KR100341169B1 - 17-스피로메틸렌스테로이드 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 스테로이드 골격이 17 번 탄소 원자에서 하기식으로 표시되는 스피로메틸렌 고리에 결합된 것인 스테로이드 유도체 :
[상기식에서,
Ra, Rb 는 수소, 메틸 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 ; m 은 1 또는 2 이며 ; 별표(*)는 스테로이드의 17 번 탄소 원자(또는 호모스테로이드의 17α탄소 원자)인 스피로메틸렌 고리의 2 번 탄소 원자를 나타낸다.]에 관한 것이다.
본 발명의 스테로이드는 황체 호르몬 활성 또는 항황체 호르몬 활성을 가진다.

Description

17-스피로메틸렐 스테로이드
본 발명은 17-스피로메틸렌 스테로이드, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 약학 조성물, 이들을 피임용으로 사용하는 방법 및 이들을 의약 제조에 사용하는 방법에 관한 것이다.
대부분의 황체 호르몬성(progestational) 스테로이드와 항황체 호르몬성 스테로이드는 공지되어 있다. 이들 스테로이드의 활성은 새로운 17-치환체의 도입에 의해 현저히 개선될 수 있다는 사실이 근래에 발견되었다. 이 원리는 예를 들어 전형적인 17β-히드록시-17α-에티닐 치환체류를 지닌 스테로이드류와 비교하여 황체 호르몬성 화합물 및 항황체 호르몬성 화합물 둘다에 적용되는 것으로 확인되었다.
본 발명은 17번 탄소 원자(또는 호모스테로이드 골격의 17α탄소 원자)가 하기식으로 표시되는 스피로메틸렌 고리의 2번 탄소 원자인 스테로이드 유도체에 관한 것이다 :
상기 식에서,
Ra, Rb는 각각 수소, 메틸 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되고, m은 1 또는 2이며, 별표(*)는 스테로이드의 17번 탄소 원자(또는 호모스테로이드 골격의 17α탄소 원자)인 스피로메틸렌 고리의 2번 탄소 원자를 나타낸다.
보다 구체적으로는 스테로이드 골격이 하기 식을 가지는 스테로이드 유도체 또는 이들의 약학적 허용염에 관한 것이다:
상기 식에서,
n은 0또는 1 이고,
X는 CHR1또는 하나의 결합이며,
R1은 H, CH3, CN, OH, O 아실, F, 스피로시클로프로필이거나, R2또는 R10과 함께 CH2, CF2또는 OC(CH3)2O를 형성하거나, 또는 R11과 함께 CH2O를 형성하고,
R2는 H, 알킬, CH2OH, CN, OH, O 아실, F, 스피로시클로프로필이거나, R1또는 R3와 함께 R1및 R3각각의 정의에서 나타낸 기들이거나, 혹은 R10과 함께 CH2이거나, 또는 R2'과 함께 = CH-R (이때, R은 H, OH, O 알킬 또는 O 아실)이고,
R2'은 H, 알킬 또는 CN 이거나, R2와 함께 R2의 정의에서 나타낸 기들이고,
R3는 H2, O, NOH, NO 알킬, NO 아실, (H, OH), (H, O 아실), (O, O 알킬), (H, O 시클로알킬) 또는 1-피롤리디닐이거나, X가 하나의 결합일 때 (O, 알키닐) 이거나, R2및 R3는 스테로이드 골격의 C2및 C3와 함께 하기 옥사졸또는 디아졸을 형성하며,
R4는 H, 알킬, 할로겐, CN, N3, OH, 페닐메틸, 페닐티오메틸, 메틸티오 또는 알킬카르보닐티오이고,
R5는 H 또는 OH이며,
R6및 R7중 하나는 H, 알킬, CF3, CH2F, OH, 할로겐, CN, O 알킬, O 아실, S 아실, CH2OH, NO2, COO 알킬, OSO2알킬 또는 스피로시클로프로필이고, 다른 하나는 H이거나, 또는 R6는 R7과 함께 CH2, CF2, O, CHClCHCl이거나, R6는 R6'과 함께 CH2(R7이 H인 경우)이거나, R7은 R7'과 함께 CH2또는 CF2(R6이 H인 경우)이고,
R6'은 H이거나, R6가 알킬일 때 H 또는 알킬이거나, R6가 할로겐일 때, H 또는 할로겐이거나, R6와 함께 R6의 정의에서 나타낸 기들이거나, R6및 R7이 함께 CF2일 때 H 또는 F이며,
R7'은 H이거나, R7이 알킬일 때 H 또는 알킬이거나, R7이 할로겐일 때 H 또는 할로겐이거나, R7과 함께 R7의 정의에서 나타낸 기들이고,
R8은 H 또는 CH3이며,
R9는 H, 할로겐, OH 또는 메틸이거나, R10과 함께 CH2또는 O이고,
R10은 H, 알킬, 할로겐으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, OH, OOH, OO 아실, O 알킬, O 알키닐, 아미노, 알킬로 치환된 아미노, NH 아실, 아미노메틸, 알킬로 치환된 아미노메틸, CHO, COOH, COO 알킬, CH2OH, CH2O 아실, CH2CH2OH 이거나, R1, R9또는 R11과 함께 R1, R9및 R11각각의 정의에서 나타낸 기들이거나, 스테로이드 골격의 C10, C9, C11및 R11(이때, R11은 아릴 또는 헤테로아릴임)과 함께 6원 고리이며,
R11은 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐에틸, 아릴에티닐, 헤테로아릴에티닐, 할로겐으로 치환된 알킬, 알킬로 치환된 아미노알킬, 할로겐, CH2OCH3, OH, OOH, O 알킬, O 아실, SH, S 알킬, N3, Si(CH3)2, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, R11은 R11'과 함께 CH2, CF2또는 CHF이거나, R10과 함께 OC=0 또는 OCHF이거나, R1과 함께 OCH2이거나, R13과 함께 OCH2또는 CH2CH2CH2이고,
R11'은 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐에틸, 아릴에티닐, 헤테로아릴에티닐, 할로겐으로 치환된 알킬, 알킬로 치환된 아미노알킬, 할로겐, CH2OCH3, OH, OOH, O 알킬, O 아실, SH, S 알킬, N3, Si(CH3)2, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, R11'은 R11과 함께 R11의 정의에서 나타낸 기들이거나, R13과 함께 CH2CH2CH2(R11이 H인 경우)이며,
R13은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 플루오르로 치환된 알킬, 페닐 또는 시클로알킬이거나, R13은 R11, R11' 또는 R16과 함께 CH2CH2CH2이고,
R15및 R16중 하나는 H, OH, O 알킬, O 아실, 할로겐, 알킬 또는 스피로시클로프로필이고, 다른 하나는 H이거나, R15는 R16과 함께 CH2또는 CClF이고,
R15'은 H이거나, R15와 함께 CH2또는 F2(R16이 H인 경우)이고,
R16'은 H이거나, R16과 함께 CH2또는 F2(R15가 H인 경우)이며,
꼬불 꼬불한 선은 α결합 또는 β결합을 나타내고,
점선은 최대 4개의 임의의 비인접 결합을 나타낸다.
본 발명에 따른 바람직한 스테로이드 유도체는 전술한 구조를 가지는데, 여기서,
n은 0이고,
X는 CHR1이며,
R1, R2, R2', R4, R5, R6', R7', R8, R9, R15' 및 R16'은 H이고,
R3은 H2, O, (H,OH), NOH이며,
R6및 R7은 H이거나, R6및 R7중 하나는 H이고 다른 하나는 CH3이거나, R6는 R7과 함께 CH2이고,
R10은 H 또는 CH3이거나, R1과 함께 CH2이며,
R11은 H, 알킬, 비닐, 에티닐, 페닐에티닐, 페닐(4 위치에 CN, 아실, 알킬티오, 알콕시알킬, 아미노 또는 알킬로 치환된 아미노, 또는 아미노 또는 알킬로 치환된 아미노의 N-옥사이드로 치환된 것임)이거나, 또는 R11은 R11'과 함께 CH2, CF2또는 CHF이고,
R11'은 H, 알킬, 비닐, 에티닐, 페닐에티닐, 페닐(4 위치에 CN, 아실, 알콕시알킬, 아미노 또는 알킬로 치환된 아미노, 또는 아미노 또는 알킬로 치환된 아미노의 N-옥사이드로 치환된 것임)이거나, 또는 R11과 함께 CH2, CF2또는 CHF이며,
R13은 알킬이고,
R15및 R16은 각각 H이거나, 함께 CH2이며,
13 결합은 β이고 14 결합은 α이며,
스테로이드 골격의 위치 4-5; 4-5, 8-9; 4-5, 9-10; 4-5, 15-16; 5-10: 3-4; 또는 4-5, 6-7은 부가 결합을 가질 수 있다.
더욱 바람직한 스테로이드 유도체는 상술한 구조를 가지는데, 여기서, Ra및Rb는 수소, 메틸 및 할로겐(염소가 바람직함)으로 이루어진 군에서 각각 선택되고,
n은 0이며,
X는 CHR1이고,
R1, R2, R2', R4, R5, R6', R7', R8, R9, R10, R13', R15, R15', R16및 R16'은 H이며,
R3은 H2, O, (H,OH) 또는 NOH이고,
R6및 R7은 H이거나, R6및 R7중 하나는 H이고 다른 하나는 CH3이거나, R6는 R7과 함께 CH2이며,
R11은 H, CH3, CH2=CH 또는 페닐[4 위치가 디메틸아미노, 비닐, 아세틸, 메톡시, 메틸티오, 옥사졸, CN, CHO, CHNOH 또는 CONR'R"(R' 및 R"는 각각 H, 알킬 또는 히드록시로 치환된 알킬임)로 치환된 것임]이거나, R11은 R11'과 함께 CH2, CHF 또는 CF2이고,
R11'은 H이거나, R11과 함께 CH2, CHF 또는 CF2이며,
R13은 CH3, C2H5또는 C3H7이고, 13 결합은 β이고 14 결합은 α이며,
스테로이드 골격의 위치 4-5; 4-5, 8-9; 4-5, 9-10: 4-5, 15-16; 5-10; 3-4; 또는 4-5, 6-7은 추가 결합을 가질 수 있다.
가장 바람직한 스테로이드 유도체는 상술된 구조에서,
n은 0이고,
X는 CHR1이며,
R1, R2, R2', R4, R5, R6, R6', R7, R7', R8, R9, R10, R11', R13', R15, R15' R16및 R16'은 H이고,
R3은 O이며,
R11은 p-디메틸아미노로 치환된 페닐, p-아세틸로 치환된 페닐 또는 p-메틸티오로 치환된 페닐이고,
13 결합은 β이고 14 결합은 α이며,
스테로이드 골격의 위치 4-5; 4-5, 15-16; 또는 4-5, 9-10는 부가 결합을 가진다.
알킬이라는 용어는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 3차-부및, 펜틸, 헥실 등의 탄소 원자 수가 1 내지 8 개인 분지쇄 알킬기 또는 비분지쇄 알킬기를 의미한다. 바람직한 알킬기는 탄소 원자 수를 1 내지 4개 가지며, 가장 바람직한 알킬기는 메틸기이다.
아실이라는 용어는 상기에서 규정한 알킬부를 가진 알킬카르복실산으로부터 유도된 아실기를 의미한다.
알케닐이라는 용어는 탄소 원자 수가 2 내지 6개인 분지쇄 알케닐기 또는 비분지쇄 알케닐기를 의미한다. 바람직하게는 탄소 원자 수가 2 내지 4개인알케닐기(예:비닐)이다.
알키닐이라는 용어는 탄소 원자 수가 2 내지 6개인 분지쇄 알키닐기 또는 비분지쇄 알키닐기를 의미한다. 탄소 원자 수가 2 내지 4개인 알키닐기(예: 에티닐 및 1-프로피닐)가 바람직하다.
시클로알킬이라는 용어는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실처럼 탄소 원자 수가 3 내지 8개인 시클로알킬기를 의미한다.
할로겐이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 염소가 바람직한 할로겐이다.
아릴이라는 용어는 페닐 및 나프틸 같은 아릴기를 의미한다. 헤테로아릴기는 피리디닐, 피리미디닐, 티에닐 같은 헤테로방향족 기 또는 헤테로방향족 기와 함께 축합된 비-헤테로방향족 기이다. 본 발명의 스테로이드의 정의에 사용된 아릴, 헤테로아릴 및 페닐기는 상기에서 규정한 바와 같이 알킬, O 알킬, 할로겐, 아실 및 OH에 의해 치환될 수 있다. 또한 11-페닐기는 아미노, 알킬로 치환된 아미노(디메틸아미노가 바람직함), 또는 아미노 혹은 알킬로 치환된 아미노기의 N-옥사이드, 비닐, 메틸티오, 옥사졸, CN, CHO, CHNOH, CONR'R"(R' 및 R"은 각각 H, 알킬 또는 히드록시로 치환된 알킬임)에 의해 치환될 수 있다. 또한 옥사졸은 알킬로 치환된 옥사졸일 수 있다.
최초의 경구 활성 프로게스타겐(progestagen)은 노르에티스테론 (norethisterone) 및 이것의 유도체(미국 특허 제2,744,122호)이다. 이들 제1 세대프로게스타겐은 17α-에티닐 치환체를 가지며, 3-케토-델타4,5외에 더 이상의 다른 치환체를 가지지 않는다. 이들 화합물은 낮은 프로게스타겐 활성과 낮은 안드로겐 활성 및 낮은 선택성을 가진다. 노르에티스테론 아세테이트 및 노르에티노드렐 (norethynodrel) 같은 유도체는 매우 낮은 에스트로겐 활성 및 낮은 SHBG 결합 친화성을 나타낸다.
제2 세대 프로게스타겐은 추가로 18-메틸 치환체를 가지는 것으로 밝혀졌다. 이 제2 세대 프로게스타겐의 시리즈의 가장 적절한 대표예로는 (레보)노르게스트렐 (norgestrel)(벨기에 특허 제623,844호)가 있는데, 이것은 보다 양호한 프로게스타겐 활성을 가졌으나 또한 증가된 안드로겐 활성을 나타낸다. 따라서, 선택성은 제1 세대 프로게스타겐에 비해 실제로 개선되지 않았다. 제2 세대 프로게스타겐은 에스트로겐 활성을 나타내지 않으며, 약간의 글루코코르티코이드 활성 및 증가된 SHBG 결합 친화성을 가진다.
제3 세대 화합물은 두개의 부가 치환체를 가진다. 가장 주목할 만한 대표예로는 11-메틸렌 기를 가지는 데소게스트렐(desogestrel)(미국 특허 제3,927,046호)가 있고, 또 다른 대표예로는 델타15,16이중 결합을 가지는 게스토덴(gestodene)(미국 특허 제4,081,537호)이 있다. 상기 화합물들은 프로게스타겐 활성이 증가된 반면, 안드로겐 활성은 레보노르게스트렐과 비교하여 유사하거나 감소되었기 때문에 보다 양호한 선택성을 가진다. 프로게스타겐 활성은 차치하고, 상기 화합물들은 하나 이상의 다른 호르몬 활성, 예를 들어 글루코코르티코이드 활성, 안티미레랄로코르티코이드 활성 또는 에스트로겐 활성을 가진다.
본 발명의 프로게스타겐 화합물은 제4 세대의 프로게스타겐으로, 상당한 안드로겐 활성 또는 기타 호르몬 활성이 없는 순수한 프로게스타겐 프로필을 가진다. 대부분의 화합물은 글루코코르티코이드 활성을 가지지 않지만, m이 2인 일부 화합물들은 약한 글루코코르티코이드 활성을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 프로게스테론 수용기(receptor)에 대한 매우 강한 결합 친화성을 나타낸다.
제1 세대 안티프로게스타겐은 RMI 12,936(네덜란드 특허 제7302540호) 및 R-2323(게스트리논, 미국 특허 제3,478,067호)과 같이 활성이 약한 화합물이다. 높은 안티프로게스타겐 활성은 제2 세대 화합물에서 발견되었는 데, 이 화합물의 대표적인 것은 RU 486(미페프리스톤, 미국 특허 제4,386,085호)이다. 이들 화합물들은 전형적으로 11-아릴기를 가지며, 통상 파라-디메틸아미노기로 치환된 페닐 및 17α-1-프로피닐기를 가진다.
제3 세대 안티프로게스타겐 화합물은 부가 치환체, 주로 6-메틸기 또는 7-메틸기를 가지며, 때때로 17 스피로-에테르기를 가진다. 그 예로는 Org 31710(미국 특허 제4,871,724호) 및 Org 31806(미국 특허 제4,921,845호)가 있다. 이들 화합물들은 감소된 안티클루코코르티코이드 활성을 가진다.
본 발명의 안티프로게스타겐 화합물은 제4 세대 안티프로게스타겐이며, 기타 호르몬 활성은 거의 가지지 않은 순수한 안티프로게스타겐 프로필을 가진다. 이들 화합물들은 프로게스테론 수용기에 대해 매우 강한 결합 친화성을 나타낸다.
본 발명의 스테로이드는 신세대의 황체 호르몬성 스테로이드 및 항황체 호르몬성 스테로이드인 데, 항체호르몬 수용체에 대해 향상된 친화성을 가지며 및/또는 향상된 선택성을 가진다. 이러한 향상된 성질에 의해 환자에 투여할 때 보다 양호한 치료 효과가 생긴다.
본 발명의 프로게스타겐 스테로이드 및 안티프로게스타겐 스테로이드는 피임약으로 사용될 수 있다. 이들은 프로게스타겐 및 안티프로게스타겐에 대해 공지된 정상 활성을 추가로 나타내는데, 월경 불순 및 호르몬 의존성 종양의 치료와 같은 것이 그것이다.
m이 1인 본 발명의 스테로이드는 임의의 17-케토 스테로이드(이것의 반응성 치환체는 반응성 기의 보호에 대한 통상적인 방식으로 보호된 것임)를 예를 들어 D. 게인지 및 Ph. 매그너스의 문헌[J. Am. Chem. Soc, 100 (1978) 7747-7748]의 방법을 이용하여 알킬 OCLi=C=CH2(여기서, 알킬은 저급 알킬, 바람직하게는 메틸임)로 처리함으로써 제조될 수 있다. 얻어진 17-알레닐 유도체를 염기, 바람직하게는 칼륩 3차-부톡사이드로 적절한 용매(예, 3차-부탄올)에서 처리하거나 질산은으로 처리하여 푸란 고리의 알킬 에놀 에테르를 얻었는데, 이 때 푸란 고리의 2번 탄소 원자는 스테로이드 골격의 17번 탄소 원자(또는 호모스테로이드의 17α탄소 원자)이다. 상기 화합물을 산 처리하여 푸란-3-온 고리를 생성시켰는 데, 이 고리의 2번 탄소 원자는 스테로이드 골격의 17번 탄소 원자(또는 호모스테로이드의 17α탄소 원자)이다. 필요한 경우에, 반응 중에 분리된 기는 다시 보호되는데, 그 후에 비티히 반응, 비티히-호르너(Wittig-Horner) 반응 또는 유사한 반응을 W-CHRaRb로 수행하는 데(예를 들면, 피터슨 반응), 여기서 Ra및 Rb는 상기에서 규정한 것과 같고, W는 비티히(유사) 반응 또는 피터슨 반응에 적합한 기, 예를 들면 트리메틸포스포란기 또는 트리페닐포스포란기[즉, 예를 들어 (C6H5)3(할로겐)PCHRaRb또는 피터슨 시약 (CH3)3Si(Mg 할라이드)CHRaRb를 제공하는 기]이며, 상기 반응을 수행한 후, 잔존하는 보호기가 존재하면 제거하고, 수득된 화합물은 약학적 허용염으로 임의로 전환시킨다.
m이 2인 본 발명의 스테로이드는 다음과 같은 단계에 따라 제조될 수 있다:임의의 17-케토 스테로이드(이것의 다른 반응성 치환체는 반응성 기의 보호에 대한 통상적인 방식으로 보호된 것임)를 펜텐올 유도체 RaRbC = CLi-CH2-CH2-CH2-OSi(알킬)3[여기서, Ra, Rb및 알킬은 전술한 정의와 같고, 상기 펜텐올 유도체는 당업계에서 공지된 방법으로 해당 2-브로모-5-히드록시-1-펜텐 유도체로부터 제조될 수 있으며, 상기 펜텐 유도체는 예를 들어 M. 모리 등의 문헌[J. Org, Chem. 48, 4058(1983)]의 방법에 의해 제조됨]로 처리하며; 산 가수 분해 처리를 하여 17, 24-디히드록시-스테로이드를 얻고; 그 후에 24-히드록시기는 메탄설포닐클로라이드로 처리하여 이탈기, 예를 들어 메실레이트로 전환시킨 다음에 예를 들어, 톨루엔에서 s-콜리딘 같은 염기와 함께 가열하므로써 고리가 닫혀진 17-스피로에테르 유도체를 만들며, 그 후에 잔존하는 보호기가 존재하면 제거하고; 수득된 화합물은 약학적 허용염으로 임의로 전환시킨다.
신규 화합물은 반응 혼합물로부터 약학적 허용염의 형태로 유리될 수 있다. 약학적 허용염은 또한 유리 염기를 HCl, HBr, HI, H2SO4, H3PO4, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 말레산, 말론산, 메탄설폰산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산 및 아스코르브산과 같은 유기산 또는 무기산으로 처리하므로써 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물은 장내로 또는 비경구적으로 투여될 수 있으며, 사람에게는 체중 1 kg당 0.00025 내지 10 mg의 일일 투여량이 바람직하다. 약학적으로 적절한 보조제, 예를 들어 표준 참고 문헌인 제나로 등의 레밍턴의 약제 과학(제18 판, 맥출판사, 1990, 8부: 약학적 제제 및 이들의 제조 참조)에 기술된 것과 같은 보조제와 함께 혼합한 본 발명의 화합물은 고형 투여 단위(예: 알약, 정제)로 압착시키거나, 또는 캡슐 혹은 좌약으로 가공 처리할 수 있다. 약학적으로 적절한 액체를 사용하여, 본 발명의 화합물은 또한 액제, 현탁제, 에멀젼의 형태의 주사 제제로 만들거나 또는 본무액(예: 비강용 분무액)으로 만들 수 있다. 투여 단위(예:정제)를 만들기 위해서는, 충전제, 착색제, 중합체성 결합제 등과 같은 통상의 첨가제를 첨가하는 방법이 고려된다. 일반적으로 활성 화합물의 기능을 방해하지 않는 임의의 약학적 허용 첨가제를 사용할 수 있다.
조성물과 함께 적당량으로 투여될 수 적합한 담체로는 락토즈, 전분, 셀룰로즈 유도체 등 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.
하기 실시예를 통해 본 발명을 더욱 상세히 예시하고자 한다.
실시예 1
(17 α)-17,23-에폭시-24-노르콜라-4,20-디엔-3-온을 공지의 (17β)-4',5'- 디히드로스피로-[안드로스트-4-엔-17,2'(3'H)-푸란]-3,3'-디온[참조: D. 게인지 및 Ph. 매그너스의 J. Am. Chem. Soc. 100, 7747∼7748 (1978)]으로부터 다음과 같이 제조하였다.
(i) 상기 디온 6.64 g을 질소 대기하에서 무수 에탄올 13.5 ml에 용해시켰다. 반응 혼합물을 얼음욕에서 냉각시키고, 트리에틸 오르토포르메이트 7 ml 및 p-톨루엔설폰산 70 mg을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민 2 ml을 첨가하여 반응을 중지시킨 뒤, 물 4 ml를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하여 결정성의 (17β)-3-에톡시-4',5'-디히드로스피로-[안드로스타-3,5-디엔-17.2'(3'H)-푸란]-3'-온)을 6.7 g(93%) 얻었다.
(ii) 질소 대기하에서 톨루엔 290 ml 중의 칼륨 3차-부톡사이드 18.7 g의 현탁액에 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 70 g을 첨가하였다. 이 혼합물을 45분 동안 환류시킨 다음 냉각시켰다. 상술한 디에논 6.7 g을 첨가하고, 그 혼합물을 2.5 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 이어서 빙수에 부어, 톨루엔 층을 분리한뒤, 염수로 세정하였다. 이후 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 순수한 (17α)-17,23-에폭시-3-에톡시-24-노르콜라-3,5,20-트리 엔3.53 g(53%)을 얻었다.
(iii) 상술한 트리엔 3.53 g을 디클로로메탄 36 ml에 용해시켰다. 이 용액에 6N 염산 3.6 ml을 첨가하고, 이 혼합물을 1.5 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 빙수 360 ml에 부어, 유기층을 분리한 뒤, 황산나트륨으로 건조켰다. 감압하에서 농축시키고 에틸 아세테이트로부터 재결정한 후에 (17α)-17,23-에폭시-24-노르콜라-4,20-디엔-3-온 2.46 g(75%)을 얻었다. 융점 127.2℃, [α]D 20= +10.5°(c=0.99, 클로로포름).
실시예 2
실시예 1 과 유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다.
(17α)-17,23-에폭시-19,24-디노르콜라-4,20-디엔-3-온을 (17β)-4',5'- 디히드로스피로[에스트르-4-엔-17,2'(3'H)-푸란]-3,3'-디온으로부터 제조하였다. 융점 130.3℃, [α]D 20= -47.4°(c=0.95, 클로로포름).
(17α)-17,23-에폭시-13-에틸-18,19,24-트리노르콜라-4,20-디엔-3-온을 (17'β)-13'-에틸-4,5-디히드로스피로[푸란-2(3H),17'-곤[4]엔]-3,3'-디온으로부터 제조하였다. 융점 135.0℃, [α]D 20= -63.9°(c=1.04, 클로로포름).
(17α)-17,23-에폭시-11-메틸렌-19,24-디노르콜라-4,20-디엔-3-온을 (17β)-4',5'-디히드로-11-메틸렌스피로-[에스트르-4-엔-17,2'(3'H)-푸란]-3,3'-디온으로부터 제조하였다. 융점 176.5℃, [α]D 20= +64.3°(c=1.0, 클로로포름).
(17α)-17,23-에폭시-13-에틸-11-메틸렌-18,19,24-트리노르콜라-4,20-디엔-3-온을 (17'β)-13'-에틸-4,5-디히드로-11'-메틸렌스피로[푸란-2(3H), 17'-곤 [4]엔]-3,3'-디온으로부터 제조하였다. 융점 173.5℃, [α]D 20= +50.7°(c=1.02, 클로로포름).
(17α)-17,23-에폭시-19,24-디노르콜라-4,9,20-트리엔-3-온을 (17β)-4', 5' -디히드로스피로[에스트라-4,9-디엔-17,2'(3'H)-푸란]-3,3'-디온으로부터 제조하였다. 136℃에서 무정형 고체를 수득하였고, -280°의 [α]D 20(c=1.0, 디옥산)을 가졌다.
(17α)-17,23-에폭시-19,24-디노르콜라-4,15,20-트리엔-3-온을 (17β)-4',5' -디히드로스피로[에스트라-4,15-디엔-17,2'(3'H)-푸란]-3,3'-디온으로 제조하였다. 융점 137℃, [α]D 20= -194.8°(c=1.0, 클로로포름).
(17α)-17,23-에폭시-13-에틸-18,19,24-트리노르콜라-4,15,20-트리엔-3-온을 (17'β)-13'-에틸-4,5-디히드로스피로-[푸란-2(3H),17'-고나-4,15-디엔]-3,3'-디온으로부터 제조하였다. 융점 136.4℃, [α]D 20=-194.2°(c=0.99, 클로로포름).
(6α,17α)-17,23-에폭시-6-메틸-19,24-디노르콜라-4,20-디엔-3-온을 (6a,17β)-4',5'-디히드로-6-메틸스피로-[에스트르-4-엔-17,2'(3'H)-푸란]-3,3'-디온으로부터 제조하였다. 융점 105.9℃, [α]D 20= -89.8°(c=1.035, 디옥산).
(7α,17α)-17,23-에폭시-7-메틸-19,24-디노르콜라-5(10),20-디엔-3-온을 (7α,17β)-4',5'-디히드로-7-메틸스피로-[에스트르-5(10)-엔-17,2'(3'H)-푸란]-3,3'-디온으로부터 제조하였다. 중간체를 세심하게 가수분해(수중의 옥살산)하여 무정형의 고체로 소정 생성물을 얻었다. [α]D 20= + 61.4°(C=0.975, 클로로포름).
(7α,17α)-17,23-에폭시-7-메틸-19,24-디노르콜라-4,20-디엔-3-온을 (7α,17β)-4',5'-디히드로-7-메틸스피로-[에스트르-5(10)-엔-17,2'(3'H)-푸란]-3,3'-디온으로부터 제조하였다. 전술한 반응 보다 더 격렬한 조건하에서 (아세톤 중의 염산) 중간체를 가수분해하여 소정 생성물을 얻었다. 융점 127.6℃, [α]D 20= -20.5°(c=1.0, 클로로포름).
(11β,17α)-17,23-에폭시-11-메틸-19,24-디노르콜라-3,20-디엔-4-온을 (11β,17β)-4',5'-디히드로-11-메틸스피로-[에스트르-4-엔-17,2'(3'H)-푸란]-3,3'-디온으로부터 제조하였다. 융점 181℃, [α]D 20= -14.6°(c=1.0, 클로로포름).
중간체 (17β)-3-에톡시-4',5'-디히드로스피로-[에스트라-3,5-디엔-17,2' (3'H)-푸란]-3'-온을 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드로 처리하여, (3'E,17β)-3'-에틸리덴-4',5'-디히드로스피로[에스트르-4-엔-17,2'(3'H)-푸란]-3-온을 (17β)-4', 5'-디히드로스피로-[에스트르-4-엔-17,2'(3'H)-푸란]-3,3'-디온으로부터 제조하였다. 융점 143.6℃, [α]D 20= -32.0°(c=1.0,클로로포름).
중간체 (17β)-3-에톡시--4',5'-디히드로스피로-[에스트라-3,5-디엔-17,2'(3'H)-푸란]-3'-온을 클로로메틸트리페닐포스포늄 클로라이드로 처리하여, (17α,21E)-21-클로로-17,23-에폭시-19,24-디노르콜라-4,20-디엔-3-온을 (17β)-4',5'-디히드로스피로-[에스트르-4-엔-17,2'(3'H)-푸란]-3,3'-디온으로부터 제조하였다. 융점 156.8℃, [α]D 20= -16.8°(c=0.5, 클로로포름).
(17α)-17,23-에폭시-11-메틸렌-19,24-디노르콜라-4,15,20-트리엔-3-온을 (17β)-4',5'-디히드로-11-메틸렌스피로-[에스트르-4-엔-17,2'(3'H)-푸란]-3,3'-디온으로부터 제조하였다. 융점 183.7℃, [α]D 20= -82.7°(c=1.0, 클로로포름).
실시예 3
실시예 1(ii)에서 기재한 바와 같은 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드와의 반응에 의해 (17α)-17,23-에폭시-13-에틸-11-메틸렌-18,19,24-트리노르콜라-4,20-디엔을 (17??β)-13'-에틸-4,5-디히드로-11'-메틸렌스피로[푸란-2(3H),17'-곤-4-엔]-3-온으로부터 직접 제조하였다. 융점 138.4℃, [α]D 20= +10.4°(c=0.99, 클로로포름).
실시예 4
실시예 3 에서와 유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다.
(5α,17α)-17,23-에폭시-13-에틸-11-메틸렌-18,19,24-트리노르콜라-3,20-디엔을 (5'α,17??β)-13'-에틸-4,5-디히드로-11'-메틸렌스피로[푸란-2(3H),17'-곤-3-엔]-3-온으로부터 제조하였다. 융점 136.8℃, [α]D 20= +8.50°(c=1.02, 클로로포름).
(17α)-17,23-에폭시-11-메틸렌-19,24-디노르콜라-4,20-디엔을 (17β)-4',5'-디히드로-11-메틸렌스피로[에스트르-4-엔-17,2'(3'H)-푸란]-3'-온으로부터 제조하였다. 융점 106.6℃, [α]D 20= +29.9°(c=1.0, 클로로포름).
(3'E,17β)-3'-에틸리덴-4',5'-디히드로-11-메틸렌스피로[에스트르-4-엔-17,2'(3'H)-푸란]을 (17β)-4',5'-디히드로-11-메틸렌스피로[에스트르-4-엔-17,2'(3'H)-푸란]-3'-온 및 에틸트리메틸포스포늄 브로마이드로부터 제조하였다. 융점 139.8℃, [α]D 20= +38.8°(c=1.0, 클로로포름).
실시예 5
E-[(17β)-4',5'-디히드로-3-옥소스피로[에스트르-4-엔-17,2'(3'H)-푸란]-3'-일리덴]아세토니트릴을 다음과 같이 얻었다.
(i) 톨루엔 30 ml 중의 리튬 디이소프로필아미드 1.2 g의 현탁액에 아세토니트릴 0.58 ml를 -40℃에서 첨가하였다. 그후 이 혼합물을 -20℃에서 20분 동안 교반하고, -50℃까지 냉각시키고, (17β)-3-에톡시-4',5'-디히드로스피로[에스트라-3,5-디엔-17,2'(3'H)-푸란]-3'-온 358 mg을 첨가하였다. 이 혼합물을 -10℃로 가온하고, 20분 후에 염화암모늄 포화 용액에 부었다. 유기층을 분리시킨 뒤 염수로 세척하였다. 이후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 그 잔류물을 아세톤 5 ml와 0.1N 염산 3 ml의 혼합물에 용해시키고, 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배시켰다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 (3'S,17β)-4',5'-디히드로-3'-히드록시-3-옥소스피로-[에스트르-4-엔-17,2'(3'H)-푸란]-3??-아세토니트릴을 200 mg(54%) 얻었다.
(ii) 전술한 니트릴 200 ml을 건조 피리딘 10 ml에 용해시키고, 포스포러스 옥시클로라이드 0.07 ml를 첨가하였다. 이 반응 흔합물을 30분 동안 환류시키고, 냉각한 뒤, 빙수에 부었다. 이 혼합물을 2N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 추출물을 물과 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피하여 E-[(17β)-4',5'-디히드로-3-옥소스피로[에스트르-4-엔-17,2'(3'H)-푸란]-3'-일리덴]아세토니트릴 90 mg (47%)을 얻었다. 융점 193.5℃.
실시예 6
(17α)-17,23-에폭시-19,24-디노르콜라-5(10),20-디엔-3-온을 공지의 (17β)-3-메톡시스피로[에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17,2'(3'H)푸란]-3'-온[참조: D. 게인지 및 Ph. 매그너스의 J. Am. Chem. Soc. 100, 7746∼7747(1978)]으로부터 다음과 같이 제조하였다.
(i) 전술한 트리에논을 실시예 1에서 기재한 바와 같이 (17α)-3-메톡시-17,23-에폭시-19,24-디노르콜라-1,3,5(10),20-테트라엔으로 전환시켰다.
(ii) 테트라엔 5 g을 테트라히드로푸란 350 ml에 용해시키고, 이 용액을 암모니아 430 ml에 용해된 리튬 용액 4.3 g에 첨가하고 -33℃로 유지시켰다. 이 온도에서 4 시간 후에, 에탄올 50 ml를 서서히 첨가하여, 암모니아가 증발되도록 하였다. 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에서 분배시키고, 유기층을 물로 세정하였다. 이후, 황산마그네슘으로 건조시킨 뒤 감압하에서 농축하고, 에탄올로 재결정화하여 (17α)-3-메톡시-17,23-에폭시-19,24-디노르콜라-2.5(10),20-트리엔 2.12 g을 수득하였다.
(iii) 전술한 트리엔 2,12 g을 메탄올 155 ml에 현탁시키고, 이 현택액에 물 30 ml 중의 2.33 g 옥살산 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 후에, 디에틸 에테르를 첨가하였다. 에테르층을 분리시키고, 중탄산 나트륨 포화 용액으로 3회, 물로 1회 세정한 뒤, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 무정형 고체로서 소정 디에논을 0.7 g 얻었다. [α]D 20= +84°(c=0.935 클로로포름).
실시예 7
(17α)-17,23-에폭시-19,24-디노르콜라-4,20-디엔-3-온 옥심을 (17α)-17,23-에폭시-19,24-디노르콜라-4,20-디엔-3-온으로부터 다음과 같이 제조하였다. 에탄올 50 ml 중의 히드록실아민 염산염 0.7 g, 수산화칼륨 0.56 g 및 출발 케톤 0.44 g의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 그 다음에, 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 물과 디클로메탄 사이에서 분배시켰다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시키고 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 E 옥심 및 Z옥심의 3:1 혼합물 0.23 g을 얻었다. 융점 269.5℃, [α]D 20= +43.6°(c=0.975, 클로로포름).
실시예 8
(3β,17α)-17,23-에폭시-19,24-디노르콜라-4,20-디엔-3-올을 (17α)-17, 23-에폭시-19,24-디노르롤라-4,20-디엔-3-온으로부터 다음과 같이 제조하였다. 케톤 0.65 g을 질소 대기하에서 메탄올 10 ml에 용해시켰다. 수소화붕소나트륨 80 mg을 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 이 반응 혼합물을 물과 디클로메탄 사이에서 분배시켰다. 이 유기층을 0.1N 염산과 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 제거하여 미정제 물질 0.62 g을 얻었고, 에틸 아세테이트로 결정화시켜 상기 알콜을 얻을 수 있다. 융점 132.3℃, [α]D 20= -58.9°(c=1.36, 클로로포름). 상기 반응의 모액을 컬럼 크로마토그래피 하여 (3β,17α)-17,23-에폭시-19,24-디노르콜라-4,20-디엔-3-올을 무정형 고체로 얻었다. [α]D 20= +11.0°(c=1.14, 클로로포름).
실시예 9
전술한 (3β,17α)-17,23-에폭시-19,24-디노르콜라-4,20-디엔-3-올로부터 (3β,17α)-17,23-에폭시-19,24-디노르콜라-4,20-디엔-3-올 아세테이트(에스테르)를 다음과 같이 제조하였다. 상기 알코을 0.81 g을 피리딘 4 ml에 용해시키고, 아세트산 무수물 1 ml를 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에 밤새 교반시킨 후에 톨루엔으로 3회 공증발시키고, 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배시키고, 이를 황산나트륨으로 건조시킨후 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 재결정하여 에스테르 0.55 g을 얻었다. 융점 177.7℃, [α]D 20= -96.6°(c=1.02, 클로로포름).
실시예 10
실시예 1 내지 9에 기술된 화합물들을 다음과 같이 다른 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어 (17β)-3-에톡시-4',5'-디히드로스피로[안드로스타-3,5-디엔-17,2'(3'H)-푸란]-3'-온을 (17α)-17,23-에폭시-24-노르콜라-4,20-디엔-3-온으로 전환시키는 것은 전자의 화합물을 트리메틸실릴메틸마그네슘 클로라이드로 처리한 후, 산 처리하므로써 행해질 수 있는데, 이러한 처리에 의해 소정의 올레핀이 생성될 뿐만 아니라 산성에 불안정한 보호기의 가수 분해도 일어날 수 있다. 3'-카르보닐기의 선택적 전환을 위해, 스테로이드 고리의 C-3에 케톤이 존재할 경우에는 당업계에 공지된 기타 보호기, 예를 들면 아세탈이나 티오케탈로 보호될 수 있다. 또한, (17α)-17,23-에폭시-3-에톡시-24-노르콜라-3,5,20-트리엔은 3-에톡시안드로스타-3,5-디엔-17-온을 4-클로로-2-리티오-1-부텐으로 처리함으로써 직접 제조될 수 있다[참조 문헌: E. 피어스 및 V. 카루나래튼, Tetrahedron 45, 1089∼1104 (1989)], 최종적으로, 20-21 이중 결합을 콜란계에 도입시키는 것은 20-위치 또는 21-위치 중 하나에 적절한 이탈기를 보유한 (17α,20ε)-17,23-에폭시-24-노르콜란 전구체의 제거 반응에 의해 수행될 수 있다.
실시예 11
a. 에탄올 200 ml 및 톨루엔 200 ml 중의 (17β)-4',5'-디히드로-3-메톡시스피로[에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17,2'(3'H)-푸란]-3'-온 [참조 문헌: D. 게인지 및 Ph. 매그너스, J. Am. Chem. Soc., 100(1978), 7746-7747] 25.6 g의 용액에 수소화붕소나트륨 2.85 g을 첨가하고 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 아세트산을 첨가하여 pH 7로 만든 후 물을 첨가하고, 혼합물을 톨루엔으로 추출하였다. 감압하에 용매를 제거하여 미정제 알코올을 얻었고, 이를 메탄올로부터 재결정하여 (17β,3'S)-4',5'-디히드로-3-메톡시스피로[에스트라-1,3,5 (10)-트리엔-17,2'(3'H)-푸란]-3'-올 24 g을 얻었다. 융점 130℃.
b. (i) 테트라히드로푸란 150 ml 중의 (17β,3'S)-4',5'-디히드로-3-메톡시스피로[에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17,2'(3'H)-푸란]-3'-올 9 g의 용액을 -35℃에서 액상 암모니아 450 ml 중 리튬 4 g의 용액에 첨가하였다. 상기 온도에서 3 시간 동안 교반시킨 후, 에탄올 60 ml를 첨가하고 암모니아를 증발시켰다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에 농축시켰다. 이후, 디이소프로필 에테르로 분쇄시킨 후 (17β,3'S)-4',5'-디히드로-3-메톡시스피로[에스트라-2,5(10)-디엔-17,2'(3'H)-푸란]-3'-올 8.9 g을 얻었다.
(ii) 전술한 디엔 8.9 g을 메탄올 65 ml와 테트라히드로푸란 65 ml에 용해시켰다. 5℃에서 물 45 ml와 메탄올 22 ml 중 옥살산 4.6 g의 용액을 첨가하였다. 주위 온도에서 6 시간 동안 교반한 후에 혼합물을 얼음 냉각된 1% 탄산수소나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에 농축시켜 8.5 g의 미정제 (17β,3'S)-4',5'-디히드로 -3'-히드록시스피로[에스트르-5(10)-엔-17,2'(3'H)-푸란]-3'-온을 얻었다.
(iii) 상기 케톤 8.5 g을 피리딘 90 ml에 용해시켰다. 상기 용액에 0℃에서 15분 동안 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드 10 g을 분할 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후에 혼합물을 빙수 800 ml에 붓고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 2M 염산과 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발시킨 후에 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (17β,3'S)-4',5'-디히드로-3'-히드록시스피로[에스트라-4,9-디엔-17,2'(3'H)-푸란]-3'-온 4.7 g을 얻었다. 융점 180℃.
c. (i) (17β,3'S)-4',5'-디히드로-3'-히드록시스피로[에스트라-4,9-디엔-17,2'(3'H)-푸란]-3'-온 4.1 g, 디클로로메탄 30 ml, 에틸렌글리콜 30 ml, 트리에틸 오르토포르메이트 10 ml 및 파라-톨루엔설폰산 200 mg의 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반시켰다. 물과 탄산수소나트륨을 첨가하여 반응을 중지시키고, 층을 분리시킨 후 유기층을 물로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켜 미정제 (17β,3'S)-4',5'-디히드로-3'-히드록시스피로[에스트라-4,9-디엔 -17,2'(3'H)-푸란]-3-온 시클릭 1,2-에탄디일 아세탈 5.1 g을 얻었고, 이를 더이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
(ii) 상기 (i)에서 수득한 화합물 5.1 g, 톨루엔 200 ml, 시클로헥사논 36 ml 및 알루미늄 이소-프로폭사이드 3.6 g의 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트를 첨가하고 혼합물을 세이그네트(Seignette) 염의 75%(W/V) 용액으로 반복하여 세척하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시졌다. 용매를 감압하에 증발시킨 후에 크로마토그래피로 정제하여 (17β)-4',5'-디히드로스피로[에스트라-5(10),9(11)-디엔-17,2'(3'H)-푸란] -3,3'-디온시클릭 3-(1,2-에탄-디일 아세탈) 4 g을 얻었다. 융점 146℃.
d. 톨루엔 25 ml 중의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 3.09 g의 현탁액에 칼륨 t-부톡사이드 0.83g을 첨가하였다. 혼합물을 45분동안 환류시키로, 이어서 냉각시킨 후에, 톨루엔 2 ml 중의 상기 c(ii) 단계에서 얻은 아세탈 1.10 g의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 이어서 현탁액을 빙수에 부어, 톨루엔 층을 분리시키고, 염수로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (17α)-17,23-에폭시-19,24-디노르콜라-5(10),9(11),20-트리엔-3-온 시클릭 1,2-에탄디일 아세탈 0.95g을 얻었다. 융점 132℃.
e. (i) 디클로로메탄 25 ml 중의 아세탈 3.7 g의 용액에 탄산수소나트륨 5 g을 첨가하였다. 상기 혼합물에 -40℃에서 디클로로메탄 15 ml 중의 메타클로로퍼벤조산 2.5 g의 용액을 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 빙수에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 용액과 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 중간체인 5α,10α-에폭사이드 1.8 g을 얻었다. 별법으로, 상기 중간체인 5α,10α-에폭사이드는 독일 특허 제3722486호에 기술된 바와 같이30% H2O2/PhC(O)CF3를 사용하여 제조할 수도 있다.
(ii) 테트라히드로푸란 40 ml 중의 [4-(N,N-디메틸아미노)페닐]마그네슘 브로마이드(4-브로모-N,N-디메틸아닐린 4.4 g과 마그네슘 0.6 g으로부터 제조함)의 용액에 실온에서 염화 구리(I) 0.5 g을 첨가하였다. 이어서, 테트라히드로푸란 10 ml 중의 상기 e(i)에서 얻은 5α,10α-에폭사이드 1.8 g을 첨가하고, 30분 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 염화암모늄 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물로 세척한 후에, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켜 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 중간체인 (5α,11β,17α)-11-[(4-디메틸아미노)페닐]-17,23-에폭시-5-히드록시-19,24-디노르콜라-9,20-디엔-3-온 시클릭 1,2-에 탄디일 아세탈 1.4 g을 얻었다.
(iii) 70% 아세트산 15 ml 중의 상기 e(ii)에서 얻은 아세탈 1.4 g을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 탄산수소나트륨으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후에, 용매를 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (11β,17α)-11-[(4-디메틸아미노)페닐]-17,23-에폭시-19,24-디노르콜라-4,9,20-트리엔-3-온 0.9 g을 얻었다. 융점 168℃, [α]D 20= +125°(c=1.135, 디옥산).
실시예 12
실시예 11에 기술된 것과 유사한 방식으로 하기의 화합물들을 제조하였다:
(11β,17α)-17,23-에폭시-11-(4-에테닐페닐)-19,24-디노르콜라-4,9,20-트리엔-3-온. 융점 191℃, [α]D 20= +128°(c=0.94, 디옥산).
(11β,17α)-11-(4-아세틸페닐)-17,23-에폭시-19,24-디노르콜라-4,9,20-트리엔-3-온. 융점 126℃, [α]D 20= +82°(c=0.955, 디옥산).
(11β,17α)-17,23-에폭시-11-(4-메톡시페닐)-19,24-디노르콜라-4,9,20-트리엔-3-온. 융점 185℃.
(11β,17α)-17,23-에폭시-11-(4-메틸티오페닐)-19,24-디노르콜라-4,9,20-트리엔-3-온. 융점 186℃, [α]D 20= +121°(c=1.155, 디옥산).
(7β,11β,17α)-11-[(4-디메틸아미노)페닐]-17,23-에폭시-7-메틸-19,24-디노르콜라-4,9,20-트리엔-3-온. 융점 100℃, [α]D 20= +368°(c=1.02, 디옥산).
(6β,11β,17α)-11-[(4-디메틸아미노)페닐]-17,23-에폭시-6-메틸-19,24-디노르콜라-4,9,20-트리엔-3-온 융점 89℃, [α]D 20= +128°(c=1.03, 디옥산).
4-[(11β,17α)-17,23-에폭시-3-옥소-19,24-디노르콜라-4,9,20-트리엔-11-일]벤즈알데히드. 융점 187℃.
(11β,17α)-17,23-에폭시-11-[4-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)페닐]-19,24-디노르콜라-4,9,20-트리엔-3-온. 융점 240℃.
상기 2-옥사졸릴페닐 화합물을 50℃에서 70% 아세트산에 계속 노출시킨 후에, 4-[(11β,17α)-17,23-에폭시-3-옥소-19,24-디노르콜라-4,9,20-트리엔-11-일]-N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)벤즈아미드(융점 170℃)를 얻었다.
에틸 트리페닐포스포늄 브로마이드를 사용하여, (11β,17α)-11-[(4-디메틸아미노)페닐]-17,23-에폭시-19,24-디노르콜라-4,9,20-트리엔-3-온의 제조 방법과 유사한 방식으로 E-에틸리덴 및 Z-에틸리덴 유도체를 제조하였다. 크로마토그래피로 분리하여, (3'E,11β,17β)-11-[(4-디메틸아미노)페닐]-3'-에틸리덴-4',5'-디히드로스피로[에스트라-4,9-디엔-17,2'(3'H)-푸란]-3-온(융점 175℃, [α]D 20= + 128°(c=0.885, 디옥산)) 및 (3'Z,11β,17β)-11-[(4-디메틸아미노)페닐]-3'-에틸리덴 -4',5'-디히드로스피로[에스트라-4,9-디엔-17,2'(3'H)-푸란]-3-온(융점 172℃)을 얻었다.
(17α)-17,23-에폭시-19,24-디노르콜라-5(10),9(11),20-트리엔-3-온 시클릭 1,2-에탄디일 아세탈로부터 (11β,17α)-17,23-에폭시-11-에테닐-19,24-디노르콜라 -4,9,20-트리엔-3-온을 제조하였다. 생성된 화합물은 검(gum)이었다.
(11β,17α)-17,23-에폭시-11-[4-(1-히드록시에틸)페닐]-19,24-디노르콜라-4,9,20-트리엔-3-온. 이 생성물은 분리할 수 없는 1:1 에피머 혼합물이었다. 융점 200℃.
(11β,17α)-17,23-에폭시-11-(4-히드록시페닐)-19,24-디노르콜라-4,9,20- 트리엔-3-온. [α]D 20= +58°(c=0.5, 디클로로메탄).
실시예 13
피리딘 20 ml 중의 4-[(11β,17α)-17,23-에폭-3-옥소-19,24-디노르콜라-4,9,20-트리엔-11-일]벤즈알데히드(실시예 12) 870 mg 및 히드록실아민 염산염 142 mg의 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후에 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 4-[(11β,17α)-17,23-에폭시-3-옥소-19,24-디노르콜라 -4,9,20-트리엔-11-일]벤즈알데히드 옥심의 E/Z-이성질체 혼합물 750 mg을 얻었다. 융점 250℃.
실시예 14
실시예 13에서 얻은 욕심의 E/Z-이성질체 혼합물 300 mg을 아세트산 무수물 6 ml 중에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거한 후 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 4-[(11β,17α)-17,23-에폭시-3-옥소-19,24-디노르콜라-4,9,20-트리엔-11-일]벤조니트릴 230 mg을 얻었다. 융점 218℃
실시예 15
피리딘 6 ml 중에서 (11β,17α)-11-[(4-디메틸아미노)페닐]-17,23-에폭시-19,24-디노르콜라-4,9,20-트리엔-3-온(실시예 11) 350 mg과 히드록실아민 염산염 57 mg의 혼합물을 90℃에서 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 물에 붓고, 여과한 후 건조시켜 (3E/Z,11β,17α)-11-[(4-디메틸아미노)페닐] -17,23-에폭시-19,24-디노르콜라-4,9,20-트리엔-3-온 옥심의 2/1 혼합물 300 mg을 얻었다. 융점 148℃, [αD 20= +145°(c=1.22, 디옥산).
실시예 16
a. (5α,11β,17α)-17,23-에폭시-5-히드록시-11-[(4-메틸티오)페닐]-19, 24-디노르콜라-9,20-디엔-3-온 시클릭 1,2-에탄디일 아세탈[실시예 lle(ii)와 유사한 방식으로 제조함] 520 mg, 아세톤 5 ml 및 30% 과산화수소 0.1 ml로 이루어진 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 티오황산나트륨 용액 및 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에서 농축시켰다.
b. 상기 단계의 잔류물(515 mg)을 70% 아세트산 5 ml에 용해시키고, 3 시간 동안 50℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 탄산수소나트륨으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후에, 용액을 실리카겔을 통해 여과하여 (11β,17α)-17,23-에폭시-11-[(4-메틸설피닐)페닐]-19,24-디노르콜라-4,9,20-트리엔-3-온의 부분입체 이성질체 설폭사이드 혼합물 250 mg을 얻었다. 상기 부분입체 이성질체들을 크로마토그래피로 분리하는 것은 가능한 일이지만, 분리시키지 않았다. 융점 115℃.
실시예 17
(11β,17α)-11-[(4-디메틸아미노)페닐]-17,23-에폭시-19,24-디노르콜라-4,9,20-트리엔-3-온(실시예 11) 670 mg을 질소 대기하에서 에탄올 45 ml에 용해시켰다. 수소화붕소나트륨 210 mg을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고 아세트산을 pH 7이 될 때까지 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에서농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (3β,11β,17α)-11-[(4-디메틸아미노)페닐]-17,23-에폭시-19,24-디노르콜라-4,9,20-트리엔-3-올(융점 95℃, [α]D 20= +102°(c=0.525, 디옥산)) 및 (3α,11β,17α)-11-[(4-디메틸아미노)페닐]-17,23-에폭시-19,24-디노르콜라-4,9,20-트리엔-3-올을 얻었다. 융점 110℃, [α]D 20= +16°(c=0.5, 디옥산)
실시예 18
a. 메틸 알코올 5 ml 중의 (5α,11β,17α)-17,23-에폭시-5-히드록시-11-[(4-메틸설피닐)페닐]-19,24-디노르콜라-9,20-디엔-3-온 시클릭 1,2-에탄디일 아세탈의 부분입체 이성질체 혼합물(실시예 16a) 520 mg의 용액에, 5℃에서, 물 6 ml 중의 옥손 용액 615 mg을 첨가하였다. 이 혼합물을 상기 온도에서 3 시간 동안 교반시킨후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에서 농축시켰다.
b. 상기 단계 a의 잔류물(520 mg)을 70% 아세트산 5 ml에 용해시키고 50℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 탄산수소나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후에 용매를 제거하고 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (11β,17α)-17,23-에폭시-11-[4-(메틸설포닐)페닐]-19,24-디노르콜라-4,9,20-트리엔-3-온 510 mg을 얻었다. 융점 142℃.
실시예 19
상기 3β-알코올(실시예 17) 138 mg을 피리딘 0.5 ml에 용해시키고 아세트산 무수물 0.25 ml를 첨가하였다. 혼합물을 질소대기하에서 밤새 교반하고, 물에 부은 후에 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 농축시킨 다음 크로마토그래피로 정제하여 (3β,11β,17α)-11-[(4-디메틸아미노)페닐]-17,23-에폭시-19,24-디노르콜라-4,9,20-트리엔-3-올 아세테이트(에스테르) 100 mg을 얻었다. 융점 148℃.
실시예 20
a. 테트라히드로푸란 15 ml 중의 실시예 11e에서 얻은 에폭사이드 5 g의 용액을 0℃에서 디에틸 에테르 42 ml 중의 (2-브로모-5-메톡시벤질)마그네슘 클로라이드(마그네슘 1.15 g과 2-브로모-5-메톡시벤질 클로라이드 12.4 g으로부터 제조함)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 실시예 11e와 같은 처리 과정을 수행한 후, 크로마토 그래피로 정제하여 (17α)-19-[1-(2-브로모-5-메톡시)페닐]-17,23-에폭시-5-히드록시-24-노르콜-9(11)-엔-3-온 시클릭 1,2-에탄디일 아세탈 4.3 g을 얻었다.
b. 톨루엔 83 ml 중의 상기 아세탈 1 g, 트리-n-부틸틴 하이드리드 0.74 ml, 2,2'-아조비스(2-메틸-프로피오니트릴) 83 mg의 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 플루오르화칼륨 포화 용액 25 ml를 첨가하고, 1 시간 동안 계속 교반하였다. 층들을 분리시키고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합쳐서 물 및 염수로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증발시킨 후에 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 중간체인 (5α,11α,17α)-17,23-에폭시-9,11-디히드로-5-히드록시-6'-메톡시-4'H-나프토[3',2',1':10,9,11]-19,24-디노르콜-9(11),20-디엔-3-온 시클릭 1,2-에탄디일 아세탈 0.71 g을 얻었다. 융점 226℃.
c. 상기 아세탈 0.7 g을 아세톤 50 ml과 4M 염산 2.5 ml에 용해시킨 용액을 40℃에서 45분 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에 탄산수소나트륨을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거한 후 잔류물을 크로마토 그래피로 정제하여 (11α,17α)-17,23-에폭시-9,10-디히드로-6'-메톡시-4'H-나프토[3',2',1':10,9,11]-19,24-디노르콜라-4,9(11),20-트리엔-3-온 0.4 g을 얻었다. 융점 206℃.
실시예 21
상기 실시예 11d의 중간체는 (17β)-4',5'-디히드로스피로[에스트라-5(10), 9(11)-디엔-17,2'(3'H)-푸란]-3,3'-디온시클릭 3-(1,2-에탄디일 아세탈)을 트리 메틸 실릴메틸마그네슘 클로라이드로 처리한 후에 산 처리하므로써 제조할 수도 있다.
실시예 22
a. 실시예 20a에 기술된 것과 유사한 방식으로, (17α)-17,23-에폭시-5-히드록시-19-(3-메톡시페닐)-24-노르콜라-9(11), 20-디엔-3-온 시클릭 1,2-에탄디일 아세탈 1.1 g을 제조하였다. 융점 164℃.
b, 4M 염산 2.5 ml을 함유한 아세톤 50 ml 중의 상기 아세탈 1.1 g의 용액을40℃에서 2 시간동안 교반하였다. 실시예 20c에 기술된 바와 같은 처리 과정을 수행한 후, 크로마토그래피로 정제하여 (17α)-17,23-에폭시-19-(3-메톡시페닐)-24-노르콜라-4,9(11),20-트리엔-3-온 0.7 g을 얻었다. 융점 169℃.
실시예 23
상기 실시예 11c(ii)의 중간체는 공지된 에스트라-5(10),9(11)-디엔-3,17-디온시클릭 3-(1,2-에탄디일 아세탈)(A. 베랑저, D. 필리버트 및 G. 토이츄, Steroids 37(181), 361∼383)을 문헌 [D. 게인지 및 Ph. 매그너스, J. Am. Chem. Soc. 100(1978), 7747∼7748]에 기재된 것과 유사한 방식으로 전환시킴으로써 제조할 수도 있다.
(i) 테트라히드로푸란 48 ml 중의 n-부틸리튬(헥산 중의 1.6M 용액) 65 ml에 -78℃에서 1-메톡시-1,2-프로파디엔 9.3 ml을 첨가하였다. 상기 온도에서 45분 동안 교반시킨 후에 에스트라-5(10),9(11)-디엔-3,17-디온 시클릭 3-(1,2-에탄디일 아세탈) 10.6 g을 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 -40℃에서 30분 동안 교반시키고, 빙냉된 염화암모늄 용액에 부었다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 층을 분리시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨후, 용매를 감압하에서 제거하였다.
(ii) 미정제 1,2-프로파디엔을 t-부탄올 230 ml, 칼륨 t-부톡사이드 3.75 g 및 디시클로헥사노-18-크라운-6 0.3 g과 혼합하였다. 8 시간 동안 환류시킨 후에, 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (17β)-3'-메톡시스피로[에스트라-5(10),9(11)-디엔-17,2'(5'H)-푸란]-3-온 시클릭 1,2-에탄디일 아세탈 9.1 g을 얻었다.
(iii) 상기 엔을 에테르를 아세톤 70 ml에 용해시키고 1M 염산 용액을 pH가 2가 될 때까지 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 교반시킨 후에, 탄산수소나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 제거한 후에, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (17β)-4',5'-디히드로-스피로[에스트라-5(10),9(11)-디엔-17,2'(3'H)-푸란]-3,3'-디온 시클릭 3-(1,2-에탄디일 아세탈) 6.4 g을 얻었다.
실시예 24
a. 디클로로메탄 17 ml중의 (17α)-19-[1-(2-브로모-5-메톡시)페닐]- 17,23-에폭시-5-히드록시-24-노르콜라-9(11),20-디엔-3-온 시클릭 1,2-에탄디일 아세탈(실시예 20a) 1.2 g의 용액에 물 4.6 ml 중의 탄산수소나트륨 123 mg 용액과 m-클로로퍼벤조산 400 mg을 첨가하였다. 1.5시간동안 교반시킨 후에 혼합물을 실시예 11e(i)에 기술된 것과 같이 처리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 중간체인 9α,11α-에폭사이드 880 mg을 얻었다.
b. 상기 에폭사이드 880 mg, 메틸마그네슘요오다이드(디에틸 에테르 9 ml 중의 마그네슘 220 mg과 요오드화메틸 0.9 ml로부터 제조함) 및 n-부틸리튬(헥산 중의 1.6M 용액) 17.5 ml의 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반시켰다. 실시예 11e(ii)에 기술된 것과 동일한 절차를 수행하여 미정제 9-히드록시 3-아세탈 유도체를 얻었고, 이를 4M 염산 2.5 ml를 함유한 아세톤 50 ml에 용해시켰다. 40℃에서45분 동안 교반시킨 후에 혼합물을 실시예 20c에 기술된 바와 같이 처리하여 크로마토그래피로 정제한 후 (9α,11α,17α)-17,23-에폭시-9,11-디히드로-9-히드록시-6'-메톡시-4'H-나프토[3',2',1':10,9,11]-19,24-디노르콜라-4,9(11),20-트리엔-3-온 50 mg을 얻었다. [α]D 20= -6°(c=1.0, 디옥산).
실시예 25
실시예 11d의 중간체는 에스트라-5(10),9(11)-디엔-3,17-디온 시클릭 3-(1,2-에탄디일 아세탈)을 4-클로로-2-리티오-1-부텐과 반응시키는 1 단계로 제조할 수도 있다.
실시예 26
a. 테트라히드로푸란 21 ml 중의 1-메톡시-1,2-프로파디엔 1.5 ml의 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬(헥산중의 1.6M 용액) 10.2 ml를 첨가하였다. 45분 동안 교반시킨 후에, (11β)-11-(4-메톡시페닐)-에스트르-5-엔-3,17-디온 시클릭 3-(1,2-에탄디일 아세탈)(독일 특허 제4018167호에 기술되어 있음) 2.2 g을 첨가하고, -78℃에서 1 시간 동안 교반하고, -30℃에서 45분 동안 교반시켰다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트를 첨가하여 층을 분리시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 제거하였다.
b. 상기 미정제 1,2-프로파디엔을 t-부탄올 75 ml, 칼륨 t-부톡사이드 0.65 g 및 디시클로헥사노-18-크라운-6 0.3 g과 혼합하였다. 16 시간 동안 환류시킨 후에, 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (11β,17β)-3'-메톡시-11-(4-메톡시페닐)스피로-[에스트르[5]엔-17,2'(5'H)-푸란]-3-온 시클릭1,2-에탄디일 아세탈 2.5 g을 얻었다.
c. 디클로로메탄 15 ml 중의 실리카겔 7.5 g과 옥살산 포화 수용액 0.75 ml의 교반 현탁액에 상기 메틸 엔올에테르 2.5 g을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반시킨 후에 혼합물을 여과하고 실리카겔을 5% 메탄올을 함유한 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과액을 탄산수소나트륨 용액과 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 크로마토그래피로 정제하여 (11β,17β)-4',5'-디히드로-11-(4-메톡시페닐)스피로[에스트르[5]엔-17,2'-(3'H)-푸란]-3,3'-디온 시클릭 3-(1,2-에탄디일 아세탈) 2.1 g을 얻었다. 융점 175℃.
d. 톨루엔 15 ml 중의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 1.6 g의 현탁액에 칼륨 t-부톡사이드 0.43 g을 첨가하였다. 혼합물을 45분 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 후에, 톨루엔 10 ml 중의 상기 아세탈(실시예 26c) 1.4 g의 용액을 첨가하고, 45분 동안 환류시켰다. 현탁액을 빙수에 붓고, 톨루엔 층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (11β,17α)-17,23-에폭시-11-(4-메톡시페닐)-19,24-디노르콜라-5,20-디엔-3-온 시클릭 1,2-에탄디일 아세탈 1 g을 얻었다. 융점 179℃.
e. 상기 아세탈 1 g, 아세톤 50 ml 및 4M 염산 2.5 ml의 혼합물을 40℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 탄산수소나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시킨후에, 크로마토그래피로 정제하여 (11β,17α)-17,23-에폭시-11-(4-메톡시페닐)-19,24-디노르콜라-4,20-디엔-3-온 0.8 g을 얻었다. 융점 185.5℃.
실시예 27
실시예 26에 기술된 것과 유사한 방식으로, (11β)-11-[(4-디메틸아미노) 페닐]-에스트르-5-엔-3,17-디온 시클릭 3-(1,2-에탄디일 아세탈)로부터 (11β,17α)-11-[(4-디메틸아미노)페닐]-17,23-에폭시-19,24-디노르콜라-4,20-디엔-3-온을 제조하였다. [α]D 20= +25°(c=1.025, 디옥산).
(11β)-11(4-메톡시페닐)-에스트라-5,15-디엔-3,17-디온 시클릭 3-(1,2- 에탄디일 아세탈)(독일 특히 제4042004호)로부터 (11β,17α)-17,23-에폭시-11-(4-메톡시 페닐)-19,24-디노르콜라-4,15,20-트리엔-3-온을 제조하였다. 융점 166℃.
(11β,17β)-4',5'-디히드로-11-(4-메톡시페닐)스피로[에스트르-5-엔-17,2'(3'H)-푸란]-3,3'-디온 시클릭 3-(1,2-에탄디일 아세탈)(실시예 26c)로부터 에틸 트리페닐포스포늄 요오다이드로 처리한 후 크로마토그래피로 분리시켜, (11β,17β,3'E)-3'-에틸리덴-4",5'-디히디로-11-(4-메톡시페닐)스피로[에스트르-4-엔-17,2'(3'H)-푸란]-3-온(융점 184℃) 및 (11β,17β,3'Z)-3'-에틸리덴-4',5'-디히드로-11-(4-메톡시페닐)스피로[에스트르-4-엔-17,2'(3'H)-푸란]-3-온(융점 174℃)를 얻었다.
실시예 28
a. 실시예 26d의 아세탈 1.4 g, 나트륨 티오메톡사이드 0.84 g 및 N,N-디메틸 포름아미드 10 ml의 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 실시예 11e에 기술된 바와 같이 처리한 후, 크로마토그래피로 정제하여 (11β,17α)-17,23-에폭시-11-(4-히드록시페닐)-19,24-디노르콜라-5,20-디엔-3-온 시클릭 1,2-에탄디일 아세탈 1 g을 수득하였다. 융점 222℃.
b. 아세톤 50 ml과 4M 염산 2.5 ml 중의 상기 아세탈 1 g의 용액을 40℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. 냉각시킨 후에 탄산수소나트륨을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (11β,17α)-17,23-에폭시-11-(4-히드록시페닐)-19,24-디노르콜라-4,20-디엔-3-온 0.75 g을 얻었다. 융점 149℃.
실시예 29
a. 디클로로메탄 120 ml 중에 용해된 상기 실시예 28a의 아세탈 5.46 g과 트리에틸아민 2.1 ml의 용액에 0℃에서 트리플루오로 메탄설폰산 무수물 2.3 ml를 첨가하였다. 상기 온도에서 30분 교반시킨 후에, 혼합물을 탄산수소나트륨 용액에 붓고, 층들을 분리시킨 후, 유기층을 물과 염수로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증발시키고, 크로마토 그래로 정제하여 4-[(11β,17α)- 17,23-에폭시-3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-19,24-디노르콜라-5,20-디엔-11-일]페놀트리플루오로메탄 설포네이트 6.8 g을 얻었다. 융점 198℃.
b. N,N-디메틸포름아미드 28 ml 중의 상기 a 단계에서 얻은 트리플레이트 2.2 g과 염화리튬 0.3 g의 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(O) 0.22 g과 (1-에톡시비닐)트리부틸틴 1.3 ml를첨가하고 혼합물을 3 시간 동안 환류 시켰다. 냉각시킨 후에, 현탁액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 충분히 세척하였다. 여과액을 염수로 처리하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거하여 미정제 아세탈 1.4 g을 얻었고, 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
c. 상기 아세탈 1.4 g, 아세톤 70 ml 및 4M 염산 3.5 ml의 혼합물을 40℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. 실시예 11e에 기술된 바와 같이 처리하고, 크로마토그래피로 정제하여 (11β,17α)-11-(4-아세틸페닐)-17,23-에폭시-19,24-디노르콜라-4,20-디엔-3-온 1 g을 얻었다. 융점 223℃.
실시예 30
a. 디옥산 75 ml 중의 실시예 29a에서 얻은 트리플레이트 2.2 g 및 염화리튬 0.48 g의 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 0.22 g 및 비스(트리부틸)틴 5.6 ml를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 4-브로모벤조니트릴 6.75 g을 첨가하고 24 시간 동안 계속 환류시켰다. 혼합물을 염수에 붓고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 4'-[(11β,17α)-17,23-에폭시-3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-19,24-디노르콜라-5,20-디엔-11일]-1,1'-비페닐-4-카르보니트릴 1.3 g을 얻었다.
b. 아세톤 65 ml 중의 상기 니트릴 1.3 g과 4M 염산 3.25 ml의 혼합물을 40℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. 실시예 11e에 기술된 바와 같이 처리하고, 크로마토그래피로 정제하여 4'-[(11β,17α)-17,23-에폭시-3-옥소-19,24-디노르콜라-4,20 -디엔-11-일]-1,1'-비페닐-4-카르보니트릴 0.7 g을 얻었다 융점 177℃.
실시예 31
a. 실시예 29a에서 얻은 트리플레이트 2.2 g, 톨루엔 32 ml, 에탄올 15 ml, 디에틸(3-피리딜)보레이트 0.59 g, 염화리튬 0.4 g, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 0.27 g 및 2M 탄산나트륨 수용액 6 ml의 혼합물을 2.5 시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 에틸 아세테이트와 염수를 첨가하고 층들을 분리시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (11β,17α)-17,23-에폭시-11-[4-(3-피리디닐)페닐]-19,24-디노르콜라-5,20-디엔-3-온 시클릭 1,2-에탄디일 아세탈 2 g을 얻었다.
b. 상기 아세탈 2 g, 아세톤 100 ml 및 4M 염산 5 ml의 혼합물을 40℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. 실시예 11e에 기술된 바와 같이 처리하여 (11β,17α)-17,23-에폭시-11-[4-(3-피리디닐)페닐]-19,24-디노르콜라-4,20-디엔-3-온 1 g을 얻었다. 융점 255℃.
실시예 32
a. (11β,17α)-17,23-에폭시-11-(4-메톡시페닐)-19,24-디노르콜라-4,20-디엔-3-온(실시예 26e) 1.2 g, 테트라히드로푸란 30 ml, 트리메틸 오르토포르메이트 0.4 ml 및 메탄올 3.3 ml의 혼합물에 0℃에서 보론 트리플루오라이드 에테레이트0.6 ml를 첨가하였다. 상기 온도에서 6 시간 동안 교반시킨 후에, 피리딘을 첨가하고 혼합물을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 메틸디엔올에테르 1 g을 얻었다.
b. 아세토니트릴 10 ml 중의 상기 메틸 디엔을 에테르 1 g의 용액에 팔라듐(II) 아세테이트 800 mg을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반시킨후에 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세척한 후에, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (11β,17α)-17,23-에폭시-11-(4-메톡시페닐)-19,24-디노르콜라-4,6,20-트리엔-3-온 350 mg을 얻었다. 융점 225℃.
실시예 33
a. 0℃에서 피리딘 0.1 ml를 함유한 디클로로메탄 10 ml 중의 상기 실시예 26d에서 얻은 아세탈 1 g의 용액에 헥사클로로 아세톤 0.1 ml를 첨가한 후에 30% 과산화수소 1 ml를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 7 일 동안 교반시켰다. 이 기간 후에, 물과 디클로로메탄올 첨가하고, 층들을 분리시키고, 유기층을 티오황산나트륨 용액과 물로 세척하였다. 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 중간체인 5α,6α-에폭사이드 0.53 g을 얻었다. 융점 223℃.
b. -20℃에서 테트라히드로푸란 3 ml에 용해된 상기 에폭사이드 0.53 g의 용액에 메틸 염화마그네슘 용액(테트라히드로푸란 중의 3M) 4.7 ml를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반시키고, 빙냉된 염화암모늄 용액에 서서히 부은후에 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후에 감압하에서 용매를 제거하였다. 미정제 (5α,6β,11β,17α)-17,23-에폭시-5-히드록시-11-(4-메톡시페닐)-6-메틸-19,24-디노르콜라-20-엔-3-온 시클릭 1,2-에탄디일 아세탈(0.55 g)을 더이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
c. 상기 아세탈 0.2 g, 4 M 염산 0.5 ml 및 아세톤 10 ml로 이루어진 혼합물을 40℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. 실시예 26e에 기술된 바와 같이 처리하고, 크로마토그래피로 정제하여 (6α,11β,17α)-17,23-에폭시-11-(4-메톡시페닐)-6-메틸-19,24-디노르콜라-4,20-디엔-3-온 0.12 g을 얻었다. 융점 209℃.
d. 상기 단계 b의 아세탈 0.3 g, 아세톤 15 ml 및 4 M 염산 1.5 ml의 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 실시예 26e 에 기술된 바와 같이 처리하고, 크로마토그래피로 정제하여 (5α,6β,11β,17α)-17,23-에폭시-5-히드록시-11-(4-메톡시페닐)-6-메틸-19,24-디노르콜-20-엔-3-온 0.25 g을 얻었다.
e. 상기 단계 d의 5-히드록시 유도체 0.15 g, 에탄올 6 ml 및 0.1 M 수산화나트륨 0.3 ml의 혼합물을 실온에서 4.5 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 용액을 염화암모늄 포화용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 크로마토그래피로 정제하여(6β,11β,17α)-17,23-에폭시-11-(메톡시페닐)-6-메틸-19,24-디노르콜라-4,20-디엔-3-온 0.08 g을 얻었다. 융점 201℃.
실시예 34
(17α)-17,24-에폭시-13-에틸-18,19-디노르콜라-4,20-디엔-3-온을 3-에톡시-13-에틸고나-3,5-디엔-17-온으로부터 다음과 같이 제조하였다.
a. 무수 에테르 340 ml 중의 2-브로모-5-트리메틸실릴옥시-1-펜텐 20.2 g의 용액을 -78℃로 냉각시키고, t-부틸리튬 용액(펜탄 중의 1.7 M) 100 ml를 적가하였다. 15분 후에, 상기 스테로이드 21.35 g을 첨가하고, 이어서 혼합물을 2 시간에 걸쳐 0℃로 가온시켰다. 그 후에, 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 추출물을 합쳐서 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨후 감압하에 농축시켜 소정의 (17α)-3-에톡시-13-에틸-24-트리메틸실릴옥시-18,19-디노르콜라-3,5,20-트리엔-17-올 28.9 g(88%)을 얻었고, 이를 더이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
b. 상기 알콕 28.9 g을 아세톤 1100 ml, 물 11 ml 및 진한 염산 11 ml의 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 이어서 중탄산나트륨 용액을 첨가하고 감압하에 아세톤을 제거하였다. 잔류물을 에테르로 3회 추출하였고, 추출물을 합쳐서 중탄산염 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (17α)-13-에틸-17,24-디히드록시-18,19-디노르콜라- 4,20-디엔-3-온 7.86 g (33%)을 얻었다.
c. 무수 디클로로메탄 18 ml에 상기 단계 b에서 얻은 디올 3.27 g과 s-콜리딘 5.8 ml의 용액에 메탄설포닐 클로라이드 1.05 ml를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 3회 추출한 후, 추출물을 합쳐서 물(4회) 및 염수로 세척한 후 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하고, 잔류물은 s-콜리딘 5.8ml와 무수 톨루엔 40 ml이 혼합물에 용해시켰다. 이 용액을 1시간 동안 환류시킨 후, 물에 부었다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 합쳐서 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨후, 용매를 증발시키고, 남은 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (17α)-17,24-에폭시-13-에틸-18,19-디노르콜라-4,20-디엔-3-온 2.1 g (67%)을 얻었다. 융점 167.1℃ [α]D 20= -34.8°(c = 1.0, 클로로포름).
실시예 35
실시예 34에 기술된 것과 유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다. 3-에톡시에스트라-3,5-디엔-17-온으로부터 (17α)-17,24-에폭시-19-노르콜라-4,20-디엔-3-온을 제조하였다. 융점 170.5℃, [α]D 20= -31°(c = 1.0, 클로로포름).
11-메틸렌에스트르-4-엔-3,17-디온 3-시클릭 1,2-에탄디일 아세탈로부터 (17α)-17,24-에폭시-11-메틸렌-19-노르콜라-4,20-디엔-3-온을 제조하였다. 융점 177.1℃. [α]D 20= +86°(c = 1.0, 클로로포름).
11-메틸렌에스트라-4,15-디엔-3,17-디온 3-시클릭 1,2-에탄디일 아세탈로 부터 (17α)-17,24-에폭시-11-메틸렌-19-노르콜라-4,15,20-트리엔-3-온을 제조하였다. 융점 194.5℃. [α]D 20= +2.8°(c = 1.0, 클로로포름).
(11β)-11-메틸에스트르-4-엔-3,17-디온-3-시클릭 1,2-에탄디일 아세탈로부터 (11β,17α)-17,24-에폭시-11-메틸-19-노르콜라-4,20-디엔-3-온을 제조하였다.융점 200℃ [α]D 20= +4.4°(c = 1.0, 클로로포름).
(11β)-11-(4-메톡시페닐)에스트르-5-엔-3,17-디온 시클릭 3-(1,2-에탄디일 아세탈)로부터 (11β,17α)-17,24-에폭시-11-(4-메톡시페닐)-19-노르콜라-4,20- 디엔-3-온을 제조하였다. 융점 169℃.
실시예 36
a. 에스트라-5(10),9(11)-디엔-3,17-디온 시클릭 3-(1,2-에탄디일 아세탈) [A. 베랑저 등, Steroids 37(1981), 361∼383] 44 g으로부터 실시예 34a에 기술된 바와 같이 (17α)-17-히드록시-24-트리메틸실릴옥시-19-노르콜라-5(10),9(11),20-트리엔-3-온 시클릭 1,2-에탄디일 아세탈을 제조하였다.
b. 상기 단계 a의 미정제 생성물을 테트라히드로푸란 500 ml에 용해시키고, 테트라히드로푸란 250 ml 중의 플루오르화칼륨 22 g과 18-크라운-6 2.6 g의 현탁액에 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반시킨 후에, 물과 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층들을 분리시키고, 유기층을 염수로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시켰다. 진공하에서 농축시킨 다음 크로마토그래피로 정제하여 에스트라-5(10),9(11) -디엔-3,17-디온 시클릭 3-(1,2-에탄디일 아세탈) 21 g 및 (17α)-17,24-디히드록시-19-노르콜라-5(10),9(11),20-트리엔-3-온 3-시클릭 1,2-에탄디일 아세탈 25 g을 얻었다.
c. 0℃에서, 디클로로메탄 107 ml와 피리딘 54 ml 중에 용해된 (17α)-17,24-디히드록시-19-노르콜라-5(10),9(11),20-트리엔-3-온 시클릭 1,2-에탄디일아세탈 25 g의 용액에 메탄설포닐 클로라이드 6.4 ml를 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 용액에 붓고, 아틸아세테이트를 첨가하고 층들을 분리시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 미정제 (17α)-17-디히드록시-24-메탄설포닐옥시-19-노르콜라-5(10),9(11),20-트리엔-3-온 시클릭 1,2-에탄디일 아세탈 35 g을 얻었다.
d. 상기 미정제 메실레이트 35 g을 톨루엔 275ml와 콜리딘 40 ml에 용해시키고 용액을 2 시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트를 첨가하여 층을 분리시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 진공하에서 농축시킨 후에, 크로마토그래피로 정제하여 (17α)-17,24-에폭시-19-노르콜라-5(10),9(11),20-트리엔-3-온 시클릭 1,2-에탄디일 아세탈 15 g을 얻었다.
e. 상기 아세탈 3.8 g, 피리딘 0.3 ml, α,α,α-트리플루오로 아세토페논 1 ml, 디클로로메탄 57 ml 및 30% 과산화수소 13.5 ml의 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반시켰다. 이어서 디클로로메탄과 물을 첨가하여 층을 분리시키고, 유기층을 티오황산나트륨 용액과 물로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 중간체인 5α,10α-에폭사이드 3 g을 얻었다.
f. 테트라히드로푸란 6 ml 중의 [(4-디메틸아미노)페닐]마그네슘 브로마이드 (4-브로모-N,N-디메틸아닐린 1.5 g과 마그네슘 185 mg으로부터 제조함)의 용액에염화구리(I) 21 mg을 실온에서 첨가하였다. 이어서 테트라히드로푸란 5 ml 중의 상기 실시예 34e에서 얻은 5α,10α-에폭사이드 623 mg을 첨가하고, 1 시간 동안 계속 교반시켰다. 혼합물을 염화암모늄 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물로 세척한 후에, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 중간체인 (5α,11β,17α)-11-[4-(디메틸아미노)페닐]-17,24-에폭시-5-히드록시 -19-노르콜라-9,20-디엔-3-온 시클릭 1,2-에탄디일 아세탈 727 mg을 얻었다. 융점 179℃.
g. 70% 아세트산 50ml 중에 용해된 실시예 34f의 아세탈 562 mg을 50℃ 로 1 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 탄산수소나트륨으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후에, 용매를 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (11β,17α)-11-[4-(디메틸아미노)페닐]-17,24-에폭시-19-노르콜라-4,9,20-트리엔-3-온 447 mg을 얻었다. 융점 158℃.
실시예 37
실시예 36 에 기술된 것과 유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다.
(11β,17α)-17,24-에폭시-11-(4-메톡시페닐)-19-노르콜라-4,9,20-트리엔-3-온. 융점 116℃.
(11β,17α)-11-(4-아세틸페닐)-17,24-에폭시-19-노르콜라-4,9,20-트리엔-3-온. 융점 154℃.
(11β,17α)-17,24-에폭시-11-(4-메틸티로페닐)-19-노르콜라-4,9,20-트리엔-3-온. 융점 153℃.
(11β,17α)-17,24-에폭시-11-[4-메틸에틸)페닐]-19-노르콜라-4,9,20-트리엔-3-온. 융점 130℃.

Claims (5)

  1. 하기 일반식1로 표시되는 스피로메틸렌 고리가 하기 일반식2로 표시되는 스테로이드 골격의 17번 탄소 원자에 결합된 것인 스테로이드 유도체 또는 이의 약학적 허용염:
    일반식1
    일반식2
    상기 식에서,
    Ra및 Rb는 각각 수소, 메틸 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되고,
    m은 1 또는 2이며,
    별표(*)는 스테로이드의 17번 탄소 원자 또는 호모스테로이드의 17α탄소 원자인 스피로메틸렌 고리의 2번 탄소 원자를 나타내며,
    n은 0 또는 1이고,
    X는 CHR1또는 하나의 결합이며,
    R1은 H, CH3, CN, OH, O 아실, F, 스피로시클로프로필이거나, R2또는 R10과 함께 CH2, CF2또는 OC(CH3)2O를 형성하거나, 또는 R11과 함께 CH2O를 형성하고,
    R2는 H, 알킬, CH2OH, CN, OH, O 아실, F, 스피로시클로프로필이거나, R1또는 R3와 함께 R1및 R3각각의 정의에서 나타낸 기들이거나, 혹은 R10과 함께 CH2이거나, 또는 R2'과 함께 = CH-R (이때, R은 H, OH, O 알킬 또는 O 아실)이고,
    R2'은 H, 알킬 또는 CN 이거나, R2와 함께 R2의 정의에서 나타낸 기들이고,
    R3는 H2, O, NOH, NO 알킬, NO 아실, (H, OH), (H, O 아실), (O, O 알킬), (H, O 시클로알킬) 또는 1-피롤리디닐이거나, X가 하나의 결합일 때 (O, 알키닐) 이거나, R2및 R3는 스테로이드 골격의 C2및 C3와 함께 하기 옥사졸또는 디아졸을 형성하며,
    R4는 H, 알킬, 할로겐, CN, N3, OH, 페닐메틸, 페닐티오메틸, 메틸티오 또는 알킬카르보닐티오이고,
    R5는 H 또는 OH이며,
    R6및 R7중 하나는 H, 알킬, CF3, CH2F, OH, 할로겐, CN, O 알킬, O 아실, S 아실, CH2OH, NO2, COO 알킬, OSO2알킬 또는 스피로시클로프로필이고, 다른 하나는 H이거나, 또는 R6는 R7과 함께 CH2, CF2, O, CHClCHCl이거나, R6는 R6'과 함께 CH2(R7이 H인 경우)이거나, R7은 R7'과 함께 CH2또는 CF2(R6이 H인 경우)이고,
    R6'은 H이거나, R6가 알킬일 때 H 또는 알킬이거나, R6가 할로겐일 때, H 또는 할로겐이거나, R6와 함께 R6의 정의에서 나타낸 기들이거나, R6및 R7이 함께 CF2일 때 H 또는 F이며,
    R7'은 H이거나, R7이 알킬일 때 H 또는 알킬이거나, R7이 할로겐일 때 H 또는 할로겐이거나, R7과 함께 R7의 정의에서 나타낸 기들이고,
    R8은 H 또는 CH3이며,
    R9는 H, 할로겐, OH 또는 메틸이거나, R10과 함께 CH2또는 O이고,
    R10은 H, 알킬, 할로겐으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, OH, OOH, OO 아실, O 알킬, O 알키닐, 아미노, 알킬로 치환된 아미노, NH 아실, 아미노메틸, 알킬로 치환된 아미노메틸, CHO, COOH, COO 알킬, CH2OH, CH2O 아실, CH2CH2OH 이거나, R1, R9또는 R11과 함께 R1, R9및 R11각각의 정의에서 나타낸 기들이거나, 스테로이드 골격의 C10, C9, C11및 R11(이때, R11은 아릴 또는 헤테로아릴임)과 함께 6원고리이며,
    R11은 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐에틸, 아릴에티닐, 헤테로아릴에티닐, 할로겐으로 치환된 알킬, 알킬로 치환된 아미노알킬, 할로겐, CH2OCH3, OH, OOH, O 알킬, O 아실, SH, S 알킬, N3, Si(CH3)2, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, R11은 R11'과 함께 CH2, CF2또는 CHF이거나, R10과 함께 OC=0 또는 OCHF이거나, R1과 함께 OCH2이거나, R13과 함께 OCH2또는 CH2CH2CH2이고,
    R11'은 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐에틸, 아릴에티닐, 헤테로아릴에티닐, 할로겐으로 치환된 알킬, 알킬로 치환된 아미노알킬, 할로겐, CH2OCH3, OH, OOH, O 알킬, O 아실, SH, S 알킬, N3, Si(CH3)2, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, R11'은 R11과 함께 R11의 정의에서 나타낸 기들이거나, R13과 함께 CH2CH2CH2(R11이 H인 경우)이며,
    R13은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 플루오르로 치환된 알킬, 페닐 또는 시클로알킬이거나, R13은 R11, R11' 또는 R16과 함께 CH2CH2CH2이고,
    R15및 R16중 하나는 H, OH, O 알킬, O 아실, 할로겐, 알킬 또는 스피로시클로프로필이고, 다른 하나는 H이거나, R15는 R16과 함께 CH2또는 CClF이고,
    R15'은 H이거나, R15와 함께 CH2또는 F2(R16이 H인 경우)이고,
    R16'은 H이거나, R16과 함께 CH2또는 F2(R15가 H인 경우)이며,
    꼬불 꼬불한 선은 α결합 또는 β결합을 나타내고,
    점선은 최대 4개의 임의의 비인접 결합을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    n은 0이고,
    X는 CHR1이며,
    R1, R2, R2', R4, R5, R6', R7', R8, R9, R15' 및 R16'은 H이고,
    R3은 H2, O, (H,OH), NOH이며,
    R6및 R7은 H이거나, R6및 R7중 하나는 H이고 다른 하나는 CH3이거나, R6는 R7과 함께 CH2이고,
    R10은 H 또는 CH3이거나, R1과 함께 CH2이며,
    R11은 H, 알킬, 비닐, 에티닐, 페닐에티닐, 페닐(4 위치에 CN, 아실, 알킬티오, 알콕시알킬, 아미노 또는 알킬로 치환된 아미노, 또는 아미노 또는 알킬로 치환된 아미노의 N-옥사이드로 치환된 것임)이거나, 또는 R11은 R11'과 함께 CH2, CF2또는 CHF이고,
    R11'은 H, 알킬, 비닐, 에티닐, 페닐에티닐, 페닐(4 위치에 CN, 아실, 알콕시알킬, 아미노 또는 알킬로 치환된 아미노, 또는 아미노 또는 알킬로 치환된 아미노의 N-옥사이드로 치환된 것임)이거나, 또는 R11과 함께 CH2, CF2또는 CHF이며,
    R13은 알킬이고,
    R15및 R16은 각각 H이거나, 함께 CH2이며,
    13 결합은 β이고 14 결합은 α이며,
    스테로이드 골격의 위치 4-5; 4-5, 8-9; 4-5, 9-10; 4-5, 15-16; 5-10: 3-4; 또는 4-5, 6-7은 부가 결합을 가질 수 있는 스테로이드 유도체.
  3. 제1항에 있어서,
    n은 0이며,
    X는 CHR1이고,
    R1, R2, R2', R4, R5, R6', R7', R8, R9, R10, R13', R15, R15', R16및 R16'은 H이며,
    R3은 H2, O, (H,OH) 또는 NOH이고,
    R6및 R7은 H이거나, R6및 R7중 하나는 H이고 다른 하나는 CH3이거나, R6는 R7과 함께 CH2이며,
    R11은 H, CH3, CH2=CH 또는 페닐[4 위치가 디메틸아미노, 비닐, 아세틸, 메톡시, 메틸티오, 옥사졸, CN, CHO, CHNOH 또는 CONR'R"(R' 및 R"는 각각 H, 알킬 또는 히드록시로 치환된 알킬임)로 치환된 것임]이거나, R11은 R11'과 함께 CH2, CHF 또는 CF2이고,
    R11'은 H이거나, R11과 함께 CH2, CHF 또는 CF2이며,
    R13은 CH3, C2H5또는 C3H7이고, 13 결합은 β이고 14 결합은 α이며,
    스테로이드 골격의 위치 4-5; 4-5, 8-9; 4-5, 9-10: 4-5, 15-16; 5-10; 3-4; 또는 4-5, 6-7은 부가 결합을 가질 수 있는 스테로이드 유도체.
  4. 제1항에 있어서,
    n은 0이고,
    X는 CHR1이며,
    R1, R2, R2', R4, R5, R6, R6', R7, R7', R8, R9, R10, R11', R13', R15, R15' R16및 R16'은 H이고,
    R3은 O이며,
    R11은 p-디메틸아미노로 치환된 페닐, p-아세틸로 치환된 페닐 또는 p-메틸티오로 치환된 페닐이고,
    13 결합은 β이고 14 결합은 α이며,
    스테로이드 골격의 위치 4-5; 4-5, 15-16; 또는 4-5, 9-10는 부가 결합을 갖는 스테로이드 유도체.
  5. 임의의 17-케토 스테로이드(이것의 반응성 치환체는 반응기를 보호하기 위한 통상의 방식으로 보호된 것임)를, a) 알킬 OCLi=C=CH2(이때, 알킬은 저급 알킬임)로 처리하고, 얻어진 17-알레닐 유도체를 염기로 적당한 용매내 에서 처리하거나 질산은으로 처리하여 푸란 고리의 알킬에놀 에테르[이 때, 푸란 고리의 2번 탄소 원자는 스테로이드 골격의 17번 탄소 원자(또는 호모스테로이드의 17α탄소 원자)임]를 얻고, 그 후에 산 처리를 하여 푸란-3-온 고리[2번 탄소 원자가 스테로이드 골격의 17번 탄소 원자(또는 호모스테로이드의 17α탄소 원자)임]를 생성시키고, 필요에 따라 절단된 기를 재보호시킨 후에, W-CH RaRb(이때, Ra및 Rb는 각각 수소, 메틸 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되고, W는 비티히(유사) 반응 또는 피터슨 반응에 적합한 기임)와 비티히 반응, 비티히-호르너 반응 또는 유사 반응을 수행하거나,
    b) RaRbC=CLi-CH2-CH2-CH2-OSi(알킬)3(이때, Ra, Rb및 알킬은 상기에서 정의한 바와 같음)로 처리한 후에, 산 가수분해하여 17,24-디히드록시-스테로이드를 생성시키고, 그 후에 24-히드록시기는 이탈기로 전환시키고,
    고리를 폐환시켜 17-스피로에테르 유도체를 생성시키고,
    상기 a) 또는 b) 반응 후에 잔존 보호기가 존재하면 이들을 제거하고, 얻어진 화합물을 약학적 허용임으로 임의 전환시키므로써, 제1항 내지 제5항 중 어느하나의 항에 따른 스테로이드 유도체를 제조하는 방법.
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