JP2020530031A - 前立腺癌治療における新しいアジュバント療法 - Google Patents

前立腺癌治療における新しいアジュバント療法 Download PDF

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Abstract

本発明は、前立腺癌治療の分野、特にアンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）による前立腺癌治療の分野に関する。この治療は、ＡＤＴと併用したエストロール成分の経口投与を含む。

Description

本発明は、前立腺癌治療の分野、特にアンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）による前立腺癌治療の分野に関する。この治療は、ＡＤＴと併用したエステトロール成分の経口投与を含む。
前立腺がんは、米国では男性のがんによる死亡の第２の原因である。過去６０年間、ホルモン療法は進行性前立腺癌の重要な治療法である。そのような方法の１つは、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）による内因性アンドロゲン産生の抑制である。ＤＥＳは、エストロゲン活性を示すことが知られている物質である。しかし、ＤＥＳの使用は、重大な心血管毒性により損なわれる。投与量の削減やワルファリンナトリウムの使用といった血栓塞栓を減らす方法は満足できるものではなかった（Malkwiczら, "前立腺癌治療におけるジエチルスチルベストロールの役割", Urology 2001 August; 58(2 Suppl 1): 108-13）。さらに、ＤＥＳの使用は、男性の乳がんのリスクを高めると考えられている。
現在、ＤＥＳ及び他のエストロゲンの使用は、ゴナドトロピンホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト（現在は第一選択治療）、アンタゴニスト、及び最近利用可能となった抗アンドロゲン剤（Xtandi（登録商標）として販売されているエンザルタミドなど）による治療に置き換えられた。
ＧｎＲＨアゴニストによる治療が始まると、最初の２〜３週間は、黄体形成ホルモン（ＬＨ）及びテストステロン（Ｔ）の濃度が大幅に増加するが、これは非常に望ましくない副作用で、症状の悪化、特に骨転移による痛みを引き起こす可能性がある。その後、ＧｎＲＨ受容体はダウンレギュレートされ、ＬＨ及びＴは抑制される。
（男性のエストロゲンはアンドロゲンの芳香族化から生じるため）アンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）はエストロゲン濃度を低下させ、次いで、ホットフラッシュと発汗、関節痛、睡眠障害、認知障害と記憶喪失、好ましくない脂質の変化、気分変化（うつ病/いらいら）、疲労、体組成の変化、そして非常に重要なこととして、骨量減少（骨粗鬆症及び骨減少症）並びに骨折を誘発する。ＡＤＴで治療された患者をエストロゲンで補うことが提案されている。
しかしながら、経口エストロゲン投与は、初回通過肝代謝のために血栓塞栓及び心血管事象のリスクの増加を誘発する。このため、これは実行可能とは見なされていない。
一部の研究者は、代わりに経皮エストロゲンの使用を提案している（Phillips et al, Oncology and Hematology Review, 2014; 10(1):42-47）。これは、毎日投与のパッチ又はゲルの形態で送達することができる。しかし、この投薬方法は毎日の大きな負担となるため、患者の服薬コンプライアンスが問題である。
例えば、国際公開第２００４／０９６２５９号では、アンドロゲン除去による前立腺癌治療の文脈でエストロゲンを投与する他の方法が提案されている。この出願は、「ＧｎＲＨ、ＧｎＲＨのアゴニスト又はＧｎＲＨのアンタゴニスト」の持続放出製剤と共に、一般にＧｎＲＨ組成物の投与によって引き起こされる、骨密度低下の増大又はホットフラッシュを低減する、エストロゲン組成物を含む第２の持続放出製剤を投与することを教示している。
しかし、国際公開第２００４／０９６２５９号の出願人が明記しているように、放出の第２段階では、エストロゲン成分の放出を１日あたり約１０〜１００μｇのエストラジオール当量に制限する必要があり、１日あたり約５０μｇのエストラジオール当量を超えないことが好ましい。これは、エストロゲン投与で誘発される心血管リスクの増加を理由とするものであることから、国際公開第２００４／０９６２５９号の出願人は、高濃度のエストロゲンに関連するリスクを不必要に増加させることなく、ＧｎＲＨ投与の副作用に効果的に対抗するのに十分なエストロゲンを投与するというジレンマを解決しなければならない（国際公開第２００４／０９６２５９号の１０ページ２１行〜１１ページ４行）。彼らは、約１０ｐｇ／ｍＬ〜約５０ｐｇ／ｍＬの血清エストラジオール等量となる徐放性製剤を提案している。ここで、エストラジオールは約４０％の高い親和性でＳＨＢＧに結合するため（Hammond GLら, Climacteric. 2008;11 Suppl 1:41-6）、国際公開第２００４／０９６２５９号の製剤で送達される量の６０％のみが生物学的に利用可能であることに注意する価値がある。
Dutmanら（前立腺癌治療への使用可能性を推定する健康な男性におけるヒト胎児エストロゲン エステトロール（Ｅ４）の効果。Eur Urol Suppl (2017), 16(3)）は、健康な男性（４０〜７０歳）を対象に実施された、単一施設、二重盲検、無作為化プラセボ対照、複数回投与試験について報告している。最初のコホートには２０ｍｇのエステトロールが、２番目のコホートには４０ｍｇが毎日１回投与された。総テストステロン、遊離テストステロン、ＦＳＨ及びエストラジオールの濃度が減少し、ＬＨの濃度は変化せず、ＳＨＢＧの濃度が増加することがわかった。この観察された変化は、用量依存性を示唆する。体重と安全性のパラメーターは変化しなかった。エステトロールによる処置中、男性２０人中８人で性欲が減少し、男性２０人中７人で乳首の圧痛が報告された。
本発明は、総テストステロン及び遊離テストステロン濃度をさらに減少させ、効果的なエストロゲン補充を実現し、かつ、ＡＤＴの副作用を軽減する、ＡＤＴによる前立腺癌治療に用いるアジュバント療法を提供する。
最も好ましくは、本発明は、１日当たり少なくとも２０ｍｇという高用量のエステトロール成分の少なくとも４週間の経口投与を、ＡＤＴと同時に行うことを含む、前立腺癌の治療に関するものであり、当該エステトロール成分は、エステトロール；少なくとも１つの水酸基の水素原子が、１〜２５個の炭素原子を有する、カルボン酸、スルホン酸、又はスルファミン酸のアシル基で置換されているエステトロールのエステル；及びその組合せから選択される。本発明は、出願人によるかなりの驚くべき発見を主題とする。
第１に、少なくとも２０ｍｇという毎日の高い経口用量で、少なくとも４週間、エステトロール成分を同時に投与することは、Ｔ濃度、特に生物学的に活性な遊離Ｔ濃度のさらなる顕著な減少をもたらす。
第２に、本発明によるエステトロール成分を同時に投与することは、ＡＤＴによって前立腺癌患者に誘発される低エストロゲン様症状を効果的に緩和する。
第３に、本明細書に記載されたエステトロール成分を同時に投与することは、動脈・心血管疾患のリスクを減少する。これは、以下の「脂質プロファイルの改善」の項でさらに説明されており、本発明に従って治療された前立腺癌患者で観察されるものである。
ＡＤＴでＧｎＲＨアゴニストを使用する場合、ＧｎＲＨアゴニスト投与開始とエステトロール成分の経口投与の組合せは、ＬＨ合成が直ちに抑制されるという利点があり、これにより、ＬＨ濃度及びＴ濃度の初期増加（フレア）を抑制する。このフレアは去勢を遅らせ、症状の悪化を引き起こす。
図１は、実施例１の臨床試験で測定された重要な性ホルモンパラメーターを示す。図１の全てにおいて、プラセボ、エステトロール２０ｍｇ、エステトロール４０ｍｇ、及びエステトロール６０ｍｇの、第１日及び第２８日に測定した値を示す。 図１Ａは遊離テストステロンに関する。 図１Ｂは総テストステロンに関する。 図１Ｃは性ホルモン結合性グロブリン（ＳＨＢＧ）に関する。 図１Ｄは黄体形成ホルモン（ＬＨ）に関する。 図１Ｅは卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）に関する。 図２は、実施例１の臨床試験で測定された重要な脂質、止血及び骨パラメーターを示す。図２の全てにおいて、プラセボ、エステトロール２０ｍｇ、エステトロール４０ｍｇ、及びエステトロール６０ｍｇの、第１日及び第２８日に測定した値を示す。 図２Ａは体重に関する。 図２Ｂは総コレステロールに関する。 図２ＣはＨＤＬコレステロールに関する。 図２ＤはＬＤＬコレステロールに関する。 図２Ｅはトリグリセリド（ＴＧ）に関する。 図２ＦはＤダイマーに関する。 図２Ｇはフラグメント１＋２に関する。 図２ＨはＡＰＣｒ比に関する。 図２Ｉはオステオカルシンに関する。 図２ＪはC-テロペプチド（ＣＴＸ−１）に関する。
発明の詳細な説明
本発明の第１の側面は、患者の前立腺癌の治療であり、当該治療は、アンドロゲン除去療法と、１日当たり少なくとも２０ｍｇのエステトロール成分の少なくとも４週間の同時投与（アジュバント療法）を含み、当該エステトロール成分は、エステトロール；少なくとも１つの水酸基の水素原子が、１〜２５個の炭素原子を有する、カルボン酸、スルホン酸、又はスルファミン酸のアシル基で置換されているエステトロールのエステル；及びその組合せから選択される。
定義
本明細書中の「エステトロール成分」という用語は、エステトロール、少なくとも１つの水酸基の水素原子が、１〜２５個の炭素原子を有する、カルボン酸、スルホン酸、又はスルファミン酸のアシル基で置換されているエステトロールのエステル；及びその組合せから成る群から選択された物質を指す。さらにより好ましくは、エステトロール成分はエステトロール（エステトロール水和物を含む）である。最も好ましくは、投与単位に含まれるエステトロール成分はエステトロール１水和物である。
本明細書では、「用量」又は「投与量」は、特に断らない限り、エステトロール１水和物の特定された経口用量と同等のエステトロール成分の投与量を指す。したがって、例えば、特定のエステトロール成分の４０ｍｇの１日の経口投与量は、エステトロール１水和物の４０ｍｇの１日の経口投与量と同等のエステトロール成分の投与量である。
治療方法
この治療方法では、エステトロール成分はＡＤＴを受けている前立腺癌患者に、１日あたり、好ましくは８０ｍｇ以下の投与量で、より好ましくは６０ｍｇ以下の投与量で投与される。
エステトロール成分の投与は、ＡＤＴが行われている限り、ＡＤＴと同時に行われることが好ましい。
好ましい態様では、エステトロール成分は１２週間、最も好ましくは少なくとも５０週間投与される。
特に好ましい態様では、エステトロール成分は、便利な１日１回という単位用量で、１日１回、同時に投与される。
この治療方法において、エステトロール成分は、少なくとも６００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは少なくとも１０００ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは少なくとも１５００ｐｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは少なくとも２０００ｐｇ／ｍＬというエステトロールの血漿トラフ濃度を達成するのに十分な量で好ましくは投与される。
通常、投与の結果のエステトロールの血漿トラフ濃度は、２００００ｐｇ／ｍＬ、好ましくは１８０００ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは１６０００ｐｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは１４０００ｐｇ／ｍＬを超えない。本明細書では、「トラフ濃度」は、次の投薬の前に薬物が到達する最低濃度を意味する。
他のエストロゲンを使用して実現できるよりもはるかに効果的なエストロゲン補充を可能にするため、エステトロール成分の安全性は、この治療方法の重要な側面である。さらに、エステトロール成分の同時投与により達成される顕著なテストステロン低下効果のため、この治療方法は、ＡＤＴ自体より効果的である。
この治療方法で用いられるアンドロゲン除去療法は、好ましくは、ＧｎＲＨアゴニスト、ＧｎＲＨアンタゴニスト、抗アンドロゲン剤及びその組合せから選択されるアンドロゲン不活性化剤の投与を含む。より好ましくは、当該ＡＤＴは、ＧｎＲＨアゴニストの投与を含む。
エステトロール成分がＴ濃度低下効果を示す結果、特定の態様では、本発明による治療は、同じＴの去勢レベルを維持しながら、ＧｎＲＨアゴニスト、アンタゴニスト又は抗アンドロゲン剤の用量の５％、好ましくは１０％、より好ましくは２０％減少の達成を可能にする。この効果は、図１Ａ及び１Ｂに示され、さらに。実施例１で説明されている。
本発明によるエステトロール成分の同時投与は、ＡＤＴの副作用、特に脂質プロファイルへの好ましくない影響を軽減するという利点を提供する。別の態様では、本発明の治療は、以下の「脂質プロファイルの改善」の項で述べるように、患者の脂質プロファイルに好ましい影響を与える。
この治療方法は、エステトロール成分の同時投与を行わないＡＤＴよりも、患者の血漿中の総テストステロン濃度及び／又は遊離テストステロン濃度を効果的に低下させるという利点を提供する。
この治療方法は、エステトロール成分の同時投与を行わない場合よりも、そして、エストロゲンで通常見られるようなＴＧ濃度の望ましくない増加がない場合よりも、患者のＬＤＬコレステロール濃度が低いレベルで維持されるという利点をさらに提供する。この効果は、本明細書では「脂質プロファイルの改善」と呼ばれる。
ＬＤＬコレステロールへのプラスの影響と並び、エステトロール成分の同時投与は、以下の実施例１に示すように、より高いＨＤＬコレステロール濃度の維持に貢献する。これらの３つの同時に生じる効果（ＬＤＬコレステロールの減少、ＨＤＬコレステロールの増加及び安定なＴＧ濃度）は、動脈・心血管疾患のリスクの減少に関連する。本明細書では、「動脈・心血管疾患」には、動脈硬化や動脈血栓症のような症状が含まれる。「動脈・心血管疾患」には、末梢動脈疾患が含まれるが、これに限定されない。
この治療方法におけるエステトロール成分の同時投与は、本発明による組合せ治療において、患者の、骨ミネラル密度によって測定される骨量の減少であって、ＡＤＴのみによる治療において通常患者に観察される骨量の減少を効果的に防ぐ。言い換えると、ＡＤＴのみによる治療は骨量減少を引き起こすところ、本発明による組合せ治療は、骨量減少の防止を観察することを可能にする。
さらに、エステトロール成分の同時投与は、ＡＤＴのみによる治療中の患者の１日のホットフラッシュスコアの中央値と比較して、本発明による組合せ治療中の患者の１日のホットフラッシュスコアの中央値を少なくとも４０％、少なくとも６０％、少なくとも８０％減少させる。本明細書では、「１日のホットフラッシュスコアの中央値」という用語は、ホットフラッシュの回数に７日間測定した１日あたりの平均重症度を掛けた数に相当する。このスコアの測定の詳細は、２０１０年のIraniらによる論文（Lancet Oncol. 2010, 11, 147-54）に記載されている。
フレアが去勢を遅らせる場合、ＡＤＴ治療がＧｎＲＨアゴニストの投与を含む態様では、ＧｎＲＨアゴニストのみによる治療と比較して、本発明によるエステトロール成分の同時投与により、患者のＰＳＡ応答が速くなる。
組成物
本発明の別の側面は、第１有効成分として、エステトロール、少なくとも１つの水酸基の水素原子が、１〜２５個の炭素原子を有する、カルボン酸、スルホン酸、又はスルファミン酸のアシル基で置換されているエステトロールのエステル、及びその組合せから選択される、２０〜８０ｍｇのエステトロール成分を含み、第２有効成分として、ＧｎＲＨアゴニスト、ＧｎＲＨアンタゴニスト、抗アンドロゲン剤及びその組合せから選択されるアンドロゲン不活性化剤を含む、経口投与に適した医薬品投与単位に関する。
好ましくは、エステトロール成分はエステトロール（エステトロール水和物を含む）である。最も好ましくは、投与単位に含まれるエステトロール成分はエステトロール１水和物である。
本発明のエステトロール成分は、６０ｍｇを超えない量で投与単位に含まれることが好ましい。
本発明による経口投与単位は、錠剤、カプセル剤、カシェ剤、埋め込み剤、丸剤、散剤及び顆粒剤などの固体製剤又は半固体製剤である。「固体製剤又は半固体製剤」という用語は、本発明のエステトロール成分が溶解又は分散されている液体、例．油を含むカプセル剤も含む。錠剤並びに同等の固体製剤及び半固体製剤は、結合剤（例．ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、その他のセルロース系材料及びデンプン）、賦形剤（例．乳糖及びその他の糖、デンプン、リン酸二カルシウム、並びにセルロース系材料）、崩壊剤（例．デンプンポリマー及びセルロース系材料）及び滑沢剤（例．ステアリン酸塩及びタルク）などの材料を適切に含むことができる。
エンザルタミド（Xtandi（登録商標）として販売）などの抗アンドロゲン剤は、本発明に従って適切に使用することができる。
ＧｎＲＨアンタゴニスト及びアゴニストは、本発明に従って使用することもできる。アゴニスト治療は最初にＬＨとＦＳＨ両者の分泌を刺激し、その後、大幅に抑制するため、ＧｎＲＨアンタゴニストは好ましい。ＧｎＲＨアゴニストと比較したＧｎＲＨアンタゴニストの利点は、最初にゴナドトロピン放出を増加する（フレア）ことなく、直ちにゴナドトロピン濃度の減少を引き起こすことである。したがって、ＬＨ及びＦＳＨ分泌に関するＧｎＲＨアゴニスト治療の望ましくない影響は、アンタゴニスト治療で回避される。
エステトロール成分とＧｎＲＨアゴニストの同時投与は望ましくないフレアも抑制する。上述したように、ＧｎＲＨアゴニストによる治療開始時にエステトロール成分を同時に投与すると、ＬＨ合成が直ちに阻害され、それにより、フレアが抑制される。
セトロレリックス、ガニレリックス、アバレリックス又はデガレリックスといった、多くのそのようなＧｎＲＨアンタゴニストが利用できる。対応する市販の薬剤の承認された用量及び投与経路は以下のとおりである：
・セトロレリックス：０．２５ｍｇの皮下注射、１日１回；
・ガニレリックス：０．２５ｍｇの皮下注射、１日１回；
・アバレリックス：４週間ごとに１００ｍｇの筋肉内投与；
・デガレリックス：初回投与量２４０ｍｇの皮下投与、その後、４週間ごと維持量８０ｍｇで皮下投与。
治療がＧｎＲＨアンタゴニストの使用を含む態様では、１日あたり０．０５〜５ｍｇの用量、好ましくは１日あたり０．１〜１ｍｇの用量が使用される。
治療が注入可能な長時間作用型ＧｎＲＨアンタゴニストの使用を含む別の態様では、毎週、２週間ごと、４週間ごと、２か月ごと、３か月ごと、又は６か月ごとに、１０〜５００ｍｇの用量、好ましくは５０〜２５０ｍｇの用量が使用される。
加えて、非ペプチド性の経口活性ＧｎＲＨアンタゴニストであって、現在、第ＩＩＩ相臨床試験中のエラゴリックスなど、経口ＧｎＲＨアンタゴニストが当該技術分野で知られている。エラゴリックスの用量は、１日１５０ｍｇ（経口）と１日２回２００ｍｇ（経口）である。開発中の非ペプチド性の経口活性ＧｎＲＨアンタゴニストには、レルゴリックス（TAK-385）、KLH-2109及びASP-1707がある。
加えて、ブセレリン、ゴセレリン、リュープロリド、ナファレリン又はトリプトレリンといった、多くのＧｎＲＨアゴニストが利用できる。対応する市販の薬剤の承認された用量及び投与経路は以下のとおりである：
・ブセレリン：初回投与量（皮下投与）、８時間ごとに５００μｇを７日間。維持量は、皮下投与では２００μｇ／日又は鼻腔内投与では４００μｇ（各鼻孔に２００μｇ）を１日３回；
・ゴセレリン：４週間ごとに３．６ｍｇの皮下投与；
・リュープロリド：４週間ごとに７．５ｍｇの筋肉内又は皮下投与、３か月ごとに２２．５ｍｇ、４か月ごとに３０ｍｇ、６か月ごとに４５ｍｇ；
・ナファレリン：１日２回２００〜４００μｇの鼻腔内噴霧；
・トリプトレリン：４週間ごとに３．７５ｍｇの筋肉内投与、３か月ごとに１１．２５ｍｇ、６か月ごとに２２．５ｍｇ。
経口ＧｎＲＨアンタゴニスト又は抗アンドロゲンを使用することにより、本発明の治療方法は、例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストとエステトロール成分の毎日の投与量を含む錠剤のような、意図的に開発された経口製剤を使用して適用することができる。
本発明の特に好ましい態様では、投与単位は、ＧｎＲＨアンタゴニスト又は抗アンドロゲン剤をエステトロール成分ともに含む複合経口製剤である。
キット
本発明のさらに別の側面は、ＧｎＲＨアゴニスト、ＧｎＲＨアンタゴニスト、抗アンドロゲン剤及びその組合せから選択されるアンドロゲン不活性化剤を含む第１医薬組成物、並びに、エステトロール、少なくとも１つの水酸基の水素原子が、１〜２５個の炭素原子を有する、カルボン酸、スルホン酸、又はスルファミン酸のアシル基で置換されているエステトロールのエステル、及びその組合せから選択される２０〜８０ｍｇのエステトロール成分を含む経口投与に適した第２医薬組成物を、本明細書に記載されている前立腺癌処置で使用するための説明書とともに含むキットに関する。
本発明は、いくつかの例示的な形態を参照して上述されている。いくつかの部分又は要素の変更及び代替実施が可能であり、それは、特許請求の範囲による保護の範囲に含まれる。
実施例１： 健康な男性におけるエステトロールの安全性、薬物動態及び薬力学
健康な男性にエステトロールを複数回投与した場合の安全性、薬物動態及び薬力学を評価するための、第１相、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、複数回投与試験。
４０〜７０歳の男性参加者を、以下のグループのいずれかに割り当てた：
・グループ１：２０ｍｇのＥ４（エステトロール）又はプラセボ；
・グループ２：４０ｍｇのＥ４（エステトロール）又はプラセボ；
・グループ３：６０ｍｇのＥ４（エステトロール）又はプラセボ；
各用量グループに合計１５人の被験者を割り当てた：無作為に選ばれた１０人の被験者が積極的な処置（Ｅ４）を受け、無作為に選ばれた５人の被験者がプラセボ処置を受けた。合計６０人の被験者がこの研究に参加した。グループへの無作為な割り当ては、参加者が適格であることが判明した後の訪問２で行われた。
投与はグループ１から開始した。他のグループも連続して投与された。有害事象（ＡＥ）、ＳＨＢＧ濃度、脂質及び止血パラメーターに基づいて、次のＥ４用量グループへの用量増加が進められた。次の高いＥ４用量を続けるか否かの決定は、独立した専門家である治験責任医師とスポンサーによって行われた。
Ｅ４は錠剤として提供され、午前8:00〜10:00までの毎朝、２８日間、経口で摂取された。スクリーニングを含む研究の合計期間は、各被験者で８４日間であった。（スクリーニングが第−２８日〜第−１日で、臨床が第１日〜第５６日。）
評価方法
主要パラメーター
この研究では二つの主要パラメーターがあった。
第１の主要パラメーターは、Ｅ４の安全性評価であった。安全性の変数には、バイタルサイン、定期的な臨床検査、身体検査、ＥＣＧ測定、及び（Ｓ）ＡＥの監視が含まれた。
第２の主要パラメーターは、前立腺機能に関連するホルモンであった。ＦＳＨ、ＬＨ、Ｅ２、総テストステロン、遊離テストステロン及び性ホルモン結合性グロブリン（ＳＨＢＧ）を測定した。
副次的パラメーター
副次的パラメーターには、他の薬力学及び薬物動態パラメーターが含まれた。評価された薬力学パラメーターは以下のとおり：
・止血因子：（外因性）ＡＰＣ抵抗性、プロトロンビンフラグメント１＋２、遊離組織因子経路インヒビター（ＴＦＰＩ）、抗トロンビン活性、プロテインＳ活性、Ｄダイマー、アンジオテンシノーゲン；
・脂質及びリポタンパク質：総コレステロール、トリグリセリド、ＨＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロール及びリポタンパク質（ａ）（Ｌｐ(ａ)）；
・炭水化物：空腹時血糖；
・骨代謝マーカー：オステオカルシン、I型コラーゲンテロペプチド（ＣＴＸ−１）及び副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）；
・前立腺特異抗原（ＰＳＡ）。
第２、７、１４、及び２８日にＥ４のトラフ濃度を測定することで、薬物動態を評価した。さらに、第２８日の投与前及び投与後のいくつかの時点で、Ｅ４濃度を測定した。
結果
２０ｍｇ、４０ｍｇ又は６０ｍｇのＥ４の１日の量は、４０〜７０歳の健康な男性に十分に許容された。バイタルサイン、ＥＣＧ、身体検査及び体重の変化は認められなかった。
図１及び２に、前立腺機能に関連するいくつかのホルモン、及び脂質、止血、骨のパラメーターのそれぞれについて、第１日と第２８日のマーカーの濃度を示す。
図１ａ及び１ｂから、テストステロン濃度（遊離テストステロン及び総テストステロン）が処置により減少したことがわかる。さらに、図１ｃは、ＳＨＢＧの増加が処置により誘発されたことを示す。ＦＳＨ濃度（図１ｅ）は減少したが、ＬＨ（図１ｄ）には大きな変化は見られなかった。Ｅ４投与後にＬＨ濃度が数時間だけ減少したことから、後者は、サンプリングの時間に起因する可能性がある。（このホルモンは、男性では２時間間隔で拍動性の分泌があることが知られている。）
図２で報告されているさまざまなパラメーターは、骨に対するＥ４の有益なエストロゲン効果と、これらの用量での処置の安全性を確認する。脂質に関しては、ＨＤＬコレステロールはわずかに増加し、ＴＧは変化せず、ＬＤＬコレステロールは約２０％の大幅な低下効果が観察された。
実施例２： 投与量の関数としてのエステトロール血漿濃度
２、１０、２０、４０、６０ｍｇのエステトロールが毎日投与（経口投与）された各グループで、７〜１０人の男性患者の第７日と第１４日のエステトロールの血漿含有量を試験した。各グループで、両方の日のすべての患者の平均トラフ濃度を計算した。
表１のとおり、結果は、良好な用量直線性を示す。
実施例３： アンドロゲン除去療法が行われた前立腺癌患者におけるエステトロールの効果と忍容性
組織学的に前立腺の腺癌が確認され、アンドロゲン除去療法（ＡＤＴ：ＧｎＲＨアゴニスト）を受ける資格のある男性患者が選ばれた。この試験は無作為化プラセボ対照である。
無作為な割り当ては、患者が訪問時に適格であることが判明した後に行われる。被験者は、合計２４週間、薬物が投与される。
被験者は以下のように盲検薬（経口投与）が投与される：
・治験薬：ＧｎＲＨアゴニストと１日あたり４０ｍｇのエステトロール（Ｅ４）；
・プラセボ：ＧｎＲＨアゴニストとプラセボ。
薬物は午前8:00〜10:00の間に服用する必要がある。すべての患者は、予防的用量のダビガトラン（１日１回２２０ｍｇ）又は別の抗凝固薬が同時に投与される。
合計３０人の患者が以下のように投薬される：エステトロールグループの２０人の患者、及び参照治療グループ（プラセボ）の１０人の患者。
主要な目的は、総Ｔ及び遊離Ｔに対するＥ４追加の影響を評価することである。副次的な目的は、ＳＨＢＧ、ＰＳＡ応答、並びに、脂質及びリポタンパク質に対する、Ｅ４の影響の評価である。
他の副次的な目的には、ＡＤＴ中の前立腺がん患者の健康関連の生活の質（欧州がん研究・治療機構の生活の質に関する質問票EORTC QLQ-C30（バージョン3.0）及び略式拡張前立腺指数（EPIC 26）の使用による）に対するＥ４の影響、及び、ホットフラッシュと骨代謝回転（骨マーカーとＤＥＸＡ測定）に対する影響の評価である。
処方された用量でのエステトロールの毎日の投与は、前立腺癌のＡＤＴの有効性及び生活の質を改善する効果的な治療法であることが示される。
実施例４： アンドロゲン除去療法が行われた前立腺癌患者におけるテストステロン抑制と生活の質に対するエステトロールの効果
組織学的に前立腺の腺癌が確認され、アンドロゲン除去療法（ＡＤＴ：ＧｎＲＨアゴニスト）を受ける資格のある男性患者が、無作為化プラセボ対照試験に参加する。無作為な割り当ては、患者が訪問時に適格であることが判明した後に行われる。被験者は、合計２４週間、薬物が投与される。
被験者は盲検薬が投与される：
・治験薬：ＧｎＲＨアゴニストと１日あたり経口で４０ｍｇのエステトロール一水和物（Ｅ４）；
・プラセボ：ＧｎＲＨアゴニストとプラセボ。
ＧｎＲＨアゴニストの選択は、個々の患者を治療する医師に任される。
薬物は午前8:00〜10:00の間に服用される。
合計６０人の患者が以下のように投薬される：エステトロールグループの４０人の患者、及び参照治療グループ（プラセボ）の２０人の患者。
総Ｔ、遊離Ｔ、ＳＨＢＧ、ホットフラッシュ、ＰＳＡ反応、内分泌パラメーター、副腎アンドロゲン及び脂質プロファイルに対する薬物の影響を評価する。健康関連の生活の質への影響（前立腺癌治療の機能評価（FACT-P）質問票及びと内分泌関連症状の有無に関する簡単な質問票（Q-man質問票）の使用による）及び骨代謝回転（骨マーカー）への影響がさらに評価される。
毎日の４０ｍｇのエステトロールの経口投与は、ＡＤＴの有効性を改善し、前立腺がん患者の生活の質を改善することが見いだされる。
毎日の４０ｍｇのエステトロールの経口投与は、ＡＤＴの有効性を改善し、前立腺がん患者の生活の質を改善することが見いだされる。
以下に、出願当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］ 患者の前立腺癌の治療に使用するためのエステトロール成分であって、当該エステトロール成分は、エステトロール；少なくとも１つの水酸基の水素原子が、１〜２５個の炭素原子を有する、カルボン酸、スルホン酸、又はスルファミン酸のアシル基で置換されているエステトロールのエステル；及びその組合せから選択され、当該治療は、アンドロゲン除去療法と、１日当たり少なくとも２０ｍｇの前記エステトロール成分の少なくとも４週間の経口による同時投与を含む、エステトロール成分。
［２］ 前記アンドロゲン除去療法が、ＧｎＲＨアゴニスト、ＧｎＲＨアンタゴニスト、抗アンドロゲン剤及びその組合せから選択されるアンドロゲン不活性化剤の投与を含む、［１］に記載の使用のためのエステトロール成分。
［３］ 前記アンドロゲン除去療法が、ＧｎＲＨアゴニストの投与を含む、［２］に記載の使用のためのエステトロール成分。
［４］ 前記アンドロゲン除去療法が、ＧｎＲＨアンタゴニスト又は抗アンドロゲン剤をエステトロール成分とともに含む投与単位の経口投与を含む、［２］に記載の使用のためのエステトロール成分。
［５］ 前記エステトロール成分が、８０ｍｇ以下の１日用量で同時に投与される、［１］〜［４］のいずれか一項に記載の使用のためのエステトロール成分。
［６］ 前記エステトロール成分が、６０ｍｇ以下の１日用量で同時に投与される、［５］に記載の使用のためのエステトロール成分。
［７］ 前記エステトロール成分が、少なくとも１２週間、１日１回、同時に投与される、［１］〜［６］のいずれか一項に記載の使用のためのエステトロール成分。
［８］ 前記エステトロール成分がエステトロールである、［１］〜［７］のいずれか一項に記載の使用のためのエステトロール成分。
［９］ 経口投与に適合した医薬品投与単位であって、第１有効成分として、エステトロール、少なくとも１つの水酸基の水素原子が、１〜２５個の炭素原子を有する、カルボン酸、スルホン酸、又はスルファミン酸のアシル基で置換されているエステトロールのエステル、及びその組合せから選択される、２０〜８０ｍｇのエステトロール成分を、第２有効成分として、ＧｎＲＨアゴニスト、ＧｎＲＨアンタゴニスト、抗アンドロゲン剤及びその組合せから選択されるアンドロゲン不活性化剤を含む、医薬品投与単位。
［１０］ 前記エステトロール成分がエステトロールである、［９］に記載の医薬品投与単位。
［１１］ 前記投与単位が、６０ｍｇ以下の前記エステトロール成分を含む、［９］又は［１０］に記載の医薬品投与単位。
［１２］ 前記アンドロゲン不活性化剤が、ＧｎＲＨアゴニスト又は抗アンドロゲン剤である、［９］〜［１１］のいずれか一項に記載の医薬品投与単位。
［１３］ ＧｎＲＨアゴニスト、ＧｎＲＨアンタゴニスト、抗アンドロゲン剤及びその組合せから選択されるアンドロゲン不活性化剤を含む第１医薬組成物、並びに、エステトロール、少なくとも１つの水酸基の水素原子が、１〜２５個の炭素原子を有する、カルボン酸、スルホン酸、又はスルファミン酸のアシル基で置換されているエステトロールのエステル、及びその組合せから選択される２０〜８０ｍｇのエステトロール成分を含む経口投与に適した第２医薬組成物を、前立腺癌の治療方法で使用するための説明書とともに含む、キット。
［１４］ 前記エステトロール成分がエステトロールである、［１３］に記載のキット。
［１５］ 前記第２医薬組成物が６０ｍｇ以下の前記エステトロール成分を含む、［１３］又は［１４］に記載のキット。
［１６］ 前記アンドロゲン不活性化剤がＧｎＲＨアゴニストである、［１３］〜［１５］のいずれか一項に記載のキット。

Claims (16)

  1. 患者の前立腺癌の治療に使用するためのエステトロール成分であって、当該エステトロール成分は、エステトロール；少なくとも１つの水酸基の水素原子が、１〜２５個の炭素原子を有する、カルボン酸、スルホン酸、又はスルファミン酸のアシル基で置換されているエステトロールのエステル；及びその組合せから選択され、当該治療は、アンドロゲン除去療法と、１日当たり少なくとも２０ｍｇの前記エステトロール成分の少なくとも４週間の経口による同時投与を含む、エステトロール成分。
  2. 前記アンドロゲン除去療法が、ＧｎＲＨアゴニスト、ＧｎＲＨアンタゴニスト、抗アンドロゲン剤及びその組合せから選択されるアンドロゲン不活性化剤の投与を含む、請求項１に記載の使用のためのエステトロール成分。
  3. 前記アンドロゲン除去療法が、ＧｎＲＨアゴニストの投与を含む、請求項２に記載の使用のためのエステトロール成分。
  4. 前記アンドロゲン除去療法が、ＧｎＲＨアンタゴニスト又は抗アンドロゲン剤をエステトロール成分とともに含む投与単位の経口投与を含む、請求項２に記載の使用のためのエステトロール成分。
  5. 前記エステトロール成分が、８０ｍｇ以下の１日用量で同時に投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のためのエステトロール成分。
  6. 前記エステトロール成分が、６０ｍｇ以下の１日用量で同時に投与される、請求項５に記載の使用のためのエステトロール成分。
  7. 前記エステトロール成分が、少なくとも１２週間、１日１回、同時に投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用のためのエステトロール成分。
  8. 前記エステトロール成分がエステトロールである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のためのエステトロール成分。
  9. 経口投与に適合した医薬品投与単位であって、第１有効成分として、エステトロール、少なくとも１つの水酸基の水素原子が、１〜２５個の炭素原子を有する、カルボン酸、スルホン酸、又はスルファミン酸のアシル基で置換されているエステトロールのエステル、及びその組合せから選択される、２０〜８０ｍｇのエステトロール成分を、第２有効成分として、ＧｎＲＨアゴニスト、ＧｎＲＨアンタゴニスト、抗アンドロゲン剤及びその組合せから選択されるアンドロゲン不活性化剤を含む、医薬品投与単位。
  10. 前記エステトロール成分がエステトロールである、請求項９に記載の医薬品投与単位。
  11. 前記投与単位が、６０ｍｇ以下の前記エステトロール成分を含む、請求項９又は１０に記載の医薬品投与単位。
  12. 前記アンドロゲン不活性化剤が、ＧｎＲＨアゴニスト又は抗アンドロゲン剤である、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の医薬品投与単位。
  13. ＧｎＲＨアゴニスト、ＧｎＲＨアンタゴニスト、抗アンドロゲン剤及びその組合せから選択されるアンドロゲン不活性化剤を含む第１医薬組成物、並びに、エステトロール、少なくとも１つの水酸基の水素原子が、１〜２５個の炭素原子を有する、カルボン酸、スルホン酸、又はスルファミン酸のアシル基で置換されているエステトロールのエステル、及びその組合せから選択される２０〜８０ｍｇのエステトロール成分を含む経口投与に適した第２医薬組成物を、前立腺癌の治療方法で使用するための説明書とともに含む、キット。
  14. 前記エステトロール成分がエステトロールである、請求項１３に記載のキット。
  15. 前記第２医薬組成物が６０ｍｇ以下の前記エステトロール成分を含む、請求項１３又は１４に記載のキット。
  16. 前記アンドロゲン不活性化剤がＧｎＲＨアゴニストである、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載のキット。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU231240B1 (hu) 2019-09-03 2022-04-28 Richter Gedeon Nyrt. Ipari eljárás nagytisztaságú ösztetrol hatóanyag előállítására

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004041839A2 (en) * 2002-11-08 2004-05-21 Pantarhei Bioscience B.V. Synthesis of estetrol via estrone derived steroids

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5340585A (en) * 1991-04-12 1994-08-23 University Of Southern California Method and formulations for use in treating benign gynecological disorders
CA2503549C (en) * 2002-10-23 2012-07-10 Pantarhei Bioscience B.V. Pharmaceutical compositions comprising estetrol derivatives for use in cancer therapy
EP1617859A1 (en) * 2003-04-30 2006-01-25 Debiopharm S.A. Methods and compositions using gonadotropin hormone releasing hormone
WO2005063276A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Debiopharm S.A. Methods and compositions using gonadotropin hormone releasing hormone
TW200950799A (en) * 2008-05-07 2009-12-16 Merrion Res Iii Ltd Compositions of GnRH related compounds and processes of preparation
JP2012077020A (ja) * 2010-09-30 2012-04-19 Mochida Pharmaceut Co Ltd ゲスターゲンとＧｎＲＨアンタゴニストとの組合せ医薬

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004041839A2 (en) * 2002-11-08 2004-05-21 Pantarhei Bioscience B.V. Synthesis of estetrol via estrone derived steroids

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. ORG. CHEM., vol. 33, JPN6022008865, 1968, pages 3133 - 3135, ISSN: 0004722543 *

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