CN1054133C - 17－螺亚甲基甾族化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种其甾族骨架在第17碳原子处与下式表示的螺亚甲基环结合的甾族化合物衍生物(式中Ra和Rb各选自氢、甲基和卤原子；m为1或2；星号表示螺亚甲基环的第2碳原子，也就是该甾族化合物的第17碳原子(或高甾化合物骨架的17α碳原子)。该类甾族化合物具有促孕或抗孕作用。

Description

17-螺亚甲基甾族化合物
本发明涉及17-螺亚甲基甾族化合物，其制备方法、含有这类化合物的药物组合物，其在避孕方面的应用以及其在制造药剂方面的应用。
许多促孕和抗孕的甾族化合物已为人们所知。现发现，在这些化合物中引入一个新的17-取代基能便其活性得到显著的改善。发现这一原理既适用于促孕甾族化合物，也适用于抗孕甾族化合物，例如与具有传统的17β-羟基-17α-乙炔基取代基的甾族化合物相比即如此。
本发明涉及这样一种甾族化合物衍生物，即其第17碳原子(或高甾化合物骨架的17α碳原子)为下式表示的螺亚甲基环的第二碳原子：
Figure C9310847000071
式中Ra和Rb各选自氢、甲基和卤原子；m为1或2；星号表示该螺亚甲基环的第1碳原子，也就是上述甾族化合物的第17碳原子(或高甾化合物骨架的17α碳原子)。
更准确地说，本发明人要求保护的是具有下式表示的甾族骨架的甾族化合物衍生物或其药用盐：
Figure C9310847000081
式中
n为0或1；
X为CHR，或一键；
R1为H、CH3、CN、OH、O-酰基、F、螺环丙基，或者连同R，或R10为CH2、CF3或OC(CH3)2O，或者连同R11为CH2O；
R2为H、烷基、CH2OH、CN、OH、O酰基、F、螺环丙基，或者连同R1或R3为R1和R3的定义中分别指出的基，或者连同R10为CR2，或者连同R2′为＝CH-R(其中R为H、OH、O烷基或O酰基)；
R2′为H、烷基或CN，或者连同R2为R2的定义中所指出的基；
R3为H2、O、NOH、NO-烷基、NO-酰基、(H，OH)、(H，O-酰基)、(O，O-烷基)、(H，O-环烷基)或1-吡咯烷基，或者当X为-键时为(O，炔基)，或者R2和R3连同甾族骨架的C2和C3一起形成噁唑：或二唑：
Figure C9310847000092
R4为氢、烷基、卤原子、CN、N3、OH、苯基甲基、苯硫基甲基、甲硫基或烷基羰硫基；
R5为H或OH；
R6和R7之中，有一个为H、烷基、CF3、CH2F、OH、卤原子、CN、O烷基、O酰基、S酰基、CH2OH、NO2、COO烷基、OSO2烷基或螺环丙基，而另一个则为H，或者R6连同R7为CH2、CF2、O、CHClCHCl或者当R7为H时R6连同R6′为CH2，或者当R6为H时R7连同R7′为CH2或CF2；
R6′为H，或者当R6为烷基时为H或烷基，或者当R6为卤原子时为H或卤原子，或者连同R6为R6的定义中所指出的基，或者当R6连同R7为CF2时为H或F；
R7′为H，或者当R7为烷基时为H或烷基，或者当R7为卤原子时为H或卤原子，或者连同R7为R7的定义中所指出的基；
R8为H或CH2；
R9为H、卤原子、OH或甲基，或者连同R10为CH2或O；
R10为H、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、卤原子、OHOOH、OO酰基、O烷基、O炔基、氨基、烷基取代的氨基、NH酰基、氨甲基、烷基取代的氨甲基、CHO、COOH、COO烷基、CH2OH、CH2O酰基、CH2CH2OH2或者连同R1、R9或R11为R1、R9和R11的定义中分别指出的基，或者连同甾族化合物骨架的C10、C9、C11和R11(当R11为芳基或杂芳基时)为一个六原子环；
R11为氢、烷基、环烷基、链烯基、炔基、苯基乙基、芳基乙炔基、杂芳基乙炔基、卤代烷基、烷基取代的氨基烷基、卤原子、CH2OCH3、OH、OOH、O烷基、O酰基、SH、S烷基、N3、Si(CH3)2芳基或杂芳基，或者R11连同R11′为CH2、CF2或CHF，或者连同R10为OC＝O或OCHF，或者连同R1为OCH2，或者连同R13为OCH2或CH2CH2CH2；
R11′为氢、烷基、环烷基、链烯基、炔基、苯基乙基、芳基乙炔基、杂芳基乙炔基、卤代烷基、烷基取代的氨基烷基、卤原子、CH2OCH3、OH、OOH、O烷基、O酰基、SH、S烷基、N3、Si(CH3)2、芳基或杂芳基，或者R11′连同R11为R11定义中所指出的基，或者当R11为H时连同R13为CH2CH2CH2；
R13为氢、烷基、链烯基、炔基、氟代烷基、苯基或环烷基，或者R13连同R11、R11′或R15为CH2CH2CH2；
R15和R16之中有一个为H、OH、O烷基、O酰基、卤原子、烷基或螺环丙基，而另一个则为H；或者R15连同R16为CH2或CClF；
R15′为氢，或者当R16为H时连同R15为CH2或F2；
R16′为氢，或者当R15为H时连同R16为CH2或F2；扭曲线代表-α键或β键；虚线代表不超过4个的可选择的不相邻键。
本发明优选的甾族化合物衍生物具有上述结构，式中：
n为0；
X为CHR1；
R1、R2、R2′、R4、R5、R6′、R7′、R8、R9、R15′和R16′均为H；
R3为H2、O、(H、OH)、NOH；
R6和R7为H，或者R6和R7之中有一个为H，而另一个则为CH3，或者R5连同R7为CH2；
R10为H或CH3，或者连同R1为CH2；
R11为H；烷基；乙烯基；乙炔基；苯基乙炔基；苯环上的4-位被CN、酰基、烷硫基、烷氧基烷基、氨基或烷基取代的氨基、或该氨基或烷基取代的氨基的氮氧化物取代的苯基；或者R11连同R11′为CH2、CF2或CHF；
R11′为氢、烷基、乙烯基；乙炔基、苯基乙炔基；苯环上的4-位被CN、酰基、烷氧基烷基、氨基或烷基取代的氨基、或该氨基成烷基取代的氨基的氮氧化物取代的苯基；或者R11′连同R11为CH2、CF2或CHF；
R13为烷基；
R15和R16各为H或二者一起合为CH2；
13键为β键，而14键则为α键；且
该甾族化合物骨架在下列位置上还可以再有一键：即4-5位4-5、8-9位，4-5，9-10位；4-5，15-16位；5-10位；3-4位；或4-5，6-7位。
本发明更优选的甾族化合物衍生物具有上述甾族结构，式中：
Ra和Rb各选自氢、甲基和卤原子(最好为氯)；
n为0；
X为CHR1；
R1、R2、R2′、R4、R5、R6′、R7′、R8、R9、R10、R13′、R15、R15′、R16和R16′均为H；
R3为H2、O、(H，OH)或NOH；
R6和R7均为H，或者其中之一为H，而另一个则为CH3或者R6连同R7为CH2；
R11为H、CH3、CH2＝CH、或苯环上的4-位被二甲基氨基、乙烯基、乙酰基、甲氧基、甲硫基、噁唑、CN、CHO、CHNOH或CONR′ R″(R′和R″各为H、烷基或羟基取代的烷基)取代的苯基，或者R11连同R11′′为CH2、CHF或CF2；
R11′为H，或者连同R11为CH2、CHF′或CF2；
R13为CH3、C2H5或C3H7；13键为β键，而14键则为α键；而且在甾族化合物骨架的下列位置还可以再有一键：即4-5位；4-5，8-9位；4-5，9-10位；4-5，15-16位；5-10位；3-4位；或4-5，6-7位。
本发明最优选的甾族化合物衍生物为式中：
n为0；
X为CHR1；
R1、R2、R2′、R4、R5、R6、R6′、R7、R7′、R8、R9、R10、R11′、R13′、R15、R15′、R16和R16′均为H；
R3为0；
R11为含对-二甲基氨基、对-乙酰基或对-甲硫基取代基的苯基；13键为β键，而14键则为α键；且甾族化合物骨架的4-5位，4-5、15-16位或4-5、9-10位还再有一键。
术语烷基是指碳原子数为1～8的含支链或不含支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等。优选的是含1～4个碳原子的烷基，最好是甲基。
术语酰基是指由烷基羧酸衍生的酰基，烷基部分的含义同上。
术语链烯基是指碳原子数为2～6的含支链或不含支链的链烯基。优选的是含2～4个碳原子的链烯基，例如乙烯基。
术语炔基是指碳原子数为2～6的含支链或不含支链的炔基。优选的是含2～4个碳原子的炔基，例如乙炔基和1-丙炔基。
术语环烷基是指含3～8个碳原子的环烷基，例如环丙基、环戊基和环己基。
术语卤原子是指氟、氯、溴或碘，最好是氯。
术语芳基是指象苯基和萘基那样的芳基。杂芳基是杂芳香基，例如吡啶基、嘧啶基、噻吩基或与杂芳香基缩合的非杂芳香族化合物。用于本发明的甾族化合物的定义中的芳基、杂芳基和苯基可以如前面的定义中所述被烷基、O烷基、卤原子、酰基和OH取代。11-苯基也可以被氨基、烷基取代的氨基(最好是二甲基氨基)或该氨基或烷基取代的氨基的氮氧化物、乙烯基、甲硫基、噁唑、CN、CHO、CHNOH、CONR′ R″(R′和R″各为H、烷基或羟基取代的烷基)取代。该噁唑也可以是烷基取代的噁唑。
第一代口服活性孕激素为诺塞甾酮及其衍生物(美国专利2,744,122)。这些第一代孕激素含有-17α-乙炔基取代基，除了3-酮-Δ4，5外无其他取代基。这些化合物的孕激素活性和雄激素活性都较低，选择性也差。如诺基甾酮乙酸酯和异炔诺酮这样的衍生物具有很低的雌激素活性和较低的SHBG亲合力。
第二代孕激素还含有-18-甲基取代基。这一系列孕激素的最恰当的代表为左旋18-甲基炔诺酮(比利时专利623,844)，它具有较好的孕激素活性，但雄激素活性也提高。因此，与第一代孕激素相比，其选择性并没有真正改善。第二代孕激素不具有雌激素活性，有少许糖皮质激素活性和较高的SHBG亲合力。
第三代化合物另外还含有两个取代基。最值得注意的代表是含有一个11-亚甲基的脱氧炔诺酮(美国专利3,927,046)和含有一个Δ15，16双键的甲地妊娠素(美国专利4,081,537)。这些化合物具有较好的选择性，因为它们的孕激素活性提高了，而其雄激素活性则与左旋18-甲基炔诺酮相同或有所降低。除孕激素活性外，这些化合物还有至少一种其他激素活性，例如糖皮质激素活性、抗盐皮质激素活性或雌激素活性。
本发明的孕激素化合物属第四代孕激素，它们具有纯孕激素特征，无显著的雄激素活性或其他激素特性。大多数化合物无糖皮质激素活性，但某些m为2的化合物具有较弱的糖皮质激素活性。本发明的化合物与孕激素的受体有非常好的亲合力。
第一代抗孕激素是弱活性化合物，例如RMI 12,936(荷兰专利7302540)和R-2323(甲地炔诺酮(Gestrinone)；美国专利3,478,067)。第二代化合物具有高抗孕激素活性，其中最重要的化合物为RU486(Mifepristone；美国专利4,386,085)。这些化合物的特征是含有一个11-芳基(通常为含有一个对-二甲基氨基取代基的苯基)和一个17α-1-丙炔基。
第三代抗孕激素化合物另外还有一个取代基，多数为一个6-甲基或7-甲基2有时有一个17螺醚基。其例子为Org31710(美国专利4,871,724)和Org31806(美国专利4,921,845)。这些化合物的抗糖皮质激素活性减弱。
本发明的抗孕激素化合物属第四代抗孕激素，它们具有纯抗孕激素特征，无其他显著的激素活性。这些化合物与孕激素受体有极强的亲合力。
本发明的甾族化合物是新一代促孕和抗孕甾族化合物，与孕激素受体有更好的亲合力和(或)改善的选择性。这些改善的性能使病人服用这些化合物后能取得更好的疗效。
本发明的促孕和抗孕甾族化合物可以用作避孕药。它们还具有孕激素和抗孕激素的正常作用，例如用于处治月经失调和由激素而引起的肿瘤。
本发明的m为1的甾族化合物可以用例如D.Gange和Ph，Magnus的方法(见J.Am.Chem.Soc.100(1978)，7747-7748)，用(烷基)OCLi＝C＝CH2(其中的烷基为低级烷基，最好是甲基)处理任何17-酮甾族化合物(其活性取代基用一般保护活性基的方法进行保护)来进行制备。用在一适当的溶剂(例如叔丁醇)中的碱(最好是叔丁醇钾)或用硝酸银处理所得的17-丙二烯基衍生物，以获得呋喃环的烷基烯醇醚，其第2碳原子为甾族化合物骨架的第17碳原子(或高甾化合物的17α碳原子)。用酸处理该化合物后获得呋喃-3-酮环，其第2碳原子为甾族化合物骨架的第17碳原子(或高甾化合物的17α碳原子)。必要时可将反应时分裂的基团再进行保护，然后与W-CHRaRb〔式中Ra和Rb的含义如前所述，W为适合于维第希(Wittig)反应(或类似反应)或Peterson反应的基，例如三甲基正膦基或三苯基正膦基，如(C6H5)3(卤原子)PCHRaRb或Peterson试剂(CH3)3Si(Mg卤化物)(CHRaRb)〕进行Wittig、Wittig-Horner或类似的反应，此后如果还留有保护基则将其除去，并可根据需要将所得的化合物转化成药用盐。
本发明的m为2的甾族化合物的制备方法是用戊烯醇衍生物RaRbC＝CLi-CH2-CH2-CH2-OSi(烷基)3处理任何17-酮甾族化合物(其中别的活性取代基用一般保护活性基的方法进行保护，该戊烯醇衍生物式中的Ra、Rb和烷基的含义如前所述，该衍生物是用技术上已知的方法由相应的2-溴-5-羟基-1-戊烯衍生物制得，而后者则用例如M.Mori等人的方法(见J.Org.Chem.48,4058(1983)制得)，接着进行酸解以生成17，24-二羟基-甾族化合物，然后使24-羟基转化成离去基团，例如用甲磺酰氯处理使其转化成甲磺酰化物(mesylate)，再在例如甲苯中与碱(例如S-可力丁)一起加热使其闭环而成为17-螺醚衍生物，此后如果还留有保护基则将其除去，并可根据需要将所得的化合物转化成药用盐。
这些新型化合物可以以药用盐的形式从反应混合物中分离出来。这些药用盐也可以通过用有机酸或无机酸(例如HCl、HBr、HI、H2SO4、H3PO4、醋酸、丙酸、乙醇酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸和抗坏血酸)处理游离碱而获得。
本发明的化合物可肠内给药或肠外给药，用于人时其日剂量宜为0.00025～10毫克/公斤体重。与适用于药物的助剂混合后〔例如可参考标准参考材料-Gennaro等人的Remington′sPharmaceutical Sciences(18版)，MackPublishing Company，1990，特别是其第8部分：Pharmaceutical Preparations and TheirManufacture)〕，该化合物可压缩成固体剂量单元，例如丸剂、片剂或制成胶囊或栓剂。借助适用于药物的液体，也可将该化合物制成溶液、悬浮液、乳液等形式的注射制剂或制成喷雾药(例如鼻喷雾药)使用。为了制成剂量单元(例如片剂)，可使用传统的添加剂，例如填料、着色剂、聚合物粘合剂等。总的来说，任何可用于药物的添加剂，只要它不会干扰活性化合物的功能，均可使用。
可以与本发明的组合物一起给药的合适载体有乳糖、淀粉、纤维素等或其混合物，其用量要适当。
下面用实施例对本发明作进一步的说明。实施例1
由已知的(17β)-4′，5′-二氢螺-〔雄(甾)-4-烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3，3′-二酮〔见D.Gange和Ph.Magnus，J.Am.Chem.Soc.100，7747-7748(1978)〕制备(17α)-17，23-环氧-24-降胆-4，20-二烯-3-酮，其方法如下：
(i)将6.64克上述二酮在氮气氛下溶于13.5毫升无水乙醇中。使该反应混合物在冰浴中冷却，并添加7毫升原甲酸三乙酯和70毫克对甲苯磺酸，然后将该反应混合物在0℃下搅拌5小时。此后添加2毫升三乙胺和4毫升水，使反应停止。滤出生成的沉淀，获得6.7克(93％)(17β)-3-乙氧基-4′5′-三氢螺〔雄(甾)-3，5-二烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3′-酮晶体。
(ii)在氮气氛下将70克溴化甲基三苯鏻加入由18.7克叔丁醇钾和290毫升甲苯组成的悬浮液中。使该混合物回流45分钟，然后冷却，加6.7克上述二烯酮，使混合物回流2.5小时。接着将该混合物倒入冰水中，分离出甲苯层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。用色谱法处理残余物，获得3.53克(53％)纯(17α)-17，23-环氧-3-乙氧基-24-降胆-3，5，20-三烯。
(iii)将3.53克上述三烯溶于36毫升二氯甲烷中。往此溶液中加入3.6毫升6N盐酸，并将所得混合物剧烈搅拌1.5小时。然后将该反应混合物倒入360毫升冰水中，分离出有机层，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，用醋酸乙酯进行再结晶后获得2.46克(75％)(17α)-17，23-环氧-24-降胆-4，20-二烯-3-酮。M.P.127.2℃，〔α〕D 20＝+10.5°(C＝0.99，氯仿)。实施例2
按与实施例1相同的方法制得下列化合物：
由(17β)-4′，5′-二氢螺〔雌(甾)-4-烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3，3′-二酮制得(17α)-17，23-环氧-19，24-二降胆-4，20-二烯-3酮。M.P.130.3℃，〔α〕D 20＝-47.4°(C＝0.95，氯仿)。
由(17′β)-13′-乙基-4，5-二氢螺〔呋喃-2(3H)，17′-甾〔4〕烯〕-3，3′-二酮制得(17α)-17，23-环氧-13-乙基-18，19，24-三降胆-4，20-二烯-3酮。M.P.135，0℃。〔α〕D 20＝-63.9°(C＝1.04，氯仿)。
由(17β)-4′，5′-二氢-11-亚甲基螺〔雌(甾)-4-烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3，3′-二酮制得(17α)-17，23-环氧-11-亚甲基-19，24-二降胆-4，20-二烯-3-酮。M.P.176.5℃，〔α〕D 20＝+64.3°(C＝1.0氯仿)。
由(17′β)-13′-乙基-4，5-二氢-11′-亚甲基螺〔呋喃-2(3H)，17′-甾〔4〕烯〕-3，3′-二酮制得(17α)-17，23-环氧-13-乙基-11-亚甲基-18，19，24-三降胆-4，20-二烯-3-酮。M.P.173.5℃，〔α〕D 20＝+50.7°(C＝1.02氯仿)。
由(17β)-4′，5′-二氢螺〔雌(甾)-4，9-二烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3，3′-二酮制得(17α)-17，23-环氧-19，24-二降胆-4，9，20-三烯-3-酮。所得的无定形固体在136℃下熔化，其〔α〕D 20＝-280°(C＝1.0，二噁烷)。
由(17β)-4′，5′-二氢螺〔雌(甾)-4，15-二烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3，3′-二酮制得(17α)-17，23-环氧-19，24-二降胆-4，15，20-三烯-3-酮。M.P.137℃，〔α〕D 20＝-194.8-194.8°(C＝1.0，氯仿)。
由(17′β)-13′-乙基-4，5-二氢螺-〔呋喃-2(3H)，17′-甾-4，15-二烯〕-3，3′-二酮制得(17α)-17，23-环氧-13-乙基-18，19，24-三降胆-4，15，20-三烯-3-酮。M.P.136.4℃，〔α〕D 20＝-194.2°(C＝0.99，氯仿)。
由(6α，17β)-4′，5′-二氢-6-甲基螺-〔雌(甾)-4-烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3，3′-二酮制得(6α，17d)-17，23-环氧-6-甲基-19，24-二降胆-4，20-二烯-3-酮。M.P.105.9℃，〔α〕D 20＝-89.8°(C＝1.035，二噁烷)。
由(7α，17β)-4′，5′-二氢-7-甲基螺-〔雌(甾)-5(10)-烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3，3′-二酮制得(7α，17α)-17，23-环氧-7-甲基-19，24-二降胆-5(10)，20-二烯-3-酮。将中间体小心进行水解(用草酸水溶液)，生成所需的无定形固体产物。〔α〕D 20＝+61.4°(C＝0.975，氯仿)。
由(7α，17β)-4′，5′-二氢-7-甲基螺-〔雌(甾)-5(10)-烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3，3′-二酮制得(7α，17α)-17，23-环氧-7-甲基-19，24-二降胆-4，20-二烯-3-酮。使中间体在比前面的反应更为剧烈的条件下进行水解(用盐酸的丙酮溶液)而生成所需产物。M.P.127.6℃，〔α〕D 20＝-20.5°(C＝1.0，氯仿)。
由(11β，17β)-4′，5′-二氢-11-甲基螺-〔雌(甾)-4-烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3，3′-二酮制得(11β，17α)-17，23-环氧-11-甲基-19，24-二降胆-3，20-二烯-4-酮。M.P.181℃，〔α〕D 20＝-14.6°(C＝1.0，氯仿)。
通过用溴化乙基三苯鏻处理中间体(17β)-3-乙氧基-4′，5′-二氢螺〔雌(甾)-3，5-二烯-17，2′((3′H)-呋喃〕-3′-酮，由(17β)-4′，5′-二氢螺-〔雌(甾)-4-烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3，3′-二酮制得(3′E，17β)-3′-亚乙基-4′，5′-二氢螺〔雌(甾)-4-烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3-酮，M，P，143.6℃，〔α〕D 20＝-32.0(C＝1.0，氯仿)。
通过用氯化氯甲基三苯鏻处理中间体(17β)-3-乙氧基-4′，5′-二氢螺〔雌(甾)-3，5-二烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3′-酮，由(17β)-4′，5′-二氢螺〔雌(甾)-4-烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3，3′-二酮制得(17a，21E)-21-氯-17，23-环氧-19，24-二降胆-4，20-二烯-3-酮。M.P.156.8℃，〔α〕D 20＝-16.8°(C＝0.5，氯仿)。
由(17β)-4′，5′-二氢-11-亚甲基螺〔雌(甾)-4-烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3，3′-二酮制得(17α)-17，23-环氧-11-亚甲基-19，24-二降胆-4，15，20-三烯-3-酮。M.P.183.7℃,〔α〕D 20＝-82.7°(C＝1.0，氯仿)。实施例3
如实施例1(ii)所述，通过与溴化甲基三苯鏻进行反应，由(17′β)-13′-乙基-4，5-二氢-11′-亚甲基螺〔呋喃-2(3H)，17′-甾-4-烯〕-3-酮直接制得(17α)-17，23-环氧-13-乙基-11-亚甲基-18，19，24-三降胆-4，20-二烯。M.P.138.4℃，〔α〕D 20＝+10.4°(C＝0.99，氯仿)。实施例4
用类似于实施例3的方法制得以下化合物：
由(5′α，17′β)-13′-乙基-4，5-二氢-11′-亚甲基螺〔呋喃-2(3H)，17′-甾-3-烯〕-3-酮制得(5α，17α)-17，23-环氧-13-乙基-11-亚甲基-18，19，24-三降胆-3，20-二烯。M.P.136.8℃，〔α〕D 20＝+8.50°(C＝1.02氯仿)。
由(17β)-4′，5′-二氢-11-亚甲基螺〔雌(甾-4-烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3′-酮制得(17α)-17，23-环氧-11-亚甲基-19，24-二降胆-4，20-二烯。M.P.106.6℃，〔α〕D 20＝+29.9°(C＝1.0，氯仿)。
由(17β)-4′，5′-二氢-11-亚甲基螺〔雌(甾)-4-烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3′-酮和溴化乙基三甲基鏻制得(3′E，17β)-3′-亚乙基-4′，5′-二氢-11-亚甲基-螺〔雌(甾)-4-烯-1，7，2′(3′H)-呋喃〕。M.P.139.8℃，〔α〕D 20＝+38.8°(C＝1.0，氯仿)。实施例5
用下述方法制得E-〔(17β)-4′，5′-二氢-3-氧螺〔雌(甾)-4-烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3′-亚基〕乙腈：
(i)在-40℃下将0.58毫升乙腈加入由1.2克二异丙基酰胺锂与30毫升甲苯组成的悬浮液中。在-20℃下将该混合物搅拌20分钟，然后冷却至-50℃，并将358毫克(17β)-3-乙氧基-4′，5′-二氢螺〔雌(甾)-3，5-二烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3-酮。使混合物的温度回升至-10℃，20分钟后将其倒入氯化铵饱和溶液中。分离出有机层，用盐水清洗，用硫酸铝干燥，并在减压下浓缩。将残余物溶于由5毫升丙酮和3毫升0.1N盐酸组成的混合物中，在室温下搅拌2小时，然后分配在水和醋酸乙酯之中。用硫酸镁干燥有机层并在减压下浓缩。用色谱法处理残余物，获得200毫克(54％)(3′S，17β)-4′，5′-二氢-3′-羟基-3-氧螺-〔雌(甾)-4-烯-17，2′(3′H)呋喃〕-3′-乙腈。
(ii)将200毫克上述腈溶于10毫升无水吡啶中，并添加0.07毫升磷酰氯。使该反应混合物回流30分钟，冷却后倒入冰水中。用2N盐酸使该混合物酸化，并用醋酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤萃取液，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。残余物用色谱法处理，得到90毫克(47％)E-〔(17β)-4′，5′-二氢-3-氧螺〔雌(甾)-4-烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3′-亚基〕乙腈，M.P.193.5℃。实施例6
由已知的(17β)-3-甲氧基螺〔雌(甾)-1，3，5(10)-三烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3′-酮(见D.Gange和Ph.Magnus，J.Am.Chem.Soc.100，7746-7747(1978))制备(17α)-17，23-环氧-19，24-二降胆-5(10)，20-二烯-3-酮，其方法如下：
(i)如实施例1所述，将上述三烯酮转化成(17α)-3-甲氧基-17，23-环氧-19，24-二降胆-1，3，5(10)，20-四烯
(ii)将5克上述四烯溶于350毫升四氢呋喃中，并往该溶液加入由4.3克锂溶于430毫升氨而得并保持-33℃的溶液中。在该温度下保持4小时后，将50毫升乙醇慢慢加入，并使氨蒸发。将残余物分配在水和二氯甲烷中，用水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。用乙醇使其再结晶后得到2.12克(17α)-3-甲氧基-17，23-环氧-19，24-二降胆-2，5(10)，20-三烯。
(iii)使2.12克上述三烯悬浮在155毫升甲醇中，往此悬浮液中加入由2.33克草酸和30毫升水组成的溶液。使该混合物在室温下搅拌过夜，然后加入乙醚。分离出醚层，用碳酸氢钠饱和溶液洗涤三次，用水洗涤一次，然后用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。用色谱法处理残余物，得到0.7克所需的三烯酮，它是一种无定形固体。〔α〕D 20＝+84°(C＝0.935，氯仿)。实施例7
由(17α)-17，23-环氧-19，24-二降胆-4，20-二烯-3-酮制得(17α)-17，23-环氧-19-24-二降胆-4，20-二烯-3-酮肟，其方法如下：将-种0.7克盐酸胺、0.56克氢氧化钾和0.44克原料酮于50毫升乙醇中而得的混合物回流过夜。接着，减压除去溶剂，并将残余物分配在水和二氯甲烷之中。用硫酸钠干燥有机层，并在减压下浓缩，用二异丙醚进行再结晶后生成0.23克由E肟和z肟按3∶1比例组成的混合物。M.P.269.5℃，〔α〕D 20＝+43.6°(C＝0.975，氯仿)。实施例8
由(17α)-17，23-环氧-19，24-二降胆-4，20-二烯-3-酮制备(3β，17α)-17，23-环氧-19，24-二降胆-4，20-二烯-3-醇。其方法如下：在氮气氛下将0.65克上述酮溶于10毫升甲醇中。加80毫克硼氢化钠，将混合物在室温下搅拌1.5小时。然后使该反应混合物分配在水和二氯甲烷之中。用0.1N盐酸和盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，生成0.62克粗产物，然后再用醋酸乙酯使其再结晶便可获得上述醇。M.P.132.3℃，〔α〕D 20＝-58.9°(C＝1.36，氯仿)。用柱色谱法可从上述反应的母液中获得(3α，17α)-17，23-环氧-19，24-二降胆-4，20-二烯-3-醇无定形固体。〔α〕D 20＝+11.0°(C＝1.14，氯仿)。实施例9
由上述(3β，17α)-17，23-环氧-19，24-二降胆-4，20-二烯-3-醇制备(3β，17α)-17，23-环氧-19，24-二降胆-4，20-二烯-3-醇醋酸酯，其方法如下：将0.81克上述醇溶于4毫升吡啶中，并添加1毫升醋酸酐。在氮气氛下将该混合物搅拌过夜，然后与甲苯共蒸发三次。使残余物分配在水和二氯甲烷中，用硫酸钠干燥分配在二氯甲烷中的那部分，并在减压下浓缩。用醋酸乙酯使残余物再结晶，生成0.55克上述酯。M.P.177.7℃,〔α〕D 20＝-96.6°(c＝1.02，氯仿)。实施例10
实施例1～9所述的化合物还可以用另外的方法制备：例如可以用三甲基硅甲基镁氯化物处理(17β)-3-乙氧基-4′，5′-二氢螺〔雄(甾)-3，5-二烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3′-酮，接着进行酸处理，从而使其转化成(17α)-17，23-环氧-24-降胆-4，20-二烯-3-酮。该方法不仅产生所需的烯烃，而且可使易于酸化的保护基水解。为了使3′-羰基能进行选择性的转变，如果甾族化合物环的C-3处有酮，也可以用技术上已知的其他保护基(例如乙缩醛或酮缩硫醇)对其进行保护。此外，(17α)-17，23-环氧-3-乙氧基-24-降胆-3，5，20-三烯可以通过用4-氯-2-锂-1-丁烯处理3-乙氧基雄(甾)-3，5-二烯-17酮而直接制得(例如见E.Piers和V.Karunaratne，Tehahedron 45，1089-1104(1989))。最后，通过使一种在其20-位或21-位处含有一合适的离去基团的(17α，20ξ)-17，23-环氧-24-降胆烷前体进行消去反应，也能将20-21双键引入胆(甾)烷体系中。实施例11
a.在一由25.6克(17β)-4′，5′-二氢-3-甲氧基螺〔雌(甾)-1，3，5(10)-三烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3′-酮(见D.Gange和Ph.Nagnus，J.Am.Chem.Soc.，100(1978)，7746-7747)溶于200毫升乙醇和200毫升甲苯而得的溶液中加入2.85克硼氢化钠，并将该混合物在室温下搅拌16小时。加醋酸使pH达到7，接着加水，并用甲苯萃取混合物。在减压下除去溶剂，生成粗醇，用甲醇使其结晶，获得24克(17β，3′S)-4′，5′-二氢-3-甲氧基-螺〔雌(甾)-1，3，5(10)-三烯-17，2′，(3′H)-呋喃〕-3′-醇。M.P.130℃。
b.(i)将一种由9克(17β，3′S)-4′，5′-二氢-3-甲氧基螺〔雌(甾)-1，3，5(10)-三烯-17，2′，(3′H)-呋喃〕-3′-醇溶于150毫升四氢呋喃而得的溶液加到一种温度为-33℃的、由4克锂溶于450毫升液氨而得的溶液中。在该温度下搅拌3小时后，加60毫升乙醇，并让氨蒸发。将残余物分配在水和醋酸乙酯之中。用盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥并在减压下浓缩，用二异丙醚研制后生成8.9克(17β，3′S)-4′，5′-二氢-3-甲氧基螺〔雌(甾)-2，5(10)-二烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3′-醇。
(ii)将8.9克上述二烯醇溶于65毫升甲醇和65毫升四氢呋喃中。在5℃下，将一种由4.6克草酸溶于45毫升水和22毫升甲醇而得的溶液加入。在室温下搅拌6小时后，将该混合物倒入冰冷的1％碳酸氢钠溶液中并用醋酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩，得到8.5克(17β3′S)-4′，5′-二氢-3′-羟基螺〔雌(甾)-5(10)-烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3-酮粗产物。
(iii)将8.5克上述酮溶于90毫升吡啶中。在0℃下在15分钟内将10克三溴化苯基三甲铵分批添加到该溶液中。在室温下搅拌3小时后，将该混合物倒入800毫升冰水中，并用醋酸乙酯萃取产物。用2M盐酸和盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥。溶剂蒸发后用色谱法处理残余物，生成4.7克(17β，3′S)-4′，5′-二氢-3′-羟基螺〔雌(甾)-4，9-二烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3-酮。M.P.180℃。
c.(i)将-种由4.1克(17β，3′S)-4′，5′-二氢-3′-羟基螺〔雌(甾)-4，9-二烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3-酮、30毫升二氯甲烷、30毫升1，2-亚乙基二醇、10毫升原甲酸三乙酯和200毫克对甲苯磺酸组成的混合物在室温下搅拌2小时。添加水和碳酸氢钠，使反应停止，然后分层并用水洗涤有机层。由硫酸镁干燥并在减压下浓缩后，获得5.1克(17β，3′S)-4′，5′-二氢-3′-羟基螺〔雌(甾)-4，9-二烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3-酮环1，2-乙二醇缩醛(1，2-ethanediylacetal)粗产品，它未经净化便用于下步反应。
(ii)将5.1克上述化合物与200毫升甲苯、36毫升环己酮和3.6克异丙醇铝的混合物回流3小时。待其冷却至室温后，将醋酸乙酯加入，并反复用75％W/V酒石酸钾钠((Seignette salt)溶液洗涤混合物。用水和盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥。硅减压下蒸发溶剂，接着用色谱法处理，获得4克(17β)-4′，5′-二氢-螺〔雌(甾)-5(10)，9(11)-二烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3，3′-二酮环3-(1，2-乙二醇缩醛)，M.P.146℃。
d.在由3.09克溴化甲基三苯鏻和25毫升甲苯组成的悬浮液中加入0.83克叔丁醇钾。将该混合物回流45分钟，冷却后将由1.10克c(ii)的缩醛溶于2毫升甲苯而得的溶液加入，并将混合物回流1小时。接着将悬浮液倒入冰水中，分离出甲苯层，用盐水洗涤。用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。用色谱法处理残余物，获得0.95克(17α)-17，23-环氧-19，24-二降胆-5(10)，9(11)，20-三烯-3-酮环1，2-乙二醇缩醛。M.P.132℃。
e.(i)在由3.7克d的缩醛溶于25毫升二氯甲烷而得的溶液中加入5克碳酸氢钠。在-40℃下将一种由2.5克间-氯过苯甲酸溶于15毫升二氯甲烷而得的溶液加入该混合物中。在0℃下搅拌30分钟后，将该混合物倒入冰水中并用二氯甲烷萃取。用碳酸氧钠溶液和水洗涤有机层。然后用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。用色谱法处理残余物，得到1.8克5α，10α-环氧化物中间体。也可以用德国专利DE3722486中所述的30％ H2O2/PbC(O)CF3来制备5α，10α-环氧化物中间体。
(ii)在室温下往由〔4-(N，N-二甲基氨基)苯基〕-镁溴化物(由4.4克4-溴-N，N-二甲基苯胺和0.6克镁制得)溶于40毫升四氢呋喃而得的溶液中加入0.5克氯化亚铜(I价)。接着，将1.8克e(i)的5α，10α-环氧化物溶于10毫升四氢呋喃的溶液加入，并继续搅拌30分钟。将该混合物倒入氯化铵溶液中，并用醋酸乙酯萃取。有机层用水洗涤后再用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。残余物用色谱法处理，获得1.4克(5α，11β，17α)-11-〔(4-二甲基氨基)苯基〕-17，23-环氧-5-羟基-19，24-二降胆-9，20-二烯-3-酮环1，2-乙二醇缩醛中间体。
(iii)将1.4克e(ii)的缩醛溶于15毫升70％醋酸中，并在50℃下加热2小时。待混合物冷却至室温后，用碳酸氢钠使其中和，并用醋酸乙酯萃取。然后用硫酸镁干燥，并使溶剂蒸发。残余物用色谱法处理，得0.9克(11β，17α)-11-〔(4-二甲基氨基)苯基〕-17，23-环氧-19，24-二降胆-4，9，20-三烯-3酮。M.P.168℃，〔α〕D 20＝+125°(C＝1.135，二噁烷)。实施例12
用与实施例11所述类似的方法制备：
(11β，17α)-17，23-环氧-11-(4-乙烯基苯基)-19，24-二降胆-4，9，20-三烯-3-酮。M.P.191℃，〔α〕D 20＝+128°(C＝0.94，二噁烷)。
(11β，17α)-11-(4-乙酰基苯基)-17，23-环氧-19，24-二降胆-4，9，20-三烯-3-酮。M.P.126℃，〔α〕D 20＝+82°(C＝0.955二噁烷)。
(11β，17α)-17，23-环氧-11-(4-甲氧基苯基)-19，24-二降胆-4，9，20-三烯-3-酮。M.P.185℃。
(11β，17α)-17，23-环氧-11-(4-甲硫基苯基)-19，24-二降胆-4，9，20-三烯-3-酮。M.P.186℃，〔α〕D 20＝+121°(C＝1.155，二噁烷)。
(7β，11β，17α)-11-〔( 4-二甲基氨基)苯基〕-17，23-环氧-7-甲基-19，24-二降胆-4 ，9，20-三烯-3-酮。M.P.100℃；〔α〕D 20＝++368°(C＝1.02，二噁烷)。
(6β，11β，17α)-11-〔(4-二甲基氨基)苯基〕-17，23-环氧-6-甲基-19，24-二降胆-4，9，20-三烯-3-酮。M.P.89℃；〔α〕D 20＝+128°(C＝1.03，二噁烷)。
4-〔(11β，17α)-17，23-环氧-3-氧-19，24-二降胆-4，9，20-三烯-11-基〕苯甲醛。M.P.187℃。
(11β，17α)-17，23-环氧-11-〔4-(4，5-二氢-4，4-二甲基-2-噁唑基)苯基〕-19，24-二降胆-4，9，20-三烯-3-酮。M.P.240℃。
4-〔(11β，17α)-17，23-环氧-3-氧-19，24-二降胆-4，9，20-三烯-11-基〕-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)苯甲酰胺，M.P.170℃。该化合物是在50℃下用70％醋酸连续处理上述2-噁唑基苯基化合物而获得的。
E-和Z-亚乙基衍生物的制备方法与(11β，17α)-11-〔(4-二甲基氨基)苯基〕-17，23-环氧-19，24-二降胆-4，9，20-三烯-3-酮的相似，即用溴化乙基三苯鏻制备。用色谱法进行分离，获得：(3′E，11β，17β)-11-〔(4-二甲基氨基)苯基〕-3′-亚乙基-4′5′-二氢螺〔雌(甾)-4，9-二烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3-酮，M.P.175℃；〔α〕D 20＝+128°(C＝0.885，二噁烷)，以及(3′Z，11β，17β)-11-〔(4-二甲基氨基)-苯基〕-3′-亚乙基-4′，5′-二氢螺〔雌(甾)-4，9-二烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3-酮，M.P.172℃。
由(17α)-17，23-环氧-19，24〕二降胆-5(10)，9(11)，20-三烯-3-酮环1，2-乙二醇缩醛制得(11β，17α)-17，23-环氧-11-乙烯基-19，24-二降胆-4，9，20-三烯-3-酮。该化合物为一种胶状物。
(11β，17α)-17，23-环氧-11-〔4-(1-羟乙基)苯基〕-19，2 4-二降胆-4，9，20-三烯-3-酮。该产物为不可分离的1∶1差向(立体)异构体混合物。M.P.200℃。
(11β，17α)-17，23-环氧-11-(4-羟基苯基)-19，24-二降胆-4，9，20-三烯-3-酮。〔α〕D 20＝+58°(C＝0.5，二氯甲烷)。实施例13
将870毫克4-〔(11β，17α)-17，23-环氧-3-氧-19，24-二降胆-4，9，20-三烯-11-基〕苯甲醛(实施例12)和142毫克盐酸胲溶于20毫升吡啶中的溶液在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂后，用色谱法处理残余物，得750毫克4-〔(11β，17α)-17，23-环氧-3-氧-19，24-二降胆-4，9，20-三烯-11-基〕苯甲醛肟的E/Z异构体混合物。M.P.250℃。实施例14
将300毫克实施例13的肟的E/Z-异构体混合物置于6毫升醋酸酐中加热2小时。在减压下除去溶剂后，用色谱法处理残余物，得230毫克4-〔(11β，17α)-17，23-环氧-3-氧-19，24-二降胆-4，9，20-三烯-11-基〕苄腈。M.P.218℃。实施例15
将350毫克(11β，17α)-11-〔(4-二甲基氨基)-苯基〕-17，23-环氧-19，24-二降胆-4，9，20-三烯-3-酮(实施例11)与57毫克溶于6毫升吡啶的盐酸胲的混合物在90℃下加热30分钟。待混合物冷却至室温后，将其倒入水中，然后过滤并干燥，得300毫克(3E/Z，11β，17α)-11-〔(4-二甲基氨基〕-17，23-环氧-19，24-二降胆-4，9，20-三烯-3-酮肟的2/1混合物。M.P.148℃；〔α〕D 20＝+145°(C＝1.22，二噁烷)。实施例16
a.将520毫克(5α，11β，17α)-17，23-环氧-5-羟基-11-〔(4-甲硫基)苯基〕-19，24-二降胆-9，20-二烯-3-酮环-1，2-乙二醇缩醛〔用类似于实施例11e(ii)的方法制备〕、5毫升丙酮和0.1毫升30％过氧化氧的混合物回流2小时。待混合物冷却至室温后，加水并用醋酸乙酯萃取该混合物。用硫代硫酸钠溶液和水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。
b.将以上获得的残余物(515毫克)溶于5毫升70％醋酸中，并在50℃下加热3小时。待混合物冷却至室温后，用碳酸氢钠中和并用醋酸乙酯萃取。在用硫酸镁干燥之后用硅胶过滤，得250毫克(11β，17α)-17，23-环氧-11-〔4-(甲基亚磺酰基)苯基〕-19，24-二降胆-4，9，20-三烯-3-酮的非对映亚砜的混合物。虽然将其分离是可能的，但不能用色谱法将非对映体分离。M.P.115℃。实施例17
将670毫克(11β，17α)-11-〔(4-二甲基氨基)苯基〕-17，23-环氧-19，24-二降胆-4，9，20-三烯-3-酮(实施例11)在氮气氛下溶于45毫升乙醇中。加210毫克硼氢化钠并将混合物在室温下搅拌3小时。然后加水和醋酸直至其pH达7为止，并用醋酸乙酯萃取混合物。用硫酸镁干燥有机层并在减压下浓缩。用色谱法处理残余物，得到((3β，11β，17α)-11-〔(4-二甲基氨基)苯基〕-17，23-环氧-19，24-二降胆-4，9，20-三烯-3-醇，M.P.95℃；〔α〕D 20＝+102°(C＝0.525，二噁烷)和(3α，11β，17α)-11-〔(4-二甲基氨基)苯基〕-17，23-环氧-19，24-二降胆-4，9，20-三烯-3-醇，M.P.110℃；〔α〕D 20＝+16°(C＝0.5，二噁烷)。实施例18
a.左5℃下，将由615毫克过硫酸氢钾制剂溶于6毫升水而得的溶液加入由520毫克(5α，11β，17α)-17，23-环氧-5-羟基-11-〔4-(甲亚磺酰基)苯基〕-19，24-二降胆-9，20-二烯-3-酮环1，2-乙二醇缩醛的非对映混合物(实施例16a)溶于5毫升甲醇而得的溶液中。在该温度下搅拌3小时后，用二氯甲烷萃取该混合物。用水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。
b.将上面所得到的残余物(520毫克)溶于5毫升70％醋酸中并在50℃下加热3小时。待混合物冷却至室温后，用碳酸氢钠使其中和并用醋酸乙酯萃取。然后用硫酸镁干燥，除去溶剂，并用色谱法处理残余物，得510毫克(11β，17α)-1723-环氧-11-〔4-(甲磺酰基)苯基〕-19，24-二降胆-4，9，20-三烯-3-酮。M.P.142℃。实施例19
将138毫克3β-醇(实施例17)溶于0.5毫升吡啶中并加0.25毫升醋酸酐。在氮气氛下将该混合物搅拌过夜，然后倒入水中并用醋酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，并用色谱法处理，获得100毫克(3β，11β，17α)-11-〔( 4-二甲基氨基)苯基〕-17，23-环氧-1924-二降胆-4，9，20-三烯-3-醇醋酸酯。M.P.148℃。实施例20
a.将由5克实施例11e的环氧化物溶于15毫升四氢呋喃而得的溶液在0℃下加到由(2-溴-5-甲氧基苄基)镁氯化物(由1.15克镁和12.4克2-溴-5-甲氧基苄基氯制得)与42毫升乙醚组成的悬浮液中。在室温下将该混合物搅拌过夜。然后按实施例11e所述完成。用色谱法处理后获得4.3克(17α)-19-〔1-(2-溴-5-甲氧基)苯基〕-1723-环氧-5-羟基-24-降胆-9(11)-烯-3-酮环1，2-乙二醇缩醛。
b.将1克该缩醛与0.74毫升三叔丁基氢化锡和83毫克2，2′-偶氮二(2-甲基-丙腈)在83毫升甲苯中的溶液的混合物回流3小时。冷却至室温后，加25毫升氟化钾饱和溶液并继续搅拌1小时。分层，用醋酸乙酯萃取水层，用水和盐水洗涤合并的有机层。用硫酸镁干燥并将溶剂蒸发后，用色谱法处理残余物，得0.71克(5α，11α，17α)-17，23-环氧-9，11-二氢-羟基-6′-甲氧基-4′H-萘并〔3′，2′，1′：10，9，11〕-19，24-二降胆-9(11)20-二烯-3-酮环1，2-乙二醇缩醛(中间体)，M.P.226℃。
c.将0.7克上述缩醛溶于50毫升丙酮和2.5毫升4M盐酸中并在40℃下搅拌45分钟。冷却至室温后，加碳酸氢钠，并用醋酸乙酯萃取该混合物。用硫酸镁干燥有机层，并在减压下除去溶剂，然后用色谱法处理残余物，得0.4克(11α，17α-17，23-环氧-9，10-二氢-6′-甲氧基-4′H-萘并〔3′，2′，1′：10，9，11〕-19，24-二降胆-4，9(11)， 20-三烯-3-酮。M.P.206℃。实施例21
实施例11d的中间体也可以这样制得，即用氯化三甲硅甲基镁处理(17β)-4′，5′-二氢螺〔雌(甾)-5(10)9(11)-二烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3，3′-二酮环3-(1，2-乙二醇缩醛)，接着再用酸处理。实施例22
a.用与实施例20a所述相似的方法制得1.1克(17α)-17，23-环氧-5-羟基-19-(3-甲氧基苯基)-24-降胆-9(11)，20-二烯-3-酮环1，2-乙二醇缩醛，M.P.164℃。
b.将1.1克上述缩醛溶于含有2.5毫升4M盐酸的50毫升丙酮中，并在40℃下搅择2小时。接着按实施例20c所述完成。用色谱法处理后，得0.7克(17α)-17，23-环氧-19-(3-甲氧基苯基)-24-降胆-4，9(11)，20-三烯-3-酮。M.P.169℃。实施例23
实施例11c(ii)的中间体也可以这样制备，即将已知的雌(甾)-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮环3-(1，2-乙二醇缩醛)(A.Belanger，D.Phi1i-bert和G.Teutsch，Steroids 37(1981)，361-383)按照D.Gange和Ph.Magnus，J.Am.Chem.Soc.100(1978)，7747-7748所述的方法转化：
(i)在-78℃下将9.3毫升1-甲氧基-1，2-丙二烯加入65毫升正丁基锂(1.6M己烷溶液)和48毫升四氢呋喃的溶液中。在该温度下搅拌45分钟后，加10.6克雌(甾)-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮环3-(1，2-乙二醇缩醛)。接着，在-40℃下将该混合物搅拌30分钟，然后将其倒入冰冷却的氯化铵溶液中，加醋酸乙酯并将各层分离出来。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下除去溶剂。
(ii)将粗1，2-丙二烯与230毫升叔丁醇、3.75克叔丁醇钾和0.3克二环己烷-18-冠(醚)-6混合。回流8小时后，将该混合物倒入水中并用醋酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，然后使其蒸发，并用色谱法处理残余物，得9.1克(17β)-3′-甲氧基-螺〔雌(甾)-5(10)，9(11)-二烯-17，2′(5′H)-呋喃〕-3-酮环1，2-乙二醇缩醛。
(iii)将该烯醇醚溶于70毫升丙酮中，并添加1M盐酸溶液，直至pH达到2为止。将该混合物搅拌3小时，接着将其倒入碳酸氢钠溶液中，并用醋酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥并除去溶剂后，用色谱法处理残余物，得6.4克(17β)-4′，5′-二氢-螺〔雌(甾)-5(10)，9(11)-二烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3，3′-二酮环3-(1，2-乙二醇缩醛)。实施例24
a.往由1.2克(17α)-19-〔1-(2-溴-5-甲氧基)苯基〕-17，23-环氧-5-羟基-24-降胆-9(11)，20-二烯-3-酮环1，2-乙二醇缩醛(实施例20a)溶于17毫升二氯甲烷而得的溶液中加入由123毫克碳酸氢钠溶于4.6毫升水而得的溶液和400毫克间-氯过苯甲酸。将混合物搅拌1.5小时后，按照实施例11e(i)所述完成以后的操作。用色谱法处理后获得880毫克9α，11α-环氧化物中间体。
b.将880毫克该环氧化物、碘化甲基镁(由220毫克镁和0.9毫升甲基碘溶于9毫升二乙醚的溶液制备)和17.5毫升正丁基锂组成的混合物在室温下搅拌16小时。按照实施例11e(ii)所述完成操作，得到9-羟基3-缩醛衍生物粗产品。然后将其溶于含有2.5毫升4M盐酸的50毫升丙酮中。在40℃下将混合物搅拌45分钟后，按照实施例20c所述完成以后的操作，用色谱法提纯后获得50毫克(9α，11α，17α)-17，23-环氧-9，11-二氢-9-羟基-6′-甲氧基-4′H-萘并〔3′，2′，1′：10，9，11〕-19，24-二降胆-4，9(11)，20-三烯-3-酮。〔α〕D 20＝-6°(C＝1.0，二噁烷)。实施例25
实施例11d的中间体也可以通过雌(甾)-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮环3-(1，2-乙二醇缩醛)与4-氯-2-锂-1-丁烯进行反应而一步制得。实施例26
a.在-78℃下将10.2毫升正丁基锂(溶于己烷的1.6M溶液)加入由1.5毫升1-甲氧基-1，2-丙二烯溶于21毫升四氢呋喃而得的溶液中。搅拌45分钟后，加2.2克(11β)-11-(4-甲氧基苯基)-雌(甾)-5-烯-3，17-二酮环3-(1，2-乙二醇缩醛)(在德国专利申请DE4018167中有介绍)，并在-78℃下继续搅拌1小时和在-30℃下搅拌45分钟。将该混合物倒入水中，加醋酸乙酯并将各层分离出来。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后在减压下除去溶剂。
b.将1，2-丙二烯粗产品与75毫升叔丁醇、0.65克叔丁醇钾和0.3克二环己烷-18-冠(醚)-6混合。回流16小时后，将该混合物倒入水中，并用醋酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，然后使其蒸发，并用色谱法处理残余物，得2.5克(11β，17β)-3′-甲氧基-11-(4-甲氧基苯基)螺-〔雌(甾)〔5〕烯-17，2′(5′H)-呋喃〕-3-酮环1，2-乙二醇缩醛。
c.将2.5克上述甲基烯醇醚加入已经过搅拌的、由7.5克硅胶、0.75毫升草酸饱和水溶液和15毫升二氯甲烷组成的悬浮液中。在室温下搅拌1小时后，将该混合物过滤，并用含有5％的甲醇的二氯甲烷洗涤硅胶。用碳酸氢钠溶液和水洗涤滤液，然后用硫酸镁干燥。用色谱法处理后获得2.1克(11β，17β)-4′，5′-二氢-11-(4-甲氧基苯基)螺〔雌(甾)〔5〕烯-17，2′-(3′H)-呋喃〕-3，3′-二酮环3-(1，2-乙二醇缩醛)。M.P.175℃。
d.将0.43克叔丁醇钾加入由1.6克溴化甲基三苯鏻和15毫升甲苯组成的悬浮液中。将该混合物回流45分钟后，使其冷却至室温，然后将由1.4克上述缩醛(实施例26c)溶于10毫升甲苯的溶液加入，并将混合物回流45分钟。将该悬浮液倒入冰水中，分离出甲苯层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。用色谱法处理残余物，得1克(11β，17α)-17，23-环氧-11-(4-甲氧基苯基)-19，24-二降胆-5，20-二烯-3-酮环1，2-乙二醇缩醛，M.P.179℃。
e.将1克上述缩醛与50毫升丙酮和2.5毫升4M盐酸的混合物在40℃下搅拌2小时。冷却至室温后，用碳酸氢钠使该混合物中和，并用醋酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥和进行浓缩后，用色谱法处理，获得0.8克(11β，17α)-17，23-环氧-11-(4-甲氧基苯基)-19，24-二降胆-4，20-二烯-3-酮。M.P.185.5℃。实施例27
用与实施例26所述相似的方法由(11β)-11-〔4-(二甲基氨基)苯基〕-雌(甾)-5-烯-3，17-二酮环3-(1，2-乙二醇缩醛)制得(11β，17α)-11-〔4-(二甲基氨基)苯基〕-17，23-环氧-19，24-二降胆-4，20-二烯-3-酮。〔α〕D 20＝+25°(C＝1.025，二噁烷)。由(11β)-11-( 4-甲氧基苯基)-雌(甾)-5，15-二烯-3，17-二酮环3-(1，2-乙二醇缩醛(DE4042004)制得(11β，17α)-17，23-环氧-11-(4-甲氧基苯基)-19，24-二降胆-4，15，20-三烯-3-酮。M.P.166℃。
用碘化乙基三苯鏻处理(11β，17β)-4′，5′-二氢-11-(4-甲氧基苯基)螺〔雌(甾)-5-烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3，3′-二酮环3-(1，2-乙二醇缩醛)(实施例26c)，接着用色谱法分离而获得(11β，17β，3′E)-3′-亚乙基-4′，5′-二氢-11-(4-甲氧基苯基)螺〔雌(甾)-4-烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3-酮(M.P.184℃)和(11β，17β3′Z)-3′-亚乙基-4′，5′-二氢-11-(4-甲氧基苯基)螺〔雌(甾)-4-烯-17，2′(3′H)-呋喃〕-3-酮(M.P.174℃)。实施例28
a.将1.4克实施例26d的缩醛与0.84克硫代甲醇钠和10毫升N，N-二甲基甲酰胺的混合物回流3小时。接着按照实施例11e所述完成以后的操作。用色谱法处理后获得1克(11β，17α)-17，23-环氧-11-(4-羟苯基)-19，24-二降胆-5，20-二烯-3-酮环1，2-乙二醇缩醛。M.P.222℃。
b.将由1克该缩醛溶于50毫升丙酮和2.5毫升4M盐酸而得的溶液在40℃下搅拌2小时。冷却后加碳酸氢钠，并用醋酸乙酯萃取该混合物。有机层用硫酸镁干燥，然后使之浓缩，残余物用色谱法处理，获得0.75克(11β，17α)-17，23-环氧-11-(4-羟苯基)-19，24-二降胆-4，20-二烯-3-酮。M.P.149℃。实施例29
a.在0℃下往由5.46克实施例28a的缩醛2.1毫升三乙胺与120毫升二氯甲烷组成的溶液中添加2.3毫升三氟甲磺酸酐。在该温度下搅拌30分钟后，将混合物倒入碳酸氢钠溶液中，然后将各层分离，并用水和盐水洗涤有机层。在用硫酸镁干燥和蒸发掉溶剂之后用色谱法处理，生成6.8克4-〔(11β17α)-17，23-环氧-3，3-〔1，2-亚乙基(1，2-ethanedigl)双(氧)〕-19，24-二降胆-5，20-二烯-11-基〕酚三氟甲磺酸酯。M.P.198℃。
b.将2.2克上面获得的triflate、0.3克氯化锂和28毫升N，N-二甲基甲酰胺组成的悬浮液在室温下搅拌15分钟。接着添加0.22克四-(三苯膦)钯(0)和1.3毫升(1-乙氧乙烯基)三丁基锡，并使混合物回流3小时。冷却后，用醋酸乙酯稀释悬浮液，用硅藻土过滤，并用醋酸乙酯充分洗涤硅藻土。用盐水处理滤液，并用硫酸镁干燥。除去溶剂后得到粗缩醛，可未经进一步提纯便用于下一步反应。
c.将1.4克上述缩醛与70毫升丙酮和3.5毫升4M盐酸的混合物在40℃下搅拌2小时。接着按照实施例11e所述完成以后的操作。用色谱法处理后获得1克(11β，17α)-11-(4-乙酰基苯基)-17，23-环氧-19，24-二降胆-4，20-二烯-3-酮。M.P.223℃。实施例30
a.在室温下将2.2克实施例29a的triflate和0.48克氯化锂与75毫升二噁烷组成的悬浮液搅拌15分钟。接着加0，22克四(三苯膦)钯(0)和5.6毫升双(三丁基)锡，并将混合物回流2小时。冷却后，加6.75克4-溴苄腈，并继续回流24小时。将混合物倒入盐水中，并加醋酸乙酯。然后分离出有机层，用硫酸镁干燥，并使其蒸发。残余物用色谱法提纯，获得1.3克4′-〔(11β，17α)-17，23-环氧-3，3-〔1，2-亚乙基双(氧)〕-19，24-二降胆-5，20-二烯-11-基〕-1，1′-联苯-4-腈。
b.将1.3克上述腈与65毫升丙酮和3.25毫升4M盐酸组成的混合物在40℃下搅拌2小时。接着按照实施例11e所述完成以后的操作。用色谱法处理后获得0.7克4′-〔(11β，17α)-17，23-环氧-3-氧-19，24-二降胆-4，20-二烯-11-基〕-1，1′-联苯-4-腈。M.P.177℃。实施例31
a.将2.2克实施例29a的trflate、32毫升甲苯、15毫升乙醇、0.59克二乙基(3-吡啶基)硼酸酯、0.4克氯化锂、0.27克四(三苯膦)钯(0)和6毫升2M碳酸钠水溶液的混合物回流2.5小时。冷却后添加醋酸乙酯和盐水并将各层分离。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，接着在减压下除去溶剂。用色谱法处理残余物，获得2克(11β，17α)-1723-环氧-11-〔4-(3-吡啶基)苯基〕-19，24-二降胆-5，20-二烯-3-酮环1，2-乙二醇缩醛。
b.将2克上述缩醛与100毫升丙酮和5毫升4M盐酸的混合物在40℃下搅拌2小时，按照实施例11e所述完成以后的操作后获得1克(11β，17α)-17，23-环氧-11-〔4-(3-吡啶基)-苯基〕-19，24-二降胆-4，20-二烯-3-酮。M.P.255℃。实施例32
a.在0℃下将0.6毫升醚合三氟化硼加入由1.2克(11β，17α)-17，23-环氧-11-(4-甲氧基苯基)-19，24-二降胆-4，20-二烯-3-酮(实施例26e)、30毫升四氢呋喃、0.4毫升原甲酸三甲酯和3.3毫升甲醇组成的混合物中。在该温度下搅拌6小时后，添加吡啶，并将混合物在减压下蒸发。用色谱法处理残余物，获得1克甲基二烯醇醚。
b.往由1克该甲基二烯醇醚溶于10毫升乙腈而得的溶液中加入800毫克醋酸钯(II价)。在室温下将该混合物搅拌16小时，接着用硅藻土过滤。用醋酸乙酯洗涤硅藻土后，将滤液在减压下浓缩。用色谱法提纯残余物，获得350毫克(11β，17α)-17，23-环氧-11-(4-甲氧基苯基)-19，24-二降胆-4，6，20-三烯-3-酮。M.P.225℃。实施例33
a.在0℃下往由1克实施例26d的缩醛溶于含0.1毫升吡啶的10毫升二氯甲烷而得的溶液中添加0.1毫升六氯丙酮，接着再添加1毫升30％过氧化氢。在室温下将该混合物搅拌7小时。此后添加水和二氯甲烷，分离各层，并用硫代硫酸钠溶液和水洗涤有机层。用硫酸镁干燥溶液，蒸发掉溶剂并用色谱法处理残余物，获得0.53克5α，6α-环氧化物中间体。M.P.223℃。
b.在-20℃下将4.7毫升氯化甲基镁溶液溶于四氢呋喃的3M溶液)加入由0.53克上述环氧化物溶于3毫升四氢呋喃而得的溶液中。在室温下将该混合物搅拌16小时，然后慢慢地倒入冰冷却的氯化铵溶液中，并用醋酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂。所得的(5α，6β，11β，17α)-17，23-环氧-5′-羟基-11-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-19，24-二降胆-20-烯-3-酮环1，2-乙二醇缩醛(0.55克)粗产品未经进一步提纯便用于下步反应。
c.在40℃下将0，2克上述缩醛与0.5毫升4M盐酸和10毫升丙酮组成的混合物搅拌2小时。接着按照实施例26e所述完成以后的操作。用色谱法处理后获得0.12克(6α，11β，17α)-17，23-环氧-11-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-19，24-二降胆-4，20-二烯-3-酮。M.P.209℃。
d.将0.3克b中的缩醛与15毫升4M盐酸组成的混合物在0℃下搅拌2小时。接着按照实施例26e所述完成以后的操作。用色谱法处理后获得0.25克(5α，6β，11β，17α)-17，23-环氧-5-羟基-11-(4-甲氧基-苯基)-6-甲基-19，24-二降胆-20-烯-3-酮。
e.将0.15克d中的5-羟基衍生物与6毫升乙醇和0.3毫升0.1M氢氧化钠组成的混合物在室温下搅拌4.5小时。接着将该溶液倒入氯化铵饱和溶液中，并用醋酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂。用色谱法处理后获得0.08克(6β，11β，17α)-17，23-环氧-11-(甲氧基苯基)-6-甲基-19，24-二降胆-4，20-二烯-3-酮。M.P.201℃。实施例34
由3-乙氧基-13-乙基甾-3，5-二烯-17-酮制备(17α)-17，24-环氧-13-乙基-18，19-二降胆-4，20-二烯-3-酮，其方法如下：
a.将由20.2克2-溴-5-三甲硅氧-1-戊烯溶于340毫升无水乙醚而得的溶液冷却至-78℃，然后滴加100毫升叔丁基锂溶液(溶于戊烷的1.7M溶液)。15分钟后，添加21.35克上述甾族化合物；然后在2小时内使上述混合物的温度回升至0℃。接着将反应混合物倒入氯化铵饱和水溶液中，并用醋酸乙酯萃取三次。用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤合并的萃取液，然后用硫酸钠干燥，并在减压下将其浓缩。这样获得28.9克(88％)所需的(17α)-3-乙氧基-13-乙基-24-三甲硅氧-18，19-二降胆-3，5，20-三烯-17-醇，它未经进一步提纯便用于下步反应。
b.将28.9克上述醇溶于由1100毫升丙酮、11毫升水和11毫升浓盐酸组成的混合物中，并在室温下将该溶液搅拌2小时。然后添加碳酸氢钠溶液，并在减压下除去丙酮，用醚萃取残余物三次，萃取液合并后再用碳酸氢盐溶液和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。残余物用色谱法处理，获得7.86克(33％)(17α)-13-乙基-17，24-二羟基-18，19-二降胆-4，20-二烯-3-酮。
c.往由3.27克上步获得的二醇与5.8毫升S-可力丁和18毫升无水二氯甲烷组成的溶液中滴加1.05毫升甲磺酰氯。然后将该混合物在室温下搅拌45分钟，此后将该反应混合物倒入水中，用醋酸乙酯萃取三次，用水洗涤合并的萃取液四次，再用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥在减压下蒸发掉溶剂，并将残余物溶于5.8毫升S-可力丁和40毫升无水甲苯的混合物中。将该溶液回流1小时，然后将其倒入水中，接着用醋酸乙酯萃取，用盐水洗涤合并的萃取液，用硫酸钠干燥并蒸发掉溶剂，用色谱法将残余物提纯后获得2.1克(67％)(17α)-17，24-环氧-13-乙基-18，19-二降胆-4，20-二烯-3-酮。M.P.167.1℃。〔α〕D 20＝-34.8°(C＝1.0氯仿)。实施例35
用与实施例34所述相似的方法制得以下化合物：由3-乙氧基雌(甾)-3，5-二烯-17-酮制得(17α)-17，24-环氧-19-降胆-4，20-二烯-3-酮。M.P.170.5℃。〔α〕D 20＝-31°(c＝1.0，氯仿)。
由11-亚甲基雌(甾)-4-烯-3，17-二酮3-环1，2-乙二醇缩醛制得(17α)-17，24-环氧-11-亚甲基-19-降胆-4，20-二烯-3-酮。M.P.177℃，〔α〕D 20＝+86°(C＝1.0，氯仿)。
由11-亚甲基雌(甾)-4，15-二烯-3，17-二酮3-环1，2-乙二醇缩醛制得(17α)-17，24-环氧-11-亚甲基-19-降胆-4，15，20-三烯-3-酮。M.P.194.5℃，〔α〕D 20＝+2.8°(C＝1.0，氯仿)。
由(11β)-11-甲基雌(甾)-4-烯-3，17-二酮3-环1，2-乙二醇缩醛制得(11β，17α)-17，24-环氧-11-甲基-19-降胆-4，20-二烯-3-酮。M.P.200℃，〔α〕D 20＝+4.4°(C＝1.0，氯仿)。
由(11β)-11-( 4-甲氧基苯基)雌(甾)-5-烯-3，17-二酮环3-(1，2-乙二醇缩醛)制得(11β，17α)-17，24-环氧-11-(4-甲氧基苯基)-19-降胆-4，20-二烯-3-酮。 M.P.169℃。实施例36
a.按照实施例34a所述的方法由44克雌(甾)-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮环3-(1，2-乙二醇缩醛)〔A.Belanger等人Steroids 37(1981)，361-383〕制得(17α)-17-羟基-24-三甲硅氧-19-降胆5(10)，9(11)，20-三烯-3-酮环1，2-乙二醇缩醛。
b.将上述所得粗产物溶于500毫升四氢呋喃中并将其加入由22克氟化钾和2.6克18-冠(醚)-6和250毫升四氢呋喃组成的悬浮液中。在室温下搅拌1小时后，加水和醋酸乙酯，然后将各层分离，并用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥。进行真空浓缩并用色谱法处理，获得21克雌(甾)-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮环3-(1，2-乙二醇缩醛)和25克(17α)-17，24-二羟基-19-降胆-5(10)，9(11)，20-三烯-3-酮3-环-1，2-乙二醇缩醛。
c.在0℃下将6.4毫升甲磺酰氯加入由25克(17α)-17，24-二羟基-19-降胆-5(10)，9(11)，20-三烯-3-酮环1，2-乙二醇缩醛溶于107毫升二氯甲烷和54毫升吡啶而得的溶液中，并在室温下继续搅拌2小时，将该反应混合物倒入碳酸氢钠溶液中，然后加醋酸乙酯并将各层分离。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂，这样获得35克(17α)-17-羟基-24-甲磺酰氧-19-降胆-5(10)，9(11)，20-三烯-3-酮环1，2-乙二醇缩醛粗产物。
d.将35克上述甲磺酰化物产物溶于275毫升甲苯和40毫升可力丁中，并将该溶液回流2小时。接着，将该反应混合物倒入碳酸氢钠溶液中，然后加醋酸乙酯并将各层分离。用盐水洗涤有机层，并用硫酸镁干燥，进行真空浓缩后，再用色谱法处理，获得15克(17α)-17，24-环氧-19-降胆-5(10)9(11)，20-三烯-3-酮环1，2-乙二醇缩醛。
e.在室温下将3.8克上述缩醛与0.3毫升吡啶、1毫升α，α，α-三氟乙酰苯、57毫升二氯甲烷和13.5毫升30％过氧化氢组成的混合物搅拌3天。接着添加二氯甲烷和水，将各层分离，并用硫代硫酸钠溶液和水洗涤有机层。用硫酸镁干燥和蒸发掉溶剂之后，用色谱法处理残余物，获得3克5α，10α-环氧化物中间体。
f.在室温下将21毫克氯化亚铜(I价)加入由溴化〔(4-二甲基氨基)苯基〕镁(由1.5克4-溴-N，N-二甲基苯胺和185毫克镁制得)溶于6毫升四氢呋喃而得的溶液中。接着将623毫克实施例34e的5α，10α-环氧化物溶于5毫升四氢呋喃中的溶液加入，并继续搅拌1小时。然后将该混合物倒入氯化铵溶液中，并用醋酸乙酯萃取。有机层用水洗涤后再用硫酸镁使其干燥，并在减压下浓缩。用色谱法处理残余物，获得727毫克(5α，11β，17α)-11-〔4-(二甲基氨基)苯基〕-17，24-环氧-5-羟基-19-降胆-9，20-二烯-3-酮环1，2-乙二醇缩醛。 M.P.179℃。
g.将562毫克34f的缩醛在5毫升70％醋酸中的溶液在50℃下加热1小时，冷却至室温后，用碳酸氢钠溶液使该混合物中和，然后用醋酸乙酯萃取。在用硫酸镁干燥之后，蒸发掉溶剂，并用色谱法处理残余物，获得447毫克(11β，17α)-11〔4-(二甲基氨基)苯基〕-17，24-环氧-19-降胆-4，9，20-三烯-3-酮。M.P.158℃。实施例37
用与实施例36所述相似的方法制得了以下化合物：
(11β，17α)-17，24-环氧-11-(4-甲氧基苯基)-19-降胆-4，9，20-三烯-3-酮。M.P.116℃。
(11β，17α)-11-(4-乙酰基苯基)-17，24-环氧-19-降胆-4，9，20-三烯-3-酮。M.P.154℃。
(11β，17α)-17，24-环氧-11-(4-甲基硫苯基)-19-降胆-4，9，20-三烯-3-酮。M.P.153℃。
(11β，17α)-17，24-环氧-11-〔4-(1-甲基乙基)苯基〕-19-降胆-4，9，20-三烯-3-酮。M.P.130℃。

Claims (9)

1.一种具有下式的甾族化合物衍生物或其药用盐，
Figure C9310847000021
其中Ra和Rb各选自氢、甲基和卤原子；
m为1或2；
X为CHR1；
R1为H；
R2为H；
R′2为H；
R3为H2、O、NOH、NOC1-8烷基、NO-C1-C8烷酰基、(H，OH)、(H，O-C1-C8烷酰基)、(O，OC1-8烷基)或(H，O-C3-C8环烷基)；
R4为H；
R5为H；
R6和R7中一个为H或C1-8烷基，另一个为H；
R′6、R′7、R8和R9为H；
R10为H、C1-8烷基或者连同甾族化合物骨架的C10、C9、C11为一个六原子环；
R11为H、C1-8烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基或芳基或者连同R′11为CH2；
R′11为H、C1-8烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基或芳基或者连同R11为CH2；
R13为H或C1-8烷基；
R15、R′15、R16和R′16为H；
扭曲线代表α或β键；
虚线代表不超过4个的可选择的不相邻键。
2.根据权利要求1的甾族化合物衍生物，其中Ra和Rb各自选自氢、甲基和卤原子；
m为1或2；
X为CHR1；
R1、R2、R′2、R4、R5、R′6、R′7、R8、R9、R15、R′15、R16和R′16为H；
R3为H2、O、(H，OH)、NOH；
R6和R7为H，或者R6和R7中一个为H，另一个为CH3；
R10为H或CH3；
R11为H、C1-8烷基、乙烯基，苯环上的4位被CN、C1-C8烷酰基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、氨基或C1-C8烷基取代的氨基、该氨基或C1-C8烷基取代的氨基的氮氧化物取代的苯基，或者连同R′11为CH2；
R′11为H、C1-8烷基、乙烯基，苯环上的4位被CN、C1-C8烷酰基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、氨基或C1-C8烷基取代的氨基、该氨基或C1-C8烷基取代的氨基的氮氧化物取代的苯基，或者R′11连同R11为CH2；
R13为C1-8烷基；
13键为β键而14键为α键；而且
该甾族化合物骨架的4-5位；4-5、8-9位；4-5、9-10位；4-5、15-16位；5-10位；3-4位或4-5、6-7位还可以再有一键。
3.根据权利要求1或2的甾族化合物衍生物，其中Ra和Rb各选自氢、甲基和卤原子；
m为1或2；
X为CHR1；
R1、R2、R′2、R4、R5、R′6、R′7、R8、R9、R10、R′13、R15、R′15、R16和R′16为H；
R3为H2、O、(H，OH)或NOH；
R6和R7为H，或者R6和R7中一个为H，另一个为CH3；
R11为H、CH3、CH2＝CH，苯环上的4位被二甲基氨基、乙烯基、乙酰基、甲氧基、甲硫基、噁唑、CN、CHO、CHNOH或CONR′ R″取代的苯基，其中，R′和R″各为H，C1-C8烷基或羟基取代的C1-C8烷基，或者R11连同R′11为CH2；
R′11为H，或者连同R11为CH2；
R13为CH3、C2H5或C3H7；
13键为β键而14键为α键；而且
该甾族化合物骨架的4-5位；4-5、8-9位；4-5、9-10位；4-5、15-16位；5-10位；3-4位；或4-5、6-7位还可以再有一键。
4.根据权利要求1-2中任一项所述的甾族化合物衍生物，其中Ra和Rb各选自氢、甲基和卤原子；
m为1或2；
X为CHR1；
R1、R2、R′2、R4、R5、R6、R′6、R7、R′7、R8、R9、R10、R′11、R′13、R15、R′15、R16和R′16为H；
R3为O；
R11为被对-二甲基氨基、对-乙酰基或对-甲硫基取代的苯基；13键为β键而14键为α键；且甾族化合物骨架的4-5位或4-5、9-10位再含一键。
5.根据权利要求1-2中任一项所述的甾族化合物衍生物，该衍生物为(11β，17α)-11-(4-乙酰基苯基)-17，23-环氧-19，24-二降胆-4，9，20-三烯-3-酮。
6.一种制备权利要求1～2中任一项所述的甾族化合物衍生物的方法，该方法包括用下列化合物处理与权利要求1-2所述的化合物相对应的其活性取代基用通常保护活性基的方法保护起来的17-酮甾族化合物，或具有能使权利要求1-2所述的取代基在生成螺环系统之后导入17位之外的位置的适宜官能基的17-酮甾族化合物：
a.用烷基OCLi＝C＝CH2处理，式中烷基为低级烷基，然后用在一适当溶剂中的碱或用硝酸银处理所得的17-丙二烯基衍生物，以获得呋喃环的烷基烯醇醚，其第2碳原子为甾族化合物骨架的第17碳原子或高甾化合物的17α碳原子，用酸处理后生成呋喃-3-酮环，其第2碳原子为甾族化合物骨架的第17碳原子或高甾化合物的17α碳原子，必要时还可接着对分裂的基团再进行保护，然后与WCHRaRb进行Wittig反应或Wittig-Horner反应，式中Ra和Rb的含义如前所述，W为适合于Wittig反应或Peterson反应的基团，或者
b.用RaRbC＝CLi-CH2-CH2-CH2-OSi(烷基)3处理，式中Ra、Rb烷基的含义如前所述，接着进行酸解以生成17，24-二羟基甾族化合物，此后将24-羟基转化成一离去基团，接着使其闭环而成为17-螺醚衍生物。
7.根据权利要求6的方法，其中如果还留有保护基则将其除去。
8.根据权利要求6的方法，其中可根据需要将所得的化合物转化成药用盐。
9.权利要求1～2中任一项所述的甾族化合物衍生物在制造具有促孕或抗孕活性的药物方面的用途。
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