HU194276B - Process for producing new steroides substituted with groups containing double- or triple bond at the 10 position and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing new steroides substituted with groups containing double- or triple bond at the 10 position and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU194276B HU194276B HU853201A HU320185A HU194276B HU 194276 B HU194276 B HU 194276B HU 853201 A HU853201 A HU 853201A HU 320185 A HU320185 A HU 320185A HU 194276 B HU194276 B HU 194276B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- product
- acid
- hydroxy
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 9
- 125000002345 steroid group Chemical group 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 97
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 82
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 74
- -1 acetylthio group Chemical group 0.000 claims description 56
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 41
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 40
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 40
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 30
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 9
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical group ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OPHUWKNKFYBPDR-UHFFFAOYSA-N copper lithium Chemical compound [Li].[Cu] OPHUWKNKFYBPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 6
- VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfanium;iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)C VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 150000007960 acetonitrile Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 claims description 3
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- YPRPSRLQZMDWFO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-methylsulfinylpropane Chemical compound CS(=O)C(C)(C)C YPRPSRLQZMDWFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 201
- 239000000047 product Substances 0.000 description 188
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 131
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 90
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 47
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 30
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 28
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 27
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 25
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 16
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 15
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 11
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000457 gamma-lactone group Chemical group 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 7
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UDGHERQRWCEJIR-RANZSIQMSA-N C([C@H]12)CC3=CC(=O)CC[C@@H]3C1=CC[C@@]1(C)[C@H]2CCC1 Chemical compound C([C@H]12)CC3=CC(=O)CC[C@@H]3C1=CC[C@@]1(C)[C@H]2CCC1 UDGHERQRWCEJIR-RANZSIQMSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 4
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 4
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 3
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical class [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N but-1-yne Chemical group CCC#C KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- UGVPKMAWLOMPRS-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC[CH2-] UGVPKMAWLOMPRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical group ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCRQESYBABLLND-LUHDYUFQSA-N (5R,8S,10R,13S,14S)-5-hydroxy-13-methyl-10-(2-phenylethynyl)spiro[1,2,4,6,7,8,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,2'-1,3-dioxolane]-17-one Chemical compound C1OC2(C[C@@]3(CC[C@H]4[C@@H]5CCC([C@@]5(C)CC=C4[C@]3(CC2)C#CC2=CC=CC=C2)=O)O)OC1 MCRQESYBABLLND-LUHDYUFQSA-N 0.000 description 1
- CKRVBPVEZPFUFG-WPCMGHOJSA-N (5R,8S,10S,13S,14S)-10-ethynyl-5-hydroxy-13-methylspiro[1,2,4,6,7,8,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,2'-1,3-dioxolane]-17-one Chemical compound C1OC2(C[C@@]3(CC[C@H]4[C@@H]5CCC([C@@]5(C)CC=C4[C@]3(CC2)C#C)=O)O)OC1 CKRVBPVEZPFUFG-WPCMGHOJSA-N 0.000 description 1
- IHDOPBSWYAMMFV-RSZITWISSA-N (8S,10R,13S,14S)-10-ethynyl-17-hydroxy-13-methyl-1,2,6,7,8,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound OC1[C@]2(C)[C@@H](CC1)[C@@H]1CCC3=CC(CC[C@@]3(C1=CC2)C#C)=O IHDOPBSWYAMMFV-RSZITWISSA-N 0.000 description 1
- NTPOQYZRDMWOFJ-VEXUQBRISA-N (8S,10S,13S,14S)-13-methyl-1,2,3,4,5,6,7,8,10,12,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C[C@@]12CCC[C@H]1[C@@H]1CCC3CCCC[C@@H]3C1=CC2 NTPOQYZRDMWOFJ-VEXUQBRISA-N 0.000 description 1
- UTACOMXUXXSZHE-XKJLRJJASA-N (8s,10s,13s,14s)-13-methyl-2,3,4,5,6,7,8,10,12,14,15,16-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1CCC[C@@H]2C3=CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 UTACOMXUXXSZHE-XKJLRJJASA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005561 1,4-benzoquinone Drugs 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFDXQGNDWIPXQL-UHFFFAOYSA-N 1-cyclooctyldiazocane Chemical compound C1CCCCCCC1N1NCCCCCC1 NFDXQGNDWIPXQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-Tetramethylpiperidine Substances CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- ZKLRFDSRTGARJM-UHFFFAOYSA-N 2-ethylsulfinyl-2-methylpropane Chemical compound CCS(=O)C(C)(C)C ZKLRFDSRTGARJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVHCZFTUSZGUCD-UHFFFAOYSA-N CCC(O)(O)O.O Chemical compound CCC(O)(O)O.O GVHCZFTUSZGUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIRWIEHMYLPWGO-ZXOCHTDHSA-N C[C@]12CC=C3[C@H]([C@@H]1CCC24CO4)CCC5[C@@H]3CCCC5 Chemical compound C[C@]12CC=C3[C@H]([C@@H]1CCC24CO4)CCC5[C@@H]3CCCC5 LIRWIEHMYLPWGO-ZXOCHTDHSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical class [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical group CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- WQAXJVYXCKNYCB-UHFFFAOYSA-N [Se].C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Se].C1=CC=CC=C1 WQAXJVYXCKNYCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 230000001864 anti-aldosterone effect Effects 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N ctk1a3526 Chemical compound NP(N)(N)=O DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHFKIZXBVFEJGA-UHFFFAOYSA-L dihydroxy(dioxo)chromium;pyridine Chemical compound O[Cr](O)(=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 WHFKIZXBVFEJGA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 125000002084 dioxo-lambda(5)-bromanyloxy group Chemical group *OBr(=O)=O 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- PNZDZRMOBIIQTC-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;bromide Chemical compound Br.CCN PNZDZRMOBIIQTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYEXTBOQKFUPOE-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CC[CH2-] RYEXTBOQKFUPOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- UYYCVBASZNFFRX-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylcyclohexanamine Chemical compound CC(C)NC1CCCCC1 UYYCVBASZNFFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MLGWTHRHHANFCC-UHFFFAOYSA-N prop-2-en-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC=C MLGWTHRHHANFCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical group CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N protopine Chemical compound C1=C2C(=O)CC3=CC=C4OCOC4=C3CN(C)CCC2=CC2=C1OCO2 GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
- C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0037—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being a saturated hydrocarbon group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/004—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0044—Alkenyl derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/001—Lactones
- C07J21/003—Lactones at position 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/003—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring the S atom directly linked to a ring carbon atom of the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J33/005—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton spiro-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0038—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an androstane skeleton, including 18- or 19-substituted derivatives, 18-nor derivatives and also derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to a further carbon atom and not being part of an amide group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/006—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton spiro-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/007—3 membered carbocyclic rings in position 6-7
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
- Separation By Low-Temperature Treatments (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Description
Eljárás a 10-helyzetben kettős-vágy hármaskötést tartalmazó csoporttal szubsztituált új szteroidok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására (57) KIVONAT
A találmány tárgya eljárás (I) általánosképletű vegyületek — ahol
R jelentése hidrogénatom, adott esetben HO-val vagy Hlg-vel szubsztituált legfeljebb 5 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy halogénatom,
R6 és R7 a szénatomokkal együtt, melyhez kapcsolódnak, ciklopropángyűrűt képeznek, vagy R6 jelentése hidrogénatom és R7 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 5 szénatomos alkilcsoport, vagy acetiltio-csoport, acetiltio-csoport,
Rj jelentése metil- vagy etil-csoport,
X éx Y jelentése a következő:
X jelentése adott esetben egy rövidszénláncú oktánkarbonsawal észterezett hidroxil-csoport és Y jelentése -CH2CH2—CH20H, vagy X jelentése -OH és vagy X és Y együtt (1) vagy (2) képletü csoportot képez, vagy X és Y együtt (3) képletü csoportot képez, ahol alk legfeljebb 5 szénatomos alkil-csoport, vagy X és Y együtt (4) képletü csoportot képez, vagy X
jelentése hidroxilcsoport és Y jelentése —CH2 — CH2S-terc-butil, vagy X jelentése hidroxilcsoport és Y jelentése hidrogénatom vagy R 4 csoport, ahol R ,legfeljebb 6 szénatomos alkil-, vagy alkenil-csoport, a szaggatott vonsbk az 1(2)- és a 6(7)-helyzetekben azt jelzik, hogy adott esetben a szénatomok között egy vegyértékvonal van, azzal a megkötéssel, hogy a 6(7)-helyzetben nem lehet kettőskötés, ha R6 és R7 H-tól eltérő, és a szaggatott vonal az R-C=C- szubsztituensen a 10-helyzetben azt jelzi, hogy adott esetben hármaskötés van jelen a szénatomok között, a 6- és 7-helyzetben lévő hullámvonalak azt jelzik, hogy R6 és R7 a- vagy β-helyzetű lehet, azzal a megkötéssel, hogy R nem jelenthet hidrogénatomot, ha R« és R7 hidrogénatomot, R2 metilcsoportot, X hidroxi-csoportot és Y hidrogénatomot jelent, a szaggatott vonal az 1(2) és 6(7)-helyzetben nem jelent kettőskötést és a 10-helyzetben egy harmadik vegyértékvonal jelenlétére vall — előállítására.
(31 <*»
A találmány tárgya eljárás a 1/-helyzetben kettősvagy hármaskötést tartalmazó csoporttal szubsztituált új szteroidok előállítására.
A találmány szerint (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő - ahol
R jelentése hidrogénatom vagy adott esetben egy HOval vagy halogénnel szubsztituált legfeljebb 5 szénatomos alkil-csoport, fenilcsoport vagy halogénatom,
Ré és R7 a szénatomokkal együtt, amelyek hordozzák őket, ciklopropil-gyűrűt képeznek, vagy R6 jelentése hidrogénatom és R7 jelentése hidrogénatom, legfeljebb 5 szénatoinos alkilcsoport, vagy acetil-tio-csoport,
R2 jelentése metil- vagy etil-csoport,
X és Y jelentése olyan, hogy X jelentése adott esetben egy rövidszénláncú alkánkarbonsavval észterezett hidroxil-csoport és Y jelentése —CH2CH2CH2OH csoport, vagy X jelentése —OH és Y jelentése —CHjCII2COjM, ahol M jelentése alkálifématom vagy
X és Y együtt (1) vagy (2) képletű csoportot képez, vagy
X és Y együtt (3) általános képletű csoportot képez, ahol alk legfeljebb 5 szénatomos, vagy
X és Y együtt (4) képletű csoportot képez, vagy X jelentése hidroxilcsoport és Yjelentése-CH2CH2S tercbutil csoport, ahol M jelentése a fenti, vagy
X jelentése hidroxilcsoport és Y jelentése hidrogénatom vagy R 4- ahol R 4legfeljebb 6 szénatomos alkil-, vagy alkenil-csoport, és az 1(2)- és 6(7)-helyzetekben a szaggatott vonal azt jelenti, hogy a szénatomok között, amelyek hordozzák e szubsztituenseket, egy második kötés is lehet, de magától értetődik, hogy a 6(7)-helyzetben nem lehet második vegyértékvonal, ha Ré és R7 H-tól eltérő, és a szaggatott vonal az R—C=C- szubsztituensen a 10-helyzetben azt mutatja, hogy a szénatomok között, amelyek hordozzák őket, még egy harmadik kötés is lehet.
A 6- és 7-helyzetekben a hullámvonalak azt jelentik, hogy R6 és R7 a- vagy (3-helyzetű lehet. Nem jelenthet azonban R hidrogénatomot, hogyha R6 és R7 is hidrogénatom, R2 jelentése metil-csoport, X jelentése hidroxi-csoport és Y jelentése hidrogénatom, az 1(2)- és 6(7)-helyzetben a szaggatott vonal nem jelent második vegyértékvonalat a szénatomok között, és a 10-helyzetben a szaggatott vonal azt jelenti, hogy a szénatomok között, amelyek hordozzák őket, egy harmadik kötés van jelen.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek az (lj) általános képletű vegyületek, ahol
R jelentése hidrogénatom, vagy adott esetben egy
HO-val vagy Hlg-nel szubsztituált legfeljebb 5 szénatomos alkil-csoport, fenil-csoport, vagy halogénatom,
R4. és R7 a szénatomokkal együtt, amelyek hordozzák ezeket, ciklopropil-gyűrűt képeznek, vagy R6 jelentése hidrogénatom és R7 jelentése hidrogénatom, vagy legfeljebb 5 szénatomos alkil, vagy acetil-tio-csoport,
Rj jelentése metil- vagy etil-csoport,
Xi és Yj jelentése a következő:
Xi jelentése hidroxil-csoport és Yj jelentése —CHj
CH2CO2M, ahol M jelentése alkáhfématom, vagy adott esetben rövidszénláncú alkánkarbonsavval észterezett -OH és Yi -CH2-CH2-CH2 OH, vagy Xj és Y! jelentése (1) vagy (2) képletű csoport, vagy Xt jelentése hidroxil-csoport és Y, jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 6 szénatomos alkil-, vagy alkanil-csoport.
Az 1(2)- és 6(7)-helyze lekben a szaggatott vonal azt jelenti, hogy a szénatomok között, amelyek hordozzák őket, egy második vegyértékvonal is jelen lehet, de nem lehet második vegyértékvonal a 6(7)helyzetben, ha R6 és R7 jelentése H atomtól eltérő, az R-C=C szubsztituensek a szaggatott vonal a 10helyzetben azt jelenti, hogy a szénatomok között, melyek hordozzák őket, egy harmadik kötés is jelen lehet, a 6- és 7-helyzetben a hullámvonalak azt jelentik, hogy R6 és R7 a- vagy 0-helyzetű lehet; de R nem jelenthet hidrogénatomot, ha Rj metil-csoportot, X! hidroxil-csoportot és Yj hidrogénatomot jelent és az 1(2)- és a 6(7)-helyzetekben a szaggatott vonal nem jelent második kettős kötést a szénatomok között, melyek hordozzák őket és a 10-helyzetű szubsztituensen harmadik kötés is jelen van a szénatomok között.
R jelentése lehet például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szekunder-butil-, terc-butil-csoport és adott esetben elágazó pentil-csoport.
A későbbiekben említett trialkil-szilil-csoportok közül előnyös a trimetil-szilil-csoport.
R, előnyös jelentései ugyanazokból kerülnek ki, mint az R csoport előnyös jelentései, és ugyanez érvényes R 4re is. M jelentése előnyösen nátrium-, káliumvagy litium-atom.
Ha X jelentése acilezett hidroxil-csoport, az előnyösen acetoxi-, vagy propíoniloxi-csoport.
Ha R, jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor a szubsztituens előnyösen a 7a-helyzetben van. A ciklopropán-gyűrű, amelyet R6 és R7 képez a szénatomokkal együtt, melyek hordozzák őket, előnyösen 6a, 7a-helyzetű.
Az (I) általános képletű vegyületek, ahol X és Y együtt (4) képletű csoportot képez, két díasztereoizomer formájában fordulnak elő, a kénatom miatt, és ezek elválaszthatók egymástól és a konvenció szerint A és B izomernek nevezzük őket, az A izomer az, amelyiknek a magasabb az olvadáspontja.
Különösen előnyösek az (1) általános képletfl vegyületek közül az (I2) általános képletű vegyületek, ahol R, Rs, R2, X és Y, a szaggatott vonal és a hullámvonalak jelentése a fenti.
A találmány kiterjed az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására is, amelyekben a 10-helyzetű szubsztituensen a szaggatott vonal egy harmadik vegyértékvonalat jelöl, R jelentése hidrogénatom, 1 -3 szénatomos alkil-csoport (metil- vagy etil-) vagy fenil-csoport. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol Rj jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-csoport, acetil-tio-csoport és X és Y jelentése a következő:
X jelentése lüdroxilcsoport és Y jelentése —CH2CH2 CO2M, ahol M jelentése alkálifématom, vagy Y jelentése hidrogénatom, vagy
X és Y jelentése (1) képletű csoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek a következők: lO0-etinil-170-hidroxi-3-oxo-19-nor-17a-pregna4,9 (1 l)-dién-21 -karbonsav γ-laktonja, lO0-(l-propinil)-170-hidroxi-3-oxo-l 9-nor-l 7a-pregna-4,9(l l)-dién-21-karbonsav γ-laktonja,
100-(3-hidroxi-prop-1 -inil)-l 70-hidroxi-3-oxo-19-nor17a-pregna-4,9(l l)-dién-21-karbonsav γ-laktonja,
100-etinil-7a-ace tiltio-170-hidroxi-3-oxo-l 9-nor-l 7apregna-4,9(1 l)-dién-21-karbonsav γ-laktonja,
100-e tinil-170-hidroxi-3-oxo-l 9-nor-7a-propil-l 7apregna4,9(l l)-diért-21 -karbonsav γ-laktonja,
170-hidroxi-lO0-(prop-l -inil)-ösztra-4,9(l l)-dién-3-on
Legelőnyösebbek a következő vegyületek:
100-e tinil-170-hidroxi-3-oxo-l 9-nor-l 7a-pregna4,9 (1 l)-dién-21-karbonsav γ-laktonja, lO0-(l-propinil)-170-hidroxi-3-oxo-19-nor-17a-pregna-4,9(1 l)-dién-21-karbonsav γ-laktonja.
A találmány szerint az (í) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol
R’ jelentése R, ahol R jelentése a fenti vagy R szubsztituens, amelyben a reakcióképes csoportok védve vannak,
R2 jelentése a fenti és
K jelentése védett oxo-csoport —
a) először trimetil-szulfónium-halogeniddel reagáltatunk erős bázis jelenlétében, majd az acetonitril egy fémszármazékával, végül bázissal, majd savval, vagy
b) először egy (Alk)2Nx^
37p-o-ch2-ch=ch2 (Alk)iNáltalános képletű reagenssel reagáltatunk, ahol Alk jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, erős bázis jelenlétében, majd savval és az a) és b) eljárás esetében is egy 0a) általános képletű vegyületet kapunk, vagy
c) egy X’Mg—CH2CH2CH2OB általános képletű reagenssel reagáltatunk, ahol
X'jelentése halogénatom és
B jelentése a hidroxil-csoport védőcsoportja, és savas kezelés után így (I’a) általános képletű vegyületet kapunk, mely terméket adott esetben egy szulfonsav-halogeniddel kezelünk bázis jelenlétében, hogy így (I”A) általános képletű terméket kapjunk, vagy
d) egy redukálószerrel majd savval kezelünk és így (I3 A) általános képletű terméket kapunk, vagy
e) egy R 4 MgX” általános képletű vagy (R^2-Culi általános képletű fémorganikus vegyülettel vagy R 4 NH3X általános képletű vegyülettel — ahol X jelentése halogénatom - és R 4jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkanilcsoportot reagáltatunk, majd savval kezelünk és így (I általános képletű terméket kapunk, vagy
f) először trimetilszulfónium-halogeniddel reagáltatunk erős bázis jelenlétében, majd egy H2Nalk általános képletű primer aminnal kezeljük a kapott anyagot, ahol alk jelentése a fenti — sav jelenlétében, majd klórhangyasavalkilészterrel reagáltatjuk és erős bázissal, végül savval kezeljük. így (Is A) általános képletű vegyületet kapunk, vagy
g) először trimetilszulfónium-halogeniddel reagáltatunk erős bázis jelenlétében, majd a kapott terméket n-butil-litium jelenlétében terc-butil-metil-szulfoxiddal reagáltatjuk és így 06 A) általános képletű intermediert kapunk, a kénatomon két diasztereoizomer elegyenek formájában, kívánt esetben a két diasztereoizomert elkülönítjük, majd vagy az elegyüket, vagy a diasztereoizomereket külön savval kezeljük és így (I6p) általános képletű vegyületet kapunk két diasztereoizomerelegy formájában vagy külön, és kívánt esetben a diasztereoizomereket elválasztjuk, majd vagy az elegyüket, vagy a diasztereoizomereket külön-külön N-klór- vagy N-bróm-szukcininüddel kezeljük, és így (16 «) általános képletű vegyületet kapunk és kívánt esetben a (IA), 0’.), 0”A), 03A), 0 &)’ (f5A) cs 06A) általános képletű termékeket alkil-ortoforiniáttal kezeljük sav jelenlétében, majd dehidrogénezőszerrel kezeljük és így kapjuk az (Ip), (Γβ), 0B), 03B)· 04β) 0sB) és 06B) általános képletű termékeket és ez utóbbiakat kívánt esetben R’íMgX’ általános képletű magnézium organikus vegyülettel reagáltathatjuk, adott esetben réz só jelenlétében, ahol R, ’ jelentése 1-5 C-atomos alkilcsoport és X’ jelentése halogénatom, vagy R7 helyén acetiltio csoportot tartalmazó vegyületek előállítására ecetsav, sósav, tioecetsav elegyével kezeljük, vagy (Ri)2 CuLi általános képietü fémorganikus vegyülettel reagáltatjuk, majd savval kezeljük és így (Ic), (I’c), 0”c), 03 C), (I ci), 0sc) és (Uc) általános képletű vegyűleteket kapunk 7a- és 70-izomerek elegyének formájában, mely elegyet kívánt esetben elkülönítjük, vagy az
0B). 0’B), 0”B)> 03 B). 0«B), 05 B) és 0eB) általános képletű termékeket trimctilszulfóniumjodiddal vagy trimetilszulfoxóniumjodiddal reagáltatjuk erős bázis jelenlétében és így az (Id), 0’d), 0”ü), hü), (I4d), (IsD) 06ü) általános képletű vegyűleteket kapjuk 6a, 7a- és 60, 70-elegy formájában és kívánt esetben az így kapott izomereket elkülönítjük és kívánt esetben a 0a), 0’a), 0”a), 03 A), (Ua), 0s a), 06A), 0B)40'b), 0” B),03B),04B),0sB),06B), 0c), 0’C), 0”C), 03c), 04C), 05c). 06c), 0D< 0,p), 0”d), 03 d), 0 4ü), 05 d). 06 D) általános képletű termékeket dehidrogénező reagenssel kezeljük és így a I2-helyzetben telítetlen termékeket kapunk és kívánt esetben az (Ia), 0B) és (Ic) általános képletű termékeket és a megfelelő I2-helyzetben telítetlen termékeket alkálihidroxiddal kezeljük és így olyan termékeket kapunk, ahol X jelentése hidroxilcsoport, Y jelentése —CH2CH2CO2M’, ahol M’alkálifématom és kívánt esetben a 10-helyzetben hidroxialkil jelentésű R szubsztltuenst tartalmazó termékeket széntet-31 rabromiddal vagy széntetrakloriddal kezeljük trifenilfoszfin jelenlétében és így a megfelelő bróm- és klórszármazékokat kapjuk és kívánt esetben a 10-helyzetben 3-as kötést hordozó szubsztituenst tartalmazó termékeket szelektíven hidrogénezzük és így a 10helyzetben kettős kötést tartalmazó szubsztituenset hordozó vegyületeket kapunk és kívánt esetben a 10helyzetben etinil-szubsztituenst tartalmazó termékeket halogénszukcinimiddel kezeljük és így a 10-helyzetben —C=C—Hal csoportot tartalmazó vegyületeket kapunk és kívánt esetben a 170-helyzetben levő hidroxilcsoportot — amely mellett a 17a-helyzetben -CH2-CH2-CH2OH csoporttal - acilezzük.
R jelentésében a védőcsoportok a hidroxi védőcsoportok közül kerülnek ki.
K jelentésében a keton csoport védőcsoportja lehet egy ketál-, tioketál-, oxiin- vagy alkoxim-csoport. A ketál lehet például bisz-metoxi- vagy ciklusos ketál, például etilén-dioxi-származék. Ezeket a csoportokat savas közegben hasítjuk le.
A trimetilszulfóníum-halogenidet előnyösen jodid formájában használjuk. A reakciót erős bázis jelenlétében végezzük, előnyösen kálium-tere-butiiá tót használunk.
Az acetonitril fémszármazéka lehet például lítiumszármazék, amelyet butil-litium jelenlétében állítunk elő. Az így kapott származékot, amely a 10-helyzetben cianoetil-csoportot tartalmaz, ezután bázissal kezeljük, például kálium- vagy nátrium-hidroxiddal és az így kapott terméket előnyösen sósavval megsavanyítjuk.
Az allil-tetraalkil-foszforo-diamidát (előnyösen létrámé til) reakcióját a (II) általános képletű vegyülettel Sturtz és Yaouanc módszere szerint (Synthesis 1980, 289. oldal) végezzük. A reakciót előnyösen erős bázsi, különösen butil-litium jelenlétében végezzük. A műveletet diazabiciklooktán (DASCO) vagy koronaéterben végezzük. A kapott terméket ezután előnyösen sósavval megsavanyítjuk.
Az XMg—CH2CH2CH2OB általános képletű termék reakcióját a (Π) általános képletű termékkel a szokott módszer szerint hajthatjuk végre. B csoport jelentése a hidroxilcsoport védőcsoportja, például tetrahidropiranil- vagy terc-butil-csoport. B jelenthet például magnézium-csoportot is. Ennek a csoportnak az előállítását és alkalmazását Cahiez, Alexakis és Normant írják le a Tetr. lett. 33. szám, 1978, 3013. oldal irodalmi helyen. A terméket ezután savval, előnyösen sósavval megsavanyítjuk.
Az (I’a) általános képletű termékek átalakítását (I”a) általános képletű vegyületekké előnyösen tozilklorid és egy aminbázis, például piridin jelenlétében végezzük.
A (II) általános képletű termékek (i3 a) általános képletű vegyületekké történő redukálását ismert módon végezzük. Hidrídet például nátriumbórhidridet használunk.
•A K védőcsoport hidrolízisét ismert módon savas közegben, például sósavban végezhetjük. Az RMgX általános képletű magnéziumvegyület addicióját és a (R4)2 CuLi általános képletű vegyülettel való reagáltatást ismert módon végezzük, például vízmentes oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy etiléterben és a szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten. Ahogy már a fenti reakcióknál is jeleztük, savat, például sósavat használunk a 3-helyzetben lévő keton-csoport regenerálásához. Az (I5a) általános képletű termékhez vezető ciklizálási reakciókban erős bázisként előnyösen káliumhidroxidot használunk metanolban. Az aminnal végzett reakciót sav, előnyösen paratoluolszulfonsav jelenlétében végezzük. Trimetiiszulfónium-halogenidként előnyösen jodidot használunk és erős bázisként nátrium- vagy káliumhidroxidot vagy kálium-terc-butilátot alkalmazunk. A diasztereoizomerek elkülönítését a szokásos módon kromatografálással és kristályosítással végezhetjük.
Hogyha az (Ia), (I’a), 0”a), OsA), (Ua), OsA) és (lé a) általános képletű vegyületeket ortoformiáttal reagáltatjuk, akkor (Ioa), OOa). O’Oa), OsOA), (LOA), (IsOA) és (IíOA) általános képletű termékeket kapunk. Ezekben a képletekben az R, R2 és R, csoportok jelentése a fenti, Alk3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport. Ortoformiátként előnyösen etilformiátot használunk paratoluolszulfonsav jelenlétében. Dehidrogénezőszerként előnyösen kloranilt (1,4-benzokinont) használunk. Alkalmazhatunk DDO-t is (2,3-diklór-5,6-diciano-l ,4-benzokinon). A terméket ezután RíMgX’ általános képletű vegyülettel reagáltathatjuk, ahol X’ jelentése klór-, brómvagy jódatom, a reakciót előnyösen réz(II)-só, például réz(II)-acetát, réz(II)-klorid, réz(II)-bromid vagy' réz(I)-só, például réz(I)-klorid, réz(I)-bromid vagy -jodid jelenlétében végezzük.
A terméket reagáltathatjuk (Ri)2 CuLi általános képletű vegyülettel is és a reakció után sósavat, salétromsavat vagy kénsavat használunk. A különböző izomerek elválasztását kromatografálással, vagy frakcionált kristályosítással hajthatjuk végre.
A trimetilszulfóniumjodidnak és a trimetilszulfóniumjodidnak megfelelő ilid képzésére bázisként nátriumhidridet vagy káliumterc-butilátot használunk.
Az elválasztást ismert módszerekkel hajthatjuk végre.
a (Ia) - (is a), Gb) - Oób), Oc) - Oec) és (Ιβ) — (IóD) termékek l(2)-helyzetben telítetlen vegyületekké történő átalakítását például parabenzokinon-származékkal vagy kloraninnal valósíthatjuk meg, és a reakciót például szerves oldószerben, például dioxánban, acetonban, benzolban vagy terc-butilalkoholban végezzük. Használhatunk más dehidrogénezőszert is, például szelénanhidridet vagy szelénbenzolt.
Az (IÁ), (lg) és (Ic) általános képletű termékeket és a megfelelő l(2)-helyzetben telítetlen vegyületeket alkálihidroxiddal reagáltathatjuk, előnyösen nátriumvagy káliumhidroxiddal. Az így kapott termékeket savval, előnyösen sósavval, kénsavval, salétromsavval vagy ecetsawal kezeljük.
A 10-helyzetben hármas kötést tartalmazó szubsztituenst hordozó vegyületeket szelektív hidrogénezésnek vethetjük alá, előnyösen hidrogénnel, katalizátor, pl. Lindlar katalizátor jelenlétében. A 10-helyzetben etinil-szubsztituenst tartalmazó vegyületeket halogénszukcinimiddel, előnyösen N-bróm- vagy N-klór-szuk- “ cinimiddel reagáltathatjuk. A műveletet előnyösen ezüstnitrát jelenlétében hajtjuk végre.
A 17-helyzetben hidroxil-csoportot tartalmazó vegyületek acilezését ismert módon hajthatjuk végre.
Például alkalmazhatunk anhidridet, acilhalogenidet, 10 pl. ecetsavanhidridet, vagy acetilkloridot. Ezen vegyületek éterezését ismert körülmények között, például alkil-halogeniddel hajthatjuk végre.
A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületek előállítása például a következőképpen j g történik:
1. Egy (III) általános képletű vegyületet R’-C=CLi általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Bj jelentése hidroxil-csoportot védő csoport és így (Ic) általános képletű terméket kapunk, amelyben B2 je- gQ lentése hidrogénatom, vagy az előző Bi csoport. Ebből a termékből először a hidroxű-védó'csoportot lehasítjuk, hogyha a védőcsoport már nem hasadt le az előző reakció során, majd oxidáljuk és így (II) általános képletű vegyületeket kapunk. « 2. vagy egy R’—C=C—MgX általános képletű vegyületet egy (Ilii) általános képletű vegyülettel, ahol K jelentése a fenti — reagáltatunk és így (IV!) általános képletű vegyületet kapunk, melyet lúgos hidrolízisnek alávetve a (II) általános képletű vegyület keletkezik.
1. B, jelentésében a védöcsoport előnyösen acil, például benzoilcsoport. Az R’OCLi általános képletű litiumvegyületet ismert módon állíthatjuk elő. A B( csoport hidrolízisét is ismert módon végezzük, ha már az előző reakció során nem hasadt le a védőcsoport.
A hidrolízist bázikus közegben hajtjuk végre. A 17- 35 helyzetben az oxidációt például piridiniumkromáttal hajthatjuk végre, melynek előállítása a Tét. Letters.
No. 31 (1975) 2647. oldala szerint történik. Dyen előállítási példát találhatunk a 0,023,856 számú európai szabadalmi leírás 5. példájában. 40
2. Az R’-C=CMgX általános képletű vegyület (Ilii) képletű vegyülettel történő reakcióját ismert körülmények között hajtjuk végre. Ha a szaggatott vonal egy harmadik vegy érték vonalat képvisel a szénatomok között, a magnéziumvegyületet in situ előál- 45 Dthatjuk, hogyha egy R’C=CH általános képletű terméket magnéziumvegyülettel, például etilmagnéziumbromiddal reagáltatunk. A reakciót oldószerben, pl. tetrahidrofuránban, vagy etiléterben végezzük. A (IVi) általános képletű termék hidroUzisét ismert gQ módon hajthatjuk végre, példákat a kísérleti részben közlünk.
A (III) és (Ilii) általános képletű vegyületek ismertek, például a 2 377 417. számú francia szabadalmi leírásból, vagy ismert kiindulási anyagokból ismert módszerekkel állíthatók elő.
A (I) általános képletű fenti vegyületek, valamint az oltalmi körbe tartozó lO/?-etinil-170-hidroxi-ösztra4,9(1 l)-dién-3-on és lO0-etinil-170-acetoxi-ösztra-4,9 (1 l)-dién-3-on (!') általános képletű vegyületek igen értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, 60 különösen aldoszteron-antagonisták és a szerves kálium megőrzése meUett fokozzák a hidronátrium-diurézist. Az (Γ) általános képletű termékek további előnye, hogy csak igen mérsékelt szekunder hormonális hatással rendelkeznek.
Tesztet végeztünk a receptoron és az in vivő kísérletek különösen azt mutatták, hogy az (Γ) általános képletű termékek kevésbé antiandrogének, mint a korábban leírt antialdoszteron-termékek.
Ezért a (Γ) általános képletű termékeket előnyösen alkalmazhatjuk különösen artériális magas vérnyomás eUen és szívelégtelenségek legyőzésére.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületekből - ahola szubsztituensek jelentése a fenti — gyógyászati készítményeket állíthatunk elő.
A gyógyszerek között megemhtjük azokat az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszereket, ahol R jelentése hidrogénatom, 1—3 szénatomos alkil-csoport, hidroximetil- vagy fenil-csoport, R7 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, vagy acetiltio-csoport, X és Y jelentése olyan, hogy X jelentése hidroxil-csoport és Y jelentése —CH2CH2 CÓ2M, ahol M jelentése alkálifématom, vagy Y jelentése hidrogénatom, vagy X és Y együtt (1) képletű csoportot képez.
A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények közül az alábbi (I) általános képletű termékeket nevezhetjük meg:
lO0-etmil-170-hidroxi-3-oxo-19-nor-17a-pregna-4,9 (1 l)-dién-21-karbonsav 7-laktonja és 10β-( 1 -propinil)-17/3-hidroxi-3 -oxo-19-n or-17a-regna4,9(1 l)-dién-21-karbonsav γ-laktonja.
A dózis függ az adagolás módjától és a kezelt állatoktól. Lehet például 5-500 mg, előnyösen 10—200 mg/nap felnőttnél orális adagolás esetén, az 1. példában leírt termékkel.
A vegyületeket orálisan, rektálisan, transzkután vagy intravénás úton adagoljuk. Előállítható tabletta, bevont tabletta, zacskó, kapszula, emulziós szirup, granula és injekció formájában.
A vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények ismert módon állíthatók elő. A hatóanyagokat összekeverhetjük segédanyagokkal, amelyeket rendszerint a gyógyászati készítményekben aUcalmazunk, ilyenek például a talkum, gumiarábikum, laktóz, magnéziumsztearát, keményítő, kakaóvaj, vizes vagy vízmentes közegek, állati vagy növényi eredetű zsírok, paraffinszármazékok, glikolok különböző nedvesítő, diszpergáló vagy emulgeálószerek és tartósítószerek.
A találmány további részleteit a következő példákkal illusztráljuk.
1. példa lO/3-etinil-170-hidroxi-3-oxo-19-nor-17a-pregna-4,9 (1 l)-dién—21 -karbonsav γ-laktonja A lépés: (17S),3,3-etiléndioxi-lO0-etinU-spiro(ösztra-9(11 )-én-17,2’-oxirán)-5a-ol
3,06 g trimetilszulfóniumjodid 60 cm3 dimetilszulfoxiddal készített oldatát keverés közben hozzáadjuk 4,25 g 3,3-etiléndioxi-lQ0-etinü-5a-hidroxiösztra-9(l l)-én-17-on 60 cm3 tetrahidrofuránnal ké-51 szített szuszpenzióiához, majd hozzáadjuk a káliumterc-butilát 12 cm , 2,4 mólos tetrahidrofurános oldatát. I óra reakcióidő után a reakcióelegyet vízbe öntjük, melyhez előzőleg ammónlumkloridot adtunk. Etiléterrel extraháljuk és a szerves fázist mossuk, szárítjuk és 4,5 g terméket kapunk csökkentett nyomáson történő oldószerlepárlás után. A terméket hexánnal eldörzsöljük és a kristályokat elválasztjuk, hexánnal mossuk, és 3,895 g terméket kapunk, amely 1428 C-on olvad.
Etanolból történő átkristályosítás után op.: 144 °C.
Analízis C23H30O4 képlet alapján (mólsúly 370,49): számított: C% 74,56 H% 8,16; talált: 74,7 8,2.
B lépés: 3-(5a, 17/?-dihidroxi-3,3-etiléndioxi-ösztra9(1 l)-én-17a-il)-propionitril cm3 N-izopropil-ciklohexil-amin 60 cm3 vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát —60 °C-ra lehűtjük és cseppenként hozzáadjuk n-butil-litium 40 cm3 hexános oldatát (15%-ot titrálunk), majd
3,5 cm3 acetonitrilt 10 cm3 vizes tetrahidrofuránban olda szuszpenziót kapunk, melyet 15 percig -5 —10 °C-on keverünk. Ezután az A lépésben kapott termékből 4 g-ot 20 cm3 tetrahidrofuránban feloldva hozzáadunk az elegyhez. Az elegyet 5 cm3 tetrahidrofuránnal öblítjük, majd szobahőmérsékleten 20 óra hosszat hagyjuk reagálni és ezután ammóniumkloridoldatba öntjük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószer lepárlása után 9 g olajat kapunk. Az olajat sziliciumdioxidon leszűrjük, ciklohexán és etilacetát 7 : 3 arányú elegyével eluáljuk és 340 mg kiindulási anyagot különítünk el, majd 5 g terméket kapunk, melyet éterből kristályosítunk visszafolyatási hőmérsékleten. Hűtés, elkülönítés és éteres mosás után 2,827 g terméket kapunk, amely 200 °C-on olvad. Egy analitikai minta metilénkloridból átkristályositva 203 °C-on olvad.
Analízis a C25H33O4On képlet alapján, mólsúly 411,54.
számított: C% 72,96; H% 8,08; N% 3,4.
talált: 72,8 8,2 3,4.
C lépés:
10/3-etinil-l 7/3-hidroxi-3-oxo-l 9-nor-l 7a-pregna-4,9 (1 l)-dién-21 -karbonsav γ-laktonja.
A B lépésben kapott 1,9 g terméket 30 cm3 metanolban szuszpendáljuk és a szuszpenziót 2 cm3 6 N káliumhídroxiddal melegítjük visszafolyató hűtő alatt, 4,5 óra hosszat, majd lehűtjük és 3 cm3 koncentrált sósavval megsavanyítjuk. Az elegyet 15 cm3 metanollal hígítjuk, majd ismét visszafolyatási hőmérsékleten melegítjük, 1 óra 30 percig, ezután lehűtjük, vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Mosás, szárítás és a szerves fázis bepárlása után 1,57 g nyersterméket kapunk.
Ezt a terméket sziliciumdioxidon leszűrjük és ciklohexán és etilacetát 1 : 1 arányú elegyével eluáljuk és így 1,225 g tisztított terméket kapunk, melyet izopropiléterrel eldörzsölve elkülönítünk. 1,17 g kívánt terméket kapunk, amely 210 °C-on olvad.
2. példa
100-e tinil-17/3-hldroxi-3 -oxo-ösz tra -4,9( 11 )-dién -17aproponsav-káliumsó 387 mg 1. példában kapott termék és 4,3 cm3 0,246 N metanolos káliumhidroxid szuszpenzióját és 4,3 cm3 vizet visszafolyató hűtő alatt melegítünk 15 percig, majd az oldatot szárazra pároljuk, 50 °C-on csökkentett nyomáson. A víz nyomait két vízmentes etanollal végzett desztillációval távolítjuk el. A kapott anyagot 2 cpi3 etanolban feloldjuk 95 °C-on, lassan, kaparás közben kb. 6 cm3 étert adunk hozzá, majd lehűtjük, elválasztjuk, éterrel mossuk, szárítjuk és így 308 mg terméket kapunk, amely 200 °C-on olvad.
Analízis a C23H27O4K képlet alapján (mólsúly: 406,57):
számított: C% 61,22; H% 7,13 talált: 61,4 7,0.
3. példa
Οβ-e tinil -17/3-hidroxi-3-oxo-l 9-nor-l 7a-pregna-4,9 (1 l)-dién-21-karbonsav γ-laktonja
180 mg, 1. példa szerint előállított 10/3-etinil-17/3-hidroxi-3-oxo-l 9-nor-l 7a-pregna4,9(1 l)-dién-21-karbonsav-y-laktont feloldunk 4 cm etilacetátban 1 cm3 piridinnel együtt, majd hozzáadunk 19 mg Lindlar-féle katalizátort, hidrogénező atmoszférában, keverés közben hidrogénezzük, amíg az elméleti hidrogénmennyiség el nem nyelődik, azaz 25 percig. A katalizátort leszűrjük és etilacetáttal öblítjük. A szűrletet vízzel hígítjuk, enyhén megsavanyítjuk sósavval, majd a szerves fázist dekán táljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, amely ezüstnitráttal impregnált és éter és hexán 4 : 1 arányú elegyével eluáljuk. 150 mg terméket kapunk, amelyet izopropiléterből átkristályosítunk és így a kapott 121 mg termék 144 °C-on olvad.
[q]D: —57° (C = 1% kloroform).
4. példa
17/3-hidroxi-3-oxo-l 0/3-(1 -propinil)-l 9-nor-l 7a-pregna-4,9(l l)-dién-21-karbonsav γ-laktonaj A lépés: 3,3-etiléndioxi-5a-hidroxi-l 0/3-(1-propinil)ösztra-9(l l)-én-17-on cm3 etilmagnézium-bromld 1 mólos éteres oldatába, melyet 20 cm3 vízmentes tetrahidrofuránnal hígítunk, 1 óra hosszat metilacetilént buborékoltatunk 0-5 °C-on. 2,15 g 3,3-etiléndioxi-5a, ΙΟα-epoxi-17a- trime tilszililoxi-ösztra-9( 1 l)-én -17/3-karbonitril t adunk hozzá 10 cm3 tetrahidrofuránban, az elegyet
2,5 óra hosszat 40 °C-ra melegítjük, majd szobahőmérsékleten 16 óra hosszat állni hagyjuk. 20 cm3 ammóniumklorid-oldatot adunk hozzá 0-5 °C-on,majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktümokat vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 30 cm3 etanolban, keverés közben 1 óra hosszat 3 cm3 nátriumhidroxid-oldatot adagolunk hozzá, majd 90 cm3 vízzel hígítjuk, kloroformmal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot metilén-klorid és izopropiléter elegyéből átkristályosítjuk. 1,21 g kívánt anyagot kapunk, op.: 204 °C.
B lépés:
170-hidroxi-3-oxo-l 00-(1 -propinil)-19-nor-l 7a-pregna-4,9(l l)-dién-21-karbonsav γ-laktonja
Nitrogénáramban —5 °C-on 3,6 cm3 allil-te trametil-foszforodiamidát 15 cm3 tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk 15 perc alatt 23 cm3 butil-litium
1,6 mólos hexános oldatához és 20 cm3 vízmentes tetrahidrofuránhoz. Ezt az oldatot 1 óra hosszat keverjük —30 °C-on, majd 5 perc leforgása alatt 1,78 g, előzőleg kapott terméket adunk hozzá.
óra 20 perc múlva az elegybe keverés közben 30 perc alatt 38 cm3 2 n sósavat vezetünk, majd kloroformmal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 30 cm3 etanolban, hozzáadunk 6 cm3 6 n sósavat, az elegyet 50 °C-on 1 óra 15 percig melegítjük, majd az etanolt ledesztilláljuk. Metilénkloridban felvesszük, majd vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szüiciumdioxidon kromatografáljuk, 60—80 °Con forró petroléter és etilacetát 1 : 1 arányú elegyével eluáljuk. 920 mg terméket kapunk. A terméket 2 cm3 metilénkloridban ismét felvesszük, szűrjük, hozzáadunk 10 cm3 izopropilétert, majd addig koncentráljuk, amíg kristályok nem keletkeznek, lehűtjük, elkülönítjük és szárítás után 790 mg terméket kapunk.
Op.:200°C [ö]d: +32° (c = 1% kloroformban).
5. példa
170-hi droxi-3 -oxo-100-(fe nil -e tin il)-19-n or-17a-pregna4,9( 11 )-dién-21 -karbonsav γ-laktonja A lépés: 3,3-Etiléndioxi-5a-hidroxi-lO0-(fenil-etinil)17a-trimetilszUUoxi-ösztra-9(l l)-én-l 7/3-karbonitril cm3 etil-magnéziumbromid 1 mólos éteres oldatába cseppenként 8 cm3 fenilacetilént adagolunk, majd az egészet 30 cm3 vízmentes tetrahidrofuránnal hígítjuk és szobahőmérsékleten 1 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután 6,45 g 5α, 1 Oa-epoxi-3-oxo-17a-trimetilszililoxi-ösztra-9(l l)-én-17^-karbonitrilt adunk hozzá és az egészet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keveijük, majd 1 óra hosszat melegítjük 35 °C-on. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, ammóniumklorid odatába öntjük és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk, szárazra pároljuk és 8,9 g terméket kapunk. Ezt sziliciumdioxidon kromatografáljuk és ciklohexán és etilacetát 9 : 1 arányú elegyével eluáljuk. 4,6 g terméket kapunk, melyet hexánból átkristályosítunk és 3,47 g kívánt termék keletkezik. Op.:176°C.
B lépés: 3,3-Etiléndioxi-5a-hidroxi-10/3-(fenil-etinil)ösztra-9(l l)-én-17-on:
•A fent kapott termékből 3,1 g-ot 31 cm3 etanolban és 3,1 cm3 nátriumhidroxidban keverünk, majd hozzáadunk 10 cm3 etanolt és a keverést még 2 óra hosszat folytatjuk. 100 cm3 vízzel hígítjuk, elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és 2,49 g terméket kapunk, amely 199 °C-on olvad.
C lépés: 17/3-Hidroxi-3-oxo-10/3-(fenil-etinil)-19-nör17a-pregna-4,9(l 1 )-dién-21 -karbonsav γ -laktonja.
cm3 n-butil-litium 1,6 mólos hexános oldatát —70 °C-ra hű tjük, 10 cm3 vízmentes tetrahidrofuránnal hígítjuk, majd -70 °C-on 1,6 cm3 allil-N,N-N’,N’-tetrametil-foszforo-diamidát 10 cm3 tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá és 1 óra hoszszat hagyjuk -10 °C-on reagálni. A fent kapott termék 865 mg-nyi mennyiségét adjuk hozzá keverés közben, 15 óra hosszat, szobahőmérsékleten, majd az egészet 10 cm3 2 n sósav hozzáadásával és 1 cm3 koncentrált sósav hozzáadásával megsavanyítjuk és 30 percig keveijük. Etilacetátos extrahálás után a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz 25 cm3 metanolt adunk, majd 5 cm3 6 n sósav hozzáadása után 50 °C-on keveijük 1 óra hosszat. Hűtés és vizes hígítás után etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot sziliciumdioxidon kromatografáljuk, és ciklohexán és etilacetát 1 : 1 arányú elegyével eluáljuk. 540 mg terméket kapunk. Izopropiléterböl 2x, majd vizes etanolból átkristályosítva a termék 196 °C-on olvad.
6. példa
7ű-Hidroxi-10ő(3-hidroxi-prop-l-inil)-3-oxo-19-nor17a-pregna-4.9( l l)-dién-21 -karbonsav-ylakton A lépés: 3,3-Etiléndioxi-5a-hidroxi-10f3-l3-(2RS-tetrahidropiranil-oxi)-prop-l-inil]-l 7a-triinetilszililoxiösztra-9( 11 )-én-17/3-karbonitril
4,4 cm3 (3(2-tetrahidro-piraniloxi)-I-propin 15 cm3 vízmentes éterrel készített oldatát hozzá csepegte ή ük 30 cm3 0,9 mólos propilmagnéziumklorid éteres oldatához. Az elegyet 20 cm3 tetrahidrofuránnal hígítjuk és 50 percig keveijük szobahőmérsékleten. Keverés közben 5 óra alatt szobahőmérsékleten 1,32 g 3,3-etiléndioxi-5a, 10a-epoxi-17a-trimetilszililoxi-ösztra9(11 )-én-l 70-karbonitrilt adunk hozzá és az egészet egy órát melegítjük 35 °C-on, majd mononátriumfoszfát hígított oldatába öntjük és etilacetáttal axtraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot sziliciumdioxidon kromatografáljuk és petroléter és etilacetát 4 : 1 arányú elegyével eluáljuk. 1,335 g terméket kapunk.
B lépés: 3,3-Etiléndioxi-5a-hidroxi-10(3-[3-{2RS-tetrahidropiraniloxi)-prop-l -inil]-ösztra-9( 1 l)-én-17-on:
1,333 g fenti terméket feloldunk 60 cm3 metanolban. 3 cm3 nátriumhidroxidot adunk hozzá és a reakciót 2 óra hosszat hagyjuk folyni. 200 cm3 vízzel hígítjuk, majd elkezdődik a kristályosodás. A kristályokat elkülönítjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. 900 mg terméket kapunk, op.: 143 °C.
C lépés: 5a, 170-Dihidroxi-3,3-etiléndioxi-l O0-[3(2RS-tetrahidro-piraniloxi)-prop-l -inil ]-l 9-nor-l 7apregna-9(l l)-én-21 -karbonsav γ-laktonja 12,5 cm3 butillitium 1.6 mólos hexános oldatához melyet -50 °C-ra hűtünk, 12,5 cm3 vízmentes tetrahidrofuránt adunk, majd -65 °C-on 2,2 cm3 allil-tetrametil-foszforo-triamidát 8 cm3 vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. Az elegyet lehűtjük (-10)-(-15) °C-ra, egy óra hosszat hagyjuk reagálni, majd 890 g fenti terméket adunk hozzá és az egészet 18 óra hosszat reagáltatjuk szobahőmérsékleten. Vízzel hígítjuk, etilacetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szárazra pároljuk és a maradékot sziliciumdioxidon kromatografáljuk, benzol és etilacetát 7 : 3 arányú elegyével eluáljuk. 560 mg terméket kapunk.
D lépés: 170-hidroxi-lO/3-(3-hidroxí-prop-l-inil)-3oxo-19-nor-l 7a-pregna-4,9(1 l)-dién-21 -karbonsav γ-laktonja
550 mg fenti terméket feloldunk 10 cm3 metanolban, 5 cm3 6 n sósavval együtt és 18 óra hosszat hagyjuk reagálni szobahőmérsékleten, majd 1 óra hosszat 60 °C-on. Hűtés és vizes hígítás után metilénkloriddal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot sziliciumdioxidon kromatografáljuk és ciklohexán és etilacetát 1 : 1 arányú elegyével eluáljuk. 350 mg terméket kapunk. Etilacetátból átkristályosítva a termék 198 °C-on olvad.
[α]β = +31 ° ±1° (c = 1%, kloroform).
7. példa
Oj3-Etin.il-17(3-hidroxi-3-oxo-19-nor-l 7a-pregna-4,6, 9(1 l)-trién-21-karbonsav γ-laktonja A lépés: 3-Etoxi-10|3-etinil-17/3-hidroxi-l 9-nor-l 7apregna-3,5,9(l l)-trién-21-karbonsav γ-laktonja
6,77 g, 1. példa szerint kapott termék 68 cm3 dioxánnal készített oldatához keverés közben nitrogénáramban 20 cm3 ortohangyasav-etilésztert, majd 203 mg paratoluol-szulfonsav-monohidrátot adunk. 2,5 óra múlva hozzáadunk 0,6 cm3 trietilamint, majd az egészet 60 cm3 telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük. A várt terméket metilénkloriddal extraháljuk és 12,35 g nyers terméket kapunk, melyet sziliciumdioxidon kromatografálunk ciklohexán és etilacetát 7 :3 arányú elegyével és trietilaminnal eluálunk (1 ezrelék). 6,1 g terméket kapunk, op.: 196 °C. B lépés: lO/3-Etinil-170-hidroxi-3-oxo-19-nor-17apregna-4,6,9(l l)-trién-21-karbonsav γ-laktonja
2,164 g klóranilt keverés közben hozzáadunk 2,164 g, A lépés szerint kapott termék 43 cm3 acetonnal készített oldatához, amely 5% vizet is tartalmaz. 22 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd az elegyet 100 cm3 nátrium-hidrogénkarbonáttal telített víz és 10%-os nátriumtioszulfát 1 : 1 arányú elegyével csapjuk ki. Metilénkloriddal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. 2,1 g nyers terméket kapunk, melyet sziliciumdioxidon kromatografálunk, eluálószerként metilénklorid és aceton 4 : 1 arányú elegyét használjuk. 1,947 g kristályosított terméket kapunk, amelyet 10 cm3 etiléterrel eldörzsölünk. Elkülönítés és etiléterrel történő mosás után vákuumban szárítjuk és 1,847 g terméket izolálunk, melyet etanol és metilénklorid elegyében feloldunk. A metilénkloridot lepároljuk és hűtés, elválasztás és etanolos mosás,'majd szárítás után 1,751 g terméket kapunk.
[ajo = 243,5° ±4,5° (c = 0,5%, kloroform)
Analízis a C23H24O3 képlet alapján: számított: C% 79,28; H% 6,94; talált: C% 79,2 ;H%7,0.
8. példa
7a-(Acetiltio)-l 00-etinil-l 70-hidroxi-3-oxo-l 9-nor17a-pregna-4,9(l l)-dién-21 -karbonsav γ-laktonja
1.7 g, 7. példa szerinti termék, 7,85 cm3 ecetsav,
3,4 cnr koncentrált sósav és 0,85 cm3 tíoecetsav elegyét 24 óra hosszat keveijük szobahőmérsékleten nitrogénben. Az egészet nátriumhidrogénkarbonát telített vizes oldatába öntjük és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk és 2 g gyantát kapunk, melyet sziliciumdioxidon kromatografálunk. Eluálószerként ciklohexán és etilacetát 3 : 2 arányú elegyét használjuk. 753 mg amorf terméket izolálunk. Analízisa C2SH28O5Sképletalapján:
számított: C% 70,72; H% 6,64; S% 7,55; talált: C% 70,5 ;H%6,7 ;S%73.
9. példa
10(l-Etinil-17/í-hidroxi-3-oxo-7a-propil-19-nor-17apregna-4,9(l l)-dién-21-karbonsav γ-laktonja
a) Propilmagnézium-bromid előállítása
2.8 cm3 n-propil-bromid 2,7 cm3 tetrahidrofuránnal készített oldatát nitrogénáramban 900 g magnézium és 27 cm3 tetrahidrofurán elegyéhez adjuk, keverés közben, szobahőmérsékleten egy éjjelen át.
b) A magnézium-vegyület a ddíciója:
Az előző magnézium-vegyület 14 cm3-éhez, melyet -40 °C-on nitrogénben keverünk, 30 perc leforgása alatt a következő elegyet adjuk:
1514 g réz(l)-jodid és 0,69 g litium-bromid 3,7 cm3 tetrahidrofuránnal készített és 1 cm3 tetrahidrofuránnal öblített szuszpenzióját 15 percig —40 °C-on keverjük, majd lehűtjük —70 °C-ra 10 perc alatt és hozzáadunk 1,05 cm3 bórtrifluorid-éteráiot.
Az elegyet —70 °C-on 20 percig, majd 35 percig keverjük, a 7. példa szerint előállított 923 mg 100-etinil-l 70-hidroxi-3-oxo-l 9-nor-l 7a-pregna-4,6,9(l 1)trién-21-karbonsav^-lakton 50 cm3 tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk az elegyhez, majd kétszer öblítjük 5 cm3 tetrahidrofuránnal és -70 °C-on keveijük. 45 perc múlva hozzáadunk még 4 cm3 5 n sósavat. A hőmérsékletet szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni, a keverést 3 óra hosszat folytatjuk, majd nátriumkloriddal telített vízzel hígítjuk, etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist híg ammóniával, majd desztillált vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot sziliciumdioxidon kromatografáljuk (ciklohexán — etilacetát 7 : 3 arányú elegye) és 480 mg terméket izolálunk. A terméket feloldjuk metilénklorid és izopropiléter elegyében, a metilénkloridot le desztilláljuk és 460 mg terméket izolálunk.
Op.: 148 °C. [a]o = +40±l° (c = 0,8% etanolban).
Analízis a C26H32O3 képlet alapján (mólsúly 392,5):
számított: C% 79,55 ;H% 8,21;
talált: C% 79,6 ;H%8,3.
Kromatografálás közben izolálunk még 247 mg kevésbé mobilis 70-izomert, melyet ugyanúgy átkristályosítunk, metilénklorid és izopropiléter elegyéből és 121 mg terméket kapunk, amely 147 °C-on olvad [űí]d ~ —14° ± 2° (c = 0,5% etanolban).
10. példa
170-Hidroxi-3-oxo-l 00-(1 -propinil)-19-nor-l 7a-pregna4,6,9(l l)-trién-21-karbonsav γ-laktonja A lépés: 3-Etoxi-170-hidroxi-lO0(l-propinil)-19-nor17a-pregna-3,5,9(l l)-trién-21-karbonsav γ-laktonja
20,3 g 170-hidroxi-3-oxo-lO0(l-propinil)-19-nor17a-pregna-4,9( 11 )-dién -21 -karbonsav-y-laktonnak (melyet a 7. példa analógiájára készítünk) 20 cm3 dioxánnal, 60 cm3 ortohangyasav-etilészterrel és 0,6 g para-toluol-szulfonsav-monohidráttal képezett elegyét szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. Hozzáadunk 4 cm3 trietilamint és az egészet lassan 200 cm3 nátriumhidrogén-karbonát-oldatba öntjük, majd a csapadékot diklórmetánnal extraháljuk. 31,1 g terméket kapunk, melyet feloldunk 100 cm3 diklórmetanban. Az oldathoz lassan hozzáadunk 250 cm3 izopropilétert, majd lehűtjük. 5,8 g kristályt kapunk, op.: 210 °C.
Az anyalúgokat besűrítjük és a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként ciklohexán és etilacetát 7 : 3 arányú elegyét használjuk. 13,2 mg azonos terméket kapunk, op.: 210 °C.
B lépés: 170-Hidroxi-3-oxo-lO0-(l-propinil)-19-nor17a-pregna-4,6,9(l 1 )-trién-21 -karbonsav-γ-lak tón.
5,8 g A lépés szerint kapott termék, 116 cm3 aceton és 5% víz, valamint 5,8 g klóranil elegyét szobahőmérsékleten 22 óra hosszat keveijük, majd 150 g 10%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatnak és 150 g nátriumtioszulfát-oldatnak az elegyébe öntjük. Diklórmetánnal extraháljuk, az oldószereket lepároljuk és 6,9 g terméket kapunk, melyet szilíciumdioxidon kromatográfiásan tisztítunk és etilacetát és petroléter 1 : 1 arányú elegyével eluáljuk. 5,1 g terméket kapunk, melyet 20 cm3 diklórmetánban ismét feloldva átkristályosítunk és hozzáadunk 200 cm3 izopropilétert, így 4,77 g kristályt kapunk. Op.: 248 °C.
11. példa
100(1 -Butinil)-170-hidroxi-3-oxo-l 9-n or-17a-pregna4,9( 11)-dién-21 -karbonsav-γ-lakton A lépés: lO0(But-l-inil)-3,3(etilén-dioxi)-5a-hidroxiösztra-9(l l)-én-l 7-on
Etilacetilént buborékolta tünk 2,5 óra hosszat 330 cm3 etilmagnézium-bromid 0,5 n éteres oldata és 330 cm3 tetrahidrofurán elegyébe, majd 10 g 3,3(etilén-dioxi)-5a, ΙΟα-epoxi-l 7a-trirnetilszililoxi-ösztra-9(l l)-én-l 70-karbonitrilt vezetünk be egyszerre. Az elegyet 40 -50 °C-on melegítjük 4,5 óra hosszat, majd szobahőmérsékletre visszahűtjük és ammóniumklorid és jég elegyébe öntjük. Dekantálás és vizes mosás után kloroformmal extraháljuk, szárítjuk, szárazra pároljuk és a kapott 13 g terméket feloldjuk 100 cm3 etanolban, 95 C-on. Hozzáadunk 10 cm3 nátriumhidroxidot, 45 percig keverjük, majd az etanolt ledesztilláljuk és a maradékot kloroformban felvesszük, vízzel mossuk és szárítjuk és szárazra pároljuk. Az így kapott 9,3 g terméket sziliciumdioxidon kromatografáljuk. Petroléter és etilacetát 1 : 1 arányú és 1 ezrelék trietilamint tartalmazó elegyével eluáljuk. 4,6 g terméket kapunk. Rf - 0,35. A terméket feloldjuk 10 cm3 metilénkloridban, leszűrjük, hozzáadunk 30 cm3 diizopropilétert, és hűtés után elválasztjuk és 50 °C-on szárítjuk. 240 mg terméket kapunk, op.: 139 °C.
Analízis a C24H32O4 képlet alapján, mólsúly 384,52, számított: C% 74,97; H% 8,39; talált: C% 75,0 ; H% 8,5.
B. lépés: lO0(l-Butinil)-170-hidroxi-3-oxo-19-nor17a-pregna4,9(11 )-dié n-21 -karbonsav-7-lakton cm3 tetrahidrofuránt —50 °C-on 24 cm3 n-butil-litium 1,65 mólos hexános oldatához adunk, majd 15 perc alatt —50 °C-on hozzáadunk 4 cm3 allil-tetrametil-foszforodiamidátot 16 cm3 tetrahidrofuránban oldva. 1 óra hosszat —30 °C-on keverjük, majd az A lépésben kapott 1,92 g terméket 20 cm3 tetrahidrofuránban oldva hozzáadjuk.
Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, 2 óra hosszat keverjük, majd 0 - +5 °C-on 40 cm3 2 n sósavat adunk hozzá, 30 percig keverjük, kloroformmal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. 3 g kapott terméket feloldunk 30 cm3 etanolban és nitrogénáramban 6 cm3 0,5 n sósavat adunk hozzá, miközben 50 °C-on melegítjük 2 óra hosszat. Szárazra pároljuk és a maradékot metilénkloridban felvesszük. Vízzel mossuk, majd szárazra pároljuk. 2 g kapott terméket sziliciumdioxidon kromatografálunk és petroléter és etilacetát 1 :1 arányú elegyével eluáljuk. A termék l,26»g, Rf= 0,22. A terméket feloldjuk visszafolyató hőmérsékleten 20 cm3 izopropiléterben. A fele térfogatra besűrítjük, a kristályosodás megindul, majd lehűtjük, elkülönítjük és jeges izopropiléterrel mossuk, 50 °C-on vákuumban szárítjuk. 880 mg terméket kapunk, melyet 8 cm3 izopropiléterben feloldva átkristályosítunk, leszűrjük, addig pároljuk be, amíg zavaros nem lesz, forrón kristályosítjuk, lehűtjük, elkülönítjük, petroléterrel mossuk, majd vákuumban 50 °C-on szárítjuk. 770 mg terméket kapunk, op.: 94 °C.
Analízis a C25H30O3 képlet alapján (mólsúly 378,48) számított: C% 79,33; H% 7,99; talált: C%79,5 ;H%8,2.
fa]o = +35° ± Γ (c = 1% kloroform).
12. példa
170-Hidroxi-3-oxo-lO0(l-pintinil)-19-nor-17«-pregna4,9( 11 )-dién-21 -karbonsav-y-lakton A lépés: 3,3(Etiléndioxi)-5a-hidroxi-lO0(l-pentinil)ösztra-9(l l)-én-17-on
A 11. példa A lépésében leírt módon járunk el, ki-91 indulási anyagként 6,45 g 33-etiIéndioxi-5a, 10a-epoxi-17a-trimetilszililoxi-ösztra-9(l l)-én-l 70-karbonitrilt használunk és kromatografálás után 2,61 g, cím szerinti terméket kapunk. 200 mg terméket 2 cm3 izopropil-éterből visszafolyatási hőmérsékleten átkristályosítva 140 mg tiszta terméket kapunk, op.: 120 °C.
Analizis a C2SH30O4 képlet alapján (mólsúly 398,56) számított: C% 75,34; H% 8,6; talált: C%75,1 ;H%8,7.
B lépés: 170-Hidroxi-3-oxo-l 00-(1-pentinil)-l 9-n or17a-pregna-4,9( 11 )-dién-21 -karbonsav-7-lakton
All. példa B. lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 2 g A lépés szerinti terméket használunk és kromatografálás utón 1,13 g cím szerinti terméket kapunk. Ezt a terméket 2 cm3 metilénkloridban feloldva és 10 cm3 izopropiléter hozzáadásával átkristályosítjuk. 970 mg tiszta terméket kapunk, majd 910 mg újabb terméket kapunk a második átkristályosítás utón. Op.: 123 °C.
Analízis a C26H32O3 képlet alapján (mólsúly 392,52) számított: C% 79,55; H% 8,22; talált: C% 79,6 ;H%8,3.
[ce]E> = *41° ± 1° (c = 1% kloroform).
13. példa
170-Hidroxi-l O0-(but-l -inil)-ösztra-4,9(1 l)-dién-3-on
A) A 17-helyzetű keton-csoport redukálása:
385 mg nátrium-bórhidridet hozzáadunk 770 mg, all. példa A lépése szerint előállított lO0-(but-l-inil) -3,3-(etilén-dioxi)-5a-hidroxi-ösztra-9(l l)-én-l 7-on 15 cm3 etanollal készített oldatához. 45 percig keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk, metilénkloridban felvesszük, vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. 770 mg terméket kapunk, op.: 195 °C.
B) A ketál savas hidrolízise és a Δ** egyidejű kialakítása:
A fent kapott termékből 770 mg-ot feloldunk nitrogénáramban, 50-60 °C-on, 15 cm3 etanolban. Hozzáadunk 0,8 cm3 0,5 n sósavat, majd 4 óra hosszat melegítjük, szárazra pároljuk, metilénkloridban felvesszük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. 750 mg gyantát kapunk, melyet szilíciumdioxidon kromatografálunk. Eluálószerként petroléter és etilacetát 1 : 1 arányú elegyét használjuk. Rf = = 0,33. 630 mg terméket kapunk, melyet 6 cm3 izopropiléterben visszafolyatási hőmérsékleten feloldva átkristólyosítunk, majd leszűijük, felére bepároljuk, megindítjuk a kristályosodást, lehűtjük, elkülönítjük, jeges izopropiléterrel mossuk, majd szárítjuk. 485 mg terméket kapunk, op.: 95 °C.
[α]ο= *136° ± 2° (c = 1% kloroform).
14. példa
170-Hidroxi-l O0-(pent-l -inil)-ösztra-4,9(l l)-dién-3-on
A 13. példa szerint járunk el, 5 70 mg lO0-(pent-linil)-3,3-{etilén-dioxi)-5a-hidroxi-ösztra-9(l l)-én-l 7ont használunk, melyet a 12. példa A lépése szerint állítunk elő, 280 mg terméket kapunk.
[ajo = *134° ± 2° (c = 1% kloroform).
15. példa
170-Hidroxi-lO0-(prop-l -inil)-ösztra-4,9(l l)-dién-3on
A 13. példában leirt módon járunk el, kiindulási anyagként 520mg lO0-(prop-l-inil)-3,3-(etilén-dioxi)5a-hidroxi-ösztra-9(l l)-én-17-ont használunk, melyet a 4. példa A lépése szerint állítunk elő,.206 mg kívánt terméket kapunk, op.: 154 °C.
[oí]q = 130° ± 1 ° (c = 1% kloroform).
16. példa
170-Hidroxi-3-oxo-7a-propil-lO0-(l -propinil)-19-nor17a-pregna-4,9(l l)-dién-21-karbonsav-y-lakton
A 9. példa szerint járunk el és a 10. példa szerinti terméket használjuk kiindulási anyagként és a cím szerinti terméket kapjuk, op.: 110 °C, Rf = 0,2 (eluálószer ciklohexán és etilacetát 7 : 3 arányú elegye). Analízis a C27H34KOs képlet alapján:
számított: C% 79,77; H% 8,43;
talált: C% 76,6 ;H%80.
17. példa
7a-Acetiltio-170-hidroxi-3-oxo-lO0-(l-propinil)-19nor-17a-pregna-4,9(l l)-dién-21-karbonsav-7-lakton
A 8. példa szerint járunk el, kiindulási anyagként a 10. példa szerinti terméket használjuk és a kívánt terméket kapjuk, Rf = 0,1 (eluálószer: diklórmetán és aceton 9 : 2 arányú elegye).
Analízis a C26H30SO4 képlet alapján (mólsúly: 458,59):
számított: C% 71,20; H% 6,89; S% 7,31; talált: C% 71 ;H%6,8 ; S% 7,2.
18. példa
100-(3-Hidroxi-1 -propinil)-170-hidroxi-ösztra-4,9(l 1)dién-3-on
A) A 17-helyzetű ketoncsoport redukciója mg nátriumbórhidridet hozzáadunk a 6. példa B lépése szerint előállított 290 mg 3,3-(etilén-dioxi)· 5a-hidroxi-l O0-(3-(2RS-tetrahidropiraniloxi)-l -propinil]-ösztra-9(ll)-én-l 7-on 6 cm3 metanollal készített oldatához. 2 óráig keveijük, majd vízzel hígítjuk, metilénkloriddal extraháljuk és szárazra pároljuk. 300 mg terméket kapunk.
B) A ketál savas hidrolízise
A fenti terméket felvesszük 6 cm3 metanolban, hozzáadunk 3 cm3 0,5 n sósavat, 1 óra hosszat keverés közben vízzel hígítjuk, a kristályosítást beindítjuk, elválasztjuk, szárítjuk és 166 mg cím szerinti terméket kapunk, amely metilénklorid és izopropiléter elegyéből átkristályosítva 204 °C-on olvad.
[a]D = *124° (c = 1% kloroform).
19. példa
170-Hidroxi-3-oxo-l 00-(1 -propinil)-l 9-nor-l 7a-pregna-1,4,9(11 )-trién-21 karbonsav-7-lakton g, 4. példa szerint kapott termék 20 cm3 toluollal készített szuszpenzióját 20 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük 3,2 g fenil-szelenil-anhidrid
-101 jelenlétében. Az elegyet hagyjuk lehűlni, majd nátriumhidrogén-karbonát-oldatra öntjük és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat nátriumhidroxid vizes oldatával mossuk, szárítjuk és az oldószereket csökkentett nyomáson lepároljuk. Sziliciumdioxidon kromatografáljuk, metilénklorid és aceton 7 : 3 arányú elegyével eluáljuk. 0311 g terméket kapunk. IR-spektrum (kloroform):
1764 cnf1 (γ lakton), 1667 cm'1 (konjugált keton), 1631-1608 cm-1 (-C=C-)
20. példa
170-hidroxi-7a-metil-3-oxo-l 0/3-(1 -propinil)-l 9-nor17a-pregna-4,9(l l)-dién-21 -karbonsav γ-laktonja mg réz(II)-kloridot és 24 mg litiumkloridot 55 cm3 tetrahídrofuránban keverünk és inért atmoszférában a 10. példa szerinti 2 g terméket adjuk hozzá. Az egészet lehűtjük +2 — +4°C-ra, majd két óra alatt 7,9 cm3 metil-magnéziumjodid 1,05 mólos éteres oldatát csepegtetjük hozzá keverés közben 2 óra alatt, mialatt a hőmérsékletet +2 °C-on tartjuk. Hozzáadunk 9 cm3 5 n sósavat és a hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletre visszatérni. Etilacetáttal extraháljuk, az extraktumokat vízzel, majd vizes ammóniumhidroxidoldattal, majd ismét vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. Sziliciumdioxidon kromatografáljuk, eluálószerként ciklohexán és etilacetát 8,5 : 1,5 arányú elegyét használjuk. 384 mg 7a-izomert kapunk, amely 125 °C-on olvad és kapunk még 550 mg 7aizomert.
Analízis aC25H3OO3 képlet alapján (mólsúly 378,52) 7a-izomer: számított: C% 79,33; H% 7,99;
talált: C%79,0 ;H%8,1
70-izomer: számított: C% 79 33; H% 7,99 talált: C% 793 H% 8,0.
21. példa
170-hidroxi-3-oxo-lO0-(l-propenil)-19-nor-17a-pregna-4,9(l 1 )-díén-21 -karbonsav-7-lakton cm3 piridin, majd 0,29 g Lindlar-féle katalizátort hozzáadunk 1,45 g 4. példa szerinti termék 32 cm3 etilacetáttal készített oldatához. 2 óra hosszat hidrogénezünk, majd a katalizátort elkülönítjük, és a piridint 2 n sósavval mosva eltávolítjuk. A szerves fázist dekantáljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szárazra pároljuk. A maradékot éterben felvesszük, felmelegítjük a visszafolyatási hőmérsékletig, lehűtjük és a kristályokat elkülönítjük, szárítjuk és 840 mg terméket kapunk, op.: 170 C. Metilénklorid és izopropiléter elegyéből átkristályosítjuk.
[α]β - -47a (c = 1% kloroform)
Analízis a C24H30O3 képlet alapján (mólsúly = • 366,51):
számított: C% 78,65; H% 8,25;
talált: C% 78,4 ;H%8,4.
22·. példa
100-(3 -Klór-1 -propinil)-170-hidroxi-3 -oxo-19-n or-17apregna-4,9(l l)-dién-21 -karbonsav γ-laktonja g trifenil foszfin t hozzáadunk 0,5 g 6. példa szerinti termék 5 cm3 tetrahidiofuránnal és 5 cm3 szánté trakloríddal készített oldatához. Az elegyet 30 percig 80 °C-on keverés közben melegítjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot sziliciumdioxidon kromatografáljuk. Eluálószerként ciklohexán és etilacetát 9:1, majd 7 :3 arányú elegyéthasználjuk. A terméket sziliciumdioxidon kromatografáljuk, éterrel eluáljuk és 838 g, cím szerinti terméket kapunk. Op.: 134 °C; metilénklorid és izopropiléterből átkrístályosítva [a]D = +17,5° (c = 1% kloroform)
Analízis a C24H27O3C1 képlet alapján (mólsúly « = 398,93):
számított: C% 72,26; H% 6,82; Cl% 8,88 talált: C% 72,1 ;H%6,8 ;C1%9,2.
23. példa (6a, 7a, 17a) 170-Hidroxí-3-oxo-lO0-(l-propínil)3’H-ciklopropa-(6,7)-19-nor-pregna-4,9(l l)-dién-21karbonsav γ laktonja
4,04 g trimetilszulfoxónium-jodid 15 cm3 dimetilszulfoxiddal készített oldatába 8,6 cm3 kálium-tercbutilát 8,2 cm3 tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk, inért atmoszférában, keverés közben, 15 perc alatt, majd a 10. példa szerinti termékből 2,737 g-ot feloldunk 3 cm3 tetrahídrofuránban és az oldatot hozzáadjuk az előbbi elegyhez és az egészet 59—60 °C-on 1 óra hosszat melegítjük. Az elegyet lehűtjük és hozzáadunk 8 cm3 1 n sósavat, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Szárítás után szárazra pároljuk és sziliciumdioxidon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként ciklohexán és etilacetát 6 : 4 arányú elegyét használjuk. 1,28 g kívánt terméket kapunk, op.: 243 °C, izopropanolból történő átkristályosítás után.
[<s]D = -276° (c = 0,5%, kloroform).
Analízis számított: C% 79,75; H% 7,4-9;
talált: C% 79,4 ;H%7,6.
24. példa
130-etil-l 00-e tinil-170-hidroxi-gona-4,9(l l)-dién-3-on A lépés: 130-Etil-33-(etilén-dioxi)-lO0-etinil-gona9(1 l>én-5a, 170-diol
A 2 377 417. számú francia szabadalmi leírást szerint előállított, 3,9 g 3,3-(etilén-dioxi)-5a, 10a-eopxi130-etil-170-hidroxi-gona-9(ll)-ént feloldjuk benzolban, csökkentett nyomáson az elegyet bepároljuk és a maradékot 40 cm3 etiléndiaminban felvesszük. Inért atmoszférában 3,6 g litium-etiléndiamin-acetilén-komplexet adunk hozzá és az egészet 45 °C-ra melegítjük, majd keverés közben 24 óráig tartjuk e hőfokon. Még hozzáadunk 3,9 g komplexet, keverés közben 72 óra hosszat, 48 °C-on, majd lehűtjük és ammóniumklorid-oldatba öntjük. Etilacetáttal extraháljuk a szerves fázist, majd vízzel mossuk, szárítjuk és
-111 az oldószereket csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot sziliciumdioxidon kromatografáljuk, eluálószerként ciklohexán és etilacetát 1 : 1 arányú elegyét használjuk. 2,3 g kívánt terméket kapunk. B lépés; 130-etil-lO0-«tinil-170-hidroxi-gona43(ll)dién-3-on (oltalmi körön kívüli eljárás)
3,5 cm3 0,5 n sósavat hozzáadunk 0,7 g, A lépés szerint kapott termék 7 cm3 metanollal készített oldatához. 55 °C-on 1 óra hosszat melegítjük, majd vízzel hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot sziliciumdioxidon kromatografáljuk, eluálószerként ciklohexán és etilacetát 1 : 1 arányú elegyét használjuk. A kapott terméket sziliciumdioxidon továbbkromatografáljuk, eluálószerként éter és hexán 6 :4 arányú elegyét hasz náljuk. 0,39 g, cím szerinti terméket nyerünk ki amely izopropilé térből történő átkristályosítás utál; 120 ’C-on olvad.
[oc]0 = +98,5° (c - 1% kloroform)
Analízis C2iH26O2 képlet alapján, molsúly = 310,4^ számított: C% 81,25; H% 8,44 talált; C%81,1 ;H%8,7.
25. példa
130-Etil-l 00-etinil-l 70-hidroxi-3-oxo-l 8,19-dinor(17a)-pregna4,9-11 )-dién -21 -karbonsa ν-γ-lak tón A lépés: 130-etil-lO0-etinil-3,3-etiléndioxi-5a-hidroxi· gona-9(ll)-én-17-on
2,4 g piridinium-dikromátot hozzáadunk 4 °C-ra hűtött 0,75 g, 24. példa A lépésében kapott termék 12 cm3 dimetilformamiddal készített oldatához. 1 óra 30 percig keveijük, majd az elegyet vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. 0,74 g terméket kapunk.
B lépés: 130-Etil-lO0-etinil-170-hidroxi-3-oxo-18,19dinor-(17a)-pregna4,9(ll)-dién-21-karbonsav-7-lakton
A műveletet a 4. példa B lépéséhez hasonlóan hajtjuk végre, kiindulási agyagként az előző A lépésben kapott termékből 0,95 g-oí használunk és a reakciót 65 óra hosszat hagyjuk lejátszódni, szobahőmérsékleten. A reakcióe'égyet ainmóniumklorid-oldatba öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot felvesszük 19 cm3 metanolban, hozzáadunk 9 cm3 0,5 n sósavat és az egészet 50-55 °C-on másfél óra hosszat melegítjük, lehűtjük, vízzel hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A nyers terméket sziliciumdioxidon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként éter és etilacetát 8,5 :1,5 arányú elegyét használjuk. 0,26 g terméket kapunk, amely izopropilé térből átkristályosítva 198 °C-on olvad.
[a]D = *4° (c = 1% kloroform).
Analízis a C24H2gO3 képlet alapján (mólsúly = » 364,49):
számított: C% 79,08; H% 7,74;
talált: C%79,1 ;H%7,8.
26. példa lO0-Etinil-170-hÍdroxi-17a-metil-ösztra4,9(ll)-dién3-on
A lépés: 3,3-Etiléndioxi-lO0-etiniI-5a, 170-dihidroxi17a-metil-ösztra-9(l l)-én-l 7-on
-65 °C-on 15 percig 27 cm3 metillitium 1,8 mólos éteres oldatát hozzáadjuk 3,05 gréz(II)-jodid 30 cm3 tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához. Az elegyet 15 percig keveijük, majd 713 mg3,3-etiléndioxilO0-etinil-5a-hidroxi-ösztra-9(ll)-én-17-on 20 cm3 tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá, az egészet 2 óra hosszat keveijük —65 ?C-on, majd hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni a hőmérsékletet, és még 39 órát keveijük. Hűtés után telített vizes ammóniumklorid-oldatot adunk hozzá, majd etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot sziliciumdioxidon kromatografáljuk. Eluálószerként ciklohexán és etilacetát 6 :4 arányú elegyét használjuk. 560 mg terméket kapunk.
B lépés: lO0-Etinil-170-hidroxi-17a-metil-ösztra4,9 (1 l)-dién-3-on
Inért atmoszférában 704 mg, előző lépésben kapott terméket 3 óra 15 percig melegítünk 14 cm3 etanolban és 3,5 cm3 5 n sósavban. Hűtés után hozzáadunk 2 cm3 ammóniát, az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk, vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot sziliciumdioxidon kromatografáljuk. Eluálószerként ciklohexán és etilacetát 6 : 4 arányú elegyét használjuk. 472 mg terméket kapunk, op.: etiléterből kristályosítva 174 °C.
[a][) = +65,5° ± 2° (c = 0,5% kloroform).
Analízis:
számított: C% 81,24; H% 8,44;
talált: C% 81,2; H% 8,3.
27. példa
100-Etinil-170-hidrox i -17a-e til -ösztra4 3(11 )-dién -3 on
A lépés: 33-Etiléndioxi-lO0-etinil-5a, 170-dihidroxi17a-etil-ösztra-9(l l)-én
100 mg réz(I)-bromidot hozzáadunk 40 cm3 0,5 mólos metil-magnézium-bromid-oldathoz, melyet +10 °C-ra hűtünk. 20 percig keverjük, majd az 1. példa A lépésében előállított 1 g terméket adjuk hozzá és még
2,5 óra hosszat keveijük. Az elegyet telített vizes ammóniumklorid-oldatra öntjük 0 ’C-on, metilénkloriddal extraháljuk és az extraktumokat szárazra párolva 1,04 g terméket kapunk.
B lépés: lO0-Etinil-170-hidroxi-17a-etil-ösztra43 (1 l)-dién-3-on
971 mg, előző A lépésben kapott terméket 20 cm3 etanolban és 10 cm3 2-n sósavban 16 óra hosszat szobahőmérsékleten keverünk, majd 3 óra hosszat 40 C-on keveijük, lehűtjük és ammóniával semlegesítjük, majd metiJénkloriddal extraháljuk. Az oldószert lepároljuk és a maradékot sziliciumdioxidon kromatografáljuk. Eluálószerként hexán és etilacetát 6 :4
-121 irányú elegyét használjuk, majd etiléterből kristályosítva 372 mg terméket kapunk. Op.: 147—148 °C. [a]D = +56 °C ± 5 °C (c = 0,2% kloroform)
28. példa
00-Etinil-17/3-hi droxi-17a-propil -ösztra-4,9( 11 )-dién-3-on
A lépés: 3,3-Etilén-dioxi-10/J-etinil-5a, 17/3-dihidroxi17a-propil-ösztra-9(l 1 )-én
A 27. példa A lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 465 mg réz(I)-bromidot 90 cm3-t az etilammóniumnromid 0,7 mólos tetrahidrofurános oldatából és 4,65 g, 1. példa A lépése szerinti terméket használunk. Etilacetáttal extraháljuk az elegyet és sziliciumdioxidon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként ciklohexán és etilacetát elegyét használjuk. 4,375 g terméket kapunk.
B lépés: 10/3-Etinil-l 7/3-hidroxi-l 7a-propil-ösztra-4,9 (1 l)-dién-3-on cm3 5 n sósavat hozzáadunk az előző A lépésben előállított 4,2 g 3,3-(etilén-dioxi)-lQ(3-etinil-5a, 17/3-dihidroxi-17a-propil-ösztra-9(l l)-én 130 cm3 etanollal készített oldatához és az egészet 2,5 óra hosszat melegítjük 55 °C-on, keverés közben inért atmoszférában. Ezután részben bepároljuk, etilacetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot sziliciumdioxidon kromatografáljuk és eluálószerként ciklohexán és etilacetát 8 : 2 arányú elegyét használjuk. 2,8 g terméket kapunk, op.: 167 °C, izopropanolból történt átkristályosítás után.
[a]p = +58,5 ° ± 2,5° (c = 0,5% kloroform).
29. példa
Οβ-Etinil-17/3-hi droxi-17a-butil-ösztra -4,9( 11 )-dién -3 on
A lépés: 3,3-Etiléndioxi-10/3-etinil-5a, 17/3-dihidroxi17a-butil-ösztra-9(l l)-én
100 mg réz(l)-bromidot 30 percig keverünk + 7 °Con 18 cm3 n-propil-magnézium-bromid tetrahidrofurános oldatában és az 1. példa A lépése szerinti 1 g terméket 10 cm3 tetrahidrofuránban oldva hozzáadjuk. A hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletre visszatérni, az elegyet 45 percig keveijük, majd jéggel hűtött telített vizes ammóniumklorid-oldatra öntjük, majd etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és szárazra pároljuk, a maradékot sziliciumdioxidon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként ciklohexán és etilacetát 6 : 4 arányú és 1 ezrelék trietilamint tartalmazó elegyét használjuk. Éterből kristályosítva 1 g terméket kapunk, op.: 130 °C.
B lépés: 1 Οβ-Etinil-l 7/3-hidroxi-l 7a-bútil-ösztra-4,9 (1 l)-dién-3-on
870 mg, A lépésben kapott terméket 6 óra hosszat 40 C-on keverünk, majd 16 óra hosszat szobahőmérsékleten 26 ctn3 etanolban és 34 cm3 2 n sósavban tovább keverjük. Az elegyet jeges vízbe öntjük, koncentrált ammóniával meglúgosítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szárazra pároljuk, a maradékot sziliciumdioxidon kromatografáljuk. Eluálószerként ciklohexán és etilacetát 6 ^arányú elegyét használjuk. Izopropiléterből átkristályosítva 654 mg 134 °C-on olvadó terméket kapunk.
[a][) = +45,5 ± 2° (c = 0,5% kloroform)
Analízis:
számított: C% 81,77; H% 9,15;
talált: C% 82,0 ; H% 9,2.
30. példa
0/3-Etinil-l 7/3-hidroxi-l 7a-(2-propép-l -il)-ösztra-4,9 (1 l)-dién-3-on.
A lépés: 3,3-Etiléndioxi-10/3-etinil-5a, 17/3-dihidroxi17a-(2-propén-l -il)-ösztra-9( 1 l)-én g 3,3-etiléndioxi-10/3-etinil-5a-hidroxi-ösztra-9 (1 l)-én-l 7-on és 8 cm3 tetrahidrofurán oldatát 10 percen belül bevezetjük 15,6 cm3 allilammóniumklorid 0,9 mólos oldatába és 4 óra hosszat keveijük. Az elegyet ezután telített vizes ammóniumklorid-oldatra öntjük 0 °C-on és metilénkloriddal extraháljuk. Az oldószert lepároljuk és sziliciumdioxidon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként hexán és etilacetát 1 :1 arányú elegyét használjuk, amely 1% trietilamint tartalmaz. 987 mg terméket kapunk.
B lépés: 10/3-Etiníl-l 7/3-hidroxi-l 7a-(2-propén-l-il)· ösztra-4,9(1 l)-dién-3-on
940 mg, A lépésben kapott terméket 7 óra hosszat keverünk szobahőmérsékleten, majd 3 óra hosszat továbbkeverjük 50 °C-on 20 cm3 etanolban és 5 cm3 5 n sósavban. Hűtés után ammóniával semlegesítjük, metilénkloriddal extraháijuk, az oldószert lepároljuk és a maradékot sziliciumdioxidon kromatografáljuk. Eluálószerként ciklohexán és etilacetát 7 : 3 arányú elegyét használjuk. Etanolból átkristályosítva 475 mg terméket kapunk, amely 150 °C-on olvad.
Analízis a C23H28O2 képlet alapján (mólsúly 336,477):
számított: C% 81,9; H% 8,60 talált: C% 82,1; H% 8,39.
31. példa
10/3-Etinil-l 7/3-hidroxi-l 7a-(3-hidroxi-propil)-ösztra4,9(1 l)-dién-3-on
A lépés: 3,3-EtiIéndioxi-10/3-etinil-5a, 17/3-dihi droxi 17a-[3-(l ,1 -dimetil-etoxi)-propil]-ösztra-9(l l)-én
1. Magnézium-vegyület előállítása
Inért atmoszférában 16 g magnéziumot 60 °C-on 200 cm3 tetrahidrofuránban melegítünk. Néhány csepp 1,2-dibrómetánt adunk hozzá, majd 30 perc alatt hozzáadunk 49,7 g 3-(1,1-dimetil-etoxi)-l-ldórpropánt 100 cm3 tetrahidrofuránban oldva és 3 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt.
2. Kondenzálás
A fent előállított magnéziumvegyületből 64 cm3-t etiléterben visszafolyató hűtő alatt melegítünk inért atmoszférában, majd 4 g 3,3-etiléndioxi-10/3-etinil· 5a-hidroxi-ösztra-9(ll)-én-17-ont adunk hozzá. Az egészet visszafolyató hűtő alatt melegítjük 42 óra hosszat, majd kétszer 96 cm3 magnézium-vegyületet
-131 és 96 cm3 etilétert adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, hozzáadunk telített vizes ammóniumklorid-oldatot, majd leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot sziliciumdioxidon kromatografáljuk, eluálószerként ciklohexán és etilacetát 7 : 3 arányú elegyét használjuk. 2,87 g terméket kapunk. B lépés: lO/3-Etnril-17/3-hidroxi-17a-[3<l,l-dimetiletoxi)-propil]-ösztra-4,9(ll)-dién-3-on
A műveletet a 26. példa B lépése szerint végezzük. Kiindulási anyagként 1,5 g, A lépés szerinti terméket használunk 45 cm3 etanolban és 7,5 cm3 5 n sósavban. Kromatográfiásan sziliciumdioxidon tisztítjuk, eluálószerként ciklohexán és etilacetát 7 : 3 arányú elegyét használjuk. 0,8 g terméket kapunk.
C lépés: 10/3-Etinil-17/3-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-ösztra-4,9(l l)-dién-3-on
100 mg, előző B lépésben kapott terméket feloldunk 0,2 cm3 dioxánban és 0,3 cm3 koncentrált sósavban. Az elegyet 2,5 óra hosszat szobahőmérsékleten inért atmoszférában keverjük. Az elegyet ezután telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldatba öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot sziliciumdioxidon kromatografáljuk, eluálószerként metilénklorid és metanol 95 : 5 arányú elegyét használjuk. 20 mg terméket kapunk, amely izopropiléterből, majd 2,2-dimetoxipropánból átkristályosítva 144 °C-on olvad.
[a]D = +36,5° ± 2° (c = 0,5% kloroform).
Analízis:
szánűtott: C% 77,92; H% 8,53;
talált: C% 77,8 ;H%8,7.
32. példa
4’,5 ’-Dihidro-10/3-etinil-spiro-[ösztra-4,9(l l)-dién17,2’-(3H)-furán]-3-on
Inért atmoszférában 5 perc alatt 122 mg tozilkloridot adunk 115 mg, 31. példa szerinti termék 2,3 cm3 piridinnel készített oldatához, miközben 15 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az egészet vízre öntjük, melyhez előzőleg sósavat adtunk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. 100 mg nyers terméket kapunk, melyet sziliciumdioxidon kromatografálással tisztítunk. Eluálószerként ciklohexán és etilacetát 8 : 2 arányú elegyét használjuk. Op.: izopropiléterből átkristályosítva 126 °C.
[a]D = -17° ± 2° (c = 0,5% kloroform).
Analízis:
számított: C% 82,10; H% 8,38;
talált: C% 82,3 ;H%8,6.
33. példa
10/3-EtiniI-l 7/3-acetoxi-l 7a-(3-hidroxi-propil)-ösztra4,9(1 l)-dién-3-on
A lépés: 10j3-Etinil-l 7/3-acetoxi-l 7a-(3-acetoxi-propil)-ösztra-4,9(l l)-dién-3-on • Inért atmoszférában 100 mg, 31. példa szerinti terméket, 0,6 cm3 ecetsavanhidridet és 5 mg para-toluolszulfonsavat másfél óra hosszat keverünk, majd jégre öntünk és hozzáadunk telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot, majd szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradék ecetsavat toluollal kiszorítjuk. A maradékot sziliciumdioxidon kromatografáljuk és eluálószerként metilénklorid és aceton 9 : 1 arányú elegyét használjuk. 98 mg terméket kapunk.
B lépés: 1 0/3-Etinil-l 7/3-acetoxi-l 7a-(3-hidroxi-propil) -ösztra-4,9(l l)-dién-3-on mg előző lépés szerinti terméket és 17 mg káliumhidrogénkarbonátot visszafolyató hőmérsékletig melegítünk 1 cm3 metanolban, inért atmoszférában 1 óra hosszat, majd viz és jég elegyébe öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot sziliciumdioxidon kromatografáljuk, eluálószerként metilénklorid és metanol 95 :5 arányú elegyét használjuk. 60 mg terméket kapunk.
[a]D - +10° ± 1° (c = 1,2% kloroform).
34. példa
3-Oxo-10/3-(l -propinil)-17/3-hidroxi-19-nor-l 7a-pregna-4,9( 11 )-dién-21 -káliumkarboxUát
Nitrogénatmoszférában 1,69 g, 4. példa szerinti terméket 30 percig melegítünk visszafolyatási hőmérsékletig 21,2 cm3 káliumhidroxid 031 n metanolos oldatában és 21,2 cm3 vízben. 50 °C-on szárazra pároljuk csökkentett nyomáson és a víznyomokat etanoilal eldörzsölve elimináljuk. A maradékot éterben felvesszük, elkülönítjük, éténél mossuk, csökkentett nyomáson 50 °C-on szárazra pároljuk. 1,92 g nyersterméket kapunk. 1,7 g nyersterméket feloldunk 9 cm3 meleg etanolban, az oldatot leszűrjük, 80 cm3 étert adunk hozzá és a kristályosodás megindul. Szobahőmérsékleten 1 óra hosszat 4 C-on állni hagyjuk, és a kikristályosodott terméket izoláljuk, csökkentett nyomáson 50 °C-on szárítjuk. 1,5 g kívánt terméket kapunk, op.: 248 °C.
[«][) =+34,5° ± 2 (c = 0,5% etanol).
35. példa
10/3-(1 -Propinil)-17/3-hidroxi-l 7a-metil-ösztra-4,9(l 1)dién-3-on
A lépés: 3,3-Etiléndioxi-l 0/3-(1-propinil)-5a, 170-dih idroxi-17a-me til-ösztra-9( 11 )-én.
Inért atmoszférában 370 mg, 4. példa A lépése szerint kapott 3,3-etiléndioxi-5a-hidroxi-10/3-(l-propinil)-ösztra-9-én-l 7-ont 4 cm3 tetrahidrofuránban hozzácsepegtetünk metil-magnézium-jodid 0,9 mólos éteres oldatához. 10 cm3 tetrahidrofuránt adunk hozzá, majd az egészet másfél óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, ezután jéggel hűtött ammóniumkloridra öntjük és etilkloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot sziliciumdioxidon kromatografáljuk. Eluálószerként ciklohexán és etilacetát 6 : 4 arányú, 1 ezrelék trietilamint tartalmazó elegyét használjuk. 281 mg kívánt terméket kapunk, amely 183
-141 °C-on olvad.
B lépés: 10/3-(l-Propinil)-17/3-hidroxi-l7a-metil-ösztra-4,9(ll)-dién-3-on °C-on melegítünk, másfél óra hosszat 12 cm3 etanolban és 3,2 cm3 5 n sósavban 596 mg, előző A lépésben kapott terméket. Ezután a hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletre csökkenni és jeges vízbe öntjük az elegyet, ammóniával meglúgosítjuk az elegyet és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vizzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot sziliciumdioxidon kromatografáiással tisztítjuk. Eluálószerként n-hexán és etilacetát 6 : 4 arányú elegyét használjuk. 438 g terméket kapunk, amely éterből átkristályositva 130 °C-on olvad.
[a]D = +95° ± 3° (c = 0,3% kloroform).
Analízis:
számított: C% 81,44; H% 8,70;
talált: C%81,4 ;H%8,9.
36. példa (17R,2’S)-2’-oxido-10|3-(l-propinil)-spiro-[ösztra-4,9 (1 l)-dién-17,5’-l,2-oxatiolán]-3-on (A izomer) és (17R, 2’R)-2’-oxido-10/J-(l-propinil)-spiro-[ösztra-4,9 (1 l)-dién-17,5’-l ,2-oxatiolán]-3-on (B izomer)
A lépés: 17S-3,3-Etiléndioxi-lO0-(l-propinil)-spiro[ösztra-9(l l)-én-17,2’-oxirán]-5a-ol
Szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 16,8 cm3 káliumterc-butilát 2,4 mólos tetrahidrofurános oldatát 10 perc alatt hozzáadjuk 10 g, 4. példa A lépése szerinti 3,3-etilén-dioxi-lO0-(l-propinil)-5a-hidroxi-ösztra-9(l l)-én-l 7-on 140 cnr3 tetrahidrofurános oldatához, majd 6,88 g trimetilszulfóniumjodid 138 cm3 dimetilszulfoxiddal készített oldatát adjuk hozzá egy óra alatt keverés közben. Az elegyet 200 cm3 jeges vizes félig telített ammóniumklorid-oldathoz adagoljuk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilicíumdioxidon kromatografáljuk és eluálószerként n-hexán és etilacetát 1 ezrelék trietilamint tartalmazó 7+3 arányú elegyét használjuk. 8,79 g terméket kapunk.
B lépés: 3,3-Etiléndioxi-10/J-(l-propinil)-5a, 17/3-dihidroxi-17a-[2-(terc-butil-szulfinil)-e til ]-ösztra-9(l Íjén °C-on 70 perc alatt 98,8 cm3 butillitium 1,6 mólos hexános oldatát adjuk 19,6 cm3 nietil-terc-butilszulfoxid 164 cm3 tetrahidrofuránnal készített oldatához és az egészet 15 percig keverjük. 10 perc alatt 3,13 g, A lépés szerinti termék 16,2 cm3 tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá és 10 percig keveijük, mialatt a hőmérsékletet +5 °C-on tartjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni. A reakcióelegyet 89 óra hosszat keveijük, majd lehűtjük 5 °C-ra és 50 cin3 telített vizes ammóniumklorid-oldatot adunk óvatosan hozzá, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot sziliciumdioxidon kromatografáljuk, eluálószerként metilénklorid és aceton 1 ezrelék trietilamint tartalmazó 6 : 1 arányú elegyét használjuk. 1,19 g A izomert é»
2,3 g szennyezett B izomert választunk el.
C lépés:
1. 10/3-(1 -Propirtil)-17/3-hidroxi-l 7a-[2-(terc-butil-szuIfinil)-etil]-ösztra-4,9( 1 l)-dién-3-on (A izomer)
1.2 g, B lépés szerinti A izomert másfél óra hosszat melegítünk 50 °C-on 20 cm3 etanolban és 20 cm3 5 n sósavban. Hűtés után ammóniát adunk hozzá, majd részben bepároljuk és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot felvesszük 20 cm3 metanolban, vlsszafolyatásig melegítjük, hűtjük, szeparáljuk és szárítjuk. 0,92 g 178 °C-on olvadó, cím szerinti terméket kapunk.
2. 10|3-(l-Propinil)-17/3-hidroxi-17a-[2-(terc-butil-szulfinil)-etil]-ösztra-4,9(l l)-dién-3-on (B izomer)
2.3 g, B lépés szerint kapott B izomert két óra hosszat melegítünk 50 °C-on 68 cm3 etanolban és 17 cm3 5 n sósavban, majd lehűtjük, jeges vízre öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot sziliciumdioxidon kromatografáljuk, eluálószerként metilénklorid és aceton 6 :4 arányú elegyét használjuk. 1,266 g kívánt terméket kapunk, melyet éterből kristályosítunk. Op.: 165-166 °C.
D lépés:
1. (1 7R,2’S)-2’-oxido-10P(l -propinil)-spiro-[ösztra4,9(1 l)-dién-17,5’-l,2-oxatiolán]-3-on (A izomer)
0,415 g N-klórszukcinimidet hozzáadunk a C lépésben kapott, 1,223 g B izomert tartalmazó, 15 cm3 tetrahidrofuránnal és 7 cm3 vízzel készített oldathoz. 35 percig keverjük, majd az elegyet vízzel hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot sziliciumdioxidon kromatografáljuk, eluálószerként etilacetát és ciklohexán 7 : 3 arányú elegyét használjuk. 1,06 g nyers terméket kapunk. A terméket 6 cm3 etanolban felvesszük és bepároljuk, hogy beinduljon a kristályosodás, majd lehűtjük, izoláljuk és szárítjuk, így 0,586 g kívánt terméket kapunk. Op.: 210 °C.
[»lD - -5,5° ± 2° (c = 0,5% kloroform)
Analízis:
számított: C% 71,84; H% 7,34; S% 8,34 talált: C% 72,1 H% 7,4 S%8,3.
2. (17R,2'R)-2’-oxido-lO0-(l -propinil)-spiro-[ösztra4,9(1 l)-dién-17,5’-l ,2-oxatiolán]-3-on (B izomer)
A D lépés szerint járunk el, kiindulási anyagként 0,415 g N-klórszukcinimidet és 1,068 g, C lépés szerint kapott A izomert használunk 15 cm3 tetrahidrofuránban és 7 cm3 vízben. 0,48 g terméket kapunk, amely 198 °C-on olvad.
[a]|j - +3,50° ± 2° (c - 0,5% kloroform).
Analízis számított: C% 71,84; H% 7,34; S% 8,34 talált: C%71,5 H% 7,5 S%8,2.
-151
37. példa (17S)-3’propil-lO0-(l -propinil)-spiro-[ösztra-4,9(l 1)dién-17,5’-oxazolidin]-2’,3-dion A lépés: 3,3-Etiléndioxi-10(3/l-propinil)-5a, 170-dlhidroxi-17a/propil-amino-me til)-ösz tr a-9( 11 )-én g, 36. példa A lépése szerint előállított (17S)-3,3etiléndioxi-10(3/1 -propinil)-spiro-[ösztra-9(l l)-én17,2’-oxirán]-5a-ol-t és 68 mg para-toluolszulfonsavat 4 óra hosszat melegítünk 140 °C-on 4,1 cm3 toluolban és 5,7 cm3 propilamin bán, majd jeges fürdőn lehűtjük. Metilénkloriddal extráháljuk, a szerves fázist vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot sziliciumdioxldon kromatografáljuk és eluálószerként metilénklorid, metanol és ammónia 95 : 5 : 0,5 arányú elegyét használjuk. 3,33 gkívánt terméket kapunk.
B lépés: 3,3-Etiléndioxi-l 00/1-propinil)-5a, 17/3-dihidroxi-17a-[N-propil-N-(etoxi-karbonil)-amino-metil] -ösztra-9(l l)-én
Nitrogénatmoszférában 40 perc alatt 11,5 cm3 klórhangyasav-etilészter kloroformos oldatát adjuk
3,3 g, előző A lépés szerinti termék 35 cm3 trietilamin és kloroform 10:1 arányú elegyével készített oldatához. 45 percig keverjük, majd vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal hígítjuk, dekantáljuk és a kloroformos fázist vízzel, majd vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot sziliciumdioxidon kromatografáljuk és eluálószerként etilacetát és hexán, 1 ezrelék trietilamint tartalmazó, 1 : 6 arányú elegyét használjuk. 3,62 g terméket kapunk.
C lépés: 3,3-Etiléndioxi-5a-hidroxi-(17S)-3’-propil100/1 -propinil)-spiro-[ösztra -9( 11 )-én -17,5 ’-oxazohdin]-2’-on
3,6 g, B lépés szerint kapott terméket visszafolyatási hőmérsékleten melegítünk 1 óra hosszat, nitrogénatmoszférában, 35 cm3 káliumhidroxid 0,5 mólos metanolos oldatában. Jeges vizet adunk hozzá, majd b pH-t 1 π sósav adagolásával 6-ra állítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Szárítás után csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és 3,25 g terméket kapunk.
D lépés: (l7S)-3’-propil-l 0(3/1-propinil)-spiro-(ösztra-4,9(l 1 )-dién-17,5’-oxazolidin]-2’,3-dion
A 35. példa B lépése szerint járunk el, de kiindulási anyagként az előző C lépésben kapott 3,2 g terméket használjuk 71 cm3 etanollal és 18 cm3 5 n sósavval, 2,56 g nyersterméket kapunk, melyet n-pentánnal eldörzsölünk és szárítunk. 2,32 g kívánt terméket kapunk, op.: izopropiléterből átkristáíyositva 150 °C. |ajp - -8,5° ± 0,5° (c = 1% kloroform).
Analízis:
számított: C% 76,63; H% 8,16; N% 3,43 talált: C% 76,4 H%8,3 N%3,4.
38, példa
3-Oxo-lO0-etinil-l 70-hidroxi-19-nor-pregna-l ,4,9(11)trién-21 karbonsav γ-laktonja g 1. példa C lépése szerint előállított termék, 50 cm3 benzol, 1,4 g diklór-dicián-kinon és 0,6 g benzoesav elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük 24 óra hosszat. Az oldatot ezután lehűtjük és 10 cm3 n nátriumhidroxld hozzáadása után etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot sziliciumdioxidon kromatografáljuk, és eluálószerként metilénklorid és aceton 95 : 5 arányú elegyét használjuk. 508 mg kívánt terméket kapunk, melyet etiíacetátból kristályosítva op.: 230 °C. IR-spektrum (kloroform)
3305 cm’1: —CH=CH
1766 cm-1 —CO γ-Iakton
1669 cm'1 konjugált keton,
1634-1610 cm’1:—C=C—
891 cm’1 -CO- Δ1,4.
39. példa lO0-(2-Bróm-etinil)-l 7/3-hidroxi-3 -oxo-19-n or-17apregna-4,9(l l)-dién-21 -karbonsav-y-lakton
178 mg N-brómszukcinimidet és 16 mg ezüstnitrátot hozzáadunk 280 mg, 1. példa szerinti termék 6 cm3 acetonnal készített oldatához. Az elegyet 1 óra hosszat keveijük szobahőmérsékleten, majd vízzel hígítjuk, hozzáadunk 10%-os vizes nátrium-tio-szulfátoldatot és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk, szárazra pároljuk és a maradékot izopropiléterbőí kristályosítjuk, így 25 mg kívánt terméket kapunk.
[o]D ~ +23,5° (c = 1%, kloroform).
Analízis a C23H25BrO3 képlet alapján (mólsúly 429,36):
számított; C% 64,34;H% 5,86; Br% 18,61 talált: C%643 H% 5,9 Br% 18,4.
40. példa
Gyógyászati készítmény előállítása
Tablettákat állítunk elő a 4. példa szerinti termékből
4. példa szerinti termék 50 mg segédanyag (talkum, keményítő , magnézium-sztearát).
A találmány szerint előállított termékek farmakológiai vizsgálata
A patkány veséjének mineral-kortikoid receptorára gyakorolt anti-aldoszteron hatás vizsgálata:
140-146 g súlyú himnemű Sprague-Dawley EOPS patkányokat, melyeknek mellékveséjét 4-6 nappal korábban eltávolítottuk, leöltük és veséjükön in situ 50 ml Trisz puffért, 10 mmól szacharózt, 0,25 mól sósavat (pH = 7,4) áramoltattunk keresztül. A veséket ezután eltávolítjuk, dekapszulációnak vetjük alá és 0 °C-on Potter ptfe-üveggel homogenizáljuk (1 g szövet 3 ml pufferre). A homogenizátort 10 percig 800 g-vel 0 °C-on centrifugáljuk.
Abból a célból, hogy a triciumozott aldoszteron rögződését a glükokortikoid-receptoron megszüntessük, a kizárólagos glükokortikoid-receptoron rögződött 110, 170-dihidroxi-21-metil-pregna-l,4,6-trién16
-161
20-in-3-on-szteroidot 10“® végső koncentrációnál hozzáadjuk a felülúszóhoz. Ezt a felülúszót 105 000 g-vel 60 percig 0 °C-on ultracentrifugáljuk. Az így kapott felüluszó egyforma mennyiségeit 0 °C-on inkubáljuk, a triciumozott aldoszteron T állandó koncentrációja mellett 0—2500x 10~9 mól növekvő koncentrációjú hideg aldoszteron vagy a vizsgált hideg termék jelenlétében, t inkubációs idő után a megkötött triciumozott aldoszteron (B) koncentrációját dextrán-szénen végzett abszorpciós technikával mérjük.
Relatív kötésaffinitásszámítás:
A relatív kötésaffinitás számítása (RAB) a következő módon történik:
A két következő görbét vettük fel: a megkötött triciumozott hormon %-a (B/T), a hideg referenciahormon koncentrációjának logaritmusa függvényében, és B/R a vizsgált hideg termék koncentrációjának logaritmusa függvényében. Az egyenes vonalat az I*° · (y max * y min)/2 egyenlettel határozzuk meg.
y
T max = T koncentrációjú triciumozott hormonból az inkubálás során megkötött triciumozott hormon százalékos mennyisége
B
T min = 25 χ 10-9 mól (nagy feleslegű) hideg hormon jelenlétében végzett inkubálás során megkötött hormon %-a
Az l’° egyenes vonal és a görbék metszésénél meghatározzák a hideg referenciahormon (CHO) koncentrációit és a vizsgált hideg termék koncentrációit (CX) és ezek a koncentrációk 50%-kal gátolják a triciált hormon kötődését a receptoron. Az RAB, azaz a relatív kötésaffinitás a tesztelt termék esetében a következő egyenlet alapján határozható meg:
A következő eredményeket kaptuk: A példa Az inkubáció ideje
| terméke | 0 °C-on | 4 óra | 24 óra |
| 1 | 510 | 165 | |
| 4 | 70 | 63 | |
| 6 | 240 | 19 | |
| 8 | 273 | 64 | |
| 9 | 46 | 96 | |
| 15 | 151 | 5 | |
| P tennék | 164 | 13 |
A P termék, a 1 7-íiidroxi-10-etinil-ösztra-4,9( 11 )dién-3-on leírása megtalálható a Bull. Soc. Chim. Er. 1970. 7. számának 2556 oldalán.
Claims (6)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - aholR jelentése hidrogénatom, adott esetben egy hidroxilcsoporttal vagy egy halogénnel szubsztituált legfeljebb 5 szénatomos alkil-, fenil-csoport, vagy halogénatom,R6 és R7 a szénatomokkal együtt, melyhez kapcsolódnak, ciklopropángyűrűt képeznek, vagy Re jelentése hidrogénatom és R7 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 5 szénatomos alkil-csoport, vagy acetiltio-csoport,R3 jelentése metil- vagy etil-csoport,X és Y jelentése a következő:X jelentése adott esetben egy rövidszénláncú alkánkarbonsawal észterezett hidroxil-csoport és Y jelentése —CH2CHj—CH2OH, vagy X jelentése —OH és Y jelentése —CH2CH2CO2M, ahol M jelentése alkálifématom, vagy X és Y együtt (1) vagy (2) képletű csoportot képez, vagy X és Y együtt (3) általános képletű csoportot képez, ahol alk legfeljebb 5 szénatomos alkil-csoport, vagy X és Y együtt (4) képletű csoportot képez, vagy X jelentése hidroxilcsoport és Y jelentése -CH2 —CH2 S-terc-butil vagy X jelentése hidroxilcsoport és Y jelentése hidrogénatom vagy R, csoport - ahol R, jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkenil-esoport, a szaggatott vonalak az 1(2)- és a 6(7)-helyzetekben azt jelzik, hogy adott esetben a szénatomok között egy vegyértékvonal van, azzal a megkötéssel, hogy a 6(7)-helyzetben nem lehet kettőskötés, ha R6 és R7 H-tól eltérő, és a szaggatott vonal az R—C=C— szubsztituensen a 10-helyzetben azt jelzi, hogy adott esetben hármaskötés van jelen a szénatomok között, a 6- és 7-helyzetben lévő hullámvonalak azt jelzik, hogy R6 és R7 a- vagy β-helyzetű lehet, azzal a megkötéssel, hogy R nem jelenthet hidrogénatomot, ha R6 és R7 hidrogénatomot, R2 metilcsoportot, X hidroxi-csoportot és Y hidrogénatomot jelent, a szaggatott vonalak az 1(2)- és 6(7)-helyzetben nem jelentenek kettőskötést és a szaggatott vonal a 10-helyzetben egy harmadik vegyértékvonal jelenlétére vall a szénatomok között — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — ahol R’ jelentése R, ahol R jelentése a fenti, vagy olyan szubsztituens R, ahol a reakcióképes csoportok átmenetileg védve vannak, R2 jelentése a fenti és K jelentése a ketoncsoport védőcsoportja —a) először egy trimetilszulfónium-halogeniddel reagáltatunk erős bázis jelenlétében, majd az acetonitril egy fémes származékával, végül bázissal és savval, vagyb) először egy (alk)2N OP-O-CHj-CH=CH2 (alk)2N-171 általános képletű reagenssel, ahol alk jelentése 1 —4 szénatomos alkil-csoport - erős bázis jelenlétében, majd savval reagáltatunk és így az a) és b) eljárás esetében (1a) általános képletű terméket kapunk, ahol R és R2 jelentése a fenti, vagyc) egy X'Mg-CH2CH2CH2OB általános képletű reagenssel reagáltatunk — ahol X’ jelentése halogénatom, B jelentése hidroxil-védőcsoport, vagy —MgHlg csoport, ahol Híg halogént jelent, -- és így savas kezelés után (ΓΑ) általános képletű vegyületet kapunk, az utóbbit kívánt esetben bázis jelenlétében egy szulfonsavhalogeniddel kezeljük és így egy (I’ a) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben R és R2 jelentése a fenti, vagyd) egy redukálószerrel, majd savval reagáltatunk és így (L A) általános képletű terméket kapunk, aholR és Rj jelentése a fenti, vagye) egy l^MgX” általános képletű féniorganikus vegyülettel, egy (Kt)2 CuLi vagy R„NH3X” általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol X” jelentése halogénatom, K, jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkanil-csoport —, majd az intermediert savval kezeljük és így egy (I4a) általános képletű vegyületet kapunk, ahol Rj, R2 és R4 jelentése a fenti, vagyf) először egy trimetilszulfónium-halogeniddel reagáltatunk erős bázis jelenlétében, majd egy H2N-alk általános képletű primer aminnal reagáltatjuk a kapott vegyületet - ahol alk jelentése a fenti - sav jelenlétében, majd klórhangyasav-alkil-észterrel és erős bázissal és végül savval kezeljük és így (Is a) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R, R2 és alk jelentése a tárgyi kör szerinti, vagyg) először trimetilszulfónium-halogeniddel reagáltatunk erős bázis jelenlétében, majd n-butil-litium jelenlétében terc-butil-metil-szulfoxiddal reagáltatjuk (I6 a) általános képletű intermedierré, ez utóbbit a kénatomot figyelembe véve két diasztereoizomer-elegye formájában kapjuk és kívánt esetben a két diasztereoizomert elkülönítjük, majd az elegyet vagy a diasztereoizomereket külön-külön savval kezeljük és így (I6b) általános kepletű terméket kapunk két diasztereoizomer elegye vagy egy diasztereoizomer formájában és kívánt esetben a diasztereoizomereket elkülönítjük, majd vagy az elegyet, vagy a diasztereoizomereket N-klór- vagy N-bróm-szukcinimiddel reagáltatjuk (La) általános képletű termékké - a képletekben K, R’, R és R2 jelentése a (II) képletnél megadott és kívánt esetben egy 0 a). 0’a), 0”a). (Ba), (LA), (I5 A) vagy (k A) általános képletű terméket egy ortohangyasavalkilészterrel kezelünk sav jelenlétében, majd dehidiogénezö szerrel, előnyösen klóramillal, és így dB). 0’B), 0”B). 03 Β), L Β). 0s B) vagy (16B) általános képletű terméket kapunk, melyeket kívánt esetben egy R’íMgX’ általános képletű organikus magnézium vegyülettel kezelünk, adott esetben rézsó jelenlétében, ahol R’] jelentése 15 C atomos alkilcsoport, és X’jelentése halogénatom, vagy R7 helyén acetiltio-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására ecetsav, tioecetsav és sósav elegyével kezeltük, vagy (R^jj CuLi általános képletű fémorganikus vegyülettel reagáltatunk, majd savval, ahol R', jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport és így (le), 0’c), 0”c)> (be), (LC)- (IsC) vagy 06C) általános képletű terméket kapunk 7a- és 7/3-izomerek elegye formájában, amely elegyet kívánt esetben elválasztunk — a képletekben R) jelentése azonos R’) jelentésével, vagy acetiltio-csoportot jelent - vagy az (Ifi), 0’B)- (IB). 03B)· 04B)> 0s B) vagy (Lb) általános képletű termékeket trimetilszulfóniumjodiddal vagy trimetilszulfoxóniumjodíddal reagáltatjuk erős bázis jelenlétében és így (Id), (Ed), 0”d)- (Ld), ^íD), 05D) vagy (Ld) általános képletű termékeket kapunk 6α-, 7α- és 6/3, 7/3-elegy formájában és kívánt esetben az így kapott izomereket elkülönítjük és/vagy kívánt esetben egy (Ia), 0'a)- 0’a), 03A)- (La), 05a). (La), (Ib)- (I’b)> (Ib), 03B), (Lb). (bb), (Lb)· (ic). 0’c), 0”c), (be)· (Le), (be). (Le), (Id). 0'd)· 0”d)· (Ld), (Ld), (Ld), (Ld) általános képletű terméket dehidrogénezőszerrel kezelünk és így az 1 (2)-helyzetben telítetlen megfelelő termékeket kapjuk, és/vagy kívánt esetben egy (Ia), (Ιβ), (lc)· (Id) általános képletű terméket vagy egy megfelelő l(2)-helyzetbcn telítetlen terméket alkálihidroxiddal kezelünk és így a megfelelő olyan termékeket kapjuk, ahol X jelentése hidroxilcsoport és Y jelentése -CH2CH2CO2M’, ahol M'jelentése alkálifématom, vagy kívánt esetben egy a I O-helyzetben R helyén hidroxialkil-csoportot tartalmazó terméket széntetrabromiddal vagy széntetrakloriddal reagáltatunk trifenilfoszfin jelenlétében és így a megfelelő klór- és bróm-származékokat kapjuk, vagy kívánt esetben egy a 10-helyz.etben 3-as kötést tartalmazó szubsztituenst hordozó terméket szelektív hidrogénezőszerrel kezelünk és így olyan terméket kapunk, ahol a 1 O-helyzetben lévő szubsztituens kettőskötést tartalmaz, vagy kívánt esetben egy a 1 O-helyzetben etinil-csoportot tartalmazó terméket halogénszukcinimiddel kezelünk és így egy a 1 O-helyzetben —C=C—Hal szubsztituenst tartalmazó terméket kapunk, vagy kívánt esetben egy, a 17/3-helyzetben hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet, amely a 17a-helyzetben -CH2CH2CH2OH-csoportot tartalmaz, acilezünk, (Elsőbbsége: 1985. 08. 22.)
- 2. Eljárás a (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (L) általános képletű vegyületek — ahol R jelentése hidrogénatom, adott esetben egy hidroxilcsoporttal vagy egy halogénnel szubsztituált legfeljebb 5 szénatomos alkil-csoport, fenilcsoport vagy halogénatom, R6 cs R7 együtt a szénatomokkal, melyhez kapcsolódnak ciklopropángyűrűt képeznek, vagy R6 jelentése hidrogénatom cs R7 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 5 szénatomos alkil csoport, vagy acetiltio-csoport, R2 jelentése metilvagy etil-csoport,Xi és Y, jelentése a következő:X! jelentése adott esetben egy rövidszénláncú alkánkarbonsavval észterezett hidroxilcsoport és Yj jelentése —CH2CH2CH20il vagy-181X, jelentése -OH csoport és Y! jelentése -CHjCHj COjM — ahol M jelentése alkálifématom, vagyXi és Yj együtt (1) vagy (2) képletű csoportot képez, vagyXi jelentése hidroxilcsoport és Yj jelentése hidrogénatom vagy R4, ahol R4 jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkil-, vagy alkenil-csoport, a szaggatott vonal az 1(2)- és 6(7)-helyzetekben azt jelenti, hogy a szénatomok között adott esetben egy vegyértékvonal lehet, azzal a megkötéssel, hogy nem lehet második vegyértékvonal a 6(7)-helyzetben, ha R6 és R7 H-tól eltérő, a szaggatott vonal az R— C=C— szubsztituensen a 10helyzetben a szénatomok közötti harmadik vegyértékvonalat jelzi, a hullámvonalak a 6(7)-helyzetben azt jelzik, hogy RÉ és R7 a- vagy 0-helyzetű lehet, azzal a megkötéssel, hogy R nem lehet hidrogénatom, ha R6 és R7 hidrogénatomot, R2 metilcsoportot jelent,Xi hidroxi-csoportot ésY, hidrogénatomot jelent, a szaggatott vonal az 1(2)- és 6(7)-heiyzetben nem lehet második vegyértékvonal a szénatomok között és a 10-es helyzetben a szaggatott vonal a szénatomok között egy harmadik vegyértékvonalat jelez — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R’ jelentése R, ahol R jelentése a fenti, vagy olyan R, ahol a funkciós csoportok átmenetileg védve vannak ésRj jelentése a fenti,K jelentése a ketoncsoportot védő csoport,a) — először egy trimetilszulfónium-halogeniddel reagáltatunk erős bázis jelenlétében, majd az acetonitril egy fémszármazékával, végül bázissal és savval, vagyb) először egy (alk)jN Q /P-o-ch2-ch=ch2 (alk)jN általános képletű reagenssel, ahol alk jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport — erős bázis jelenlétében, majd savval és így az a) és b) eljárás esetében egy (Ia) általános képletű vegyületet kapunk, vagyc) egy X’Mg—CH2CH2CH2OB általános képletű reagenssel reagáltatunk, ahol X’ jelentése halogénatom. B jelentése a hidroxilcsoportot védő csoport, vagy —MgHlg csoport, ahol Híg halogénatomot jelent, és savas kezelés után egy (I’a) általános képletű terméket kapunk, melyet kívánt esetben egy szulfonsavhalogeniddel kezelünk bázis jelenlétében és így egy (I”A) általános képletű terméket kapunk, vagyd) egy redukálószerrel, majd savval kezelünk és így a (la A) általános képletű terméket kapjuk, ahol R és R2 jelentése a fenti - vagyd) egy l^MgX” általános képletű fémorganikus vegyülettel vagy egy (R4 )2 CuLi vagy R^fNHjjX” általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R” jelentése halogénatom, R4 jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkenilcsoport, majd az intermediert savval· kezeljük és így egy (I4 a) általános képletű terméket kapunk, majd kívánt esetben egy (Ia), (I’a), (I”a)> (U a) vagy (La) általános képletű terméket ortohangyasavalkilészterrel kezelünk sav jelenlétében, majd dehidrogénezőszerrel, előnyösen klóramillal, és így (lg), (Γβ), 0”B), (Ub) vagy (U q) általános képletű terméket kapunk, melyeket kívánt esetben egy R’jMgX” általános képletű organikus magnéziumvegyülettel reagáltatunk adott esetben rézsó jelenlétében, ahol R\ jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport és X” jelentése halogénatom, vagy R7 helyén acetiltio-csoportot tartalmazó vegyület előállítására ecetsav, sósav és tioecetsav elegyével kezelünk, vagy (Rj)2 CuLi általános képletű fémorganikus vegyülettel reagáltatunk, majd savval kezelünk és így az (Ic), (I’c), 0 ”c). dsC) vagy (I4c) általános képletű termékeket kapjuk 7a- és 70izomerek elegye formájában és kívánt esetben ezt az elegyet elválasztjuk, az IB), (I’b), (I”b), Ub) vagy (I4 D) általános képletű termékeket trimetilszulfóniumjodiddal vagy trimetilszulfoxoniumjodiddal reagáltatjuk erős bázis jelenlétében és így a (Ip), (l’p), (I”d). (Ud) vagy (Ι4β) általános képletű termékeket kapjuk 6α-, 7α- és 6β-, 70-elegy formájában és kívánt esetben az így kapott izomereket elkülönítjük és/vagy kívánt esetben egy (Ia), (I’a), G”a), daA), (La), (Ib), (I’b), 0”b), (Ub), (Ub), de), d’c), d”c), (Uc), (Uc), (Id), (I’d). d D), (IsD), (Ud) általános képletű terméket dehidrogénezőszerrel kezelünk és így az l(2)-helyzetben telítetlen termékeket kapunk és/vagy kívánt esetben egy (Ια), (Ιβ), de), (Ip) általános képletű terméket vagy egy megfelelő, az l(2)-helyzetben telítetlen terméket alkálihidroxiddal kezelünk és így a megfelelő, Xj helyén hidroxilcsoportot és Yi helyén -CH2CH2CO2M’ csoportot tartalmazó vegyületeket kapunk, ahoi M’ jelentése alkálifématom, vagy kívánt esetben egy, a 10-helyzetben hármaskötést tartalmazó terméket szelektív hidrogénezőszerrel kezelünk és így a 10-helyzetben kettöskötést tartalmazó terméket kapunk, vagy kívánt esetben egy, a 10-helyzetben etinil-csoportot tartalmazó vegyületet halogénszukcinimiddel kezelünk, és így egy megfelelő, a 10-helyzetben -C=CH-Hal csoportot tartalmazó vegyületet kapunk és/vagy kívánt esetben egy, a 170-helyzetben hidroxil-csoportot tartalmazó vegyületet, amely a 17a-helyzetben egy —CH2CH2CH2OH csoportot tartalmaz, acilezünk._______ (Elsőbbsége: 1984. 08, 24.)
- 3. Az 1—2. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R7 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, vagy acetiltio-csoport és X és Y jelentése olyan, hogy X jelentése hidroxi-csoport, és Y jelentése —CH2CH2COjM — ahol M jelentése alkálifématom, vagy X jelentése hidroxi-csoport és Y jelentése hidrogénatom, vagy X és Y együtt (I) képletű csoportot képez, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.(Elsőbbsége: 1984.08.24.)
- 4. A 2. igénypont szerinti eljárás 100-etinil-170hidroxi-3 -oxo-19-nor-17a-pregna-4,9( 11 )-dién-21 -karbonsav-y-lakton és 100-0-propinil)-170-hidroxi-3-oxo-19119^.276-19-nor-17a-pregna-4,9(11 )-dién-21 -karbon sav-γ-lakton előállítása, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. 5 (Elsőbbsége : 1984. 08. 24.)
- 5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R, R2, X, Y, R6 és R7 jelentése az ’ 01. igénypontban megadott — a megfelelő gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.(Elsőbbsége: 1985.08.22.)
- 6. A 2. és 5. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 2. igénypont szerinti vegyületet alkalmazzuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8413189A FR2569408B1 (fr) | 1984-08-24 | 1984-08-24 | Nouveaux steroides substitues en position 10 par un radical comportant une double ou triple liaison, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT39461A HUT39461A (en) | 1986-09-29 |
| HU194276B true HU194276B (en) | 1988-01-28 |
Family
ID=9307209
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU853201A HU194276B (en) | 1984-08-24 | 1985-08-22 | Process for producing new steroides substituted with groups containing double- or triple bond at the 10 position and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4701449A (hu) |
| EP (2) | EP0313960B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0649717B2 (hu) |
| KR (1) | KR940008596B1 (hu) |
| CN (1) | CN1029683C (hu) |
| AT (2) | ATE78826T1 (hu) |
| AU (1) | AU580086B2 (hu) |
| CA (1) | CA1260459A (hu) |
| DE (2) | DE3586427T2 (hu) |
| DK (1) | DK168538B1 (hu) |
| ES (1) | ES8604988A1 (hu) |
| FI (1) | FI82699C (hu) |
| FR (1) | FR2569408B1 (hu) |
| GR (1) | GR852037B (hu) |
| HU (1) | HU194276B (hu) |
| IE (1) | IE64675B1 (hu) |
| IL (1) | IL76096A (hu) |
| MX (1) | MX159930A (hu) |
| PT (1) | PT81020B (hu) |
| SU (1) | SU1470198A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA856427B (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2576025B1 (fr) * | 1985-01-14 | 1987-01-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux steroides substitues en position 10, leur procede et les intermediaires de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2594829B1 (fr) * | 1986-02-24 | 1988-06-03 | Roussel Uclaf | Nouveaux steroides 9 (11) satures substitues en position 10 par un radical comportant une triple liaison, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| WO1990002781A1 (en) * | 1988-09-16 | 1990-03-22 | Lithium Corporation Of America | Thermally stable, reactive organometallic compositions containing copper |
| US5100575A (en) * | 1989-09-08 | 1992-03-31 | Fmc Corporation | Thermally stable, reactive organometallic compositions containing copper |
| ATE473759T1 (de) | 1998-05-22 | 2010-07-15 | Univ Leland Stanford Junior | Bifunktionelle moleküle sowie darauf basierende therapien. |
| EP2392258B1 (en) | 2005-04-28 | 2014-10-08 | Proteus Digital Health, Inc. | Pharma-informatics system |
| US9062126B2 (en) | 2005-09-16 | 2015-06-23 | Raptor Pharmaceuticals Inc. | Compositions comprising receptor-associated protein (RAP) variants specific for CR-containing proteins and uses thereof |
| FR2917975B1 (fr) * | 2007-06-26 | 2009-10-16 | Ceva Sante Animale Sa | Compositions et traitement de l'insuffisance cardiaque chez les animaux mammiferes non humains |
| US20090270356A1 (en) * | 2008-04-28 | 2009-10-29 | Ceva Sante Animale Sa | Compositions and treatments of heart failure in non-human mammal animals |
| AU2010216512B2 (en) | 2009-02-20 | 2016-06-30 | 2-Bbb Medicines B.V. | Glutathione-based drug delivery system |
| WO2010129819A2 (en) | 2009-05-06 | 2010-11-11 | Laboratory Skin Care, Inc. | Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same |
| CN103145785B (zh) * | 2013-03-19 | 2016-03-02 | 浙江仙居仙乐药业有限公司 | 一种醋酸环丙孕酮脱氢物的合成方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3102127A (en) * | 1962-06-12 | 1963-08-27 | Syntex Corp | 19-methylene-androstane derivatives |
| US3218316A (en) * | 1963-08-26 | 1965-11-16 | Syntex Corp | 10beta-ethynyl-19-norandrostane derivatives |
| US3275622A (en) * | 1963-12-18 | 1966-09-27 | Syntex Corp | 19-alkylidene-delta4-3, 20-keto pregnanes |
| FR1519387A (fr) * | 1966-04-20 | 1968-03-29 | Hoffmann La Roche | Procédé pour la préparation de 19-alcényl-stéroïdes |
| FR2344286A1 (fr) * | 1976-03-16 | 1977-10-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives 17-spirosultines, les g-hydroxy acides correspondants, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| FR2462445A1 (fr) * | 1979-07-31 | 1981-02-13 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives 17-/(hydroxymethyl) (formamido) methylene/steroides, leur procede de preparation et leur application a l'introduction de la chaine laterale hydroxyacetyle |
| HU179980B (en) * | 1979-12-28 | 1983-01-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing substituted steroid-spiro-oxazolidinone derivatives |
| US4322416A (en) * | 1980-06-27 | 1982-03-30 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 10-Alkynyl steroids |
-
1984
- 1984-08-24 FR FR8413189A patent/FR2569408B1/fr not_active Expired
-
1985
- 1985-08-15 IL IL76096A patent/IL76096A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-08-22 DE DE8888117295T patent/DE3586427T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-08-22 AT AT88117295T patent/ATE78826T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-08-22 AT AT85401672T patent/ATE42561T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-08-22 EP EP88117295A patent/EP0313960B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-22 EP EP85401672A patent/EP0176399B1/fr not_active Expired
- 1985-08-22 HU HU853201A patent/HU194276B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-08-22 GR GR852037A patent/GR852037B/el unknown
- 1985-08-22 DE DE8585401672T patent/DE3569739D1/de not_active Expired
- 1985-08-23 JP JP60184359A patent/JPH0649717B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1985-08-23 US US06/768,867 patent/US4701449A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-23 IE IE207585A patent/IE64675B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-08-23 SU SU3952445A patent/SU1470198A3/ru active
- 1985-08-23 ES ES546372A patent/ES8604988A1/es not_active Expired
- 1985-08-23 CA CA000489345A patent/CA1260459A/fr not_active Expired
- 1985-08-23 ZA ZA856427A patent/ZA856427B/xx unknown
- 1985-08-23 AU AU46625/85A patent/AU580086B2/en not_active Ceased
- 1985-08-23 DK DK382185A patent/DK168538B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-08-23 FI FI853254A patent/FI82699C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-08-23 PT PT81020A patent/PT81020B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-08-24 KR KR1019850006172A patent/KR940008596B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-08-26 MX MX8656A patent/MX159930A/es unknown
- 1985-09-18 CN CN85106995A patent/CN1029683C/zh not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1715205A3 (ru) | Способ получени стероидов, замещенных спирановым циклом | |
| SU1340593A3 (ru) | Способ получени производных @ @ 19-норстероидов | |
| US5095129A (en) | 19,11 β-bridged steroids, their manufacture and pharmaceutical preparations containing them | |
| AU607948B2 (en) | 9-alpha-hydroxy steroids and process for their preparation | |
| JP2687209B2 (ja) | １０位置に置換基を持つ新ステロイドの製造用中間体 | |
| KR100341169B1 (ko) | 17-스피로메틸렌스테로이드 | |
| DK162101B (da) | 11beta-(4-isopropenylphenyl)-oestra-4,9-diener, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af laegemidler | |
| US5292878A (en) | 17-spirofuran-3'-ylidene steroids | |
| HU208021B (en) | Process for producing 13-alyl-11-beta-phenyl-gonane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1339924C (en) | 11beta-phenyl-14betha steroids | |
| HU194276B (en) | Process for producing new steroides substituted with groups containing double- or triple bond at the 10 position and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU209949B (en) | Process for the production of 11beta-4-estrene-derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5093507A (en) | 10β,11β-bridged steroids | |
| KR100402636B1 (ko) | 17-스피로메틸렌락톤또는락톨기를갖는스테로이드 | |
| US5478956A (en) | 8-En-19 11 β-bridged steroids, their production and pharmaceutical preparations containing them | |
| US5232915A (en) | 9α-hydroxy-19,11β-bridged steroids, their production and pharmaceutical preparations containing these steroids | |
| JP3181589B2 (ja) | ６、７−変性１１β−アリール−４−エステレン | |
| US5446178A (en) | Process for preparing 19,11β-bridged steroids | |
| US5703066A (en) | Progestationally active 19,11-bridged 4-estrenes | |
| FI110688B (fi) | 11 beta-aryyli-4-estreenejä ja menetelmä niiden valmistamiseksi | |
| KR20070007910A (ko) | Ｄ-호모-17-클로로-16(17)엔 스테로이드 | |
| WO1995027725A1 (de) | 11β,19-ÜBERBRÜCKTE 13α-ALKYLSTEROIDE | |
| NO161499B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 11beta-aryl-oestradiener. | |
| DE4413184A1 (de) | 10,11-C¶3¶-überbrückte Steroide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, FR |
|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: AVENTIS PHARMA S.A., FR |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |