelse i 20 ml ethanol og 10 ml 2N saltsyre. Man afkøler, neutraliserer med ammoniak og ekstraherer med methylenchlorid. Man afdamper opløsningsmidlet, 35 chromatograferer resten på silicagel (elueringsmiddel: hexan og ethylacetat (6:4)) og får efter krystallisation af ethylether 372 mg af den forventede forbindelse. Smp. 147-148°C. αρ = +56° ± 5° (c = 0,2%, chloroform).
DK 168538 B1 27
Eksempel 28: 1Οβ-ethynyM 7p-hydroxy-17a-propylestra-4,9(11 )-dien-3-on Trin A: 3.3- ethylendioxy-10p-ethynyl-5<x,17p-dihydroxy-l7a-propylestra-9(11)-en 5 Man arbejder som i trin A i eksempel 27 ud fra 465 mg cuprobromid, 90 ml tetrahydrofuran-opløsning af ethylammoniumbromid (0,7M) og 4,650 g forbindelse fremstillet som i trin A i eksempel 1. Efter ekstraktion med ethylacetat og rensning ved chromatografi på silicagel (elue-ringsmiddel: cyclohexan og ethylacetat) får man 4,375 g af den forventede forbindelse.
10 Trin B: 10p-ethynyl-17p-hydroxy-l7a-propylestra-4,9(11)-dien-3-on
Man sætter 21 ml 5N saltsyre til en opløsning af 4,2 g 3,3-ethylendioxy-10p-ethynyl-5a,17p--dihydroxy-l7a-propyl-estra-9(11)-en fremstillet i trin A ovenfor i 130 ml ethanol og opvarmer 2 timer og 30 minutter til ca. 55°C under omrøring og under indifferent atmosfære. Man inddam-15 per delvis, fortynder med ethylacetat, vasker med vand, tørrer og inddamper til tørhed. Man chromatograferer resten på silicagel (elueringsmiddel: cyclohexan og ethylacetat (8:2)) og får 2,8 g af den forventede forbindelse. Smp. 167°C efter om krystallisation af isopropanol. aø = +58,5° ± 2,5° (c = 0,5%, chloroform).
20 Eksempel 29: 10p-ethynyl-17p-hydroxy-17a-butylestra-4,9(11 )-dien-3-on Trin A: 3.3- ethylendioxy-10p-ethynyl-5a,17p-dihydroxy-I7a-butylestr-9(11)-en
Man omrører i 30 minutter ved +7°C 100 mg cuprobromid i 18 ml tetrahydrofuranopløsning af 25 n-propylmagnesiumbromid og tilsætter 1 g forbindelse fremstillet som i trin A i eksempel 1 i opløsning i 10 ml tetrahydrofuran. Man lader genantage stuetemperatur, omrører 45 minutter og hælder i en iskold mættet vandig ammoniumchloridopløsning, ekstraherer med ethylacetat, vasker den organiske fase med vand og derefter med en mættet vandig natriumchloridopløsning, inddamper til tørhed, renser resten med chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: cyclo-30 hexan og ethylacetat (6:4 tilsat i 1%o triethylamin)) og får efter omkrystallisation af ether 1 g af den forventede forbindelse. Smp. ca. 130°C.
Trin B: 10p-ethynyl-17p-hydroxy-l7a-butylestra-4,9(11)-dien-3-on 35 Man omrører i 6 timer ved 40°C og derefter i 16 timer ved stuetemperatur 870 mg af den i trin A fremstillede forbindelse i 26 ml ethanol og 34 ml 2N saltsyre. Man hælder i iskoldt vand, gør alkalisk med koncentreret ammoniak, ekstraherer med ethylacetat, vasker den organiske fase med vand og derefter med en mættet vandig natriumchloridopløsning, tørrer og inddamper til DK 168538 B1 28 tørhed. Man chromatograferer resten på silicagel (elueringsmiddel: cyclohexan og ethylacetat (6:4)) og får efter omkrystallisation af isopropylether 554 mg af den forventede forbindelse med smp. 134eC.
aø = +45,5° ± 2° (c = 0,5%, chloroform).
5
Analyse: C% H% beregnet 81,77 9,15 fundet 82,0 9,2 10
Eksempel 30: 1Οβ-ethynyM 7p-hydroxy-17a-{2-propen-1 -yl)-estra-4,9(11 )-dien-3-on Trin A: 3,3-ethylendioxy-10p-ethynyl-5a,17p-dihydroxy-l7a-(2-propen-1-yl)-estr-9(11)-en 15 Man indfører i løbet af 10 minutter en opløsning indeholdende 1 g 3,3-ethylendioxy-10p-ethy-nyl-5oc-hydroxyestr-9(11)-en-17-on og 8 ml tetrahydrofuran i 15,6 ml 0,9M tetrahydrofuranop-løsning af allylmagnesiumchlorid og omrører i 4 timer. Man hælder i en mættet vandig ammo-niumchloridopløsning ved 0°C, ekstraherer med methylenchlorid, uddriver opløsningsmidlet, renser ved chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: hexan og ethylacetat (1:1 tilsat 1% tri-20 ethylamin)) og får 987 mg af den forventede forbindelse.
Trin B: 10p-ethynyI-17p-hydroxy-l7a»(2-propen-1-yl)-estra-4,9(11)-dien-3-on Man omrører 2 timer ved stuetemperatur og derefter 3 timer ved 50°C 940 mg af den i trin A 25 ovenfor fremstillede forbindelse i 20 ml ethanol og 5 ml 5N saltsyre. Man afkøler, neutraliserer med ammoniak og ekstraherer med methylenchlorid. Man afdamper oxidationsmidlet, chromatograferer resten på silicagel (elueringsmiddel: cyclohexan og ethylacetat (7:3)) og får efter krystallisation af ethanol 475 mg af den forventede forbindelse. Smp. 150°C.
30 Analyse: C23H28O2:336,477 C% H% beregnet 81,9 8,60 fundet 82,1 8,39 DK 168538 B1 29
Eksempel 31: 10p-ethynyl-17p-hydroxy-17<x-(3-hydroxypropyl)-estra-4,9(11 )-dien-3-on Trin A: 3,3-ethylendioxy-10p-ethynyl-5a,17p-dihydroxy-l7a-(3-(1,1-dimethyloxy)-5 -propyl)*estr-9(11 )-en 1) Fremstilling af magnesiumderivat
Man opvarmer til 60°C under indifferent atmosfære 16 g magnesium i 200 ml tetrahydro-furan. Man tilsætter nogle dråber 1,2-dibromethan og derefter i løbet af 30 minutter 49,7 g 3-(1,1 -dimethylethoxy)-chlorpropan opløst i 100 ml tetrahydrofuran og opvarmer 3 timer til 10 tilbagesvaling.
2) Kondensation
Man opvarmer til tilbagesvaling under indifferent atmosfære 64 ml af det ovenfor fremstillede magnesiumderivat i 64 ml ethylether, tilsætter 4 g 3,3-ethylendioxy-10p-ethynyl-5a-hy-15 droxyestr-9(11)-en-17-on, holder under tilbagesvaling i 42 timer under tilsætning af 2 x 96 ml magnesiumderivat og 96 ml ethylether, afkøler reaktionsblandingen, tilsætter en mættet vandig ammoniumchloridopløsning, filtrerer og inddamper filtratet til tørhed. Man chromato-graferer resten på silicagel (elueringsmiddel: cyclohexan og ethylacetat (7:3)) og får 2,87 g af den forventede forbindelse.
20
Trin B: 10p-ethynyl-17p-hydroxy-l7a-(3-(1,1-dimethylethoxy)-propyl)--estra-4,9(11)-dien-3-on
Man arbejder som i trin B i eksempel 26 ud fra 1,5 g af den i trin A ovenfor fremstillede forbin-25 delse i 45 ml ethanol og 7,5 ml 5N saltsyre. Der fås efter rensning ved chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: cyclohexan og ethylacetat (7:3)) 0,8 g af den forventede forbindelse.
Trin C: 10p-ethynyl-17p-hydroxy-l7a-(3-hydroxypropyl)-estra-4,9(11)-dien-3-on 30 Man omrører i 2 timer og 30 minutter ved stuetemperatur under indifferent atmosfære 100 mg af den i trin B ovenfor fremstillede forbindelse opløst i 0,2 ml dioxan og 0,3 ml koncentreret saltsyre. Man hælder i en mættet vandig natriumbicarbonatopløsning, ekstraherer med ethylacetat, vasker den organiske fase med vand, tørrer den og inddamper den til tørhed under formindsket tryk. Man chromatograferer resten på silicagel (elueringsmiddel: methylenchlorid og 35 methanol (95:5)) og får 20 mg af den forventede forbindelse. Smp. 144°C efter krystallisation af isopropylether og derefter 2,2-dimethoxypropan. aø = +36,5° ± 2° (c = 0,5%, chloroform).
DK 168538 B1 30
Analyse: c% H% beregnet 77,92 8,53 fundet 77,8 8,7 5
Eksempel 32: 4\5'-dihydro-10p-ethynyl-spiro-(estra^,9(11 )-dien-17,2'(3H)-furan)-3-on I løbet af 5 minuttersætter man under indifferent atmosfære 122 mg tosylchlorid til en opløsning af 115 mg produkt fremstillet som i eksempel 31 i 2,3 ml pyridin og omrører 15 timer ved 10 stuetemperatur. Man hælder i vand tilsat saltsyre, ekstraherer med ethylacetat, vasker den organiske fase med vand, tørrer og inddamper til tørhed. Der fås 100 mg råprodukt, som man renser ved chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: cyclohexan og ethylacetat (8:2)). Smp. 126° efter krystallisation af isopropylether.
«D = +17° ± 2° (c = 0,5%, chloroform).
15
Analyse: C% H% beregnet 82,10 8,38 fundet 82,3 8,6 20
Eksempel 33: 10p-ethynyl-17p-acetoxy-17a-(3-hydroxypropyl)-estra-4,9(11)-dien-3-on Trin A: 10β-ethynyM 7p-acetoxy-l7a-(3-acetoxypropyl)-estra-4,9(11)-dien-3-on 25 Man omrører 1 time og 30 minutter under indifferent atmosfære 100 mg af den i trin B ovenfor fremstillede forbindelse, 0,6 ml eddikesyreanhydrid og 5 mg p-toluensulfonsyre. Man hælder på is, tilsætter en mættet vandig natriumbicarbonatopløsning, tørrer og inddamper til tørhed under formindsket tryk, idet man eliminerer resterende eddikesyre ved medslæbning ved hjælp af toluen. Man chromatograferer resten på silicagel (elueringsmiddel: methylenchlorid og ace-30 tone (10:1)) og får 98 mg af den forventede forbindelse.
Trin B: 10β-ethynyM 7p-acetoxy-l7a-(3-hydroxypropyl)-estra-4,9(11)-dien-3-on Man opvarmer til tilbagesvaling under indifferent atmosfære i 1 time 70 mg af den i trin C 35 ovenfor fremstillede forbindelse og 17 mg kaliumbicarbonat i 1 ml methanol. Man hælder i en blanding af vand og is, ekstraherer med methylenchlorid, vasker den organiske fase med vand og derefter med en mættet vandig natriumchloridopløsning, tørrer og inddamper til tørhed un- DK 168538 B1 31 der formindsket tryk. Man chromatograferer resten på silicagel (elueringsmiddel: methylen-chlorid og methanol (95:5)) og får 60 mg af den forventede forbindelse. aø = +10° ± 1° (c = 1,2%, chloroform).
5 Eksempel 34: 3-oxo-l 0β-(1 -propynyl)-17p*hydroxy-19-nor-17a-pregna-•4,9(11 )-dien-21 -carboxylsyrekaliumsalt
Man opvarmer til tilbagesvaling i 30 minutter under nitrogenatmosfære 1,69 g af den i eksempel 4 fremstillede forbindelse i 21,2 ml methanolisk kaliumhydroxid (0,2N) og 21,2 ml vand.
10 Man inddamper til tørhed ved 50°C under formindsket tryk og eliminerer spor af vand ved medslæbning med ethanol. Man optager resten i ether, suger fra, vasker med ether og tørrer under formindsket tryk ved 50°C. Der fås 1,92 g råprodukt. Man opløser 1,9 g af dette stof i 9 ml lunkent ethanol, filtrerer opløsningen, tilsætter 80 ml ether, indleder en krystallisation, lader henstå ved stuetemperatur og derefter 1 time ved 4eC, suger fra og tørrer det krystallinske pro-15 dukt under formindsket tryk ved 50°C. Der fås 1,5 g af den forventede forbindelse. Smp. 248°C.
aø - +34,5° ± 2° (c = 0,5%, ethanol).
Eksempel 35: 20 10β-{1 -propynyl)-17p-hyddroxy-17a-methylestra-4,9(11 )-dien-3-on
Trin A: 3,3-ethylendioxy-10β-(1 -propynyl)-5a, 17 β-dihydroxy-l 7a-methylestr-9(11 )-en Til 5,6 ml etheropløsning af methylmagnesiumiodid (0,9M) sætter man dråbevis under indifferent atmosfære 370 mg 3,3-ethylendioxy-5a-hydroxy-10p-(1-propynyl)-estr-9-en-17-on fremstil-25 let som i trin A i eksempel 4 opløst i 4 ml tetrahydrofuran. Man tilsætter 10 ml tetrahydrofuran, omrører 1 time og 30 minutter ved stuetemperatur, hælder i iskold ammoniumchloridopløsning, tørrer og inddamper til tørhed under formindsket tryk.. Man chromatograferer resten på silicagel (elueringsmiddel: cyclohexan og ethylacetat (6:4 tilsat 1%o triethylamin)) og får 281 mg af den forventede forbindelse. Smp. 183°C.
30
Trin B: 10p-(1-propynyl)-17p-hydroxy-l7a-methylestra-4,9(11)-dien-3-on
Man opvarmer til 50°C i 1 time og 30 minutter 596 mg af den i trin A ovenfor fremstillede forbindelse i 12 ml ethanol og 3,2 ml 5N saltsyre. Man bringer på stuetemperatur, hælder i iskoldt 35 vand, gør alkalisk med ammoniak, ekstraherer med ethylacetat, vasker den organiske fase med vand og derefter med en mættet vandig natriumchloridopløsning, tørrer og inddamper til tørhed under formindsket tryk. Man chromatograferer resten på silicagel (elueringsmiddel: n- DK 168538 B1 32 hexan og ethylacetat (6:4)) og får 438 mg af den forventede forbindelse. Smp. 130°C efter omkrystallisation af ether.
ccD = +95° ± 3° (c - 0,3%, chloroform).
5 Analyse: C% H% beregnet 81,44 8,70 fundet 81,4 8,9 10 Eksempel 36: (17R,2'S)-2'-oxydo-10β-(1 -propynyl)-spiro-{estra-4,9(11 )-dien-17,5’-1,2-oxathiolan)--3-on-{isomer A) og (17R,2'R)-2'-oxydo-10p-{1-propynyl)-spiro-(estra-4,9(11)--dien-17,S'-1,2-oxathiolan)-3-on-(isomer B)
Trin A: 15 (17A)-3,3-ethylendioxy-10p-propnyl-spiro-(estr-9(11 )-en-17,2-oxiran)-5a-ol
Man sætter i løbet af 10 minutter ved stuetemperatur og under nitrogenatmosfære 16,8 ml te-trahydrofuranopløsning af kalium-tert.-butylat (2.4M) til 10 g 3,3-ethylendioxy-10p-(1-propynyl)--5a-hydroxyestr-9(11)-en-17-on fremstillet som i trin A i eksempel 4 i 140 ml tetrahydrofuran, og derpå tilsætter man 6,88 g trimethylsulfoniumiodid i 138 ml dimethylsulfoxid og omrører 1 ti-20 me. Man hælder i 200 ml iskold vandig halvmættet opløsning af ammoniumchlorid, ekstrahe-rer med ether, vasker den organiske fase med vand og derefter med en vandig mættet natri-umchloridopløsning, tørrer og inddamper til tørhed. Man chromatograferer resten på silicagel (elueringsmiddel: n-hexan og ethylacetat (7:3 tilsat 1%o triethylamin)). Der fås 8,79 g af den forventede forbindelse.
25
Trin B: 3,3-ethylendioxy-10p-ethynyl-5a,17p-dihydroxy-l7a-(tert.-butylsulfinylethyl)- -estra-9(11)-en
Man sætter i løbet af 70 minutter ved 5°C 98,8 ml af en opløsning (1,6M) af butyllithium i 30 hexan til 19,6 ml methylbutylsulfoxid i 164 ml tetrahydrofuran og omrører 15 minutter. Man tilsætter i løbet af 10 minutter en opløsning af 3,13 g af den i trin A ovenfor fremstillede forbindelse i 16,2 ml tetrahydrofuran og omrører i 10 minutter, idet man holder temperaturen på 5°C, hvorefter man lader temperaturen genantage stuetemperatur. Man lader henstå under omrøring i 89 timer, afkøler til 5eC, tilsætter forsigtigt 50 ml mættet vandig ammoniumchloridopløs-35 ning, ekstraherer med ethylacetat, vasker med vand og derefter med en mættet vandig natri-umchloridopløsning, tørrer og inddamper til tørhed under formindsket tryk. Man chromatograferer resten på silicagel (elueringsmiddel: methylenchlorid og acetone (6:4 tilsat 1%o triethylamin)) og isolerer 1,19 g isomer A og 2,3 g isomer B (uren).
DK 168538 B1 33
Trin C: 1) 1Οβ-ethynyM 7p-hydroxy-l7a-(tert.-butylsulfinylethyl)-estr-4,9(11)-en-3-on-(isomer A)
Man opvarmer i 1 time og 30 minutter til 50°C 1,2 g af den i trin B ovenfor fremstillede isomer A i 20 ml ethanol og 20 ml 5N saltsyre. Man afkøler, tilsætter ammoniak, inddamper 5 delvis, ekstraherer med methylenchlorid, vasker den organiske fase med vand og derefter med en mættet vandig natriumchloridopløsning, tørrer og inddamper til tørhed. Man optager resten i 20 ml methanol, opvarmer til tilbagesvaling, afkøler, suger fra og tørrer og får 0,92 g af den forventede forbindelse. Smp. 178eC.
10 2) 10p-ethynyl-17p-hydroxy-l7a-(tert.-butylsulfinylethyl)-estr-4,9(11)-en-3-on-(isomer B)
Man opvarmer i 2 timer til 50°C 2,3 g isomer B fra trin B ovenfor i 68 ml ethanol og 17 ml 5N saltsyre. Man afkøler, hælder i isvand, ekstraherer med ethylacetat, vasker den organiske fase med vand og derefter med en mættet vandig natriumchloridopløsning, tørrer og inddamper til tørhed. Man chromatograferer resten på silicagei (elueringsmiddel: methy-15 lenchlorid og acetone (6:4)) og får 1,266 g af den forventede forbindelse, som man udriver med ether. Smp. 165-166°C.
Trin D: 1) (17R,2'S)-2'oxydo-10β-(1 -propynyl)-spiro-(estra-4,9(11)-dien-20 -17,5-1,2-oxathiolan)-3-on-(isomer A)
Man sætter 0,415 g N-chlorsuccinimid til en opløsning indeholdende 1,223 g isomer fra trin C 2) ovenfor, 15 ml tetrahydrofuran og 7 ml vand. Man omrører 35 minutter, fortynder med vand og ekstraherer med methylenchlorid. Man vasker den organiske fase med vand og derefter med en mættet vandig natriumchloridopløsning, tørrer og inddamper til tørhed un-25 der formindsket tryk. Man chromatograferer resten på silicagei (elueringsmiddel: ethylacetat og cyclohexan (7:3)) og får 1,06 g råprodukt. Man optager dette stof i 6 ml ethanol, inddamper indtil indledende krystallisation, isafkøler, suger fra og tørrer og får 0,586 g af den forventede forbindelse. Smp. 210°C. αρ = -5,5° ± 2° (c = 0,5%, chloroform).
30
Analyse: C% H% S% beregnet 71,84 7,34 8,34 fundet 72,1 7,4 8,3 DK 168538 B1 34 2) (17R,2'R)-2'oxydo-1 Οβ-(1 -propynyl)-spiro(-estra-4,9(11 )-dien--17,5-1,2-oxathiolan)-3-on-(isomer B)
Man arbejdersom i trin D 1) ovenfor ud fra 1,068 g isomer A fra trin C 1) i 15 ml tetrahydro-furan, 17 ml vand og 0,415 g N-chlorsuccinimid. Man får 0,480 g af den forventede forbin-5 delse. Smp. 198°C.
<xq = +3,5° ± 2° (c = 0,5%, chloroform).
Analyse: C% H% S% 10 beregnet 71,84 7,34 8,34 fundet 71,5 7,5 8,2
Eksempel 37: (17S)-3'-propyI-10p-{1-propynyl)-spiro-{estra-4,9(11 )-dien-15 -17,5'-oxazolidin)-2\3-dion Trin A: 3.3- ethylendioxy-10p-(1-propynyl)-5a,17p-dihydroxy-l7a--(propylaminomethyl)-estr-9(11)-en
Man opvarmer i 4 timer til 140eC 3 g (17S)-3,3-ethylendioxy-10p-(1-propynyl)-spiro(estr-9(11)-20 -en-17,2-oxiran)-5a-ol fremstillet som i trin A i eksempel 36 og 68 mg p-toluensulfonsyre i 4,1 ml toluen og 57 ml propylamin. Man afkøler i et Isbad, ekstraherer med methylenchlorid, vasker den organiske fase med en vandig natriumbicarbonatopløsning og derefter med vand, tørrer og inddamper til tørhed under formindsket tryk. Man chromatograferer resten på silicagel (elueringsmiddel: methylenchlorid, methanol og ammoniak (95:5:0,5)) og får 3,33 g af den for-25 ventede forbindelse.
Trin B: 3.3- ethylendioxy-10p-(1-propynyl)-5a,10p-dihydroxy-l7a-(N-propyl-N-(ethoxycarbonyl)--amino)-methylestr-9(11 )-en 30 Man sætter i løbet af 40 minutter under nitrogenatmosfære 11,5 ml opløsning af ethychlor-formiat i chloroform til 3,3 g af den i trin A ovenfor fremstillede forbindelse i 35 ml af en opløsning af triethylamin i chloroform (10:1). Man omrører 45 minutter, fortynder med en vandig natriumbicarbonatopløsning, dekanterer, vasker chloroformfasen med vand og derefter med en vandig natriumchloridopløsning, tørrer og inddamper til tørhed under formindsket tryk. Man 35 chromatograferer resten på silicagel (elueringsmiddel: hexan og ethylacetat (6:4 tilsat 1%o triethylamin)) og får 3,62 g af den forventede forbindelse.
DK 168538 B1 35
Trin C: 3,3-ethylendioxy-5a-hydroxy-(17S)-3'-propyl-1 Οβ-(1 -propynyl)-spiro--(estr-9(11)-en-17,5'-oxazolidin-2-on
Man opvarmer til tilbagesvaling i 1 time under indifferent atmosfære 3,6 g af den i trin B oven-5 for fremstillede forbindelse i 35 ml methanolisk kaliumhydroxid (0,5M). Man tilsætter isvand, indstiller pH-værdien på 6 ved hjælp af 1N saltsyre og ekstraherer med ethylacetat. Man vasker den organiske fase med vand og derefter med en mættet vandig natriumchloridopløsning, tørrer og inddamper til tørhed under formindsket tryk. Der fås 3,25 g af den forventede forbindelse.
10
Trin D: (17S)-3’-propyl-10p-(1-propynyl)-spiro-(estra-4,9(11)-dien--1 7,5'-oxazolidin)-2,,3-dion
Man arbejder som i trin B i eksempel 35 ud fra 3,2 g af den i trin C ovenfor fremstillede 15 forbindelse, 71 ml ethanol og 18 ml 5N saltsyre. Der fås 2,56 g råprodukt, som man udriver med n-pentan og tørrer. Der fås 2,32 g af den forventede forbindelse. Smp. 150eC efter om-krystallisation af isopropylether.
<xq = -8,5° ± 0,5° (c = 1%, chloroform).
20 Analyse: C% H% N% beregnet 76,63 8,16 3,43 fundet 76,4 8,3 3,4 25 Eksempel 38: γ-Iactonen af 3-oxo-10p-ethynyl-17p-hydroxy-19-nor-pregna--1,4,9(11 )-trien-21 -carboxylsyre
Man opvarmer i 24 timer under tilbagesvaling 1 g af den i trin C i eksempel 1 fremstillede forbindelse, 50 ml benzen, 1,4 g dichlordicyanquinon og 0,6 g benzoesyre. Man afkøler opløsnin-30 gen, tilsætter 10 ml 1N natriumhydroxidopløsning og ekstraherer med ethylacetat. Man vasker den organiske fase med vand og derefter med en mættet vandig natriumchloridopløsning, tørrer og inddamper til tørhed under formindsket tryk. Man chromatograferer resten på silicagel (elueringsmiddel: methylenchlorid og acetone (95:5)) og får 508 mg af den forventede forbindelse, som man krystalliserer af ethylacetat. Smp. 230eC.
DK 168538 B1 36 IR-spektrum (chloroform): 3305 cnr1 : -CsCH 1766 cm*1 [γ-lacton 5 -C=0 j 1669 cm*1 (konjugeret keton 1634-1610 cm'1: -C=C- 891 cm*1 -C=C- 51,4 10 Eksempel 39: γ-lactonen af 10p-(2-bromethynyl)-17p-hydroxy-3-oxo-19-nor--17a-pregna-4,9(11 )-dien-21 -carboxylsyre
Man sætter 178 mg N-bromsuccinimid og 16 mg sølvnitrat til en opløsning af 280 mg af den i eksempel 1 fremstillede forbindelse i 6 ml acetone. Man omrører 1 time ved stuetemperatur, 15 fortynder reaktionsblandingen med vand, tilsætter en vandig 10%'s natriumthiosulfatopløsning, ekstraherer med methylenchlorid, tørrer og inddamper til tørhed. Man udriver resten med iso-propylether og får 250 mg af den forventede forbindelse.
<x[) = +23,5® (c = 1%, chloroform).
20 Analyse: C23H25BFO3 :429,36 C% H% Br% beregnet 64,34 5,86 18,61 fundet 64,3 5,9 18,4 25 Eksempel 40:
Eksempel på farmaceutisk præparat
Man fremstiller tabletter med 50 mg forbindelse ifølge eksempel 4 som aktiv bestanddel.
Forbindelse ifølge eksempel 4.........................................................................................50 mg tilsætningsstof (talkum, stivelse, magnesiumstearat).
30
Farmakologisk undersøgelse af forbindelserne ifølge opfindelsen Undersøgelse af antialdosteronaktivitet på mineralocorticoidreceptorerne i rottenyre
Hanrotter af stammen Sprague-Dawley EOPS på 140-160 g, som er blevet adrenalectomiseret 35 4-6 dage i forvejen, aflives, og deres nyrer underkastes perfusion in situ med 50 ml af en stød pude af Tris 10mM-saccharose 0.25M, HCI pH 7,4. Nyrerne fjernes derpå, befries for kapsel og homogeniseres ved 0®C i et Potter’s polytetrafluorethylenglas (1 g væv til 3 ml stødpude). Ho-mogenatet centrifugeres efter 10 minutters forløb ved 800 x g ved 0°C.
DK 168538 B1 37
Til eliminering af fikseringen af tritiumbehandlet aldosteron til glucocorticoidreceptoren sættes 11p,17p-dihydroxy-21-methylpregna-1,4,6-trien-20-yn-3-on, som er et steroid, som udelukkende fikseres til glucocorticoidreceptoren, til den overliggende væske i en slutkoncentration på 10"®M. Denne overliggende væske ultracentrifugeres ved 105.000 x g i 60 minutter ved 0*C.
5 Portioner af den således opnåede overliggende væske inkuberes ved 0eC med en konstant koncentration (T) af tritiumbehandlet aldosteron i nærværelse af voksende koncentrationer (0-2500x10'9M) "koldt" aldosteron eller af det "kolde" stof, som skal undersøges. Efter en inkubationstid (t) måles koncentrationen af bundet tritiumbehandlet aldosteron (B) ved kul--dextran-adsorptionsteknikken.
10
Beregning af den relative bindingsaffinitet
Beregningen af den relative bindingsaffinitet (ARL) udføres som følger:
B
Man tegner følgende to kurver: procentsatsen af bundet tritiumbehandlet hormon — i afhæn-
B
15 gighed af logaritmen til koncentrationen af det "kolde" referencehormon og — i afhængighed af logaritmen til koncentrationen af det undersøgte "kolde" stof.
Man bestemmer den rette linie for ligningen
B B
20 I50 = (— max + — min)/2
T T
B
— max = procentsatsen af bundet tritiumbehandlet hormon for en inkubation af dette tritiumbehandlede hormon ved koncentration (T).
g — min = procentsatsen af bundet tritiumbehandlet hormon for en inkubation af dette 25 tritiumbehandlede hormon i koncentration (T) i nærværelse af et stort overskud af "koldt" hormon (2500 x 10*9M).
Skæringspunkterne mellem den rette linie I50 og kurverne gør det muligt at vurdere de koncentrationer af det "kolde" referencehormon (CH) og af det undersøgte "kolde" stof (CX), som giver 30 en 50% inhibering af bindingen af det tritiumbehandlede hormon til receptoren.
Den relative affinitet af bindingen (ARL) af den undersøgte forbindelse bestemmes ved ligningen (CH) ARL= 100 -—-(CX) DK 168538 B1 38
De opnåede resultater er som følger:
Forbindelse ifølge 4 h 24 h eksempel/lnkubationstid ved _O^C___ 1 510 165 4 70 63 6 240 19 8 273 64 9 46 96 _15__151__5 _Forbindelse P__164__13
Forbindelsen P er 17p-hydroxy-10p-(ethynyl)-estr-4,9(11)-dien-3-on, der er beskrevet som ke-5 misk forbindelse i Bull. Soc. Chim. Fr. 1970 nr. 7 s. 2556.
Testdata
Denne test tillader en præcis evaluering af antimineralocorticoide effekter på transmembran transport af natrium i arterievæggen: passiv transport af natrium og aktiv transport af natrium-10 ionen ved hjælp af natrium-kalium-pumpen. Den er baseret på den observation (1), at aldoste-ron stimulerer den passive og aktive transport af natrium i arterien. Ved blokering af den mine-ralocorticoide virkning ved dets receptor er antimineralocorticoideme således i stand til en normalisering ved arterievæggen af natriumtransporteme, som kontrollerer den vasculære tonus.
15 Produkterne blev testet in vitro, og den benyttede karmodel var halearterien på en adrenalecto-miseret rotte. Natriumporten blev evalueret ved isotopanalyse af den unidirektionale ^Na-efflux.
Til dette formål lades to strimler af samme artie med ^Na, og de underkastes samtidig su-20 perfusion ved 37eC: den ene med en normal fysiologisk opløsning (PSS); den således opnåede efflux af 22Na repræsenterede det totale Na udsendt af arterien (passiv + aktiv efflux ved hjælp af natrium-kalium-pumpen, den anden med PSS indeholdende 4x10‘3M ouabain. Under disse betingelser blokerer ouabain komplet aktivitet af natrium-pumpen, og 22Na-effluxen repræsenterer emissionen af passivt natrium. Aktiviteten af natrium-kalium-pumpen 25 evalueres som en funktion af forskellen i efflux af 22Na i nærvær eller fravær af ouabain.
DK 168538 B1 39
Strimlerne underkastes superfusion i 12 minutter, hvilket svarer til tiden for isotopvask efter transmembrankomponenten af 22Na-effluxen af vasculære glatte muskelceller (2). Effluenten samles hvert minut, og efter tælling af radioaktiviteten beregnes kurven for desaturation. Derpå bestemmer man ved matematisk beregning hastigheden for Na-efflux udtrykt i min"^ 5 ifølge formlen: ' f’ A1-A2 A. - A« hvor r er hastighedskoefficienten, A-j og A2 er to punkter på desaturationskurven på tidspunk- 10 terne t^ og t2*
Effekten af aldosteron på Na-effluxen er dosisafhængig med et plateau ved 10'8M.
Kvantifiseringen af de testede antimineralocorticoideffekter på Na-effluxer evalueres som pro-15 centsatsen af inhibering af produkterne af den maksimale respons på aldosteron på passive og aktive Na-effluxer. Af dette evalueres effluxhastigheden for 22Na i arterierne enten i nærvær af aldosteron alene (10'8M i PSS) i to timer (hastighed A) eller i nærvær af testproduktet (10'8M i PSS) en time før tilsætning af aldosteron (10‘8M) i inkubationsmediet, idet effluxen måles to timer senere (hastighed B) eller ved inkubation i PSS i fravær af aldosteron eller an-20 dre produkter (hastighed C). Idet forskellen mellem hastighederne A og C repræsenterer en 100% forøgelse, beregnes procentsatsen for inhibering af denne respons, som fremkaldes af testproduktet (hastighed B). 1 2
Moura A.M. & Worcel M. Direct action of aldosterone on transmembrane 22Na efflux 25 from arterial smooth muscle: rapid and delayed effects. Hypertension 1984, 6 (n° 1), 425-430.
2
Garay R.P., Moura A.M., Osborne - Pellegrin M.J., Papadimitriou A. & Worcel M. Identification of different sodium compartments from arteries and tissue culture J. Physical 1979, 287. 213-219.
30
Testen udføres på grupper på 10 arterier for hver eksperimentel serie, og resultaterne er anført i den følgende tabel.
DK 168538 B1 40
TABEL
Produkter In vitro - 22Na efflux - % inhibering af effekt af aldosteron __(10-½_
Passiv Pumpe
Produkt ifølge eks. 1 100 100
Produkt ifølge eks. 4 100 100
Produkt ifølge eks. 5 46 100
Produkt ifølge eks. 6 46 100
Produkt ifølge eks. 9 75 100
Produkt ifølge eks. 11 57 60
Produkt ifølge eks, 12 28 60
Produkt ifølge eks. 22 39 80
Produkt ifølge eks. 34 54 80 _Spironolacton__0 0
Spironolacton eller aldacton har formlen 5
rXu'"-J
10 0 SCCH.
Il 0 og er γ-lactonen af 7-acetylthio-A4-pregn-4-en-17p-oI-3-on-21-carboxylsyre og er et diureticum af den mere almindeligt benyttede type.
15
Konlusion
Ifølge tabellen ovenfor er de testede produkter ifølge opfindelsen meget mere aktive end spironolacton.
20
Claims (11)
1 Fl Γ) s'0 V"'-1 16A 20 hvor R og R2 har den ovenfor anførte betydning, hvorpå man om ønsket behandler forbindelserne med formlerne lA, IA, ΓΑ, l3A, l4A, l5A og lBA med et alkylorthoformiat i nærværelse af en syre og derefter med et dehydrogeneringsmiddel til opnåelse af de tilsvarende forbindelser med formlerne lB, I1B, l"B, l3B, l4B, l5B og l6B f R c 2 F S ^ C R2 C f —K\ ih ^_^oh n—1 c f —K' _/~~qh ·. B R t, i R I f B 1 I ^\l2 I S /-V /0H Ili h OH R DK 168538 B1 48 I R, O R hi i 6b hvor R, R2, R4 og alk har de ovenfor angivne betydninger, hvilke forbindelser med formlerne 10 I3, Γβ, Γβ, Ιββ, Ι4β, tøs og Iqb man om ønsket behandler - enten med et organomagnesiumderivat med formlen R-jMgX', hvor R-j har samme betydning som ovenfor, og X' betegner et halogenatom, eventuelt I nærværelse af et kobbersalt, - eller med et organometalderivat med formlen (R-jtøCuLi, hvor R-j har den ovenfor angivne betydning, og derefter med en syre til opnåelse af de tilsvarende forbindelser med formlerne 15 lø, I'q, l-ø, l3ø, l4ø, 15c og Igø ? i C R2 O c R2 5 rtjCJ »r-fO· R1 R *c I'c c r2 f r2 il! c 1 γΧΧΧ-] jXfcX i" · I C R „ 3C ! r2 C .OH II! / wrrN 1 4C 1 R DK 168538 B1 49 i r 2^°—^ ,° Rl ° ' Ri l5c l6c 10 hvor R, R<j, R2, R4 og alk har den ovenfor angivne betydning, i form af en blanding af 7a- og 7p-isomer, hvilken blanding man om ønsket adskiller, hvorpå man om ønsket underkaster 7β--isomeren indvirkning af et dehydrogeringsmidde! til opnåelse af de tilsvarende Δ6(7)--forbindelser, - eller man underkaster forbindelserne med formlerne lø, Γβ, Ι"β, I30, 145, I50 og Iqb ind-15 virkning af et reagens, som vælges blandt trimethylsulfoniumiodid og trimethylsulfoxoniumiodid i nærværelse af en stærk base til opnåelse af de tilsvarende forbindelser med formlerne Iq, I’q, i"d. Ud· Ud· Ud °9 Ud ? r3 .0 f R2 c * π_Λ £, _ .OH iP—KT c f 0·^%, rD * *D I R f F · coXa^ I-D I3D DK 168538 B1 50 F r2 £ 2 .oa r Jxkf-·* i IA-A 5. c ί I *-\ fc Π f'-J il Nik I4D cr^'^Xj I5D i6D 10 hvor R, R2, R4 og alk har den ovenfor anførte betydning, i form af en blanding af 6α,7a- og 6p,7p-isomer, hvorpå man om ønsket skiller de således opnåede isomere og om ønsket behandler forbindelserne lA, ΓΑ, ΓΑ, I3A, l4A, l5A og l6A, lB, l'g, Γβ. l3B* Ub· *5B °9 ·6Β· 'c· l'c. '"c. [3C- Uc· [5C °9 l6C· !D· •’d· rD· '3D· Ud· *5D °9 *6D med et dehydrogeneringsmiddel 15 eller med en mikroorganisme, som er i stand til at dehydrogenere molekylet i stillingen 1(2), til opnåelse af de tilsvarende forbindelser, som haren dobbeltbinding i stillingen 1(2), hvorpå man om ønsket behandler forbindelserne med formlen lA, Ig, Iq og lp og de tilsvarende forbindelser med en dobbeltbinding i stillingen 1(2) ved hjælp af alkalimetalhydroxid eller ammoniak til opnåelse af de tilsvarende forbindelser, hvor X betegner en hydroxylgruppe, og Y betegner 20 gruppen -ChtøChtøCC^M', hvor M' betegner et alkalimetalatom eller en ammoniumgruppe, hvorefter man om ønsket underkaster de således opnåede forbindelser indvirkning af et surt middel til opnåelse af forbindelserne, hvor X betegner en hydroxylgruppe, og Y betegner en gruppe -CH2CH2CO2H, hvorefter man om ønsket behandler forbindelserne, hvor substituenten i 10-stillingen omfatter en substituent R af typen hydroxyalkyl, med carbontetrabromid eller car-25 bontetrachlorid i nærværelse af triphenylphosphin til opnåelse af de tilsvarende bromerede og chlorerede derivater, hvorpå man om ønsket behandler de forbindelser, hvor substituenten i 10-stillingen har en tredobbelt binding, med et selektivt hydrogeneringsmiddel til opnåelse af de tilsvarende forbindelser, hvor substituenten i 10-stillingen haren dobbeltbinding, hvorefter man om ønsket behandler forbindelserne med en ethynylsubstituent i 10-stillingen med et halogen-30 succinimid til opnåelse af de tilsvarende forbindelser med en substituent -ChC-X' i 10-stillingen, hvorefter man om ønsket acylerer eller etherificerer hydroxylgruppen i 17p-stillingen i de forbindelser, som i 17a-stillingen haret hydrogenatom, en gruppe R4 eller en gruppe -ch2-ch2-ch2oh.
1. Steroider, som i 10-stillingen er substitueret med en gruppe indeholdende en dobbelt eller tredobbelt binding, med den almene formel I 5 i «2 i C (') 10 r7 R6 hvor R betegner: - et hydrogenatom, 15. eller alkyl, med højst 8 carbonatomer, som eventuelt er substitueret med hydroxyl, methoxy carbonyl, ethoxycarbonyl, amino, methyl eller dimethylamin eller halogen, - eller phenyl, benzyl eller phenylethyl, eventuelt substitueret med hydroxyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, amino, methyl eller dimethylamino, methyl, methoxy eller methylthio, - eller methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, amino, methyl-eller dimethylamino, 20. eller et haiogenatom, - eller trimethylsilyl, Rø og R7 danner sammen med de carbonatomer, hvortil de er bundet, en cydopropylgmppe, eller 1¾ betegner et hydrogenatom, og R7 betegner gruppen R-j, idet R>j betegner - et hydrogenatom, 25. eller alkyl, med højst 6 carbonatomer, - eller acetylthio, R2 betegner methyl eller ethyl, - X betegner hydroxy, acetoxy, propionyloxy, methoxy eller ethoxy, og V betegner -CH2CH2CO2M, hvor M betegner et hydrogenatom, et alkalimetalatom eller en ammonium- 30 gruppe, eller Y betegner -CH2-CH2-CH2OH, - eller X og Y betegner tilsammen en gruppe </°—f° s1-1 _I eller C 35. eller '' N^alk DK 168538 B1 42 hvor alk betegner en alkylgruppe med højst 8 carbonatomer, - eller
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de har formlen l-j ? r2
55 S: rT'-L/** 1' 1 1 N (IJ 'Y1 1 <ί> 1 6 30 hvor R, R2, F?6 og R7 har samme betydning som i krav 1, og - X·] betegner hydroxyl, acetoxy, propionyloxy, methoxy eller ethoxy, og Y-| betegner enten -CH2CH2CO2M, hvor M betegner et hydrogenatom, et alkalimetalatom eller en ammoniumgruppe, eller Y betegner -CH2-CH2-CH2-OH, 35. eller X^ og X2 betegner tiisammen en gruppe Λ /°—I - eller ^ ' · λν S,_ DK 168538 B1 43 - eller X-j betegner hydroxy, acetoxy, propionyloxy, methoxy eller ethoxy, og Y-| betegner enten et hydrogenatom eller R4, idet R4 betegner alkyl, alkenyl eller alkynyl med højst 6 carbon-atomer, de punkterede linier i stillingerne 1(2) og 6(7) angiver en fakultativ binding, idet der dog ikke 5 kan være nogen yderligere binding i stillingen 6(7), når Rg og R7 sammen med de carbon-atomer, hvortil de er bundet, danner en cyclopropylgruppe, den punkterede linie i substituenten R-C=C- i 10-stillingen angiver en fakultativ binding, de bølgede linier i stillingerne 6 og 7 angiver, at substituenterne Rg og R7 kan befinde sig i a-eller β-stilling, 10 idet det bemærkes, at R ikke kan betegne et hydrogenatom, når Rg og R7 hver betegner et hydrogenatom, R2 betegner methyl, X-j betegner hydroxy eller acetoxy, og Y-j betegner hydrogen, de punkterede linier i stillingerne 1 (2) og 6(7) ikke betegner en yderligere binding, og den punkterede linie i substituenten i 10-stillingen angiver tilstedeværelsen afen tredje binding.
3. Forbindelser ifølge krav 2, kendetegnet ved, at de har formlen I R2 Si c I N 20 r Γ o^M8i hvor R, R-j, R2, Xi, Yi, de punkterede linier og de bølgede linier har samme betydning som i krav 2. 25
4. Forbindelser ifølge krav 1-3, kendetegnet ved, at den punkterede linie i substituenten i 10-stillingen angiver en tredje binding, og R vælges blandt hydrogen, alkyl med 1-3 carbonatomer, hydroxymethyl og phenyl.
5 X'Mg-CH2-CH2-CH2OBc hvor X' betegner et halogenatom, og B° betegner en beskyttelsesgruppe for hydroxylgruppen, eller et magnesiumalkoholat til opnåelse - efter behandling med en syre - af en forbindelse med formlen I'a 10 f c R? S ^ /0H Å5^' - 15 0 hvor R og R2 har samme betydning som ovenfor, hvilken forbindelse med formlen l'^ man eventuelt behandler med et sulfonsyrehalogenid i nærværelse af en base til opnåelse af en forbindelse med formlen l"^ 20 R c R2
25 S&T' hvor R og R2 har samme betydning som ovenfor, III) eller med et reduktionsmiddel og derefter med en syre til opnåelse af en forbindelse med 30 formlen 13^ R C % Ili 2 /°B XtS^ DK 168538 B1 46 hvor R og R2 har samme betydning som ovenfor, IV) eller med et organometalderivat R4MgX* eller (R^CuLi, idet X* betegner et haiogenatom, og R4 har den i krav 1 anførte betydning, og derefter med en syre til opnåelse af en forbindelse 5 med formlen I4A - K C R c /0H
5. Forbindelser ifølge krav 1-4, kendetegnet ved, at substituenten R-j vælges blandt hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer og acetylthio, og X og Y har en sådan værdi, at X betegner hydroxy, og Y betegner Ch^CFtøCC^M', hvor M' betegner hydrogen eller alkalimetal, eller Y betegner et hydrogenatom, - eller X og Y betegner en gruppe cr DK 168538 B1 44
5 O t - eller X betegner en hydroxylgruppe, og Y betegner -CH2-CH2-S-OM, hvor M har samme betydning som ovenfor, - eller X betegner hydroxy, acetoxy, propionyloxy, methoxy eller ethoxy, og Y betegner et hy-10 drogenatom eller R4, hvor R4 betegner alkyl, alkenyl eller alkynyl med højst 6 carbonatomer, de punkterede linier i stillingerne 1(2) og 6(7) angiver en fakultativ binding, idet der dog ikke kan være nogen yderligere binding i stillingen 6(7), når Rø og R7 sammen med de carbonatomer, hvortil de er bundet, danner en cyclopropyigruppe; den punkterede linie i substituenten R-C=C- i 10-stillingen angiver en fakultativ binding, 15 de bølgede linier i stillingerne 6 og 7 angiver, at substituenteme R6 og R7 kan befinde sig i a-eller β-stillingen, idet det bemærkes, at R ikke kan betegne et hydrogenatom, når Rø og R7 hver betegner et hydrogenatom, R2 betegner en methylgruppe, X betegner hydroxy eller acetoxy, og Y betegner et hydrogenatom, de punkterede linier i stillingerne 1(2) og 6(7) ikke betegner en yderligere binding, og den punkterede linie i substituenten i 10-stillingen angiver tilstede-20 værelsen af en tredje binding.
6. Forbindelser med den almene formel I, kendetegnet ved, at det er følgende forbindelser: - γ-lactonen af 1op-ethynyl-17p-hydroxy-3-oxo-19-nor-l7a-pregna-4,9(11)-dien-21--carboxylsyre eller 5 - γ-lactonen af 10p-(1-propynyl)-17p-hydroxy-3-oxo-19-nor-l7a-pregna-4,9(11)-dien-21- -carboxylsyre.
7. Fremgangsmåde til fremstilling af steroider indeholdende en umættet 10-substituent med den i krav 1 angivne formel I, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med 10 formlen II f OH hvor R' betegner R, idet R har samme betydning som i krav 1, eller substituenten R, hvor de reaktionsdygtige grupper er beskyttet, R2 har samme betydning som i krav 1, og K betegner en 20 beskyttelsesgruppe for ketongruppen, I) først med et trimethylsuifoniumhalogenid i nærværelse af en stærk base og derefter med et metalderivat af acetonitril og endelig med en base efterfulgt af en syre eller først med en forbindelse med formlen -v 25 (Alk)2N ^ O it ^p-o-ch2-ch=ch2 (Alk)2N^^ 30 hvor Alk betegner en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, i nærværelse af en stærk base og derefter med en syre, til opnåelse af en forbindelse med formlen l^ l *2 λΙ-// DK 168538 B1 45 hvor R og R2 har samme betydning som ovenfor, II) eller med et reagens med formlen
8. Forbindelser til brug som lægemidler, kendetegnet ved, at det er forbindelser med 35 formlen 1' R 51 DK 168538 B1 | R, C * X i jpTj^fC, .i R6 = hvor R, R2, Rø og R7 har samme betydning som i krav 1, og - X betegner hydroxy, acetoxy, propionyloxy, methoxy eller ethoxy, og Y betegner en gruppe -10 CH2CH2CO2M, hvor M betegner et hydrogenatom, et alkalimetalatom eller en ammoniumgruppe, eller en gruppe -CH2-CH2CH2OH, - eller X og Y betegner tilsammen en gruppe 0^·° / eller < _ N
15 O - eller hvor alk betegner en alkylgruppe med højst 8 carbonatomer, 20. eller n eller X betegner en hydroxylgruppe, og Y betegner en gruppe O f
25 -CH2-CH2-S-OM hvor M har samme betydning som ovenfor, - eller X betegner hydroxy, acetoxy, propionyloxy, methoxy eller ethoxy, og Y betegner enten et hydrogenatom eller R4, idet R4 betegner alkyl, alkenyl eller alkynyl med højst 6 carbonatomer, 30 de punkterede linier i stillingerne 1 (2) og 6(7) angiver en fakultativ binding, idet der dog ikke kan være nogen yderligere binding i stillingen 6(7), når Rg og R7 sammen med de carbonatomer, hvortil de er bundet, danner en cyclopropylgruppe, den punkterede linie i substituenten R-C=C- i 10-stillingen angiver en fakultativ binding, og de bølgede linier i stillingerne 6 og 7 angiver, at substituenteme Rg og R7 kan befinde sig i a-35 eller β-stilling. DK 168538 B1 52
9. Forbindelser ifølge krav 8, kendetegnet ved, at R vælges blandt hydrogen, alkyl med 1-3 carbonatomer, hydroxymethyl og phenyl, R-( vælges blandt hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer og acetylthio, og X og Y har en sådan værdi, at X enten betegner en hydroxy-gruppe, og Y betegner enten gruppen CH2CH2CO2M', hvor M' betegner et hydrogenatom, eller 5 et alkalimetalatom, eller Y betegner et hydrogenatom, eller X og Y betegner tilsammen en W* _-SO 'v_Γ
10. Forbindelser ifølge krav 8-9, kendetegnet ved, at det er - γ-lactonen af 10p-ethynyl-17p-hydroxy-3-oxo-19-nor-l7a-pregna-4,9(11)-dien-21--carboxylsyre, - γ-lactonen af 10p-(1-propynyl)-17p-hydroxy-3-oxo-19-nor-l7a-pregna-4,9(11)-dien-21--carboxylsyre og 15 - 10p-ethynyl-17P-hydroxyestra-4,9(11)-dien-3-on.
10 Ua hvor R, R2 og R4 har den ovenfor anførte betydning, 15 V) eller først med et trimethylsulfoniumhalogenid i nærværelse af en stærk base og derefter med en primær amin med formlen H^N-alk, hvor alk har samme betydning som ovenfor, i nærværelse af en syre, med et alkylchlorformiat, med en stærk base og endelig med en syre til opnåelse af en forbindelse med formlen 15^ 20 R Si JJ—j !’ jf^ f'·._I ua ^ alk 25 hvor R, R2 og alk har den ovenfor anførte betydning, VI) eller først med et trimethylsulfoniumhalogenid i nærværelse af en stærk base og derefter 30 med methyl-tert.-butyl-sulfoxid i nærværelse af n-butyllithium til opnåelse af en forbindelse med formlen R' i /\|Z /0H o IS rT-< i 35 /vjiJU ·θΗ2-0Η2-3-0(6Η3)3 OH DK 168538 Bl 47 hvor K, R' og R2 har den ovenfor anførte betydning, i form af en blanding af de to diastereo-isomere med hensyn til svovlatomet, hvorpå man om ønsket skiller de to diastereoisomere og derefter underkaster enten blandingen eller hver af dem for sig indvirkning af en syre til opnåelse af en forbindelse med formlen 5 Ϊ °H o W i—K t 'CH2~CH2-S-C(CH3)3 10 hvor R og R2 har den ovenfor anførte betydning, i form af en blanding af de to diastereoisomere eller en diastereoisomer, hvorefter man i givet fald adskiller de diastereoisomere, hvorefter man underkaster deres blanding eller hver af dem for sig indvirkning af N-chlor- eller N-bromsuccinimid til opnåelse af en forbindelse med formlen IqA 15. n
11. Farmaceutiske præparater, kendetegnet ved, at de som aktiv bestanddel indeholderi det mindste en forbindelse ifølge krav 8-10. 20
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8413189 | 1984-08-24 | ||
| FR8413189A FR2569408B1 (fr) | 1984-08-24 | 1984-08-24 | Nouveaux steroides substitues en position 10 par un radical comportant une double ou triple liaison, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK382185D0 DK382185D0 (da) | 1985-08-23 |
| DK382185A DK382185A (da) | 1986-02-25 |
| DK168538B1 true DK168538B1 (da) | 1994-04-18 |
Family
ID=9307209
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK382185A DK168538B1 (da) | 1984-08-24 | 1985-08-23 | Steroider, som i 10-stillingen er substitueret med en gruppe indeholdende en dobbelt eller tredobbelt binding, fremgangsmåde til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4701449A (da) |
| EP (2) | EP0176399B1 (da) |
| JP (1) | JPH0649717B2 (da) |
| KR (1) | KR940008596B1 (da) |
| CN (1) | CN1029683C (da) |
| AT (2) | ATE78826T1 (da) |
| AU (1) | AU580086B2 (da) |
| CA (1) | CA1260459A (da) |
| DE (2) | DE3569739D1 (da) |
| DK (1) | DK168538B1 (da) |
| ES (1) | ES8604988A1 (da) |
| FI (1) | FI82699C (da) |
| FR (1) | FR2569408B1 (da) |
| GR (1) | GR852037B (da) |
| HU (1) | HU194276B (da) |
| IE (1) | IE64675B1 (da) |
| IL (1) | IL76096A (da) |
| MX (1) | MX159930A (da) |
| PT (1) | PT81020B (da) |
| SU (1) | SU1470198A3 (da) |
| ZA (1) | ZA856427B (da) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2576025B1 (fr) * | 1985-01-14 | 1987-01-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux steroides substitues en position 10, leur procede et les intermediaires de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2594829B1 (fr) * | 1986-02-24 | 1988-06-03 | Roussel Uclaf | Nouveaux steroides 9 (11) satures substitues en position 10 par un radical comportant une triple liaison, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| WO1990002781A1 (en) * | 1988-09-16 | 1990-03-22 | Lithium Corporation Of America | Thermally stable, reactive organometallic compositions containing copper |
| US5100575A (en) * | 1989-09-08 | 1992-03-31 | Fmc Corporation | Thermally stable, reactive organometallic compositions containing copper |
| ATE473759T1 (de) | 1998-05-22 | 2010-07-15 | Univ Leland Stanford Junior | Bifunktionelle moleküle sowie darauf basierende therapien. |
| CN103259027A (zh) | 2005-04-28 | 2013-08-21 | 普罗透斯数字保健公司 | 药物信息系统 |
| JP2009508494A (ja) | 2005-09-16 | 2009-03-05 | ラプトール ファーマシューティカル インコーポレイテッド | Ｃｒを含むタンパク質に対して特異的な受容体−結合タンパク質（ｒａｐ）変異体を含む組成物およびその使用 |
| FR2917975B1 (fr) * | 2007-06-26 | 2009-10-16 | Ceva Sante Animale Sa | Compositions et traitement de l'insuffisance cardiaque chez les animaux mammiferes non humains |
| US20090270356A1 (en) * | 2008-04-28 | 2009-10-29 | Ceva Sante Animale Sa | Compositions and treatments of heart failure in non-human mammal animals |
| PT2398500T (pt) | 2009-02-20 | 2019-06-14 | 2 Bbb Medicines B V | Sistema de entrega de medicamentos à base de glutationas |
| TWI556839B (zh) | 2009-05-06 | 2016-11-11 | 研究室護膚股份有限公司 | 包含活性劑－磷酸鈣粒子複合物之皮膚遞送組成物及其使用方法 |
| CN103145785B (zh) * | 2013-03-19 | 2016-03-02 | 浙江仙居仙乐药业有限公司 | 一种醋酸环丙孕酮脱氢物的合成方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3102127A (en) * | 1962-06-12 | 1963-08-27 | Syntex Corp | 19-methylene-androstane derivatives |
| US3218316A (en) * | 1963-08-26 | 1965-11-16 | Syntex Corp | 10beta-ethynyl-19-norandrostane derivatives |
| US3275622A (en) * | 1963-12-18 | 1966-09-27 | Syntex Corp | 19-alkylidene-delta4-3, 20-keto pregnanes |
| FR1519387A (fr) * | 1966-04-20 | 1968-03-29 | Hoffmann La Roche | Procédé pour la préparation de 19-alcényl-stéroïdes |
| FR2344286A1 (fr) * | 1976-03-16 | 1977-10-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives 17-spirosultines, les g-hydroxy acides correspondants, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| FR2462445A1 (fr) * | 1979-07-31 | 1981-02-13 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives 17-/(hydroxymethyl) (formamido) methylene/steroides, leur procede de preparation et leur application a l'introduction de la chaine laterale hydroxyacetyle |
| HU179980B (en) * | 1979-12-28 | 1983-01-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing substituted steroid-spiro-oxazolidinone derivatives |
| US4322416A (en) * | 1980-06-27 | 1982-03-30 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 10-Alkynyl steroids |
-
1984
- 1984-08-24 FR FR8413189A patent/FR2569408B1/fr not_active Expired
-
1985
- 1985-08-15 IL IL76096A patent/IL76096A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-08-22 DE DE8585401672T patent/DE3569739D1/de not_active Expired
- 1985-08-22 HU HU853201A patent/HU194276B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-08-22 DE DE8888117295T patent/DE3586427T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-08-22 AT AT88117295T patent/ATE78826T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-08-22 AT AT85401672T patent/ATE42561T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-08-22 EP EP85401672A patent/EP0176399B1/fr not_active Expired
- 1985-08-22 GR GR852037A patent/GR852037B/el unknown
- 1985-08-22 EP EP88117295A patent/EP0313960B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-23 US US06/768,867 patent/US4701449A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-23 PT PT81020A patent/PT81020B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-08-23 SU SU3952445A patent/SU1470198A3/ru active
- 1985-08-23 JP JP60184359A patent/JPH0649717B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1985-08-23 IE IE207585A patent/IE64675B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-08-23 ZA ZA856427A patent/ZA856427B/xx unknown
- 1985-08-23 DK DK382185A patent/DK168538B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-08-23 ES ES546372A patent/ES8604988A1/es not_active Expired
- 1985-08-23 AU AU46625/85A patent/AU580086B2/en not_active Ceased
- 1985-08-23 CA CA000489345A patent/CA1260459A/fr not_active Expired
- 1985-08-23 FI FI853254A patent/FI82699C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-08-24 KR KR1019850006172A patent/KR940008596B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-08-26 MX MX8656A patent/MX159930A/es unknown
- 1985-09-18 CN CN85106995A patent/CN1029683C/zh not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0254670B1 (de) | 11beta-(4-Isopropenylphenyl)-estra-4,9-diene, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DK166729B1 (da) | 13alfa-methyl- og 13alfa-ethylgonaner og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende dem | |
| EP0190759B1 (de) | 11 Beta-Phenyl-Gonane, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| JP2588267B2 (ja) | １９，１１β―架橋ステロイド，その製造法および該化合物を含有する製薬学的調剤 | |
| JPH0772193B2 (ja) | １０位置に置換基を持つ新ステロイド、それらの製造法及びそれらの薬剤としての使用 | |
| DK168538B1 (da) | Steroider, som i 10-stillingen er substitueret med en gruppe indeholdende en dobbelt eller tredobbelt binding, fremgangsmåde til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne | |
| EP0347370A2 (de) | 10beta, 11beta-überbrückte Steroide | |
| EP0156284B1 (de) | 17-Substituierte Estradiene | |
| DE3504421A1 (de) | Neue 11ss-phenyl-gonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| US4150127A (en) | Novel steroid compounds having an oxygen function in the 19-position | |
| JP3302366B2 (ja) | ゲスターゲン作用を有する１９，１１−架橋した４−エストレン | |
| JPS6126557B2 (da) | ||
| DE3717169A1 (de) | 19,11ss-ueberbrueckte steroide, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| SI9520137A (sl) | 14 alfa, 17 alfa-C2-premoščeni 19-nor-progesteronski derivati | |
| US3344158A (en) | 17alpha-(3', 3', 3'-trifluoroprop-1'-ynyl)-17beta-hydroxy and -alkoxy derivatives ofoestra-1, 3, 5(10)-triene and process for their preparation | |
| JPS6210238B2 (da) | ||
| JPH0791312B2 (ja) | 位置９（１１）が飽和され位置１０が三重結合を含む基により置換された新規なステロイド、その製造方法及び薬剤 | |
| NO172587B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive steroider med 19,11beta-brubinding | |
| WO1995027725A1 (de) | 11β,19-ÜBERBRÜCKTE 13α-ALKYLSTEROIDE | |
| NO177350B (no) | Steroider med 19,11 skaper |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |