CN111295192A - 用于前列腺癌治疗的辅助疗法 - Google Patents

用于前列腺癌治疗的辅助疗法 Download PDF

Info

Publication number
CN111295192A
CN111295192A CN201880050362.8A CN201880050362A CN111295192A CN 111295192 A CN111295192 A CN 111295192A CN 201880050362 A CN201880050362 A CN 201880050362A CN 111295192 A CN111295192 A CN 111295192A
Authority
CN
China
Prior art keywords
estetrol
component
treatment
androgen
gnrh
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201880050362.8A
Other languages
English (en)
Inventor
F.M.J.德布鲁尼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fande Co
Original Assignee
Fande Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fande Co filed Critical Fande Co
Publication of CN111295192A publication Critical patent/CN111295192A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及前列腺癌治疗领域，特别是通过雄激素剥夺治疗(ADT)的前列腺癌治疗领域。本发明的治疗涉及口服雌四醇组分与ADT的联合施用。

Description

用于前列腺癌治疗的辅助疗法
技术领域
本发明涉及前列腺癌治疗领域，特别是通过雄激素剥夺治疗(ADT)的前列腺癌治疗领域。本发明的治疗涉及口服雌四醇组分与ADT的联合施用。
背景技术
在美国，前列腺癌是男性癌症死亡率的第二大原因。在过去的六十年中，激素疗法已经是晚期前列腺癌的重要治疗方法。其中一种方法使用己烯雌酚(DES)来抑制内源性雄激素的产生。DES是已知具有雌激素活性的物质。然而，DES的使用受到严重的心血管毒性的破坏。减少血栓栓塞事件的策略，例如剂量减少或使用华法林钠都不太令人满意((Malkwicz et al.,"The role of diethylstilbestrol in the treatment ofprostate cancer",Urology 2001August；58(2Suppl 1):108-13)。此外，DES的应用被认为会增加男性患乳腺癌的风险。
如今，DES和其他雌激素的使用已经被用促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂(目前是首选治疗)、拮抗剂以及最近才可用的抗雄激素治疗(例如恩杂鲁胺，以
Figure BDA0002379474470000011
销售)的治疗所取代。
当开始用GnRH激动剂治疗时，在最初2-3周期间，促黄体激素(LH)和睾酮(T)水平显著增加，这是非常不希望的副作用，并且可能引起症状加重，尤其是由骨转移引起的疼痛。此后，GnRH受体被下调，LH和T被抑制。
由于雄激素剥夺治疗(ADT)诱导低水平的雌激素(因为男性中的雌激素是由雄激素的芳构化产生的)，这又诱导热潮红和出汗、关节痛、睡眠障碍、认知障碍和记忆力丧失、不利的脂质变化、情绪变化(抑郁/易怒)、疲劳、身体成分变化，非常重要的是骨损失(骨质疏松和骨质减少)和骨折，已经有人提出用雌激素补充那些用ADT治疗的患者。
然而，口服雌激素由于首过肝代谢而引起血栓栓塞和心血管事件的风险增加。由于这个原因，它不被认为是可行的选择。
一些作者已经提出使用透皮雌激素代替(Phillips et al,Oncology andHematology Review,2014；10(1):42-47)。这可以以每天施用的贴剂或凝胶的形式递送。然而，患者对这些给药途径的依从性是一个问题，因为这些给药模式代表了显著的日负担。
在通过雄激素剥夺治疗前列腺癌的情况下，已经提出了施用雌激素的其它方法，例如在WO2004/096259中。该申请教导了与"GnRH、GnRH激动剂或GnRH拮抗剂"缓释制剂并行地施用包含雌激素组合物的第二缓释制剂，以减少通常由GnRH组合物的施用引起的骨矿物质密度的增强损失或热潮红。
然而，如WO2004/096259的申请人所限定的，在释放的第二阶段，雌激素成分的释放必须限制在每天约10至100μg雌二醇等价物的速率，优选每天不超过约50μg雌二醇等价物。这是因为，由于雌激素给药引起心血管风险增加，WO2004/096259的申请人必须解决给予足够的雌激素以有效抵消GnRH给药的负面副作用而不会不必要地增加与高水平的雌激素有关的危险的困境(WO2004/096259，第10页第21行至第11页第4行)。他们提出了该程度的缓释制剂，其允许血清雌二醇等价物水平达到约10pg/mL至约50pg/mL。这里值得注意的是雌二醇以约40％的高亲和力结合SHBG(Hammond GL at al.,Climacteric.2008；11Suppl1:41-6)，使得由WO2004/096259的制剂递送的量仅有60％是生物可利用的。
Dutman等(The effects of the human fetal estrogen estetrol(E4)inhealthy men to estimate its potential use for the treatment of prostatecancer,Eur Urol Suppl(2017),16(3)描述了在健康男性(40-70岁)中进行的单中心、双盲、随机、安慰剂对照的多剂量研究。第一组每天接受单剂量20mg雌四醇(estetrol)，第二组40mg。发现总睾酮、游离睾酮、FSH和雌二醇水平降低，LH水平不改变，SHBG水平增加。观察到的变化提示剂量依赖性。体重和安全参数不改变。在用雌四醇治疗期间，20位男性中有8位男性的性欲降低，20位男性中有7位报告乳头触痛。
发明内容
本发明提供了一种用于通过ADT进行前列腺癌治疗的辅助疗法，其进一步降低总睾酮水平和游离睾酮水平，实现有效的雌激素补充并减轻ADT的负面副作用。
更具体地，本发明涉及前列腺癌的治疗，其包括与ADT一起同时口服施用至少20mg的高每日剂量的雌四醇组分至少4周，所述雌四醇组分选自雌四醇、雌四醇的酯及其组合，雌四醇的酯中，至少一个羟基的氢原子被1-25个碳原子的烃羧酸(hydrocarboncarboxylic)、磺酸或氨基磺酸的酰基取代。本发明涉及申请人的许多令人惊讶的发现。
首先，在至少4周的期间内以至少20mg的高每日口服剂量共同施用雌四醇组分导致T水平尤其是生物活性游离T水平的显著的额外降低。
其次，本发明的雌四醇组分的共同施用有效地减轻了由ADT在前列腺癌患者中诱导的低雌激素症状。
第三，如本文所述的雌四醇组分的共同施用可以降低动脉心血管疾病的风险。这将在下面"改善的脂质分布"的背景中进一步解释，在已根据本发明治疗的前列腺癌患者中观察到了所述改善的脂质分布。
在ADT使用GnRH激动剂的情况下，将施用GnRH激动剂的开始与口服施用雌四醇组分联合起来提供了LH合成被立即抑制的优点，从而抑制LH和T水平的初始增加(爆发，flare)。这种爆发延迟了去势并导致症状的恶化。
附图说明
图1说明了在实施例1所述的临床研究期间测量的关键性激素参数。特别是，图1A涉及游离睾酮，图1B涉及总睾酮，图1C涉及性激素结合球蛋白(SHBG)，图1D涉及促黄体激素(LH)，图1E涉及促卵泡激素(FSH)。对于所有图1A至1E，显示安慰剂组、雌四醇20mg组、雌四醇40mg组和雌四醇60mg组在第1天和第28天测量的值。
图2说明了在实施例1中所述的临床研究期间测量的关键脂质、止血和骨参数。特别是，图2A涉及体重，图2B涉及总胆固醇，图2C涉及HDL胆固醇，图2D涉及LDL胆固醇，图2E涉及甘油三酯(TG)，图2F涉及D-二聚体，图2G涉及片段1+2，图2H涉及APCr的比例，图2I涉及骨钙蛋白，图2J涉及C-端肽(CTX-1)。对于所有图2A至2J，显示安慰剂组、雌四醇20mg组、雌四醇40mg组和雌四醇60mg组在第1天和第28天测量的值。
具体实施方式
本发明的第一方面涉及治疗患者中的前列腺癌，所述治疗包括雄激素剥夺治疗和以至少20mg的日剂量共施用雌四醇组分(辅助治疗)至少4周，所述雌四醇组分选自雌四醇、雌四醇的酯及其组合，雌四醇的酯中，至少一个羟基的氢原子被1-25个碳原子的烃羧酸、磺酸或氨基磺酸的酰基取代。
定义：
如贯穿本文所使用的，术语"雌四醇组分"是指选自雌四醇、雌四醇的酯及其组合的物质，雌四醇的酯中，至少一个羟基的氢原子被1-25个碳原子的烃羧酸、磺酸或氨基磺酸的酰基取代。甚至更优选地，雌四醇组分是雌四醇(包括雌四醇水合物)。最优选地，包含在所述剂量单位中的雌四醇组分是雌四醇一水合物。
除非另外指明，如本文所用，术语"剂量"或"用量"是指与雌四醇一水合物的指定口服剂量相等的雌四醇组分的施用量。因此，例如，40mg特定雌四醇组分的每日口服剂量是与40mg雌四醇一水合物的每日口服剂量等效的该雌四醇组分的剂量。
治疗的方法
在本发明的治疗中，所述雌四醇组分优选以每天不超过80mg，更优选每天不超过60mg的剂量施用于正在进行ADT的前列腺癌患者。
只要施用ADT，雌四醇组分优选与ADT一起共同施用。
在优选的实施方式中，雌四醇组分被施用12周的时间，最优选至少50周。
在一个特别优选的实施方式中，所述雌四醇组分以方便的每日一次单位剂量每日一次共同施用。
在本发明的治疗中，所述雌四醇组分优选以足以实现至少600pg/mL，优选至少1000pg/mL，更优选至少1500pg/mL，还更优选至少2000pg/mL的雌四醇血浆谷浓度的量施用。
通常，所得雌四醇血浆谷水平将不超过20000pg/mL，优选地其将不超过18000pg/mL，更优选地其将不超过16000pg/mL，还更优选地其将不超过14000pg/mL。如本文所用，"谷水平"是指在施用下一剂量之前药物达到的最低浓度。
雌四醇组分的安全性是本治疗的关键方面，因为其使得雌激素补充的实现比使用其他雌激素更有效。此外，由于通过共同施用雌四醇组分实现的显著的睾酮降低作用，本发明的方法比ADT本身更有效。
根据本发明的治疗所采用的雄激素剥夺治疗优选包括施用选自GnRH激动剂、GnRH拮抗剂、抗雄激素及其组合的雄激素灭活剂(androgen inactivator)。更优选地，所述ADT包括GnRH激动剂的施用。
作为雌四醇组分对T水平的降低作用的结果，本发明的治疗促使在具体的实施方式中，对于特定的GnRH激动剂、拮抗剂或抗雄激素，实现了所述GnRH激动剂、拮抗剂或抗雄激素的剂量的5％、优选10％、甚至更优选20％的降低，同时维持了相同的T去势水平。这种效果在图1A和1B中说明，并在实施例1中进一步描述。
根据本发明的雌四醇组分的共同施用提供了这样的优点，即其减轻了ADT的负面副作用，尤其是对脂质分布的不利影响。在另一个实施方式中，本发明的治疗对患者的脂质分布具有有利作用，如下文在"改善的脂质分布"下进一步阐释。
本发明的治疗提供的优点在于，其比不共同施用雌四醇组分的ADT更有效地降低患者中的血浆总量和/或游离睾酮水平。
本发明的治疗进一步提供了这样的优点，即患者中的LDL胆固醇水平被维持在比没有共同施用雌四醇组分的情况下更低的水平，并且没有如雌激素通常所见的TG水平的不期望的增加。这种作用在本文中称为"改善的脂质分布"。
除了对LDL胆固醇的积极影响之外，雌四醇组分的共同施用有助于维持较高的HDL胆固醇水平，如以下实施例1中所证明的。这三种同时发生的作用(LDL胆固醇降低、HDL胆固醇升高和稳定的TG水平)与动脉心血管疾病的风险降低有关。如本文所用，"动脉心血管疾病"包括诸如动脉粥样硬化和动脉血栓形成的病症。"动脉心血管疾病"包括但不限于外周动脉疾病。
在本发明的治疗中共施用雌四醇组分有效地预防了骨量损失，如在根据本发明的联合治疗过程期间通过测量患者的骨矿物质密度所得，通常在单独用ADT治疗过程期间患者会出现骨量损失。换句话说，单独用ADT治疗引起骨量减少，但是根据本发明的联合治疗可以预防所观察到的骨量损失。
此外，与在单独用ADT治疗期间所述患者的日热潮红中值评分相比，在根据本发明的联合治疗期间所述雌四醇组分的联合施用使所述患者的日热潮红中值评分降低至少40％、至少60％、至少80％。如本文所用，术语"日热潮红中值评分"对应于热潮红的次数乘以在7天的时间段内测量的每天的平均严重性。关于这种评分测定的更多细节可以在Irani等人2010年发表的文章中找到(Lancet Oncol.2010,11,147-54)。
在ADT治疗包括施用GnRH激动剂的实施方式中，当爆发延迟去势时，与单独用GnRH激动剂治疗相比，根据本发明共同施用雌四醇组分致使患者出现更快的PSA应答。
组合物：
本发明的另一方面涉及适于口服给药的药物剂量单元，其包含作为第一活性成分的20-80mg雌四醇组分和作为第二活性成分的雄激素灭活剂，所述雌四醇组分选自雌四醇、雌四醇的酯及其组合，雌四醇的酯中，至少一个羟基的氢原子被1-25个碳原子的烃羧酸、磺酸或氨基磺酸的酰基取代，所述雄激素灭活剂选自GnRH激动剂、GnRH拮抗剂、抗雄激素及其组合。
优选地，雌四醇组分是雌四醇(包括雌四醇水合物)。最优选地，包含在所述剂量单位中的雌四醇组分是雌四醇一水合物。
本发明的雌四醇组分优选以不超过60mg的量包含在剂量单位中。
根据本发明的口服剂量单位优选为固体或半固体剂型，例如片剂、胶囊、扁囊剂、微丸剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。术语"固体或半固体剂型"还涵盖含有液体例如油的胶囊，其中溶解或分散了本发明的雌四醇组分。片剂和等效的固体和半固体剂型可以适当地含有诸如粘合剂(例如羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷、其它纤维素材料和淀粉)、稀释剂(例如乳糖和其它糖、淀粉、磷酸二钙和纤维素材料)、崩解剂(例如淀粉聚合物和纤维素材料)和润滑剂(例如硬脂酸盐和滑石)等材料。
根据本发明，可以适当地使用抗雄激素，例如恩杂鲁胺(以
Figure BDA0002379474470000081
销售)。
GnRH拮抗剂和激动剂也可用于本发明。GnRH拮抗剂是优选的，因为激动剂治疗最初刺激LH和FSH分泌，随后是深度抑制。GnRH拮抗剂与GnRH激动剂相比的优点是它们引起促性腺激素水平的即时降低，而不是促性腺激素释放的初始增加(爆发)。因此，用拮抗剂治疗避免了GnRH激动剂治疗对LH和FSH分泌的不良影响。
雌四醇组分和GnRH激动剂的共同施用同样抑制了不希望的爆发。如本文之前所解释的，在GnRH激动剂治疗开始时共同施用雌四醇组分立即抑制LH合成，从而抑制爆发。
许多这样的GnRH拮抗剂是可用的，例如西曲瑞克、加尼瑞克、阿巴瑞克或地加瑞克。相应的市售制剂具有以下批准的剂量和给药途径：
·西曲瑞克：0.25mg皮下注射，每日一次；
·加尼瑞克：0.25mg皮下注射，每日一次；
·阿巴瑞克：每4周肌内给药100mg；
·地加瑞克：起始剂量为皮下给药240mg，然后在4周后，每4周皮下给药80mg的维持剂量。
在一个特别的实施方式中，其中，治疗包括使用GnRH拮抗剂，使用0.05mg-5mg/天的剂量，优选0.1mg-1mg/天的剂量。
在另一个具体的实施方式中，其中，所述治疗包括使用可注射的长效GnRH拮抗剂，每周、每2周、每4周、每2个月、每3个月或每6个月使用10mg至500mg的剂量，优选50mg至250mg的剂量。
口服GnRH拮抗剂也是本领域已知的，如恶拉戈利(elagolix)，一种非肽的口服活性GnRH拮抗剂，目前处于III期临床试验中。恶拉戈利的剂量为每日150mg(口服)和每日两次200mg(口服)。其它非肽、口服活性GnRH拮抗剂也在开发中，包括Relugolix(TAK-385)、KLH-2109和ASP-1707。
此外，有许多GnRH激动剂可供使用，如布舍瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、那法瑞林或曲普瑞林。相应的市售制剂具有以下批准的剂量和给药途径：
·布舍瑞林：7天中，每8小时500μg的初始剂量(皮下)。在维持期间，皮下给药途径200μg/天；或鼻内给药途径400μg(每个鼻孔200μg)，每天三次；
·戈舍瑞林：每4周皮下给药3.6mg；
·亮丙瑞林：每4周肌内或皮下给药7.5mg，每3个月22.5mg，每4个月30mg和每6个月45mg；
·萘法瑞林：鼻喷雾剂，200-400μg，每天两次；
·曲普瑞林：每4周肌内给药3.75mg，每3个月11.25mg，每6个月22.5mg。
通过使用口服GnRH拮抗剂或抗雄激素，本发明的治疗方法可使用专门开发的口服制剂如片剂来应用，所述口服制剂包含GnRH拮抗剂与雌四醇组分的组合，例如两者都以每日的剂量组合。
在本发明的一个特别优选的实施方式中，所述剂量单位是组合的口服制剂，其包含GnRH拮抗剂或抗雄激素，以及雌四醇组分。
配套试剂盒(kit-of-parts)
本发明的另一方面涉及一种试剂盒，其包含第一药物组合物，该第一药物组合物包含选自GnRH激动剂、GnRH拮抗剂、抗雄激素及其组合的雄激素灭活剂；和适于口服施用的第二药物组合物，其包含20-80mg的雌四醇组分，所述雌四醇组分选自雌四醇、雌四醇的酯及其组合，雌四醇的酯中，至少一个羟基的氢原子被1-25个碳原子的烃羧酸、磺酸或氨基磺酸的酰基取代；以及根据如本文所述的前列腺癌的治疗的使用说明书。
上面已经参考多个示例性实施方式描述了本发明。一些部分或元素的修改和替代实施是可能的，并且包括在如所附权利要求中限定的保护范围内。
实施例
实施例1：雌四醇在健康男性中的安全性、药代动力学和药效学
用I期双盲、随机、安慰剂对照的多剂量研究来评价多剂量的雌四醇在健康男性中的安全性、药代动力学和药效学。
年龄在40-70岁之间的男性参与者被分配到以下组中的一组：
·组1：20mg E4(雌四醇)或安慰剂；
·组2：40mg E4(雌四醇)或安慰剂；
·组3：60mg E4(雌四醇)或安慰剂。
将总共15名受试者分配到每个剂量组：10名受试者被随机化接受活性治疗(E4)，5名受试者被随机化接受安慰剂治疗。总共60名受试者参与了本研究。在第2次访视时发现参与者符合条件后，对治疗组之一进行随机化。
给药开始于组1。其它组顺序连续给药。基于报道的不良事件(AE)、SHBG水平、脂质和止血参数进行剂量递增至下一个E4剂量组。继续下一个更高的E4剂量水平的决定由研究者、独立的专家和主办者作出。
E4以片剂提供，每天早上8:00-10:00am口服，持续28天。研究的总持续时间，包括对于每个受试者的筛选是84天(筛选是从第28天至第1天，临床部分是从第1天至第56天)。
评价方法
主要参数：
在本研究中有两个主要结果参数。第一个主要参数是E4的安全性评价。安全变量包括生命体征、常规实验室测试、身体检查、ECG测量和(S)AE监测。
第二个主要参数是与前列腺功能相关的激素。测量FSH、LH、E2、总睾酮、游离睾酮和性激素结合球蛋白(SHBG)。
次要参数：
次要参数包括其它药效学和药代动力学参数。评价的药效学参数如下：
·止血因子：(外源性)APC-抗性，凝血酶原片段1+2，游离组织因子通道抑制剂(TFPI)，抗凝血酶活性，蛋白S活性，D-二聚体，血管紧张素原；
·脂质和脂蛋白：总胆固醇、甘油三酯、HDL-胆固醇、LDL-胆固醇和脂蛋白(a)(Lp(a))；
·碳水化合物：空腹血糖；
·骨转换标记物：骨钙蛋白、I型胶原端肽(CTX-1)和甲状旁腺素(PTH)；
·前列腺特异性抗原(PSA)。
通过在第2、7、14和28天测量E4谷水平来评价药代动力学。此外，在给药前28天和给药后几个时间点测量E4浓度。
结果
年龄在40-70岁的健康男性可以很好地耐受20mg、40mg或60mg E4的日剂量。未观察到生命体征、ECG、身体检查和体重的临床相关变化。
图1和2分别显示了在第1天和第28天与前列腺功能相关的一些激素和一些脂质、止血和骨参数的标记物水平。
从图1A和图1B可以看出，睾酮水平(游离和总睾酮)通过治疗降低。此外，图1c显示了由治疗诱导的SHBG的增加。FSH水平(图1e)降低，而LH(图1d)没有观察到很大的变化。后者可能是由于取样时间，因为施用E4后LH水平降低，但仅持续数小时(已知该激素在男性中具有两小时间隔的脉冲式分泌)。
图2中报道的不同参数证实了E4对骨的有益的雌激素作用和在这些剂量下的治疗安全性。对于脂质，观察到对LDL胆固醇的显著降低效果约为20％，伴随着HDL胆固醇的少量增加和TG无变化。
实施例2：作为给药剂量函数的雌四醇血浆水平
对于以每天2mg、10mg、20mg、40mg和60mg雌四醇给药(口服施用)的每个组，在第7天和第14天测试7-10名男性患者的雌四醇血浆含量。对于每个剂量组，计算所有患者在两天中的平均谷水平。
如表1所示，结果显示良好的剂量线性关系。
表1-雌四醇的血浆谷水平作为施用的口服剂量的函数
雌四醇的日口服剂量，mg 血浆水平，pg/mL
2 198
10 1056
20 2187
40 4417
60 6157
实施例3：雌四醇在用雄激素剥夺疗法治疗的前列腺癌患者中的作用和耐受性
收录具有组织学上确认的前列腺腺癌并且达到用雄激素剥夺疗法(ADT：GnRH激动剂)进行治疗要求的男性患者。研究是随机安慰剂对照。
在基线访问时发现患者合格之后进行随机化。受试者接受研究药物治疗总计24周的时间。
受试者接受如下的盲试研究药物(口服施用)：
·研究产品：GnRH激动剂加40mg雌四醇(E4)/天；
·安慰剂：GnRH激动剂加安慰剂。
早上8:00-10:00am服用。所有患者同时接受预防剂量的达比加群(220mg，每天一次)或另一种抗凝血剂。
总共30名患者按如下方式进行给药：雌四醇组20名患者和对照治疗组(安慰剂)10名患者。
主要目的是评价E4对总T和游离T的额外作用。次要目的包括评估E4对SHBG、PSA应答以及脂质和脂蛋白的作用。
其它次要目的包括评估E4对用ADT治疗的前列腺癌患者的健康相关生活质量的影响(使用欧洲组织研究和治疗癌症生活质量问卷EORTC QLQ-C30(European Organisationfor Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire EORTC QLQ-C30，版本3.0)和扩展的前列腺癌指数综合短书(Expended Prostate Cancer IndexComposite Short Form，EPIC26))以及对热潮红和骨转换的影响(骨标记物和DEXA测量)。
结果显示，每天以指定剂量施用雌四醇是改善前列腺癌的ADT治疗的功效和生活质量的有效疗法。
实施例4：雌四醇对用雄激素剥夺疗法治疗的前列腺癌患者中的睾酮抑制和生活质量的影响
具有组织学上确认的前列腺腺癌并且达到用雄激素剥夺疗法(ADT：GnRH激动剂)进行治疗要求的男性患者参与随机安慰剂对照研究。在基线访问时发现患者合格之后进行随机化。受试者接受研究药物治疗总计24周的时间。
受试者接受盲试研究药物：
·研究产品：GnRH激动剂加40mg雌四醇一水合物(E4)p.o.每天；
·安慰剂：GnRH激动剂加安慰剂。
GnRH激动剂的选择留给治疗个别患者的医生。早上8:00-10:00am之间服药。
总共60名患者按如下方式进行给药：雌四醇组40名患者和对照治疗组(安慰剂)20名患者。
评估药物对总T、游离T、SHBG、热潮红、PSA应答、内分泌参数、肾上腺雄激素和脂质谱的影响。进一步评估对健康相关生活质量的影响(使用癌症治疗前列腺的功能评估(FACT-P)问卷以及存在和不存在内分泌相关症状(Q-man问卷))和对骨转换影响(骨标记物)的小问卷。
发现每日口服40mg雌四醇改善了ADT的功效，并改善前列腺癌患者的生活质量。

Claims (16)

1.用于治疗患者中的前列腺癌的雌四醇组分，所述雌四醇组分选自雌四醇、雌四醇的酯及其组合，雌四醇的酯中，至少一个羟基的氢原子被1-25个碳原子的烃羧酸、磺酸或氨基磺酸的酰基取代；其中，所述治疗包括雄激素剥夺治疗和以至少20mg的日剂量口服共同施用雌四醇组分至少4周。
2.根据权利要求1所述的用于治疗的雌二醇组分，其中，所述雄激素剥夺治疗包括施用雄激素灭活剂，所述雄激素灭活剂选自GnRH激动剂、GnRH拮抗剂、抗雄激素及其组合。
3.根据权利要求2所述的用于治疗的雌二醇组分，其中，所述雄激素剥夺治疗包括施用GnRH激动剂。
4.根据权利要求2所述的用于治疗的雌二醇组分，其中，所述雄激素剥夺治疗包括口服施用包含GnRH拮抗剂或抗雄激素以及所述雌四醇组分的剂量单位。
5.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗的雌四醇组分，其中，所述雌四醇组分以不超过80mg的日剂量共同施用。
6.根据权利要求5所述的用于治疗的雌三醇组分，其中，所述雌四醇组分以不超过60mg的日剂量共同施用。
7.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗的雌四醇组分，其中，将所述雌四醇组分每天一次共同施用，持续至少12周。
8.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗的雌二醇组分，其中，所述雌四醇组分是雌四醇。
9.一种适于口服施用的药物剂量单位，其包含作为第一活性成分的20-80mg的雌四醇组分和作为第二活性成分的雄激素灭活剂，所述雌四醇组分选自雌四醇、雌四醇的酯及其组合，雌四醇的酯中，至少一个羟基的氢原子被1-25个碳原子的烃羧酸、磺酸或氨基磺酸的酰基取代；所述雄激素灭活剂选自GnRH激动剂、GnRH拮抗剂、抗雄激素及其组合。
10.根据权利要求9所述的药物剂量单位，其中，所述雌四醇组分是雌四醇。
11.根据权利要求9或10所述的药物剂量单位，其中，所述剂量单位含有不超过60mg的雌四醇组分。
12.根据权利要求9-11中任一项所述的药物剂量单位，其中，所述雄激素灭活剂为GnRH拮抗剂或抗雄激素。
13.一种成套试剂盒，其包括第一药物组合物、适于口服施用的第二药物组合物以及用于治疗前列腺癌的方法中的说明书，所述第一药物组合物含有选自GnRH激动剂、GnRH拮抗剂、抗雄激素及其组合的雄激素灭活剂；所述第二药物组合物含有20-80mg的雌四醇组分，所述雌四醇组分选自雌四醇、雌四醇的酯及其组合，雌四醇的酯中，至少一个羟基的氢原子被1-25个碳原子的烃羧酸、磺酸或氨基磺酸的酰基取代。
14.根据权利要求13所述的成套试剂盒，其中，所述雌四醇组分是雌四醇。
15.根据权利要求13或14所述的成套试剂盒，其中，所述第二药物组合物含有不超过60mg的雌四醇组分。
16.根据权利要求13-15中任一项所述的成套试剂盒，其中，所述雄激素灭活剂是GnRH激动剂。
CN201880050362.8A 2017-08-01 2018-02-23 用于前列腺癌治疗的辅助疗法 Pending CN111295192A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17184320.4 2017-08-01
EP17184320 2017-08-01
PCT/EP2018/054470 WO2019025031A1 (en) 2017-08-01 2018-02-23 ADJUVANT TREATMENT FOR USE IN THE TREATMENT OF PROSTATE CANCER

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111295192A true CN111295192A (zh) 2020-06-16

Family

ID=59520769

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880050362.8A Pending CN111295192A (zh) 2017-08-01 2018-02-23 用于前列腺癌治疗的辅助疗法

Country Status (12)

Country Link
US (2) US11771705B2 (zh)
EP (1) EP3661520B1 (zh)
JP (2) JP2020530031A (zh)
CN (1) CN111295192A (zh)
BR (1) BR112020002094A2 (zh)
CA (1) CA3071660A1 (zh)
ES (1) ES2906380T3 (zh)
MY (1) MY197942A (zh)
PL (1) PL3661520T3 (zh)
RU (1) RU2758386C2 (zh)
SG (1) SG11202000881VA (zh)
WO (1) WO2019025031A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU231240B1 (hu) 2019-09-03 2022-04-28 Richter Gedeon Nyrt. Ipari eljárás nagytisztaságú ösztetrol hatóanyag előállítására

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1780634A (zh) * 2003-04-30 2006-05-31 德比奥法姆股份有限公司 应用促性腺激素释放激素的组合物和方法
US9561238B2 (en) * 2002-10-23 2017-02-07 Donesta Bioscience B.V. Pharmaceutical compositions comprising estetrol derivatives for use in cancer therapy

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5340585A (en) * 1991-04-12 1994-08-23 University Of Southern California Method and formulations for use in treating benign gynecological disorders
SI1562976T1 (sl) * 2002-11-08 2010-08-31 Pantarhei Bioscience Bv Sinteza estetrola preko steroidov, izvedenih iz estrona
WO2005063276A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Debiopharm S.A. Methods and compositions using gonadotropin hormone releasing hormone
TW200950801A (en) * 2008-05-07 2009-12-16 Merrion Res Iii Ltd Compositions of peptides and processes of preparation thereof
JP2012077020A (ja) * 2010-09-30 2012-04-19 Mochida Pharmaceut Co Ltd ゲスターゲンとＧｎＲＨアンタゴニストとの組合せ医薬

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9561238B2 (en) * 2002-10-23 2017-02-07 Donesta Bioscience B.V. Pharmaceutical compositions comprising estetrol derivatives for use in cancer therapy
CN1780634A (zh) * 2003-04-30 2006-05-31 德比奥法姆股份有限公司 应用促性腺激素释放激素的组合物和方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
郭应禄，胡礼泉: "临床男科学", 31 August 1996, 武汉：湖北科学技术出版社, pages: 464 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3661520B1 (en) 2021-12-01
PL3661520T3 (pl) 2022-03-28
BR112020002094A2 (pt) 2020-07-28
US11771705B2 (en) 2023-10-03
JP2020530031A (ja) 2020-10-15
RU2020108631A3 (zh) 2021-09-02
MY197942A (en) 2023-07-25
WO2019025031A1 (en) 2019-02-07
RU2020108631A (ru) 2021-09-02
JP2023085303A (ja) 2023-06-20
ES2906380T3 (es) 2022-04-18
US20230405019A1 (en) 2023-12-21
EP3661520A1 (en) 2020-06-10
RU2758386C2 (ru) 2021-10-28
SG11202000881VA (en) 2020-02-27
CA3071660A1 (en) 2019-02-07
US20200246354A1 (en) 2020-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220218783A1 (en) Methods for treating metastatic stage prostate cancer
JP6532754B2 (ja) エストロゲン関連疾患を治療するまたは予防するための方法
JP2008525439A (ja) アルツハイマー病の治療のための酢酸ロイプロリド及びアセチルコリンエステラーゼインヒビターまたはｎｍｄａレセプターアゴニスト
US20230405019A1 (en) Adjuvant therapy for use in prostate cancer treatment
Mohamad et al. A review on the effects of androgen deprivation therapy (ADT) on bone health status in men with prostate cancer
WO2009138780A2 (en) Therapeutic treatment - 355
KR20210005323A (ko) 데가렐릭스를 이용한 전이 단계의 전립선암의 치료 방법

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination