CN87102944A - 新麦角烯(Ergolene)衍生物、其药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)2—卤代8—和1，8—取代麦角烯衍生物及其酸加成盐、其药物组合物及其制备工艺。式中X为卤素，R为C1—4烷基，R″为羟基，或R为氢，R″为卤素或—OR′基而R′为酰基或取代酰基，虚线表示8—9或9—10位间双键，式(I)化合物有精神活动抑制和抗缺氧作用，其锥体外副作用极微。
Description
本发明是关于下式（Ⅰ）的新的2-卤代8-和1，8-取代麦角烯（Ergolene）衍生物
其中
X代表卤原子;
R代表C1-4烷基，以及
R″表示羟基
或
R代表酰基或取代的酰基，以及
R″代表卤素或-OR′基，
其中
R′代表酰基或取代的酰基;
虚线表示于8-9或9-10位之间的双键，
本发明也是关于式（Ⅰ）的酸加成盐和含有这些化合物的药物组合物。
本发明还提供了式（Ⅰ）化合物及其酸加成盐的制备方法，包括
a）将2-卤代麦角烯衍生物（如下式Ⅱ）
（其中X代表囟素）进行烷基化反应以制备R为C1-4烷基以及R″为羟基的通式（Ⅰ）化合物。
或者
b）ⅰ）将式（Ⅱ）的2-卤代麦角烯衍生物（其中X代表卤素）用适合酰化反应的羧酸衍生物进行双酰化反应，或者
ⅱ）将式（Ⅱ）的化合物（其中X代表卤素）用适合于酰化的羧酸或羧酸衍生物进行单酰化反应，分离产物，将所得的式（Ⅰ）单酰基衍生物（其中X为卤素，R代表氢和R″代表-OR′基，R′代表酰基或取代的酰基）用适合于酰化反应的羧酸衍生物进一步酰化，得双酰化合物，或者将所得的式（Ⅰ）的单酰基衍生物转换为R为甲酰基的式（Ⅰ）的化合物，从而得到R基为酰基或取代的酰基，以及R″为-OR′基，R′代表酰基或取代酰基的通式（Ⅰ）化合物，
或者
c）ⅰ）将式（Ⅱ）的2-卤代麦角烯衍生物（其中X代表卤素）进行甲酰化反应并同时进行卤代反应，或者
ⅱ）将式（Ⅱ）的2-卤代麦角烯衍生物（其中X代表卤素）进行卤代反应，分离后将所得式（Ⅰ）的产物（其中X和R″均代表卤素，R表示氢）进行甲酰化，得R为甲酰基，R″为卤素的通式（Ⅰ）的化合物;
或者
d）将方法b）ⅱ）项所得的单酰基衍生物或方法c）ⅱ）项所得的衍生物分离，得式（Ⅰ）化合物，其中R为氢，R″为卤素或-OR′基，R′代表酰基或取代酰基，并且，如果需要，可将上述任何一项方法所得的式（Ⅰ）化合物转换为它们的酸加成盐。
本发明中以式（Ⅰ）代表的化合物均为新化合物并且显示有价值的治疗作用，特别是它们具有精神活动抑制和抗缺氧作用。因而，本发明的范围包括含有式（Ⅰ）表示的化合物或它们的盐类为活性组份的药物组合物，以及制备这些药物组合物的方法。
在上式中：
X为卤素，它们可以是氯，溴或碘;
R为C1-4烷基，可以是直链或支链基团，为甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基或叔丁基;
R为酰基时，可为脂族酰基，如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基或己酰基;或芳族酰基如苯甲酰基或萘甲酰基;或芳烷基酰基如苯乙酰基或3-苯基丙酰基;或为杂环酰基，如吡啶甲酰基，呋喃甲酰基，烟酰基或异烟酰基;
R为取代的酰基时可代表一个环上取代的芳族或杂环酰基，如三甲氧苯甲酰基，4-氯苯甲酰基，2-氯苯甲酰基或焦谷氨酰基;
R″为卤素，它们可以是氯，溴或碘;
R″为-OR基，可含有酰基或取代酰基的R′基团，R′可以是上述为R规定的任一酰基。
本发明制备方法中所用的起始原料为2-囟代麦角烯衍生物，即2-卤代麦角醇（hololysergols）类化合物（2-囟代-8-羟甲基-6-甲基-9-麦角烯）以及2-卤代野麦角碱（2-haloelymoclarines）类化合物（2-卤代-8-羟甲基-6-甲基-8-麦角烯），其制备方法为将麦角醇或野麦角碱分别卤化，较好的方法见实施例1到实施例4和实施例6到实施例8;或者按实施例5的方法将2-卤代野麦角碱异构化。麦角醇（8-羟甲基-6-甲基-9-麦角烯）和野麦角碱（8-羟甲基-6-甲基-8-麦角烯）均为已知的天然生物碱。
式（Ⅰ）化合物的精神抑制和抗缺氧作用是由下述药理试验证实的。
该药理试验使用Hann-Wistar大鼠和CFLP小鼠。动物均由一家匈牙利公司“实验动物饲养中心”（LATI）供应。受试化合物经口给药，大鼠剂量为5ml/kg体重，小鼠为10ml/kg体重，在试验前60分钟给药。
实验结果以百分数或ED50值表示并给出95%可信限，用概率分析法为计算方法（见J.T.Lltschfield和F.Wilcoxon∶J.phorm acol.96，99（1949））。
方法
-
1.条件反射性逃避反应的抑制（CAR抑制）
本试验采用D.Bovet等的方法[见神经精神药理学，第二卷，142页（Neuropsycho-pharmacology vol2，p.142 ed.Elsevier出版社，阿姆斯特丹，1961]。
将体重140至160克的雄性大鼠放入自动的六通道穿梭箱（shuttlebox VK I）中训炼10天形成条件反射。每次训炼活动包括30个周期，每个周期的时间分配是信号间隔15秒，光刺激时间15秒，光刺激和足电击（footshock）（0.8mA）时间10秒。将选择好的动物（n＝6，以在第10天时条件反射性反应程度高于80%为条件挑选）用20mg/kg的剂量在第11次训炼活动前给药，然后将各组动物的反应情况（即条件反射性逃避反应的平均数）与各组动物前一天所得的数值（作为对照值）进行比较。其ED50值综合于表1。
2.僵住症作用的研究
本研究采用G.Stile和H.Launer的方法[药物研究（Arzneim-Forsch.21，252（1971）]。
体重90至110克的雄性大鼠（n＝6）给予不同剂量的受试化合物，然后每小时观察记录显示僵住症的动物数，观察5小时。将动物的上肢放到高度为7cm的柱上，如动物在30秒时还不改变这个特殊姿势则认为是僵住症。
3.苯丙胺毒性的研究
本试验采用C.D.Proctor等人的方法（见国际药效学和治疗学杂志[Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.163，74（1966）]。
实验用体重为22至27克的雌、雄性小鼠（n＝5）。在给予受试化合物（30mg/kg）后第60分钟，给紧靠在一起（25cm2/鼠）的小鼠腹膜注射d-苯丙胺（21mg/kg）并记录24小时后的死亡数。
4.对阿朴吗啡降温的回复作用的研究
采用A.Barnett等人的方法国际药效学和治疗学杂志[Arch.Int.pharmacodyn.Ther.198，242（1972）]。
在受试化合物给药（10mg/kg）前用Ellab体温表测量大鼠（n＝5）的直肠温度。然后，腹膜注射5mg/kg的阿朴吗啡并每小时记录体温，观察三小时。表1列出了仅给予阿朴吗啡时的体温差值（℃）。
5.窒息性缺氧的研究
本试验采用C.Caillard等人的方法（见生命科学[Life Sci，16，1607（1975）]。
将体重22至24克的雌、雄性小鼠（n＝5）禁食16小时后，给以50mg/kg剂量的受试化合物。60分钟后，将小鼠置于100ml体积的密封玻璃瓶中，记录存活时间。若其存活时间比对照组的平均存活时间长30%则这些动物可认为受到保护。其ED50值综合于表1中。
2-bromolusuride是已知的具有强精神安定作用的药物，本试验中作为参照药物。（见H.Watchel et al.，Life Sci.，33，2583）。
本发明的受试化合物中，下列物质被证实最为有效：
A：1-乙酰基-8-乙酰氧基甲基-2-氯-6-甲基-9-麦角烯;
B：8-乙酰氧基甲基-2-氯-1-甲酰基-6-甲基-9-麦角烯硫酸氢盐;
C：2-氯-8-氯甲基-1-甲酰基-6-甲基-9-麦角烯;
D：1-乙酰基-8-乙酰氧基甲基-2-溴-6-甲基-9-麦角烯;
E：2-氯-1，6-二甲基-8-羟甲基-9-麦角烯马来酸盐。
表1
试验 CAR抑制 僵佳试验 苯丙胺毒性 阿朴吗啡 窒息性缺氧
化合 试验 试验 降温试验℃ 试验
物 ED50（mg/kg） ED50（mg/kg） ED50（mg/kg）60 120 ED50（mg/kg
经口 分钟 分钟
A 3.4 46.5 19.6 +1.3 +1.3 34.8
B 3.7 51.9 10%＊ +2.0 +2.4 20%＊＊
C 12.9 0%xx 0%＊ +2.6 +1.2 50%＊＊
D 4.6 42.4 0%＊ +0.9 +1.7 50%＊＊
E 24%x 0%xx 0%＊ +0.8 +1.8 8.6
2-Bromolysuride 3.3
x 20mg/kg经口
xx 60mg/kg经口
＊ 30mg/kg经口
＊＊ 50mg/kg经口
从表1概括的结果可以明显地看出，从条件反射性逃避反应抑制试验可以得出有关其精神活动抑制作用的强度和性质的结论，而可由引起僵住症的剂量判断该化合物的可予期的副作用。该化合物除了可能较强的精神活动抑制活性外，不需要的锥体外系副作用仅在服用剂量为有效的精神活动抑制剂量的14倍时才会发生。这一点可从致僵住ED50与条件反射性逃避反应抑制ED50之比值看出。
从表1数据可以看出，本发明化合物的苯丙胺抑制作用实际上可以忽略，这一点与典型的神经安定药相反，典型的神经安定药物在临床使用中常常有明显的苯丙胺抑制作用和锥体外系副作用。
这些化合物显著的阿朴吗啡拮抗作用（降温作用的回复）是多巴胺能体系抑制的证明。
从表1数据看出，在化合物E含有1-位甲基的情况下，抗缺氧作用就显得突出。
最后，用自然僵住症试验将本发明化合物与2-bromolysuride相比较时，可以看出，本发明化合物的致僵住症剂量要高得多，因而可以予期，它们的副作用将会较低。
本发明的工艺过程将详细叙述于后。
根据本发明的工艺a），2-卤代麦角醇（2-halogenated lysergol）或2-卤代野麦角碱（2-halogenated elymoclavine）（式Ⅱ，其中X代表氯，溴或碘）分别在麦角烯骨架的1-位被烷基化。该烷基化反应可按已知的方法进行，例如按照下述文献：瑞士化学会志[Helv.Chim.Acta 40，1727（1957）]。
根据本法，烷基化反应可用碘甲烷和金属钾在室温下于液氨中进行。
另一种方法是，可按广泛用于麦角烯衍生物的方法进行烷基化（参看欧洲专利No.0，004，664），根据该法，将大量过量的氢氧化钾混悬于无水二甲基亚砜中，然后加入待烷基化的麦角烯衍生物和烷化剂。烷化剂可用卤代烷，最好是碘代烷。反应在室温下进行。
反应混合物倒入水中，然后过滤或提取产物。
根据本发明方法b）ⅰ）项，式Ⅱ的2-囟代麦角醇或2-囟代野麦角碱分别用适合于酰化反应的羧酸衍生物双酰化。双酰化可用酸酐，酰囟或烯酮来完成，最好用酰囟。
当用酸酐进行双酰化时，反应温度高于室温，最好在40℃和溶剂的沸点之间。过量的酸酐或该酸酐与相应的酸的混合物可作为溶剂。通常用于吲哚衍生物酰化的无机盐，特别是高氯酸镁可作为催化剂。
当用酰囟进行双乙酰化时，反应使用通常用于以酰囟进行酰化反应的非极性质子惰性溶剂。适当的非极性质子惰性溶剂为囟代烃，如氯仿，四氯化碳或二氯甲烷;芳烃类如苯或甲苯。最好用二氯甲烷。反应可在室温与溶剂沸点之间的温度下进行，最好在室温。
可用氢氧化钠，氢氧化钾，二乙胺或三乙胺，最好是氢氧化钾，作为酸结合剂。合适的催化剂是四烷基铵盐，最好是四丁基铵硫酸氢盐。
用乙烯酮进行双酰化反应按已知方法进行，如Helv.Chim.Acta 40，1706（1957）所述。
按照方法b）的ⅱ）项，将式（Ⅱ）的2-囟代麦角醇或2-囟代野麦角碱用适合于酰化反应的羧酸或羧酸衍生物在8-位分别进行单酰化，分离所得到的单酰化衍生物（式Ⅰ，其中R代表氢），用羧酸衍生物转换为式（Ⅰ）的双酰化衍生物，或用甲酰化剂转换为式（Ⅰ）的化合物，其中R为甲酰基。
用羧酸作酰化剂时，单酰化反应在非极性质子惰性溶剂中或过量的该羧酸中按已知方法进行，温度在室温和所用溶剂的沸点之间，并有化学脱水剂存在下进行，最好用二环己基碳化二亚胺，或者用已知的破坏化学平衡的方法，如用共沸蒸馏法。
作为活性羧酸衍生物，酸酐或酰卤可用于单酰化反应。用酸酐进行单酰化反应时，反应在室温下进行并不需催化剂，可用上述双酰化反应所用的某一溶剂作为溶剂。
用酰卤进行单酰化反应，可在室温下进行，不需任何催化剂，溶剂可选用以酰卤进行双酰化反应所用的溶剂。
将R为氢的式（Ⅰ）化合物与甲酰化剂反应;可转为相应的R为甲酰基的式（Ⅰ）化合物。此转换反应可由已知方法，特别是用Vilsmeier's甲酰化方法进行，即应用甲酰胺衍生物如N-甲基甲酰苯胺或二甲基甲酰胺和光气或三氯氧化磷，最好选用二甲基甲酰胺和三氯氧化磷。该反应的溶剂为非极性质子惰性溶剂如苯或氯苯，或选用过量的二甲基甲酰胺作为溶剂。反应适宜的温度为60℃到80℃。
按照本发明方法c）中的过程ⅰ），式Ⅱ的起始原料2-囟代麦角醇或2-囟代野麦角碱分别在冈一步反应中同时甲酰化和囟化。在此情况下，8-位的羟甲基转化为氯甲基，而在1位甲酰化。
该反应在二甲基甲酰胺和三氯氧化磷的混合中进行，溶剂为通常于甲酰化反应的偶极性质子惰性溶剂，最好选用二甲基甲酰胺本身，反应温度在室温与溶剂的沸点之间，最好加热数小时。
按照本发明方法c）ⅱ）项，式Ⅱ的起始原料2-囟代麦角醇或2-囟代野麦角碱分别按已知方法，例如在捷克化学通讯[Coll.Czech.Chem.Comm.39，2819（1969）]中叙述的方法进行囟代反应。将起始原料溶于质子惰性溶剂中，如乙腈或四氢呋喃，然后用含囟素的磷化合物，如用五氯化磷;三氯氧化磷或三溴化磷处理，反应温度在室温和所用溶剂的沸点之间。在反应完毕后，将所得的式（Ⅰ）的化合物（其中R为氢，R″为囟素，如氯、溴或碘）分离，然后不经精制即甲酰化。甲酰化反应按方法c）中过程ⅱ）的方法进行。
按照本发明方法a），b），c），或d）的任一方法所得的式（Ⅰ）化合物可以下述方法分离：从反应混合物中滤去催化剂，所得滤液蒸发浓缩，残余物与不溶于水的有机溶剂混合，为二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷，苯或甲苯，如需要可加入5%碳酸钠溶液使混合物呈碱性，分出有机层，水洗，干燥后蒸发。如需要，可将蒸发后所得粗品用重结晶方法精制。
如需要，本发明方法a），b），c）或d）的任一步所得的式（Ⅰ）化合物均可转化为它们的酸加成盐。酸加成盐的形成可在惰性溶剂中进行，如1～6碳脂族醇，或在偶极质子惰性溶剂如乙醚或丙酮中进行，可将式（Ⅰ）化合物溶于溶剂，然后将适当的酸或含有酸的同一溶剂的溶液加入到上述溶液中直至混合物的PH值成为弱酸性。随后，将沉淀的酸加成盐以适当的方法，例如过滤，从反应混合物中分出。
将式（Ⅰ）活性组分可与常用的非毒性的，惰性的固体或液体载体和/或辅料相混合，以配制成药物组合物。这些载体和辅料都是常用于肠道或胃肠外给药的。以下物质，例如水，明胶，乳糖，淀粉，果胶，硬脂酸镁，硬脂酸和植物油，例如花生油或橄榄油，或其它类似物可用作载体。式（Ⅰ）活性组份可制成各种常用的药物组合物，特别是固体剂型，例如园形或角型的片剂，糖丸，胶囊剂，如明胶胶囊，丸剂;栓剂或其它类似剂型。所用固体物料的量可在较大的范围内变动，最好是在25毫克至1克之间的量。药物组合物也可含有常用的药物添加剂，例如，防腐剂，稳定剂，湿润剂，乳化剂或其它类似物。
特别是在固体制剂情况下，可用常规的方法制备，例如过筛，混合，制粒和压片。制剂可进一步进行制药工业中的常规处理，例如灭菌处理。
在用此药物制剂时，病人应服用能保证足以产生有效作用的剂量。剂量大小与几个因素有关，如疾病严重程度，病人的体重和服药途径。所用剂量应由医生根据每个病人情况而定。
一般地说，含有本发明的活性组份的药物组合物其有效剂量为0.001直到100mg/kg。当然，活性组份的量可多于或少于以上规定的限度。
本发明还涉及治疗精神病的方法。该方法包括给予有效治疗剂量的式（Ⅰ）活性组份的药物组合物。
本发明用以下实例来详细说明，但不限于这些例子。
实例1
2-氯野麦角碱（2-氯-8-羟甲基-6-甲基-8-麦角烯）的制备
将10克野麦角碱混悬于1500毫升的四氢呋喃中并于搅拌及60℃下溶解。将不溶部分滤去，滤液冷却至室温，然后加入等克分子量的次氯酸叔丁酯溶液。搅拌20分钟后，将反应混合物在减压下蒸发至干，残余物用硅胶柱色谱法精制。洗脱液为8∶2的氯仿和甲醇的混合溶液，得7.9g（收率70%）的题述化合物，m.p：199℃。
1H-NMR（CDCl3+DMSO_d6，δppm）：
2.45（宽峰，3H;N-CH3）;
3.95（宽峰，2H;-CH2OH）;
6.24（宽峰，1H;烯键氢）;
6.89（宽峰，3H;芳环氢）。
实例2
2-溴-野麦角碱（2-溴-8-羟甲基-6-甲基-8-麦角烯）的制备
将3克无水的野麦角碱在60℃下溶于500毫升无水二氧杂环己烷中，在恒定搅拌下，滴加2.5克的N-溴代琥珀酰亚胺的二氧杂环己烷溶液。混合物于60℃搅拌30分钟，然后加入三乙胺使反应物碱化至PH8，减压下蒸发溶剂。产物用硅胶（Kieselgel 60）柱色谱分离，洗脱液为8∶2的氯仿和甲醇混合液。所得产物用丙酮重结晶，得2.4克题述化合物（60%），m.p：216℃。
实例3
2-碘代野麦角碱（8-羟甲基-2-碘-6-甲基-8-麦角烯）的制备
将3克无水的野麦角碱在60℃下溶于500毫升无水二氧杂环己烷中，并在恒定搅拌下滴加3.0克的N-碘代琥珀酰亚胺在90毫升无水二氧杂环己烷中的溶液。反应混合物于60℃搅拌30分钟，然后加入三乙胺使反应液为PH8并在减压下浓缩。产品用硅胶（Kieselgel 60）柱色谱分离，洗脱液为8∶2的氯仿和甲醇的混合溶剂。所得产品重结晶得2.0克题述化合物（收率45%）。
实例4
2-氯麦角醇（2-氯-8-羟甲基-6-甲基-9-麦角烯）的制备
将1克麦角醇在40毫升无水二甲基亚砜中的溶液用干燥的氯化氢气体饱和，同时保持反应物温度低于30℃。反应进程可用薄板层析追踪。当起始原料已全部消耗后，将含有氯化氢的二甲基亚砜溶液倒入于200毫升的冰水中，用氨水调节PH至7。将析出沉淀过滤，真空干燥，如有必要可用硅胶（Kieselgel 60）柱色谱精制，洗脱液为8∶2氯仿和甲醇混合溶，得1克题述化合物（60%），m.p：207℃。
1H-NMR（CDCl3+DMSO_d6，δppm）：
2.45（宽峰，3H;N-CH3）;
3.55（二重峰，2H;-CH2OH）;
6.25（宽峰，1H;烯键氢）;
6.97（宽峰，3H;芳环氢）。
IR（KBr），cm-1：3160（吲哚-NH）;780（芳环囟素）。
实例5
2-氯麦角醇（2-氯-8-羟甲基-6-甲基-9-麦角烯）的制备
将1克2-氯野麦角碱和10克氧化铝（Brockman活性I级）混悬于70毫升的甲苯中。混合物回流下煮沸15分钟，然后冷却至室温，滤去氧化铝。滤出的催化剂每次用50毫升甲醇在40～50℃洗涤三次。有机层合并，在减压下浓缩。所得题述化合物的物理常数与实例4所得物质完全相符。
实例6
2-溴代麦角醇（2-溴-8-羟甲基-6-甲基-9-麦角烯）的制备
将干燥的溴化氢气体在室温下通入到100毫升的无水二甲基亚砜中。通入的溴化氢量可用0.1N氢氧化钠溶液滴定法测定，直到气体浓度达到0.0003～0.0005摩尔/毫升为止。将1克（0.003937摩尔）的麦角醇溶于含有12当量溴化氢的溴化氢-二甲基甲酰胺混合溶液中。在完全溶解后，混合物在室温搅拌20分钟，然后倒入5倍体积的冰水中。随后用氨水碱化反应液至PH值8.9，将沉淀过滤，水洗，干燥，用硅胶柱纯化并用8∶2的氯仿和甲醇混合洗脱，得0.76克的题述化合物（0.00228摩尔，58%），m.p.：193℃。
UV（甲醇），τmax＝310nm
1H-NMR（CDCl3+DMSO，δppm）：
2.48（宽峰，3H;N-CH3）;
3.60（二重峰，2H;-CH2OH）;
6.30（宽峰，1H;烯键氢）;
6.95（宽峰，3H;芳环氢）。
IR（KBr），cm-1：3160（吲哚-NH）;780（芳环变形振动）。
实例7
2-溴-野麦角碱（2-溴-8-羟甲基-6-甲基-8-麦角烯）的制备
起始物为1克野麦角碱，其制备方法按照实例6的方法，得0.7克题述化合物（55%），m.p.：216℃。
实例8
2-氯野麦角碱（2-氯-8-羟甲基-6-甲基-8-麦角烯）的制备
按照实例6的方法进行，但用干燥的氯化氢代替实例6中的溴化氢气体通入到干燥的二甲基亚砜溶液中。如起始原料为1克野麦角碱，则得0.61克题述化合物（53.8%），m.p.：199℃。
实例9
2-氯-1-甲基麦角醇马来酸盐（2-氯-1，6-二甲基-8-羟甲基-9-麦角烯马来酸盐）的制备
将0.8克氢氧化钾细粉末的6毫升二甲基亚砜中混悬液搅拌10分钟，然后加入1克2-氯麦角醇。反应混合物于15～20℃下搅拌45分钟，然后加入0.25毫升碘甲烷，反应物于25℃～30℃继续搅拌45分钟。混合物倒入150毫升的冰水中，过滤沉淀物，用水洗涤三次每次用10毫升，干燥，所得产物用15倍量的硅胶，硅胶色谱法纯化，用8∶2的氯仿和甲醇混合液洗脱。在甲醇溶液中加入马来酸可得题述碱的马来酸盐0.64克，（0.0015克分子，44%），m.p.：205～209℃。
1H-NMR （DMSO_d6，δppm）：
3.0（宽峰，3H;N-CH3）;
3.55（宽峰，2H;CH2OH）;
3.72（宽峰，3H;吲哚N-CH3）;
6.07（宽峰，2H;马来酸的烯键氢）;
6.58（宽峰，1H;烯键氢）;
7.21（多重峰，3H;吲哚氢）。
IR（KBr），cm-1：3550-3100（OH）;2800-2600（质子化的氮）;1700-1530（CO）;1582（芳环骨架）;783（芳环变形振动）。
实例10
2-氯-1-甲基野麦角碱（2-氯-1，6-二甲基-8-羟甲基-8-麦角烯）的制备
1克的2-氯野麦角碱按照实例9方法进行甲基化和将所得的碱分离，得0.53克的题述化合物（0.00175克分子，50.4%），m.p.：186～189℃。
1H-NMR（DMSO_d6，δppm）：
2.31（宽峰，3H;N-CH3）;
3.63（宽峰，3H;吲哚N-CH3）;
3.98（宽峰，2H;CH2OH）;
6.29（宽峰，1H;烯键氢）;
7.15（多重峰，3H;芳环氢）。
IR（KBr），cm-1：2820（吲哚N-CH3）;1607（芳环骨架）;780（芳环变形振动）。
实例11
1-乙酰基-8-乙酰氧甲基-2-氯-6-甲基-8-麦角烯）的制备
4.8克氢氧化钾粉末，1.28克四丁铵基硫酸盐和6.6毫升乙酰氯在搅拌下加入到含有1.6克2-氯野麦角碱的200毫升无水二氯甲烷溶液中。混合物于室温下搅拌3小时。将不溶物滤去，二氯甲烷溶液用饱和碳酸氢钠溶液提取两次，每次用60毫升，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发。题述化合物用硅胶柱分离，用7∶3的苯和丙酮混合液洗脱（题述化合物的Rf值为0.34）。柱色谱所得的油状物用乙醚中重结晶，得1.4克（0.00376克分子，67%），m.p.：105～107℃。
1H-NMR（CDCl3，δppm）：
2.05（宽峰，3H;O-CCH3）;
2.45（宽峰，3H;N-CH3）;
2.71（宽峰，3H;CCH3）;
4.55（宽峰，2H;CH2）;
7.21（多重峰，3H;芳环氢）。
IR（KBr），cm-1：2780（邻近N的脂肪链）;1726（酯基-CO）;1690（酰胺-CO）;1257（酯-C-O-C）;1590-1573（芳核）;780（芳环变形振动）
实例12
1-乙酰基-8-乙酰氧甲基-2-氯-6-甲基-9-麦角烯）的制备
按照实例11中所述的方法，将2.05克的2-氯麦角醇乙酰化，分离产物，后将其从用乙醚重结晶，得1.8克题述化合物（0.00493克分子，71%），m.p.：104～107℃。
1H-NMR（CDCl3，δppm）：
2.1（宽峰，3H;O-CCH3）;
2.55（宽峰，3H;N-CH3）;
2.71（宽峰，3H;CCH3）;
4.05（宽峰，2H;CH2）;
6.41（宽峰，1H;烯键氢）;
7.21（多重峰，3H;芳环氢）。
IR（KBr），cm-1：2780（N邻位的脂肪烷基）;1730（酯-CO）;1690（酰胺-CO）;1263（酯-C-O-C）;1600-1575（芳核）;780（芳环变形振动）。
实例13
1-乙酰基-8-乙酰氧甲基-2-溴-6-甲基-8-麦角烯）的制备
按实例11的方法将2.0克的2-溴野麦角碱乙酰化并分离产物。所得产物经乙醚重结晶得题述化合物1.4克（0.003365克分子，56%），m.p.：122～128℃。
1H-NMR（CDCl3，δppm）：
2.1（宽峰，3H;O-CCH3）;
2.55（宽峰，3H;N-CH3）;
2.30（宽峰，3H;CCH3）;
4.60（宽峰，2H;CH2）;
7.3（多重峰，3H;芳环氢）。
IR（KBr）;cm-1：2780（N邻位的脂肪烷烃）;1726（酯-CO）;1690（酰胺-CO）;1257（酯-C-O-C）;1600-1570（芳核）。
实例14
1-乙酰基-8-乙酰氧甲基-2-溴-6-甲基-9-麦角烯的制备
按实例11的方法将2.0克2-溴野麦角碱乙酰化并进行分离。所得产物用乙醚重结晶，得题述化合物1.6克（0.003846克分子，64%）。
1H-NMR（CDCl3，δppm）：
2.15（宽峰，3H;O-CCH3）;
2.6（宽峰，3H;N-CH3）;
2.8（宽峰，3H;CCH3）;
4.1（宽峰，2H;CH2）;
6.51（宽峰，1H;烯键氢）;
7.2（多重峰，3H;芳环氢）。
IR（KBr），cm-1：2780（相邻于N的脂肪基）;1730（酯-CO）;1690（酰胺-CO）;1260（酯-C-O-C）;1600-1570（芳核）。
实例15
8-乙酰氧甲基-2-氯-1-甲酰基-6-甲基-9-麦角烯硫酸盐的制备
将5毫升醋酐加到2克2-氯麦角醇的15毫升冰醋酸溶液中。所得的匀相反应液在室温搅拌2小时。反应完成后，将混合物倒入200毫升冰水中，用氨水碱化至PH值为8，然后用氯仿提取三次每次40毫升。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。
残余物溶于30毫升无水二甲基甲酰胺，加入等当量的三氯氧化磷（3.4毫升）据原料计算。溶液在60℃搅拌10小时。甲酰化反应完成后冷却，倒入250毫升冰水中，用氨水碱化至PH值为7.5，用氯仿提取三次每次20毫升。
合并有机层，用20毫升水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩。将油状残余物溶于10毫升二氯甲烷，用10克硅胶，硅胶柱色谱法分离，以二氯甲烷作洗脱液。洗脱液在减压下蒸发，所得产物经丙酮重结晶得相应于题述化合物的游离碱1.43克，m.p.：148～151℃。
分离的游离碱溶于15毫升甲乙酮内，在搅拌下滴加硫酸在甲乙酮中的溶液直至PH值达6.5。硫酸盐立即开始沉淀。将析出的盐过滤，用10毫升甲乙酮洗两次，干燥后得硫酸盐1.56克（0.004335克分子按2-氯麦角醇计得率为62%），m.p.：144～145℃。
1H-NMR（D2O，δppm）：
2.25（宽峰，3H;O-CH3）;
3.35（宽峰，3H;N-CH3）;
4.6（多重峰，2H;CH2）;
6.5（宽峰，1H;烯键氢）;
7.3（多重峰，3H;芳核氢）;
8.9（宽峰，1H;甲酰基氢）。
IR（KBr），cm-1：1730（酯-CO）;1690（酰胺-CO）;1260（酯-C-O-C）;1600-1575（芳核）。
实例16
2-氯-8-氯甲基-1-甲酰基-6-甲基-9-麦角烯的制备
将7当量（3.4毫升）三氯氧化磷加入到2克2-氯麦角醇的30毫升无水二甲基甲酰胺溶液中，然后将溶液于60℃搅拌10小时。反应完成后将混合液倒入250毫升水中，加入氨水碱化至PH为7.5，用氯仿提取三次每次20毫升。合并的有机层用20毫升水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压蒸发。残余物溶于10毫升二氯甲烷，用10克硅胶进行柱层，以95∶5的氯仿和甲醇混合液作洗脱液。将洗脱液减压蒸发，甲乙酮重结晶得题述化合物1.6克（0.00479克分子，69.2%），m.p.：159～160℃。
1H-NMR（CDCl3，δppm）：
2.64（宽峰，3H;N-CH3）;
3.65（多重峰，2H;CH2）;
6.47（宽峰，1H;烯键氢）;
7.2-8.4（多重峰，3H;芳核氢）;
9.52（宽峰，1H;甲酰基氢）。
IR（KBr），cm-1：1680（酰胺-CO）;1600-1575（芳核）。
Claims (13)
1、式(Ⅰ)所示的2-卤代8-和1，8-取代麦角烯衍生物及它们的酸加成盐。
其中
X代表卤素，
R代表C1-4烷基，以及
R″表示羟基，
或者
R代表酰基或取代的酰基，而
R″代表卤素或-OR′基，
其中
R′代表酰基或取代的酰基，以及虚线表示于8-9或9-10位之间双键。
2、1-乙酰基-8-乙酰氧甲基-2-氯-6-甲基-9-麦角烯及其酸加成盐。
3、8-乙酰氧甲基-2-氯-1-甲酰基-6-甲基-9-麦角烯及其酸加成盐。
4、新的式（Ⅰ）的2-卤代8-或1，8-取代的麦角烯衍生作为活性组份的药物组合物，其中X，R和R″的定义同权利要求1，或者以其可供药用的酸加成盐作为活性组份，并且与制药工业常用的载体和/或辅料混合制成合适剂型。
5、制备新的2-卤代8-或1，8-取代的麦角烯衍生物（Ⅰ）及其酸加成盐的方法
其中
X代表卤素，
R代表C1-4烷基，以及
R″表示羟基;
或者
R代表酰基或取代的酰基，以及
R″代表卤素或-OR′基，其中R′代表酰基或取代的酰基，而虚线表示于8-9或9-10位之间双键。
该方法包括
a）式（Ⅱ）的2-卤代麦角烯衍生物的烷基化，
其中X代表卤素，得到式（Ⅰ）化合物，其中R为C1-4烷基，R″为羟基，
或者
b）ⅰ）式（Ⅱ）的2-卤代麦角烯衍生物（其中X代表卤素）用适合于酰化的羧酸衍生物进行双酰化反应，或者
ⅱ）式Ⅱ的2-卤代麦角烯衍生物（其中X代表卤素）用适合于酰化反应的羧酸或羧酸衍生物进行单酰化反应，分离产物后将所得的式（Ⅰ）单酰基衍生物其中X为卤素，R代表氢，R″代表-OR′基，R′为酰基或取代的酰基。用适合于酰化反应的羧酸衍生物进一步酰化为双酰基衍生物，或者将所述式（Ⅰ）的单酰基衍生物转换为R为甲酰基的式（Ⅰ）化合物，以得到R为酰基或取代酰基，R″为-OR′基，R′代表酰基或取代酰基的式（Ⅰ）化合物;
或者
c）ⅰ）式（Ⅱ）的2-卤代麦角烯衍生物（其中X代表卤素）同时进行甲酰化和卤代反应，或者
ⅱ）将式（Ⅱ）的2-卤代麦角烯衍生物（其中X代表卤素）进行卤代反应，分离后将所得式（Ⅰ）的产物（X和R″均代表卤素，R表示氢）进行甲酰化，以得到其中R为甲酰基，R″为卤素的式（Ⅰ）化合物;
或者
d）将方法b）ⅱ）项所得的单酰基衍生物或方法c）ⅱ）项所得的衍生物分离，得式（Ⅰ）化合物，其中R为氢和R″为卤素或-OR′基，其中R′代表酰基或取代酰基，如需要，可将由上述任一方法所得的式（Ⅰ）化合物转换为它们的酸加成盐。
6、在根据权利要求5所述的方法，该方法a）项包括a）用卤代烷进行烷基化反应，该反应最好用碘代烷在二甲基亚砜为溶剂中进行，宜以碱最好是氢氧化钾存在下反应。
7、根据权利要求5所述的方法，该方法b）ⅰ）项包括用酸酐，酰卤或乙烯酮，最好用酰卤作为双酰化反应的羧酸衍生物。
8、根据权利要求5所述的方法，该方法b）ⅱ）项，包括用羧酸或酸酐，最好用酸酐作为酰化反应的羧酸衍生物进行单酰化反应。
9、根据权利要求5所述的方法，该方法b）ⅱ）项包括用酸酐，酰卤或乙烯酮，最好用酰卤将式（Ⅰ）的单酰基衍生物进行酰化反应，（其中R为氢，X为卤素，R″为-OR′基），或者用甲酰胺衍生物将所述式（Ⅰ）的单酰基衍生物转换为R为甲酰基的式（Ⅰ）的化合物，所用甲酰胺衍生物，最好是二甲基甲酰胺，也可在非极性质子惰性溶剂中，在催化剂存在下，特别是在三氯氧化磷存在下进行反应。
10、根据权利要求5所述的方法，该方法c）ⅰ）项，包括甲酰化反应是在偶极质子惰性溶剂中，特别是在二甲基甲酰胺中并在三氯氧化磷存在下进行。
11、根据权利要求5所述的方法，该方法c）ⅱ）项，包括卤代反应是在质子惰性溶剂中，特别是在四氢呋喃中，用含有卤素的磷化物进行，而甲酰化反应用甲酰胺衍生物，特别是二甲基甲酰胺，在非极性质子惰性溶剂，最好是二甲基甲酰胺本身作为溶剂并在光气或三氯氧化磷存在下进行。
12、制备药物组合物的方法，包括将活性组分，即式（Ⅰ）的2-卤代8-取代或1，8-取代的麦角烯衍生物（其中X，R和R″的含义与权利要求1的相同）或其可供药用的酸加成盐，（以上均由权利要求5的方法a），b），c）或d）的任一方法所制备）与制药工业中常用的载体和/或辅料混合并将其制成药物组合物。
13、治疗精神病患者的方法，其特点是应用有效治疗剂量的式（Ⅰ）2-卤代8-取代或1，8-取代麦角烯衍生物（其中X，R和R″的含义与权利要求1的相同）或其可供药用的酸加成盐。
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