CN100343269C - 通过雌酮衍生的甾体化合物合成雌四醇 - Google Patents
通过雌酮衍生的甾体化合物合成雌四醇 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种由3-A-氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮起始制备雌四醇的方法，其中A为优选为甲基的C1-C5烷基，或优选为苄基的C7-C12苄型基团。该方法尤其适用于工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及通过雌酮衍生的甾体化合物来合成雌四醇[雌-1，3，5(10)-三烯-3，15α，16α，17β-四醇；CAS Nr.15183-37-6；出于便利，该化合物在本专利申请中称为“雌四醇”]，尤其是合成高收率和高纯度的雌四醇。
背景技术
雌激素物质通常用于激素替代疗法(HRT)和女性避孕法中。这些雌激素物质可分为天然雌激素与合成雌激素。已发现可药用的天然雌激素的实例包括雌二醇、雌酮、雌三醇和结合马雌激素。具有口服生物利用度高的优点的合成雌激素的实例包括炔雌醇和美雌醇。
最近，在申请者的同时待决申请WO 02/094276中揭示了雌四醇被发现可作为一种雌激素物质有效用于HRT中。雌四醇是人类妊娠期间由胎儿肝脏内源性生成的一种生物源雌激素。正如申请者的同时待决申请WO 02/094276、WO 02/094279、WO 02/094278、WO 02/094275、EP2077272.9、EP 2077273.7、WO 03/041718、WO 03/018026、EP 2077812.2以及EP 2077322.2中所述，雌四醇的其它重要应用涉及以下领域：避孕、治疗自身免疫性疾病、预防和治疗乳腺和结肠肿瘤、提高性欲、皮肤护理和伤口愈合。
雌四醇及其衍生物基于实验室规模的合成为本领域已知：Fishman J.，Guzik H.，J.Org.Chem.33，3133-3135(1968)；Nambara T.等.，Steroids 27，111-121(1976)；或Suzuki E.等，Steroids 60，277-284(1995)。
Fishman J.，Guzik H.，J.Org.Chem.33，3133-3135(1968)揭示了一种通过雌酮衍生物(化合物(III)；化合物(III)的合成可参见Cantrall，E.W.，Littell，R.，Bernstein，S.J.Org.Chem.29，214-217(1964))成功地合成雌四醇的方法。在第一步中，化合物(III)的C17位的羰基由LiAlH4还原成以二乙酸酯的形式(化合物VIb)分离得到的雌-1，3，5(10)，15-四烯-3，17-二醇(化合物VIa)。用OsO4对化合物VIb的D环双键进行顺式羟基化(cis-hydroxylation)从而生成雌-1，3，5(10)-三烯-3，15α，16α，17β-四醇-3，17-二乙酸酯(化合物Ib)，化合物Ib与K2CO3的甲醇液在加热条件下生成雌四醇(路线1)。
始于雌酮衍生物III的该三步反应的总收率仅约为7％。尽管保护的衍生物17，17-亚乙二氧基雌-1，3，5(10)，15-四烯-3-醇-3-乙酸酯(化合物IV)可被顺式羟基化生成其15α，16α-二醇衍生物(化合物Va)，但之后无法除去该二氧戊环基团(室温下对甲苯磺酸的丙酮液中)或者该二氧戊环基团的水解(含水硫酸的温二氧六环溶液)生成包含大量产物的混合物(路线2)。
路线2
Nambara T.等，Steroids 27，111-121(1976)揭示了另一种以雌酮为起始原料的雌四醇的合成方法。雌酮的羰基首先通过与乙二醇和盐酸吡啶反应而加以保护，接着将C3位的羟基乙酰化。之后的各步反应包括溴化作用/碱催化的脱溴化氢，生成17，17-亚乙二氧基雌-1，3，5(10)，15-四烯-3-醇(化合物IVa)。该化合物IVa随后经乙酰化生成17，17-亚乙二氧基雌-1，3，5(10)，15-四烯-3-醇-3-乙酸酯(化合物IVb)。在下一步中，化合物IVb的二氧戊环基经对甲苯磺酸水解生成化合物Vb，随后将C17位(化合物Vc)的羰基还原并将D环的双键氧化，从而生成雌-1，3，5(10)-三烯-3，15α，16α，17β-四醇-3，17-二乙酸酯(化合物VIb)，见路线3。
Suzuki E.等，Steroids 60，277-284(1995)同样揭示了使用Nambara T.等的化合物Vb为起始原料合成雌四醇。该化合物的C17位羰基首先被还原接着被乙酰化，生成雌-1，3，5(10)，15-四烯-3，17-二醇-3，17-二乙酸酯(化合物2b)。后者经OsO4氧化得到雌-1，3，5(10)-三烯-3，15α，16α，17β-四醇-3，17-二乙酸酯(化合物3b)，收率为46％。
路线3
根据Nambara T.等以及Suzuki E.等所述，自雌酮开始以合成雌四醇的收率可达约8％。
Poirier D.，等，Tetrahedron 47，7751-7766(1991)揭示了按照已用于制备类似化合物的方法制备的下列化合物：
R＝苄基、甲基
Dionne，P.等，Steriods 62，647-681(1997)揭示了其中R为甲基或叔丁基二甲基甲硅烷基的上述化合物。
Magnus，P.等，J.Am.Chem.Soc.120，12486-12499(1998)揭示了从饱和酮合成α，β-不饱和酮的主要方法为(a)卤化然后脱去卤化氢，(b)利用硫或硒衍生物，(c)DDQ及(d)利用钯(II)络合物。
此外还发现，通过上述现有技术的方法，当使用乙酰基作为雌-1，3，5(10)，15-四烯-3-醇-17-酮的3-羟基的保护基时，尤其是由于它对水解和溶剂解的敏感性，从而仅能以低收率得到高纯度的雌四醇。特别地，乙酰基的不稳定性不但在反应过程中，而且在以色谱法及结晶法纯化中间产物过程中当用到质子溶剂例如甲醇时都会增加副产物的生成。因此，分离纯的雌四醇及其中间体难以获得好的收率。
此外，用LiAlH4还原C17羰基时由于也得到多种β-雌二醇(雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇)而具有低选择性。显然，该副产物的生成降低了目标化合物的收率及纯度，因而需要额外的纯化步骤。
现有技术方法在氧化步骤中也应用了化学计量量的OsO4，已知其为一种具有毒性且昂贵的化合物。因此，鉴于安全性和操作成本，这种试剂的使用是不利的。
因此，本发明的目的是提供一条可获得高收率及高纯度的雌四醇的合成路线。
因此，同样需要一种合成雌四醇的方法，其中副产物的产生得以控制，即优选为小于其检测水平。
本发明优选的目的是提供可获得好的收率及好的纯度的雌四醇的合成方法。
好的收率是指始于雌酮(100％)的收率至少为10％，优选为高于10％，更优选为至少12.5％。
好的纯度是指其纯度至少为97％，优选为至少98％，更优选为至少99％。优选地，单一杂质不允许超过1％。同样优选地，β-雌二醇不允许超过检测水平。
为达到本发明的目的，采用HPLC-MS来测定纯度。使用如下条件：HPLC-MS使用Hewlett Packard 1100系统：
色谱柱：Discovery C18(150×4.6mm)Supelco
流动相：溶液A∶溶液B＝70∶30(5分钟)→(10分钟)→10∶90(5分钟)
流速：1mL/分钟
UV：280nm
柱温：22℃
质谱：负离子API-ES
溶液A：9.65g NH4OAc，2250mL H2O，150mL MeOH，100mL CH3CN
溶液B：9.65g NH4OAc，250mL H2O，1350mL MeOH，900mL CH3CN
现已发现使用优选为甲基的C1-C5烷基、或优选为苄基的C7-C12苄型基团保护雌-1，3，5(10)，15-四烯-3-醇-17-酮的3-羟基可满足该需要。事实上，已发现在3-OH应用更稳定的保护基例如优选为甲基的C1-C5烷基、或优选为苄基的C7-C12苄型基团不会在合成中的非期望阶段发生断裂。因此，副产物的生成受到限制且中间体的纯化更为实际。
本专利申请中，术语“烷基”包括直链、支链及环状烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、仲戊基、叔戊基、环戊基和甲基环丁基。此外，该C7-C12苄型基团应理解为可被一个或多个在芳香核的邻、间和/或对位的取代基取代的苄基，其中该取代基为任选地被一个或多个不会不利地影响合成过程的杂原子和/或卤原子取代的脂族基。对本领域的技术人员而言，显然该烷基和苄型基团是用作保护基，且因此这些基团在对雌酮衍生的甾体分子的分子结构没有不利影像的条件下必须能够相对容易地加上且能够相对容易地脱去。
鉴于所用的选定的保护基及获得的收率及纯度，可见本专利申请中揭示的合成方法能够适于转化为工业生产规模。与现有技术中所揭示且受上述若干缺点所限的目前实验室规模的合成相比，其显示出特殊的优点。当然，工业合成的问题在于所涉及的化学物质的量及其包含的毒性和危险性，因此使得现有技术中实验室规模的方法不能转化为工业生产规模。该再复制不可行背后的原因在于通常已知的方法或者不能提供从工业角度看经济可行的足够收率，即至少10％，和/或产生副产物从而随后需要至少一步纯化步骤，因此增加了该方法的成本。
因此，提供一种适于工业应用的方法为本发明另一个优选的目的。
发明内容
因此，本发明一方面提供一种获得1，3，5(10)-雌三烯-3，15α，16α，17β-四醇的方法，其包括以下步骤：
1)3-A-氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮，其中A为保护基；
2)17-酮基的还原；
3)3-A-氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮被还原的羰基的保护；
4)乙酰化的3-A-氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-醇的环戊烯醇部分的烯键的氧化；
5)脱去保护基；
其中保护基A选自优选为甲基的C1-C5烷基、或优选为苄基的C7-C12苄型基团。
因此，本发明的第一方面提供了一种雌-1，3，5(10)-三烯-3，15α，16α，17β-四醇(1)的制备方法，其包括以下步骤：
1)将雌酮(7)转化为3-A-氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮(6)，其中A为保护基；
2)还原3-A-氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮(6)的17-酮基，形成3-A-氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17β-醇(5)；
3)将3-A-氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17β-醇(5)的17-OH保护，生成3-A-氧基-17-C-氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯(4)，其中C为保护基；
4)将3-A-氧基-17-C-氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯(4)的D环碳碳双键氧化生成被保护的雌四醇(3)；以及
5)脱保护基，其中优选地首先除去保护基A生成17-OC被保护的雌四醇(2)，随后脱去保护基C生成雌四醇(1)；
其中该保护基A选自优选为甲基的C1-C5烷基、或优选为苄基的C7-C12苄型基团，保护基C选自单官能脂肪族羟基保护基，所述的单官能脂肪族羟基保护基优选地选自其中羧酸酯的烷基如上述定义的C1-C5羧酸酯，所述保护基C最优选为乙酰基。
本发明的第一方面的方法如路线4所示。
本发明另一方面提供所获得的化合物作为雌激素物质的应用，优选为用于选自激素替代疗法、避孕、治疗自身免疫性疾病、预防和治疗乳腺癌和结肠癌、提高性欲、皮肤护理及伤口愈合的美容和/或治疗应用。
具体实施方式
本发明一方面提供一种获得1，3，5(10)-雌三烯-3，15α，16α，17β-四醇的方法。本发明方法包含以下步骤：
1)制备3-A-氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮，其中A为选自优选为甲基的C1-C5烷基、或优选为苄基的C7-C12苄型基团的保护基。
该步骤可根据本领域已知的制备这种化合物的方法完成，如W.S.Johnson和W.F.Johns在J.Am.Chem.Soc.79，2005-2009(1957)，″14-Isoestrone Methyl ether and its identity with totally synthetic material″(A为甲基)以及M.Sakakibara和A.O.Uchida.在Biosci.Biotech.Biochem，60，411-414(1996)，″Synthesis of(14β，17α)-14-Hydroxy-and(14β，17α)-14-Dihydroxyestradiols and Their Activities″中给出的方法。
尽管如此，还发现另一种方法可有效制备3-A-氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮(6)，其中A为选自优选为甲基的C1-C5烷基、或优选为苄基的C7-C12苄型基团的保护基。该方法包括以下步骤：
步骤i)通过烷基化保护雌酮的酚基得到被保护的雌酮；
步骤ii)保护步骤a)中得到的已保护的雌酮的羰基；
步骤iii)在步骤b)中得到的已保护的雌酮的C15-C16位形成烯键；
步骤iv)羰基的脱保护。
该制备3-A-氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮(6)的方法构成本发明的第三个具体实施方案，其包含以下步骤：
(a1)将雌酮(7)的3-OH转化为3-AO基，以生成3-A-氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(8)；
(b1)将3-A-氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(8)的17-酮基转化为经保护的酮基以生成3-A-氧基-17-D-雌-1，3，5(10)-三烯(9)；
(c1)将3-A-氧基-17-D-雌-1，3，5(10)-三烯(9)的C16卤化，形成3-A-氧基-16-X-17-D-雌-1，3，5(10)-三烯(10)，其中X为选自氯、溴和碘的卤原子，且X优选为溴；
(d1)将3-A-氧基-16-X-17-D-雌-1，3，5(10)-三烯(10)脱卤，生成3-A-氧基-17-D-雌-1，3，5(10)，15-四烯(11)；以及
(e1)将3-A-氧基-17-D-雌-1，3，5(10)，15-四烯(11)的经保护的酮基脱保护生成3-A-氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮(6)，其中A选自优选为甲基的C1-C5烷基、或优选为苄基的C7-C12苄型基团，且D为亚乙二氧基。
本发明第三个具体实施方案的方法如路线5所示。
路线5
步骤(a)
雌酮(7)可以商品名estrone购自Acros、Aldrich公司。雌酮其它的供应商有Andard-Mount Company Ltd.，Diosynth B.V.，ProductosQuimicos Naturales S.A.de C.V.-Proquina，Schering AG，MistsubishiChemical Corporation。
通过烷基化对3-OH的保护通常可通过将雌酮与选自烷基化剂的成分反应而实施，该烷基化剂优选为：优选为卤代甲基的C1-C5卤代烷基，或优选为卤代苄基的C7-C12卤代苄型基团。优选地，该烷基化剂的卤原子为溴、氯或碘，最优选为溴或碘。根据本发明，最优选的烷基化剂为溴苄或碘甲烷，其中溴苄甚至比碘甲烷更优选。然而，根据本发明，可使用二烷基硫酸酯代替C1-C5的卤代烷基，其中该烷基包含1-5个碳原子且该烷基优选为甲基(即优选的二烷基硫酸酯为硫酸二甲酯)。尽管如此，根据本发明的具体实施方案，最优选的烷基化剂为溴苄。
根据本发明的第三个具体实施方案，特别优选为首先将雌酮(7)和碳酸钾混悬于二氯甲烷(DCM)/甲醇的混合液中。二氯甲烷/甲醇优选为1∶1混合。加入优选为溴苄的烷基化剂C7-C12卤代苄型基团，并将所得混合物回流8-16小时。优选将混合物回流16小时。之后将反应混合物冷却至室温(RT)。通过过滤固体分离产品。滤饼用优选为甲醇的质子溶剂洗涤。浓缩滤液得到混悬液，该混悬液经过滤、以庚烷洗涤得白色固体产品。该产品可用自DCM和MeOH混合液中重结晶纯化得到白色结晶固体，其中DCM∶MeOH的优选比例为1∶2。
特别地，优选为首先将雌酮(7)和碳酸钾混悬于DMF中。在冷却、控制温度在18℃～22℃之间下加入优选为碘甲烷的C1-C5卤代烷。将所得混合物在室温下搅拌一段时间，优选为5天。将反应混合物倒入水中，搅拌2小时。通过过滤收集产品并用水洗涤。产品经干燥得白色结晶固体。
步骤(b)
17-酮基的保护优选通过在使用酸催化剂如对甲苯磺酸、盐酸吡啶、硫酸或乙酸以及选自二甲氧基乙烷、甲苯、苯、原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯的溶剂的条件下将8与乙二醇反应而得以实施。更优选地，采用乙二醇、原甲酸三乙酯及对甲苯磺酸进行该反应。
特别地，优选将8混悬于原甲酸三乙酯和乙二醇的混合物中，其优选的体积比为4∶3，更优选为2∶1。随后加入对甲苯磺酸，将反应混合物在35℃搅拌一段时间。优选地，在1-16小时、优选为约3小时后，将该混合物倒入冰/水与吡啶的混合液中。搅拌1小时后，通过过滤收集产品。经水洗涤并干燥得白色固体产品。
或者，还发现步骤(a)和步骤(b)可有利地同时或序贯地实施而不需要纯化和/或分离中间产物却仍可得到高收率和高纯度的最终产品。通过消除两步反应间对额外的步骤如纯化和/或分离的需要来减少反应步骤既具有经济优势又可简化工艺，这尤其有利于工业生产应用。
如果反应序贯进行，则实施合成的次序优选为首先保护3-OH(步骤(a))然后保护17-酮基(步骤(b))。还优选为首先实施步骤(b)然后进行步骤(a)。事实上，在工业生产中已发现通过采用该次序可减少副产物的生成。
因此，本发明的第四个具体实施方案中提供了获得3-A-氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮的方法，其中A为选自优选为甲基的C1-C5烷基或优选为苄基的C7-C12苄型基团的保护基，该方法包括以下步骤：
步骤ia)保护雌酮的羰基以获得经保护的雌酮；
步骤iia)通过烷基化保护步骤ia)中所获得的经保护的雌酮的酚基；
步骤iii)在步骤iia)中所获得的经保护的雌酮的C15-C16位生成烯键；
步骤iv)羰基的脱保护；其中步骤ia)和步骤iia1)可同时或序贯进行而不需要纯化和/或分离所获得的中间产物。
制备3-A-氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮(6)的方法构成本发明的第四个具体实施方案并包含下列步骤：
(a2)将雌酮(7)的17-酮基转化为经保护的酮基以生成17-D-雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇(12)；
(b2)将17-D-雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇(12)的3-OH转化为3-AO基以生成3-A-氧基-17-D-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(9)；
(c2)将3-A-氧基-17-D-雌-1，3，5(10)-三烯(9)的C16进行卤化，生成3-A-氧基-16-X-17-D-雌-1，3，5(10)-三烯(10)，其中X为选自氯、溴和碘的卤原子，且X优选为溴；
(d2)将3-A-氧基-16-X-17-D-雌-1，3，5(10)-三烯(10)脱卤以生成3-A-氧基-17-D-雌-1，3，5(10)，15-四烯(11)；以及
(e2)将3-A-氧基-17-D-雌-1，3，5(10)，15-四烯(11)的经保护的酮基脱保护，生成3-A-氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮(6)，其中A选自优选为甲基的C1-C5烷基、或优选为苄基的C7-C12苄型基团，且D为亚乙二氧基。
优选地，该反应可通过搅拌雌酮(7)、乙二醇和原甲酸三乙酯的混合物，然后向其中加入催化量的酸，优选为对甲苯磺酸而得以完成。之后将反应温度升至约40℃至约60℃之间，优选为至约45℃。将该浆状物在相同温度下搅拌直至反应即雌酮羰基的保护完成。该转化通过HPLC检测。可向该浆状物中加入碱溶液，优选为甲醇钠的甲醇液，从而得到澄清的黄色溶液。通过使用该碱，3-OH被完全去质子化，这使得可在烷基化过程中有利地使用活性较小但较为经济的C7-C12氯代苄型基团，优选为苄基氯。将温度升至65℃。该高温可进一步使产品得到好的结晶。尽管可施用诸如低至20℃的低温，但低温被认为可导致更低的反应活性，从而使反应时间延长且可能转化不完全。然后在几分钟如5分钟内，加入优选为苄基氯的C7-C12氯代苄型基团，期间该溶液变混浊，并逐渐变浓稠直至成为浆状物。1.5小时后，通过HPLC检测该转化，通常可观察到转化率＞95％，这足够进行后续工艺。
搅拌过程中使混合物冷却至20℃，然后通过过滤分离固体产物。将该固体产物洗涤并干燥。
根据本发明，第四个具体实施方案更优选于第三个具体实施方案。
步骤3)
D环碳碳双键的形成优选为按上述步骤(c2)和(d2)实施。
使用卤化剂进行卤化。优选的卤化剂选自溴、苯基三甲基过溴化铵或过溴化溴化吡啶。此处更优选使用的卤化剂为过溴化溴化吡啶。溶剂选自CHCl3、二氧六环、二甲氧基乙烷、乙二醇或THF。优选的溶剂为不含任何助溶剂的THF。
特别地，优选将之前所获得的化合物9溶于二甲氧基乙烷中，随后加入至溴化剂在乙二醇和二甲氧基乙烷混合物中的溶液内。将所得混合物搅拌至反应完全。优选为16小时后分离产物。向反应混合物中加入五水合硫代硫酸钠的水溶液。用有机溶剂优选为二氯甲烷萃取产物。萃取物经硫酸钠干燥并蒸干溶剂得到无需进一步纯化便可有利地应用的粘稠油状物。
然而，更优选为将化合物9溶于纯THF中并于室温下反应不到两小时，接着通过蒸馏除去THF并加入基本不与水混溶的溶剂，优选为甲苯。然后可通过共沸从化合物10中除去水。在实施下一步反应之前，将10的甲苯溶液浓缩至干并加入下一步反应将用的溶剂。
脱卤化氢反应是通过使用选自叔丁醇钾、DBU(1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯)或氢氧化钾且优选为叔丁醇钾的碱来实施。溶剂选自苯、二甲苯、甲醇或DMSO。该步反应更优选使用的碱和溶剂分别为叔丁醇钾和二甲基亚砜(DMSO)。
特别地，优选将之前所获得的化合物10于DMSO中的混悬液加入至叔丁醇钾的DMSO溶液中。之后将所得混合物搅拌至反应完全。优选为约2小时后将反应混合物倒入冰水混合物中。将产物用优选为二氯甲烷的有机溶剂萃取。该萃取物经硫酸钠干燥并蒸干溶剂得到无需进一步纯化即可应用的粘稠油状物。
然而，更优选为在不到一小时内进行脱氯化氢反应，并于约60℃用甲苯进行萃取。此外，化合物11的甲苯溶液优选为在进行下一步之前通过共沸蒸馏进行干燥。
步骤4)
羰基的脱保护优选通过选自对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶及盐酸吡啶的成分，优选为单水合对甲苯磺酸而实施。更优选地，使用单水合对甲苯磺酸在作为溶剂的丙酮存在下实施该脱保护。
特别地，优选将单水合对甲苯磺酸加入至之前所获得的化合物在含水丙酮的溶液中，优选为含10-20％的水。将混合物搅拌直至反应完全。优选在约3小时后加入DCM和饱和碳酸氢钠水溶液。分层后，用DCM萃取水层。用盐水洗涤并浓缩合并的萃取物得到混悬物。通过过滤收集产品并用有机溶剂优选为冷丙酮和庚烷洗涤。可通过重结晶纯化产品。
然而，更优选为在含水丙酮(水含量约10％)中进行该脱保护反应，期间产物6从该溶液中结晶出来。为了改进结晶方法，可在反应完全后加入水，这样可获得良好的结晶而易于通过过滤收集且可不必进一步例如通过重结晶纯化。
2)17-酮基的还原
17-酮基的还原反应优选通过将3-A-氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮(6)与选自金属氢化物的还原剂反应而进行，所述金属氢化物优选包括LiAlH4、AlH3、NaBH4、NaBH(OAc)3、ZnBH4以及NaBH4/CeCl3。该金属氢化物最优选为NaBH4/CeCl3。此处更优选使用的还原剂为那些利于β位17-酮基化学选择性及立体选择性还原的化合物。为此，此处最优选使用的化学选择性及立体选择性还原剂为NaBH4与水合CeCl3、优选为七水合CeCl3的结合。
特别地，优选将3-A-氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮(6)与七水合CeCl3悬浮于优选为MeOH和THF的质子溶剂混合液中，并于室温下将该混合物搅拌约1小时。MeOH与THF的优选体积比为2∶1至4∶1。之后将混合物冷却至优选为0-5℃，然后少量分批加入NaBH4并保持温度低于8℃。经优选为2小时的一段时间后，加入1N NaOH和DCM。搅拌30分钟后，分层，水层用DCM萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩得到白色固体产品。
然而，更优选用优选为2N HCl的酸淬灭反应，通过于约30℃至约40℃下真空蒸馏除去溶剂并加入甲苯。然后优选地将温度升至约70℃以促使相分离。有机相经分离并用NaCO3水溶液及水洗涤。最终的有机相经共沸蒸馏干燥，冷却至50℃，并用于下一步反应。
3)3-A-氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮经还原的羰基的保护，即保护3-A-氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17β-醇(5)的17-OH以生成3-A-氧基-17-C-氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯(4)，其中C为保护基。
优选使用选自乙酸酐或乙酰氯的试剂进行乙酰化，由此选择性地保护17-OH。优选使用乙酸酐。
特别地，优选以乙酸酐及4-二甲氨基吡啶处理该化合物的吡啶溶液。将该混合物搅拌一段时间。于室温下优选2小时后除去挥发性物质。将残留物溶于乙酸乙酯(EtOAc)，所得溶液用水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥并浓缩该溶液得到粗品。使用优选为乙酸乙酯、庚烷及乙醇的混合有机溶剂重结晶得到白色固体产品。
然而，由于4-二甲氨基吡啶有毒并难以通过蒸馏除去，故更优选为用优选为三乙胺的三烷基胺以及优选为乙酰氯(约1.5当量)的乙酰卤(约二当量)在甲苯中于约25至约60℃、优选为40℃至约50℃下进行反应。通过水、含水酸及含水碱水洗涤进行精制。然后通过结晶纯化产品，即通过蒸馏除去甲苯，将粗品溶于乙酸乙酯并加热至约70至约80℃。向该热溶液中多次少量加入乙醇以诱导结晶(乙酸乙酯/乙醇的优选比例为约1至约8)。
4)乙酰化的3-A-氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-醇的环戊烯醇基的烯键的氧化，即氧化3-A-氧基-17-C-氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯(4)的D环碳碳双键以生成经保护的雌四醇(3)
可通过能将碳碳双键选择性顺式-羟基化的氧化剂来实施D环碳碳双键的氧化。优选地，该氧化剂为四氧化锇并更优选为固定于PVP上的四氧化锇(OsO4-PVP)，该氧化剂以催化量(参见：G.Cainelli，M.Contento，F.Manesclachi，L.Plessi，Synthesis，45-47(1989))并与选自三甲基胺-N-氧化物、N-甲基吗啉-N-氧化物或过氧化氢，优选为三甲基胺-N-氧化物的辅助氧化剂联合应用。更优选地，OsO4-PVP和三甲基胺-N-氧化物与溶剂THF一同应用。
特别地，优选向前述步骤中制备的化合物的THF热溶液中加入OsO4-PVP。优选地，在50℃下加入并接着加入三甲基胺-N-氧化物。优选地，在1小时内分次加入三甲基胺-N-氧化物。于该温度下搅拌该混合物一段时间。优选为12小时后将该混合物冷却至室温并过滤。除去挥发性物质，将残留物溶于乙酸乙酯中并加入水。酸化水层并分离各层。用乙酸乙酯萃取水层。用硫酸钠干燥并浓缩合并的萃取物。将所得残留物用庚烷及乙酸乙酯研磨，经过滤后得到白色沉淀产品。将该产品自优选为乙酸乙酯、庚烷及乙醇的混合有机溶剂中重结晶纯化，得到白色固体产品。
5)脱去保护基A和C
保护基的脱除也是本发明方法的一个重要方面。事实上，已发现并非所有的保护基都能被脱去而不会不利地影响所得产品。因此，例如已发现当用吡啶·HCl脱去用作3-OH保护基的甲基时可导致产品的分解。
因此，已发现优选为使用BBr3脱去保护性C1-C5烷基而不导致该产物大量分解。
保护性C7-C12苄型基团的脱除优选使用本领域技术人员所熟知的催化氢化条件(Pd./H2)来实施。
特别地，优选为将经保护的雌酮(经保护的雌四醇(3))溶于优选为甲醇的质子溶剂中。加入预制的催化量的10％Pd-C于甲醇中的混悬液，并将该混合物置于优选为1大气压的氢气氛中。该混合物于室温下搅拌3小时后通过硅藻土过滤。将滤液浓缩得到白色固体17-OC经保护的雌四醇。
可有效地使用质子溶剂如甲醇及优选为K2CO3的碱脱去保护基C以获得雌四醇。
特别地，优选为将前面步骤中所获得的化合物溶于甲醇。加入碳酸钾并将该混合物于室温下搅拌2小时。然后蒸发挥发性物质并加入水和氯仿。将该混合物用0.1N HCl中和并通过过滤收集产品。然后经水洗涤及干燥得白色固体雌四醇。
或者，上述两步脱保护反应的次序可以颠倒。这样，可通过首先将保护基C脱保护接着催化氢化脱去保护基A实现彻底的脱保护，其中A为保护性C7-C12苄型基团。该过程与上述描述的一致。然而，此前描述的第一种脱保护次序要优于后者，即根据本发明优选先脱去保护基A随后脱去保护基C。
根据该步反应最优选的具体实施方案，如果A为保护性C7-C12苄型基团，则该脱保护反应即A与C的脱除可通过一步反应实施。优选地，将化合物3溶于优选为甲醇的C1-C3烷醇中，并使之于室温下氢化过夜。之后，优选在后面的步骤即如上所述C的脱除中使用化合物2的溶液。之后，通过将溶液浓缩至约最初体积的20％并加入与该浓缩溶液体积近似相等量的水，从而精制反应混合物。之后逐滴加入优选为浓HCl的浓酸得到白色混悬液，并经过滤、用水洗涤及干燥。
根据本发明特别优选的化合物和中间体为：
●如结构式2的化合物，其中C为乙酰基；
●如结构式3的化合物，其中A为甲基或苄基，优选为苄基，且C为乙酰基；
●如结构式4的化合物，其中A为甲基或苄基，优选为苄基，且C为乙酰基；
●如结构式5的化合物，其中A为甲基或苄基，优选为苄基；
●如结构式8的化合物，其中A为甲基或苄基；
●如结构式9的化合物，其中A为甲基或苄基，优选为苄基，且D为亚乙二氧基；
●如结构式10的化合物，其中A为甲基或苄基，优选为苄基，D为亚乙二氧基，且X为溴；
●如结构式11的化合物，其中A为甲基或苄基，优选为苄基，且D为亚乙二氧基。
应用
本发明的另一方面提供了以本发明方法得到的产品在生产优选用于选自以下方法中的药物组合物中的应用：激素替代疗法、治疗阴道干燥的方法、避孕法、提高性欲的方法、皮肤护理的方法、促进伤口愈合的方法以及治疗或预防选自自身免疫性疾病、乳房肿瘤及结肠直肠肿瘤的疾病的方法。
本发明的另一方面提供了以本发明方法得到的产品用于皮肤护理中的化妆/美容应用。
实施例
以下为合成本发明的雌四醇的非限制性的合成实施例：
使用以下的检测方法和材料：
1H-NMR谱用Varian-200MHz设备在CD3OD中记录。
HPLC-MS使用Hewlett Packard 1100系统：
色谱柱：Discovery C18(150×4.6mm)Supelco
流动相：溶液A∶溶液B＝70∶30(5分钟)→(10分钟)-10∶90(5分钟)
流速：1mL/min
紫外：280nm
温度：22℃
质谱：负离子API-ES
溶液A：9.65g NH4OAc，2250mL H2O，150mL MeOH，100mL CH3CN
溶液B：9.65g NH4OAc，250mL H2O，1350mL MeOH，900mL CH3CN
用Mettler Toledo DSC822仪器进行测定DSC。
实施例1：3-苄氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(化合物6，A＝苄基)
室温下，向雌酮(7；100g，0.370mol)和K2CO3(160g，1.16mol)在DCM/MeOH(800mL，体积比1∶1)中的混悬液内一次性加入苄基溴(132mL，1.10mol)。将所得混合物回流16小时(TLC检测显示4小时后转化50％)。反应混合物冷却至室温，滤出固体。滤饼用MeOH洗涤。浓缩滤液(至总体积约为300mL)。经过滤收集所生成沉淀并用庚烷洗涤得白色固体。滤液经进一步浓缩(至总体积100mL)并用庚烷研磨。将所得沉淀过滤并与第一批产品合并。该产品(153g，至多0.370mol)中仍含有痕量的溴苄，但仍未经进一步纯化即使用。该产品可经DCM/MeOH(1/2)重结晶纯化。TLC∶Rf＝0.5(庚烷/乙酸乙酯＝4/1)；HPLC-MS：91％；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.60-7.24(m，5H)，7.49(d，1H，J＝8.4Hz)，6.87(dd，1H，J1＝2.6Hz，J2＝8.4Hz)，6.82(d，1H，J＝2.4Hz)，5.12(s，2H)，3.05-2.90(m，2H)，2.66-2.01(m，5H)，1.77-1.47(m，8H)，0.99(s，3H)ppm。
实施例2：17，17-亚乙二氧基-3-苄氧基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(化合物4，A＝苄基；C＝亚乙二氧基)
将3-苄基-雌酮(化合物6，A＝苄基；153g(粗品)，至多0.370mol)悬浮于原甲酸三乙酯(320mL)与乙二醇(160mL)的混合液中。加入对单水合p-TsOH(5g，26.3mmol)，将所得粉红色混悬液于35℃搅拌3小时(TLC检测显示1.5小时后完全转化)。将该混合物冷却至室温，并倒入冰水(2L)和吡啶(400mL)的混合液中。通过过滤收集所得沉淀并用水(150mL)洗涤。将所得白色固体通过与甲苯(2×200mL)汽提共沸干燥，得白色结晶产物(153g，至多0.370mmol)。TLC∶Rf＝0.3(庚烷/乙酸乙酯＝9/1)；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.60-7.24(m，5H)，7.29(d，1H，J＝8.4Hz)，6.86(dd，1H，J1＝2.6Hz，J2＝8.4Hz)，6.80(d，1H，J＝2.4Hz)，5.11(s，2H)，4.03(m，4H)，3.05-2.90(m，2H)，2.46-1.28(m，13H)，0.96(s，3H)ppm。
实施例3：17，17-亚乙二氧基-3-苄氧基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(化合物4；A＝苄基，C＝亚乙二氧基)
该反应过程使用配有机械搅拌器、温度计、氮气清洗、冷凝器和滴液漏斗的反应烧瓶。向该烧瓶中投入27g(100mmol)雌酮、50mL(55g，9当量)的乙二醇和24g原甲酸三乙酯。将反应混合物搅拌。加入0.5g甲苯磺酸并将反应温度升至45℃。并于约35-40℃时观测到反应放热。将该浆状物于45℃搅拌1小时。通过LC检测转化。通常1小时后即检测到基本完全转化。然后由滴液漏斗滴加甲醇钠在甲醇中的溶液(30重量％，1.1当量)，得到澄清的黄色溶液。将温度升至65℃，然后在5分钟内加入15g苄基氯。几分钟内溶液开始变浑浊，并缓慢稠化为浆状。1.5小时后用LC检测，通常测得转化率＞95％，该转化率足以进行后续操作。
将反应混合物边搅拌边冷却至20℃，通过过滤分离固体。将该固体用甲醇(2×30mL)洗涤并于大气条件下干燥。得到33-34g有机纯度＞97％的产物。
实施例4：16-溴代-17，17-亚乙二氧基-3-苄氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(化合物10，X＝Br，A＝苄基，B＝亚乙二氧基)
将过溴化溴化吡啶(120g，375mmol，1.44当量)溶于乙二醇(120mL)与乙二醇二甲醚(200mL)的混合液中。将3-苄基-雌酮乙二醇缩醛(化合物4；A＝苄基，C＝亚乙二氧基，153g(粗品)，至多0.370mol)溶于乙二醇二甲醚(400mL)中并随后在5分钟内加入至溴化剂中。混合物立即呈现黄色并于室温下搅拌16小时(TLC检测表明2小时后反应转化50％)。将Na2S2O3·5H2O(205g，0.83mol)在水(700mL)中的溶液加入至反应混合物中。加入DCM(1L)并分层。将水层用DCM(2×200rmL)萃取。合并的有机相用水(300mL)和盐水(300mL)洗涤、干燥(Na2SO4)以及真空浓缩得溴化产物(180g，至多0.370mol)，其为黄色固体状且未进一步纯化便被用于下一步操作中。TLC∶Rf＝0.25(庚烷∶乙酸乙酯＝9∶1)；HPLC-MS：表明存在2种非对映异构体(共85％)及少量副产物；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.60-7.20(m，5H)，7.27(d，1H，J＝8.4Hz)，6.85(dd，1H，J1＝2.6Hz，J2＝8.6Hz)，6.80(d，1H，J＝2.4Hz)，5.10(s，2H)，4.63(m，1H)，4.08(m，4H)，2.93(m，2H)，2.41-1.38(m，11H)，0.98(s，3H)ppm。
实施例5：17，17-亚乙二氧基-3-苄氧基雌-1，3，5(10)，15-四烯(化合物11；A＝苄基，B＝亚乙二氧基)
将叔丁醇钾(180g，1.6mol)溶于DMSO(600mL)中，并于室温下在5分钟内加入16-溴代-17，17-亚乙二氧基-3-苄氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(化合物10，X＝Br，A＝苄基，B＝亚乙二氧基；180g(粗品)，至多0.370mol)于DMSO(600mL)中的混悬液。在加料过程中温度升至45℃。反应混合物的颜色立即变为咖啡色。将反应混合物搅拌2小时，期间温度降至25℃。之后将其倒入冰/水(2L)中并用DCM(2×1L，2×300mL)萃取。合并有机相，用水(300mL)和盐(300mL)洗涤并用Na2SO4干燥。将该溶液真空浓缩得到棕色油状粗品(147g，至多0.370mmol)，该粗品未进一步纯化便被用于下一步操作。TLC∶Rf＝0.35(庚烷/乙酸乙酯＝9/1)；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.60-7.44(m，5H)，7.27(d，1H，J＝8.4Hz)，6.86(dd，1H，J1＝2.6Hz，J2＝8.4Hz)，6.80(d，1H，J＝2.4Hz)，6.33(dd，1H，J1＝1.6Hz，J2＝7.4Hz)，5.82(dd，1H，J1＝3.4Hz，J2＝6.0Hz)，5.10(s，2H)，4.03(m，4H)，2.95(m，2H)，2.56-1.40(m，9H)，1.04(s，3H)ppm。
实施例6：3-苄氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮(化合物6；A＝苄基)
室温下，向17，17-亚乙二氧基-3-苄氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯(化合物11；A＝苄基，B＝亚乙二氧基，147g，至多0.370mol)在丙酮(0.9L)及水(100mL)中的溶液内加入单水合p-TsOH(4.8g，25mmol)。将混合物于室温下搅拌3小时(TLC检测表明1小时后反应完成并形成沉淀)。加入DCM(1.2L)及饱和NaHCO3水溶液(300mL)。将混合物剧烈搅拌。分层并用DCM(300mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤并浓缩直至开始出现沉淀(体积约为300mL，T＝50℃)。滤出沉淀，用冷的丙酮和己烷洗涤得到米色固体，该固体自丙酮中重结晶得到白色固体(58g，0.162mol，5步反应收率为44％)(HPLC-MS测得纯度为：94％)。HPLC-MS测得残余母液中仍含40％产品。TLC∶Rf＝0.3(庚烷/乙酸乙酯＝4∶1)；DSC：Mp.161.9℃(纯度91.7％)；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.70(dd，1H，J1＝1.6Hz，J2＝6.0Hz)，7.60-7.40(m，5H)，7.26(d，1H，J＝8.8Hz)，6.86(dd，1H，J1＝2.6Hz，J2＝8.8Hz)，6.84(d，1H，J＝2.4Hz)，6.17(dd，1H，J1＝3.8Hz，J2＝6.6Hz)，5.12(s，2H)，3.01(m，2H)，2.62-1.64(m，9H)，1.18(s，3H)ppm。
实施例7：3-苄氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-醇(化合物5；A＝苄基)
室温下，向3-苄基-脱氢雌酮(化合物6，A＝苄基；58g，162mmol)在甲醇(900mL)及THF(200mL)混合物中的溶液内加入七水合CeCl3(66.4g，178mmol)。经搅拌1小时后将该混合物用冰水浴冷却至0-5℃。然后分次少量加入NaBH4(12.2g，324mmol)并维持温度低于8℃。于0-5℃搅拌2小时后(TLC检测显示反应完全)，加入1N NaOH(300mL)和DCM(1L)，并将混合物于室温下搅拌0.5小时。分层并用DCM萃取水层。将有机层合并、干燥(Na2SO4)及真空浓缩得米色固体(55.0g，152.8mmol，94％)。TLC∶Rf＝0.25(庚烷/乙酸乙酯＝4∶1)；HPLC-MS：93％β-异构体，2％α-异构体；DSC：Mp.149.7℃，纯度96.6％；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.48(m，5H)，7.27(d，1H，J＝8.4Hz)，6.85(dd，1H，J1＝2.8Hz，J2＝8.6Hz)，6.81(d，1H，J＝2.4Hz)，6.10(d，1H，J＝5.8Hz)，5.79(dd，1H，J1＝1.8Hz，J2＝3.4Hz)，5.11(s，2H)，4.48(d，1H，J＝7.6)，2.96(m，2H)，2.46-1.64(m，9H)，0.93(s，3H)ppm。
实施例8：17-乙酰氧基-3-苄氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯(化合物4；A＝苄基，C＝乙酰基)
用Ac2O(50mL，0.53mol)及4-二甲氨基吡啶(1.5g，12.3mmol)处理3-苄氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-醇(化合物5；A＝苄基；55.0g，至多153mmol)在吡啶(400mL)中的溶液。将该混合物于室温下搅拌2小时(TLC检测显示反应完全)。真空浓缩。将残留物溶于EtOAc(400mL)，用水(200mL)及盐水(150mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到黄色固体(54.0g，49.8mmol，88％)。将所得产品自庚烷/EtOAc/EtOH(1∶0.5∶1)中重结晶得白色固体(45.0g，112mmol，73％)。TLC∶Rf＝0.6(庚烷/乙酸乙酯＝4∶1)；HPLC-MS：98％β-异构体，1％α-异构体，1.3％β-雌二醇；DSC：Mp.122.8℃，纯度99.8％；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.44(m，5H)，7.27(d，1H，J＝8.4Hz)，6.86(dd，1H，J1＝2.6Hz，J2＝8.4Hz)，6.80(d，1H，J＝2.6Hz)，6.17(d，1H，J＝5.8Hz)，5.78(dd，1H，J1＝1.4Hz，J2＝3.2Hz)，5.45(m，1H)，5.11(s，2H)，2.96(m，2H)，2.40-1.54(m，10H)，2.18(s，3H)，0.93(s，3H)ppm。
实施例9：17-乙酰基-3-苄基雌四醇(化合物3；A＝苄基，C＝乙酰基)
将PVP上的OsO4(9g，～5重量％OsO4在PVP上，根据Cainelli等，Synthesis，45-47(1989)制备)加入至17-乙酰氧基-3-苄氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯(化合物4；A＝苄基，C＝乙酰基；45g，112mmol)在THF(450mL)中的溶液内，并将该混合物加热至50℃。于2小时内分批加入三甲胺-N-氧化物二水合物(24.9g，224mmol)。于50℃搅拌36小时后(TLC检测显示反应完全)将反应混合物冷却至室温。滤出固体，用THF(100mL)洗涤，并将滤液浓缩。残留物用EtOAc(250mL)提取并加入水(250mL)。用1N HCl(约10mL)酸化水层。分层并用EtOAc(150mL)萃取水层。合并有机层、干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残留物用庚烷/EtOAc(1∶1，100mL)研磨，搅拌2小时，并过滤产生的白色沉淀得到白色固体产品(41g，94mmol，84％)，将该产品自庚烷/乙酸乙酯/EtOH(2∶1∶1)中重结晶三次得到白色固体(21g，48.2mmol，43％)。HPLC-MS：99.5％βαα-异构体；DSC：Mp.159.3℃，纯度98.7％；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.49(m，5H)，7.27(d，1H，J＝8.4Hz)，6.84(dd，1H，J1＝2.6Hz，J2＝8.4Hz)，6.81(d，1H，J＝2.4Hz)，5.11(s，2H)，4.45(d，1H，J＝4.4)，4.11(m，3H)，3.12(m，1H)2.95(m，2H)，2.46-1.64(m，10H)，2.24(s，3H)，0.93(s，3H)ppm。
实施例10：17-乙酰基-雌四醇(化合物2，C＝乙酰基)
向17-乙酰基-3-苄基-雌四醇(化合物3，A＝苄基，C＝乙酰基；21g，48.2mmol)在甲醇(600mL，HPLC级)中的溶液内加入预制的10％钯-活性炭(2g)在甲醇(50mL)中的混悬液。将该混合物置于1大气压的H2气氛中，并于室温下搅拌24小时(TLC检测显示反应完全)。将其用Celite过滤，滤饼用甲醇(200mL)洗涤。滤液经真空浓缩得白色固体状17-乙酰基-雌四醇(15g，43.4mmol，90％)，TLC∶Rf＝0.2(庚烷/乙酸乙酯＝1/1)；HPLC-MS：99.2％，DSC：Mp.212.2℃，纯度98.9％；1H-NMR(200MHz，CD3OD)δ7.14(d，1H，J＝8.0Hz)，6.60(dd，1H，J1＝2.6Hz，J2＝8.8Hz)，6.56(d，1H，J＝2.4Hz)，4.81(dd，1H，J1＝3.4Hz，J2＝6.4Hz)，4.07(m，3H)，3.12(m，1H)，2.85(m，2H)，2.37-1.37(m，10H)，2.18(s，3H)，0.91(s，3H)ppm。
实施例11：雌四醇
将17-乙酰基-雌四醇(化合物2，C＝乙酰基，15g，43.4mmol)及K2CO3(6g，43.4mmol)悬浮于MeOH(500mL，HPLC级)中，并于室温下搅拌4小时(TLC检测显示反应完全)。真空蒸除溶剂。加入水(200mL)和CHCl3(70mL)，搅拌该混合物并用0.1N HCl(50mL)中和。通过过滤收集产物，以水(100mL)及CHCl3(100mL)洗涤，在空气通风烘箱中于40℃烘干后，得到白色固体雌四醇(12.2g，40.1mmol，92.5％，自雌酮计算总产率为10.8％)。TLC∶Rf＝0.05(庚烷/乙酸乙酯＝1/1)；HPLC-MS：99.1％，DSC：Mp.243.7℃，纯度99.5％；1H-NMR(200MHz，CD3OD)δ7.14(d，1H，J＝8.6Hz)，6.61(dd，1H，J1＝2.6Hz，J2＝8.4Hz)，6.56(d，1H，J＝2.4Hz)，4.83(m，1H)，3.93(m，3H)，3.50(d，1H，J＝5.2)，3.38(m，2H)，2.84(m，2H)，2.32(m，3H)，1.97(m，1H)，1.68-1.24(m，5H)，0.86(s，3H)ppm。
Claims (31)
1、一种制备雌-1，3，5(10)-三烯-3，15α，16α，17β-四醇(1)的方法，其包括以下步骤：
1)将雌酮(7)转化为3-A-氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮(6)，其中A为保护基；
2)将3-A-氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮(6)的17-酮基还原成3-A-氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17β-醇(5)；
3)将3-A-氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17β-醇(5)的17-OH保护生成3-A-氧基-17-C-氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯(4)，其中C为保护基；
4)将3-A-氧基-17-C-氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯(4)的D环碳碳双键氧化生成被保护的雌四醇(3)；以及
5)脱去保护基以生成雌四醇(1)；
其中该保护基A选自C1-C5烷基、或C7-C12苄型基团，且保护基C选自单官能脂肪族羟基保护基。
2、如权利要求1所述的方法，其中在步骤5)中首先除去保护基A以生成17-OC被保护的雌四醇(2)，随后脱去保护基C生成雌四醇(1)。
3、如权利要求1所述的方法，其中所述的保护基A为C7-C12的苄型基团。
4、如权利要求2所述的方法，其中所述的保护基A为苄基。
5、如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中保护基C选自单官能脂肪族羟基保护基。
6、如权利要求5所述的方法，其中所述的单官能脂肪族羟基保护基为乙酰基。
7、如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中羰基的还原是应用选自金属氢化物的还原剂而实施的。
8、如权利要求7所述的方法，其中所述金属氢化物选自LiAlH4、NaBH4、NaBH(OAc)3、ZnBH4及NaBH4/CeCl3。
9、如权利要求8所述的方法，其中所述金属氢化物为NaBH4和水合CeCl3的结合。
10、如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中D环碳碳双键的氧化是用含有四氧化锇的氧化剂而实施的。
11、如权利要求10所述的方法，其中氧化剂为固定于PVP上的四氧化锇。
12、如权利要求11所述的方法，其中D环碳碳双键的氧化是使用催化量的OsO4-PVP而实施的。
13、如权利要求11所述的方法，其中OsO4-PVP与辅助氧化剂结合使用。
14、如权利要求13所述的方法，其中所述的辅助氧化剂选自三甲基胺-N-氧化物、N-甲基吗啉-N-氧化物或过氧化氢。
15、如权利要求14所述的方法，其中所述的辅助氧化剂为三甲基胺N-氧化物。
16、如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述的保护性C7-C12的苄型基团是通过催化加氢条件脱去。
17、如权利要求16所述的方法，其中所述催化氢化条件包括在氢气氛下使用在活性炭上的Pd的氢化反应。
18、如权利要求1所述的方法，其中C1-C5烷基通过使用BBr3脱去。
19、如权利要求1所述的方法，其中步骤1)进一步包括以下步骤：
(a1)将雌酮(7)的3-OH转化为3-AO基，以生成3-A-氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(8)；
(b1)将3-A-氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(8)的17-酮基转化为经保护的酮基以生成3-A-氧基-17-D-雌-1，3，5(10)-三烯(9)；
(c1)将3-A-氧基-17-D-雌-1，3，5(10)-三烯(9)的C16卤化，生成3-A-氧基-16-X-17-D-雌-1，3，5(10)-三烯(10)，其中X为选自氯、溴和碘的卤原子；
(d1)将3-A-氧基-16-X-17-D-雌-1，3，5(10)-三烯(10)脱卤，生成3-A-氧基-17-D-雌-1，3，5(10)，15-四烯(11)；以及
(e1)将3-A-氧基-17-D-雌-1，3，5(10)，15-四烯(11)的经保护的酮基脱保护，生成3-A-氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮(6)；其中A选自C1-C5烷基、或C7-C12苄型基团，且D为亚乙二氧基。
20、如权利要求1所述的方法，其中步骤1)进一步包括以下步骤：
(a2)将雌酮(7)的17-酮基转化为经保护的酮基以生成17-D-雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇(12)；
(b2)将17-D-雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇(12)的3-OH转化为3-AO基以生成3-A-氧基-17-D-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(9)；
(c2)将3-A-氧基-17-D-雌-1，3，5(10)-三烯(9)的C16进行卤化，生成3-A-氧基-16-X-17-D-雌-1，3，5(10)-三烯(10)，其中X为选自氯、溴和碘的卤原子；
(d2)将3-A-氧基-16-X-17-D-雌-1，3，5(10)-三烯(10)脱卤，以生成3-A-氧基-17-D-雌-1，3，5(10)，15-四烯(11)；以及
(e2)将3-A-氧基-17-D-雌-1，3，5(10)，15-四烯(11)的经保护的酮基脱保护，生成3-A-氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮(6)，其中A为选自C1-C5烷基、或C7-C12苄型基团，且D为亚乙二氧基。
21、如权利要求19或20的方法，其中X为溴。
22、如权利要求19或20的方法，其中A为甲基。
23、如权利要求19或20的方法，其中A为苄基。
24、如权利要求19或20所述的方法，其中通过以乙二醇转化17-羰基形成被保护的酮基D。
25、如权利要求19或20所述的方法，其中步骤(e1)和(e2)是在选自对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶及盐酸吡啶的成分存在下实施的。
26、如权利要求25所述的方法，其中步骤(e1)和(e2)为在对甲苯磺酸的存在下实施的。
27、如权利要求25所述的方法，其中步骤(e1)和(e2)为在单水合对甲苯磺酸的存在下并使用含水丙酮作为溶剂实施的。
28、雌-1，3，5(10)-三烯-3，15α，16α，17β-四醇在生产用于选自以下方法中的药物组合物中的应用：激素替代疗法、治疗阴道干燥的方法、避孕法、提高性欲的方法、皮肤护理的方法、促进伤口愈合的方法以及治疗或预防选自自身免疫性疾病、乳房肿瘤及结肠直肠肿瘤的疾病的方法。
29、一种护理皮肤的美容方法，其中该方法包括局部施用雌-1，3，5(10)-三烯-3，15α，16α，17β-四醇。
30、一种如结构式3所示的化合物，
其中A选自C1-C5烷基或C7-C12苄型基团且C选自单官能脂肪族羟基保护基。
31、一种如结构式2所示的化合物，
其中C选自单官能脂肪族羟基保护基。
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