SE466401B - Nya ergolenderivat, farmaceutiska kompositioner innehaallande dessa samt foerfarande foer framstaellning daerav - Google Patents

Description

466 401 2 Enligt en annan aspekt av föreliggande uppfinning tillhandahálles ett förfarande för framställning av föreningarna med formeln (I) och syraadditionssalterna därav, vilket innefattar att man a) alkylerar ett 2-halogenerat ergolenderivat med formeln 'cH2oH (II) vari X betecknar en halogen, för att erhålla förening med formeln (I) innehållande en C1_4-alkylgrupp som R och en hydroxylgrupp som R'; eller b) i) diacylerar ett 2-halogenerat ergolenderivat med formeln (II), vari x betecknar en halogen, med ett carboxylsyraderivat lämpligt att acylera eller ii) monoacylerar ett 2-halogenerat ergolenderivat med formeln (II), vari X betecknar en halogen, med en carboxylsyra eller med ett carboxylsyraderivat lämpligt för att acylera och, efter isolering, omvandlar det så erhållna monoacylderivatet med formeln (I), vari X är en halogen, R betecknar väte och R” står för en -OR'-grupp, vari R' är en alifatísk till ett diacylderivat genom ytterligare acylering därav med ett carboxylsyraderivat lämpligt för att acylera eller omvandlar monoacylderivatet med formeln (I) till en förening med formeln (I) inne- hållande en formylgrupp som R. 466 401 För att erhålla föreningar med formeln (I) innehållande en alifatisk acylgrupp som R och en -OR'-grupp som R", vari R' är en alifatisk acylgrupp; eller C) i) ii) eller d) formylerar och samtidigt halogenerar ett 2-halogenerat ergolenderivat med formeln (II), vari X är en halogen, eller halogenerar ett 2-halogenerat ergolenderivat med formeln (II), vari X är en halogen och, efter isolering, formulerar den så erhållna föreningen med formeln (I), vari både X och R" är halogen och R är väte, för att erhålla föreningar med formeln (I) innehållande en formylgrupp som R och en halogen som R”; isolerar monoacylderivatet erhållet under ii) i förfarandet b) eller derivatet erhållet under ii) i förfarandet c) för att erhålla föreningar med dan allmänna formeln (I) innehållande väte som R och an halogen eller en -OR'-grupp som R", vari R' är an alifatisk acylgrupp, och, om man så önskar, omvandlar föreningarna med forloln (I), erhållen genom att använda vilket som helst av ovan- stående förfaranden, till deras syraadditionssalter.

Föreningarna med formeln (I) enligt uppfinningen är nya och visar värdefulla terapeutiska verkningar, i synnarhat besitter de en antipsykotisk och antihypoxisk effekt. Da farmaceutiska kompositionerna innehållande föreningarna med formeln (I) eller deras syraadditionssalter som aktiva beståndsdelar ligger sålunda också inom ramen för förelig- gande uppfinning. 466 401 I ovan angivna formler: X kan som halogen vara klor, brom eller jod; R som en C1_4-alkylgrupp kan beteckna grupper med rak eller grenad kedja, såsom en metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, sekundär-butyl- eller tertiâr-butyl- -QIUPPI R som en alifatisk acylgrupp kan beteckna exempelvis formyl-, acetyl-, propionyl-, butyryl~ eller hexanoyl-grupp.

R" som halogen kan vara klor, brom eller jod; R" som en -OR'-grupp kan innehålla en alifatisk acylgrupp som R', vari R' kan vara en av de för R ovan definierade acylgrupperna.

De 2-halogenerade ergolenderivaten, dvs 2-halolyser- golerna (2-halo-8-hydroximetyl-6-metyl-9-ergolener) och 2-haloelymoklavinerna (2-halo-8-hydroximetyl-6-metyl-8-er- golener) använda som utgángsmaterial i förfarandena enligt föreliggande uppfinning, framställes genom att man haloge- nerar lysergol respektive elymoklavin, företrädesvis som beskrives i det följande i exemplen 1 till 4 och 6 till 8 eller genom att man isomeriserar en 2-haloelymoklavin såsom beskrives i Exempel 5. Lysergol (8-hydroxímetyl-6-metyl-9- ergolen) och elymoklavin (8-hydroximetyl-6-metyl-8-ergolen) utgör kända alkaloider av naturligt ursprung.

Den antipsykotiska och antihypoxiska effekten av föreningarna med formeln (I) bevisades genom de i det följande beskrivna farmakologiska testerna. Undersökningarna genomfördes på Hann-Wistar-(LATI = ett ungerskt företag med namnet "In- stitute for Breeding Laboratory Animals") råttor och CFLP- (LATI)-möss. De föreningar, som skulle testas, administrera- des oralt i en volym av 5 ml/kg kroppsvikt (förkortad: ml/kg) till råttor och i en volym av 10 ml/kg till möss 60 minuter innan försöket igàngsattes. 466 401 s Substanserna suspenderades i en lösning av Tween 80 med styrka 0,5% och utspäddes därefter till den önskade kon- centrationen med fysiologisk saltlösning.

Resultaten uttryckes som procenthalter eller alternativt ges ED50-värden tillsammans med förtroendegränserna 95% beräknade med hjälp av sannolikhetsanalyser [J.T. Litschfield och F.

Wilcoxon: J. Pharmacol. 26, 99 (l949)].

Metoder 1. Inhibition av konditionerat undvikande svar (CAR-inhibítion) Metoden enligt D. Bovet et al. (i: Neuropsychopharmacology Vol. 2., sid. 142 utg. Elsevier Publishing House, Amsterdam, 1961) användes för detta test.

Råttor av hankön vägande 140 till 160 g konditionerades i tio dagar i en automatiserad skyffelbur med sex kanaler (VKI).

Varje genomgång bestod av 30 cykler; tiden för de ingående cyklarna var 15 sekunder mellan signalerna, 15 sekunder ljus- stimulans, 10 sekunder ljusstimulans och fotstöt (0.8 mA). De valda djuren (n = 6; valda på basis av ett beteende högre än 80% på den tionde dagen) behandlades med en dos 20 mg/kg av föreningarna, som skulle testas innan den 11 genomgången och deras beteende (dvs medeltalet för antalet konditionerade undvikandesvar) jämfördes med värdet erhållet för varje grupp den föregående dagen taget som kontrollvärde. ED50-värdena sammanfattas i Tabell I.

U ö ni av katale to enis ef ek Metoden enligt G. Stile och H. Launer [Arzneim.-Forsch. gl, 252 (197l)] användes för detta test.

Råttor av hankön vägande 90 till 110 g (n = 6) behandlades med olika doser av föreningarna, som skulle testas, varefter 466 401 6 antalet djur visande katalepsi observerades en gång i timmen i fem timmar. Djurens övre lemmar placerades på en kolonn med höjd 7 cm och djuren ansågs kataleptiska då de inte korrige- rade denna särskilda ställning under 30 sekunder. 3. Undersökning av amfetamingrupgens toxicitet Metoden enligt C.D. Proctor et al. [Arch. Int. Pharmacodyn.

Ther. 163, 74 (1966)] användes för detta test.

Undersökningen genomfördes pà möss av båda könen vägande 22 till 27 g (n = 5). På den sextionde minuten efter administration av föreningarna, som skulle testas, i en dos av 30 mg/kg, gavs d-amfetamin i en dos av 21 mg/kg in- traperitonealt till djuren som stod tätt samman (25 cm2/mus) och procenthalten omkomna djur registrerades efter 24 timmar. 4. Undersökning av apomorfin-hygotermi-effekt Metoden enligt A. Barnett et al. [Arch. Int. Pharmacodyn.

Ther. 198, 242 (1972)) användes för detta test.

Rektaltemperaturen hos ràttorna (n = 5) bestämdes med den Ellab-termometer innan föreningarna, som skulle testas, administrerades i en dos av 10 mg/kg. Därefter gavs intra- peritonealt en dos av 5 mg/kg apomorfin och djurens tempera- tur registrerades varje time i tre timmar. Skillnaden mellan temperaturförändringen i °C relaterad till värdet erhållet med endast apomorfin ges i Tabell I. 5 E i fl . E . 1 _ Metoden enligt C. Caillard et al. [Life Sci. lg, 1607 (1975)] användes för detta test.

Möss (n = 5) av båda könen vägande 22 till 24 g fick svälta i sexton timmar, för att sedan behandlas med en dos 50 mg/kg av föreningarna, vilka skulle testas. Efter sextio minuter 466 401 7 placerades djuren i tätslutande glasflaskor med volym 100 ml och överlevandetiden registrerades. De djur ansågs såsom skyddade, för vilka överlevandetiden konstaterades vara längre än 30% än kontrollgruppens genomsnittliga överlevan- detid. ED50-värdena sammanfattas i Tabell I.

Som referensläkemedel, användes 2-bromlysurid, en känd substans besittande stark neuroleptisk verkan (H. Watchel et al.: Life Scí., 33, 2583).

Bland föreliggande uppfinnings testade föreningar visade sig de följande vara mest effektiva: A: 1-acetyl-8-acetyloximetyl-2-klor-6-metyl-9-ergolen; B: 8-acetyloximetyl-2-klor-1-formyl-6-metyl-9-ergolen- -hyväte-sulfat; C: 2-klor-8-klormetyl-l-formyl-6-metyl-9-ergolen; D: 1-acetyl-8-acetyloximetyl-2-brom-6-metyl-9-ergolen; E: 2-klor-1,6-dimetyl-8-hydroximetyl-9-ergolen-maleat. 466 401 .O.m mx\mE om«« .0.m mx\mE om .O.m mx\mE ooxx .0.m mx\mE om m.m Uflunmæfiëonmnm w.æ æ.-+ æ.o+ *wo xxwo xwvm m ««wom ß.~+ m.o+ *wo v.mw w.v Q ««wom N.~+ w.o+ ¶«wo xxwo m.- U ««woN v.N+ o.m+ ewa? m.~m ß.m m æ.vm m.~+ m.~+ w.mP m.mv v.m < om m m om Egg fiwfifmwfi flvfåw fišsgå ggšgâ ódmäfißfiflä flxocm Hmflxhwmfi ncflwuošomd ncflëmuwušfl flmmwflmumx cofluflnflncfllmdu Eow mcflcwumm H A4mm 466 401 9 Av resultaten sammanfattade i Tabell I framgår att styrka och kvalitet för den antipsykotiska effekten kan ledas från inhibition av det konditionerade undvikande svaret, under det att förväntad oönskad effekt kan bedömas av den dos, som orsakar katalepsi. Förutom den förväntade starka anti- psykotiska verkan så visar den oönskade extrapyramidala bieffekten av föreningarna enligt uppfinningen endast vid administrering av doser, som är cirka 14 gånger så höga som de effektiva antipsykotiska doserna. Detta kan ses ur förhållandet mellan kataleptogenisk ED50 och ED50 för inhibering av konditionerad undvikande svar.

Av data i Tabell I framgår att den amfetamin-inhiberande effekten av föreningen enligt föreliggande uppfinning är praktiskt taget negligerbar, i motsats till de typiska neuroleptika, vilka kännetecknas av en signifikant amfetamin inhiberande verkan och extrapyramidala biverkningar, som ofta uppstår vid klinisk praxis.

Den signifikanta apomorfin-antagoniserande verkan (omkast- ning av hypotermi) för föreningarna utgör ett bevis för inhibition av de dopaminergiska systemet.

Då det gäller förening E innehållande en metylgrupp i 1-ställning framsträder den antihypoxiska effekten såsom framgår av data i Tabell I.

När slutligen föreningarna enligt föreliggande uppfinning jämföras med 2-bromlysurid baserad på metoden mötande spontan katalepsi framgår att de kataleptogeniska doserna av före- ningarna enligt föreliggande uppfinning är mycket högre; det kan sålunda förväntas att deras oönskade biverkan är lägre.

Förfarande enligt föreliggande uppfinning beskrives i det följande i detalj.

Enligt föreliggande uppfinnings förfarande a) alkyleras en 2-halogenerad lysergol eller 2-halogenerad elymoklavin, 466 401 a 1o respektive, med formeln (II), vari X betecknar klor, brom eller jod, i 1-ställning i ergolenskelettet. Denna alkylering kan genomföras på sätt känt pg; gg, till exempel enligt följande litteraturreferens: Helv. Chim. Acta gg, 1727 (1957).

Enligt denna metod genomföras alkyleringen i flytande ammoniak med användning av metyljodid och metalliskt kalium vid rumstemperatur.

Alternativt kan alkyleringen genomföras på sätt allmänt använt för ergolenderivat (jfr. europeisk patentansökan nr 0,004,664), enligt vilken ett stort överskott på kalium- hydroxid suspenderas i vattenfri dimetylsulfoxid varefter ergolenderivatet, som skall alkyleras, och alkyleringsmedlet tillföres. En alkylhalogenid, företrädesvis en alkyljodid, kan användas som alkyleringsmedel. Reaktionen genomföres vid rumstemperatur.

Reaktionsblandningen upparbetas genom att den hälles i vatten och produkten filtreras eller extraheras.

Enligt variant i) av förfarandet b) enligt föreliggande uppfinning, díacyleras en 2-halogenerad lysergol respektive 2-halogenerad elymoklavin med formeln (II) med användning av ett karboxylsyraderívat lämpligt för acylering. Diacyleringen kan uppnås genom att man använder en syraanhydríd, syrahalo- genid eller en keten, företrädesvis med användning av en acylhalogenid.

Med användning av en syraanhydrid för díacyleringen genom- föres reaktionen vid en temperatur högre än rumstemperatur, företrädesvis mellan 40°C och lösningsmedlets kokpunkt. Som lösningsmedel kan ett överskott på syraanhydriden eller en blandning av syraanhydriden med motsvarande syra användas.

Som katalysator kan oorganiska salter, vanligen använda för acylering av indolderivat, företrädesvis magnesiumperklorat, användas. 466 401 11 Då en acylhalogenid användes för diacyleringen genomföres reaktionen i ett apolärt, aprotiskt lösningsmedel vanligt använt för acylering med acylhalogenider. Lämpliga apolära, aprotiska lösningsmedel är till exempel klorerade kolväten, såsom kloroform, koltetraklorid eller diklormetan; aromatiska kolväten, såsom bensen eller toluen. Företrädesvis användes diklormetan. Denna reaktion genomföres vid en temperatur liggande mellan rumstemperatur och det använda lösnings- medlets kokpunkt, företrädesvis vid rumstemperatur.

Som syrabindande medel användes en bas, till exempel natrium- hydroxid, kaliumhydroxid, dietylamin eller trietylamin, företrädesvis kaliumhydroxid. Lämpliga katalysatorer är tetraalkylammoniumsalterna, företrädesvis tetrabutylammonium- vätesulfat.

Diacyleringen användande keten genomföres på känt sätt, till exempel såsom beskrives i Helv. Chim. Acta gg, 1706 (1957).

Enligt varianten ii) av förfarandet b) monoacyleras en 2- halogenerad lysergol respektive 2-halogenerad elymoklavin med formeln (II) i 8-ställning med användning av en karboxylsyra eller ett karboxylsyraderivat lämpligt för acylering och efter isolering överföres det så erhållna monoacylderivatet med formeln (I), vari R är väte, till ett diacylderivat med formeln (I) genom acylering med ett karboxylsyraderivat eller överföras till en förening med formeln (I) innehållande en A formylgrupp som R med användning av ett formyleringsmedel.

Vid användning av en karboxylsyra åstadkommas monoacyleringen på känt sätt, i ett apolärt, aprotiskt lösningsmedel eller i ett överskott på den använda syran, vid en temperatur liggande mellan rumstemperatur och det inbegripna lösnings- medlets kokpunkt i närvaro av ett kemiskt vattenbindande medel, företrädesvis i närvaro av dicyklohexylkarbodiimid eller genom att man förskjuter det kemiska jämviktet på känt sätt, till exempel genom azeotrop destillation. 466 401 12 Som reaktivt karboxylsyraderivat kan en syraanhydrid eller syrahalogenid användas för monoacyleringen. Vid användning av en syraanhydrid för monoacyleringen genomföres reaktioner vid rumstemperatur utan någon katalysator, i ett av lösningsmedel använda för ovanstående diacyleringar.

Vid användning av en acylhalogenid för monoacyleringen genom- föres reaktionen på liknande sätt vid rumstemperatur, utan katalysator, i ett av lösningsmedlen använda i diacylerings- reaktionerna med en acylhalogenid.

En förening med formeln (I) innehållande väte som R omsättes med ett formyleringsmedel i syfte att överföras till mot- svarande förening med formeln (I) innehållande formylgruppen som R. Denna överföring kan genomföras på känt sätt, företrädesvis med användning av Vilsmeier's formyleringsmetod enligt vilken ett formamidderivat, såsom N-metylformanilid eller dimetylformamid och fosgen eller fosforoxiklorid, företrädesvis dimetylformamid och fosforoxiklorid, användes.

Ett apolärt, aprotískt lösningsmedel, såsom bensen eller klorbensen eller företrädesvis ett överskott på dimetylfor- mamid, kan användas som lösningsmedel för denna reaktion.

Reaktionens lämpliga temperatur ligger från 60° till 80°C.

Enligt varianten i) av förfarandet c) enligt föreliggande uppfinning formyleras utgångsmaterialet 2-halogenerad lyser- gol respektive 2-halogenerad elymoklavin med formeln (II) och halogeneras samtidigt i samma steg. I detta fall omvandlas hydroximetylgruppen i 8-ställning till en klor-metylgrupp, under det att en formylgrupp bindes i 1-ställning.

Denna reaktion ástadkommes med en blandning av dimetylforma- mid och fosforoxiklorid i ett dipolârt, aprotiskt lösnings- medel vanligen använt för formylering, företrädesvis i enbart dimetylformamid, vid en temperatur mellan rumstemperatur och använt lösningsmedels kokpunkt, företrädesvis genom upphett- ning i flera timmar. ' 466 401 13 Enligt varianten ii) av förfarandet c) halogeneras utgångs- 2-halogenerade lysergolen respektive utgångs-2-halogenerade elymoklavinen med formeln (II) på känt sätt, till exempel såsom beskrives i Coll. Czech. Chem. comm. 39, 2819 (1969).

Utgångsmaterialet löses i ett aprotiskt lösningsmedel, såsom acetonitril eller tetrahydrofuran, och behandlas med en halogenhaltig fosforförening, till exempel med fosforpenta- klorid, fosforoxiklorid eller fosfortribromid, vid en temperatur mellan rumstemperatur och det använda lösnings- medlets kokpunkt. Efter avslutad reaktion isoleras den så erhållna föreningen med formeln (I) innehållande väte som R och en halogen som klor, brom eller jod såsom R', och formu- leras därefter utan rening. Formuleringen genomföres såsom beskrives för variant ii) enligt förfarandet c).

Föreningen med formeln (I) erhållna enligt något av förfaran- dena a), b), c) eller d) enligt föreliggande uppfinning kan isoleras på sådant sätt att katalysatorn avfiltreras från reaktionsblandningen, den så erhållna lösningen indunstel och återstoden blandas med ett vattenoblandbart organiskt lösningsmedel, till exempel diklormetan, kloroform, dlllot- etan, bensen eller toluen, vilket om så önskas gjorts basist! genom tillsats av en 5% vattenhaltig natríumkarbonatlösalaç, separeras, tvättas med vatten, torkas samt indunstas. OI el önskas kan den råa produkten erhållen som en indunstnlnql- återstod renas genom omkristallísation.

Om så önskas kan föreningarna med formeln (I) erhållna I något av stegen enligt föreliggande uppfínningsförfaraldl a), b), c), eller d) omvandlas till syraadditionssaltortl.

Bildningen av syraadditionssalterna kan genomföras i ett inert lösningsmedel, till exempel i en C1_5 alifatisk alkohol eller i ett dipolärt, aprotiskt lösningsmedel, till exempel eter eller aceton, på sådant sätt att föreningen med formeln (I) löses i lösningsmedlet och den lämpliga syran eller en lösning av denna syra i samma lösningsmedel sättes till ovan- stående lösning till dess att pH-värdet för blandningen blir 466 401 '14 svagt surt. Därefter skiljes det utfällda syraadditionssaltet från reaktionsblandningen på lämpligt sätt, till exempel genom filtrering.

De aktiva beståndsdelarna med formeln (I) kan omvandlas till farmaceutiska kompositioner genom att man blandar dem med vanliga icke-toxiska, inerta, fasta eller flytande bärare och/eller tillsatsmedel, vilka vanligt användes i komposi- tioner för enteral eller parenteral administration. Som bärare kan exempelvis vatten, gelatin, laktos, stärkelse, pektin, magnesiumstearat, stearinsyra och vegetabiliska oljor, såsom jordnötsolja eller olivolja eller liknande användas. Den aktiva beståndsdelen kan beredas till de sedvanliga farmaceutiska kompositionerna, särskilt till fasta former, såsom runda eller kantiga tabletter, drageer, kapslar, till exempel gelatinkapslar, piller, suppositorier eller liknande. Mängden fasta material kan variera inom vida gränser, företrädesvis användes de i en mängd mellan cirka 25 mg och 1 g. Kompositionerna kan eventuellt innehålla de vanligt använda farmaceutiska tillsatsmedlen, till exempel konserveringsmedel, stabilisatorer, vätmedel, emulgerings- medel eller liknande.

I synnerhet då det gäller fasta kompositioner kan de farma- ceutiska kompositionerna beredas genom att man använder de sedvanliga metoderna inbegripande till exempel siktning, blandning, granulering och komprimering av komponenterna (beståndsdelarna). Kompositionerna kan utsättas för ytter- ligare förfaranden (till exempel sterilisering) vanligen använda inom den farmaceutiska industrin.

Vid användning av den farmaceutiska kompositionen behandlas patienten med en dos, som kräves för att tillförsäkra om den önskade effekten. Denna dos beror på flera faktorer, såsom sjukdomens allvar, patientens kroppsvikt och administrations- sättet. Den dos som i varje enskilt fall skall användas avgöres av den behandlande läkaren. 466 401 15 I allmänhet innehåller de farmaceutiska kompositionerna enligt föreliggande uppfinning den aktiva bestándsdelen enligt uppfinningen i en effektiv dos av 0,001 upp till 100 mg/kg kroppsvikt. Emellertid kan mängden aktiv be- stándsdel naturligtvis ligga ovanför eller under de ovan givna gränserna.

Föreliggande uppfinning kan användas vid behandlingen av psykiatriska sjukdomar. Detta innebär att man administrerar en terapeutiskt effektiv mängd av en aktiv beståndsdel med formeln (I) till patienten.

Uppfinningen illustreras i detalj med hjälp av följande icke-begränsande exempel.

Exempel 1 Framställning av 2-klorelymoklavin (2-klor-8-hydroximetyl-6- metyl-8-ergolen) 10 g elymoklavín suspenderas i 1500 ml tetrahydrofuran och löses vid 60°C under omrörning. Den olösliga delen filtreras bort, lösningen kyles till rumstemperatur och tertiär-butyl- hypokloritlösning tillsättes i en ekvimolär mängd. Efter omrörning i tjugo minuter indunstas reaktionsblandningen till torrhet under reducerat tryck och àtestoden renas genom kromatografi på en kiselgelkolonn. Som eluerings- medel användes en blandning 8:2 kloroform och metanol för att ge titelprodukten i ett utbyte av 7,9 g (70%), smältpunkt: 199°C. ln-mm (cnc13 + musa-ds, ¿ppm= 2.45 (s, aa,- N-cxy; 3.95 (s, 2H; -CH20H); 6.24 (s, 1H; olefinisk); 6.89 (s, 3H; aromatisk). 466 401 16 Exemgel 2 Framställning av 2-brom-elymoklavin (2-brom-8-hydroximetyl- 6-metyl-8-ergolen) 3 g vattenfri elymoklavin löses i 500 ml vattenfri dioxan vid 60°C och 2,5 g N-bromsuccinimid löst i dioxan sättes droppvist till denna lösning under konstant omrörning.

Blandníngen omröres vid 60°C i 30 minuter, göres därefter alkalisk genom tillsats av trietylamin upp till ett pH-värde av 8 samt indunstas under reducerat tryck. Produkten isoleras med kromatografi pá kiselgel 60-kolonn användande en bland- ning 8:2 kloroform och metanol som elueringsmedel. Den så erhållna produkten omkristalliseras ur aceton för att titel- föreningen i ett utbyte av 2,4 g (60%), smältpunkt: 216°C.

Exempel 2 Framställning av 2-jodelymoklavin (8-hydroximetyl-2-jod- 6-metyl-8-ergolen) 3 g vattenfri elymoklavin löses i 500 ml vattenfri dioxan vid 60°C och 3,0 g N-jodsuccinimid löst i 90 ml absolut dioxan sättes droppvist till denna lösning under ständig omrörning. Blandníngen omröres vid 60°C i 30 minuter, göres därefter alkalisk genom tillsats av trietylamin till ett pH-värde 8 samt indunstas under reducerat tryck. Produkten isoleras med kromatografí på en kiselgel 60-kolonn användande som elueringsmedel en blandning 8:2 kloroform och metanol.

Den så erhållna produkten omkristalliseras för att ge titel- föreningen i ett utbyte av 2,0 g (45%). :nu Framställning av 2-klorlysergol (2-klor-8-hydroximetyl-6- metyl-9-ergolen) Lösningen av 1 g lysergol i 40 ml vattenfri dimetylsulfoxid 466 401 17 mättas med torr gasformig väteklorid, samtidigt som bland- ningens temperatur hälles lägre än 30°C. Reaktionens förlopp följes med tunnskiktskromatografi. Efter fullständig förbruk- ning av utgàngsmaterialet hälles dimetylsulfoxidlösningen innehållande väteklorid i 200 ml isvatten och pH-värdet justeras till 7 genom tillsats av vattenhaltig ammoniak.

Fällningen bortfiltreras, torkas under vakuum och, om nödvändigt, renas med kromatografi på en kiselgel 60-kolonn användande en blandning 8:2 av kloroform och metanol som elueringsmedel för att ge titelföreningen i ett utbyte av 1 g (60%), smältpunkt: 207°C. ls-mm (cnc13 + nMso-aó, gppmp 2.45 (s, an; N-csy; 3.55 (d, 2H; -CH2OH); 6.25 (s, 1H; olefinisk); 6.97 (s, 3H; aromatísk).

IR (KBr), cm'1: 3160 (indol-NH); 780 (aromatisk halogen).

Xme Framställning av 2-klorlysergol (2-klor-8-hydroximetyl- 6-metyl-9-ergolen) 1 g 2-klorelymoklavin och 10 g aluminiumoxid (Brockman I- aktivitet) suspenderas i 70 ml toluen. Blandningen kokas under återflöd i 15 minuter, kyles sedan till rumstemperatur och aluminiumoxiden bortfiltreras. Den separerade katalysa- torn blandas vid 40 till 50°C tre gånger med vardera 50 ml metanol och avfiltreras.

Den kombinerade organiska fasen indunstas under vakuum.

Fysikaliska egenskaper för den så erhållna titelprodukten står i fullständig överensstämmelse med egenskaperna hos substansen erhållen enligt Exempel 4. 466 401 18 GIIIG Framställning av 2-bromlysergol (2-brom-8-hydroximetyl- 6-metyl-9-ergolen) Torr gasformig vätebromid införes i 100 ml vattenfri dimetyl- sulfoxid vid rumstemperatur. Mängden införd vätebromidgas uppmätes genom titrering med 0,1 N natríumhydroxidlösning.

Vätebromiden införas till dess att koncentrationen av gas när 0,0003-0,0005 mol/ml. 1 g (0,003937 mol) lysergol löses i en alikvot mängd av denna vätebromid-dimetylsulfoxidblandning, som innehåller 12 ekvivalenter vätebromid. Efter fullständig upplösning omröres denna blandning vid rumsteperatur i 20 minuter, hälles därefter i en femfaldig volym isvatten. Sedan göres lösningen alkalisk genom tillsats av vattenhaltig ammoniak upp till ett pH-värde av 8,9, fällningen bort- filtreras, tvättas med vatten, torkas samt renas på en kiselgelkolonn användande en blandning av 8:2 kloroform och metanol för att ge titelföreningen i ett utbyte av 0,76 g (0,00228 mol, 58%), smältpunkt: 193°C.

UV (metanol), T'max = 310 nm. ln-mm (nnso + cnc13,¿'ppm)= 2.48 (s, an; N-cny; 3.60 (d, zu; cnz-om; - 6.30 (s, IH; olefinisk); 6.95 (s, 35; aromatisk).

IR (KBr), cm'1: 3160 (indol-NH); 780 (aromatisk def.).

Emmeli Framställning av 2-brom-elymoklavin (2-brom-8-hydroximety1- 6-metyl-8-ergolen) Utgående från 1 g elymoklavin följes förfarandet beskrivet i Exempel 6 för att ge titelföreningen i ett utbyte av 0,7 9 (55%), smältpunkt: 2l6°C. 466 401 19 81116 Framställning av 2-klorelymoklavin (2-klor-8-hydroximetyl-6- metyl-8-ergolen) Förfarandet beskrivet i Exempel 6 följas med undantag för att man i stället för vätebromid inför torr gasformig väteklorid i den vattenfria dimetylsulfoxiden. Vid användning av 1 g elymoklavin som utgångsmaterial erhålles titelföreníngen i ett utbyte av 0,61 g (53,8%), smältpunkt: 199°C.

Exempel 9 Framställning av 2-klor-1-metyllysergol-maleat (2-k1or-1,6- dimetyl-8-hydroximetyl-9-ergolen maleat) En suspension av 0,8 g fin pulveriserad kalíumhydroxíd i 6 ml dimetylsulfoxid omröres i 10 minuter, varefter 1 g 2-klor- lysergol tillsättes. Reaktionsblandningen omröres vid 15 till 20°C i 45 minuter, därefter tillföras 0,25 ml metyljodid och blandningen omröres vid 25 till 30°C i ytterligare 45 minuter. Sedan hälles blandningen i 150 ml isvatten, fäll- ningen avfiltreras, tvättas 3 gånger med vardera 10 ml vatten samt torkas. Den så erhållna produkten kromatograferas på en kolonn innehållande en 15-faldig mängd kiselgel med användning av en blandning 8:2 kloroform och metanol som elueringsmedel. Titelbasens maleat fälles ur metanol genom tillsats av maleinsyra och erhålles i ett utbyte av 0,64 g (0,0015 mol, 44%), smältpunkt: 205-209°C. ln-mm (nnso-amåppmn 3.05 (s, an; n-cn3); 3.55 (s, 2H; CH2OH); 3.72 (s, 3H; indol N-CH3); 6.07 (s, 2H; olefinisk, maleinsyra); 6.58 (bs, 1H; olefinisk); 7.21 (m, 3H; indol). 466 401 20 IR (xßr, cm-1: 3550-3100 (oH); 2800-2600 (protonerat kväve); 1700-1530 (C0); 1582 (aromatiskt skelett); 783 (aromatisk def.).

Exempel LO Framställning av 2-klor-1-metylelymoklavin (2-klor-l,6-di- metyl-8-hydroximetyl-8-ergolen) 1 g 2-klorelymoklavin metyleras och den så erhållna basen isoleras enligt förfarandet i Exempel 9 för att ge titel- föreningen i ett utbyte av 0,53 g (0,00l75 mol, 50,4%), smältpunkt: 186-l89°C. ln-nun (nnso-d5,$ ppm): 2.31 (s, sn; N-cH3); 3.63 (s, 3H; indol N-CH3); 3.98 (s, 2H; CH20H); 6.29 (s, 1H; olefinisk); 7.15 (m, 3H; aromatiskt).

IR (KBr), cm'1: 2820 (indol N-CH3); 1607 (aromatískt skelett); 780 (aromatisk def.).

Exempel ll Framställning av 1-acetyl-8-acetyloximetyl-2-klor-6-metyl- 8-ergolen 4,8 g pulveriserad kaliumhydroxid, 1,28 g tetrabutylammonium- sulfat och 6,6 ml acetylklorid sättas under omrörning till en lösning innehållande 1,6 g 2-klorelymoklavin i 200 ml vatten- fri diklormetan. Blandningen omröres vid rumstemperatur i 3 timar. De olösliga delarna avfiltreras ur reaktionsbland- ningen, diklormetanlösningen extraheras två gånger med vardera 60 ml mättad natriumvätekarbonatlösning, torkas över vattenfritt natriumsulfat, filtreras samt indunstas. Titel- föreningen isoleras på en kiselgelkolonn användande en blandning 7:3 bensen och aceton som elueringsmedel (titel- föreningens Rf-värde är 0,34). Den oljiga produkten erhállen genom kolonnkromatografi omkristalliseras ur etyleter för att 466 401 21 i ge titelföreningen i ett utbyte av 1,4 g (0,00376 mol, 67%), smältpunkt: 105-107°C. ln-mm (cnc13,¿ppm)= 2.05 (s, an; o-ccn3); 2.45 (s, 3H; N-CH3); 2.71 (s, 3H; CCH3); 4.55 (s, 2H; CH2); 7.21 (m, 3H; aromatisk); IR (KBr), cm'1: 2780 (alifatisk intill N); 1726 (ester-C0); 1690 (syra-amid-C0); 1257 (ester-C-0-C); 1590-1573 (aromatisk kärna); 780 (aromatisk def.).

Exempel 12 Framställning av 1-acetyl-8-acetyloximetyl-2-klor-6-metyl- 9-ergolen Enligt förfarandet beskrivet i Exempel 11 acyleras 2,05 g 2-klorlysergol, isoleras samt den så erhållna produkten omkristalliseras ur etyleter för at ge titelföreningen i ett utbyte av 1,8 g (0,00493 mol, 71%), smältpunkt: 104-107°C. 1H-NMR (CDCl3,$ ppm): 2.1 (s, 3H; O-CCH3); 2.55 (s, 3H; N-CH3); 2.71 (s, 3H; CCH3); 4.05 (s, 2H; CH2); 6.41 (s, 1H; olefinisk); 7.11 (m, 3H; aromatisk).

IR (KBr), cm'1: 2780 (alifatisk intill N); 1730 (ester-C0);: 1690 (syra-amid-C0); 1263 (ester-C-0-C); 1600-1575 (aromatisk kärna); 780 (aromatisk def.). ßzsemaelJi Framställning av 1-acetyl-8-acetyloxímetyl-2-brom-6-metyl- 8-ergolen 2,0 g 2-bromelymoklamin acyleras och isoleras därefter såsom 466 401 22 beskrivits i Exempel 11. Den så erhållna produkten omkristal- liseras ur etyleter för att ge títelföreningen i ett utbyte av 1,4 g (0,003365 mol, 56%), smältpunkt: 122-128°C. ïn-mm (cnclygppmp 2.1 (s, 3H; o-ccn3); 2.55 (s, 3H; N-CH3); 2.30 (s, 3H; CCH3); 4.60 (s, 2H; CH2); 7.3 (m, 3H; aromatisk).

IR (KBr); cm'1: 2780 (alifatisk intill N); 1726 (ester-C0); 1690 (syraamid-CO); 1257 (ester-C-0-C); 1600-1570 (aromaisk kärna).

Exempel 15 Framställning av 1-acetyl-8-acetyloximetyl-2-brom-6-metyl- 9-ergolen 2,0 g 2-bromlysergol acyleras och isoleras därefter såsom beskrivits i Exempel ll. Den så erhållna produkten omkristal- liseras ur etyleter för att ge títelföreningen i ett utbyte av 1,6 g (0,003846 mol, 64%). ln-m-m cDc13,5ppm)= 2.15 (s, an; o-ccn3); 2.6 (s, 3H; N-CH3); 2.8 (s, 3H; CCH3); 4.1 (s, 2H; CH2); 6.51 (s, IH; olefinisk); 7.2 (m, 3H; aromatisk).

IR (KBr), cm'1: 2780 (alifatisk intill N); 1730 (ester-C0): 1690 (syraamid-C0); 1260 (ester-C-0-C); 1600-1570 (aromatisk kärna).

E3§EE§l_l§ Framställning av 8-acetyloximetyl-2-klor-1-formyl-6-metyl- 9-ergolensulfat 5 ml ättiksyraanhydrid sättes till en lösning av 2 g 2-klor- lysergol i 15 ml isättika. Den homogena lösningen omröres vid 466 401 23 rumstemperatur i 2 timmar. Efter avslutad reaktion hälles blandningen i 200 ml isvatten, göres alkaliskt till ett pH-värde 8 genom tillsats av vattenhaltig ammoniak för att därefter extrahera 3 gånger med vardera 40 ml kloroform. Den kombinerade organiska fasen torkas över vattenfritt natrium- sulfat, filtreras samt indunstas under reducerat tryck. Återstoden löses i 30 ml vattenfri dimetylformamid och en ekvivalent mängd fosforoxiklorid (3,4 ml), beräknat som för utgångsmaterialet, tillföres. Lösningen omröres vid 60°C i 10 timmar. Efter avslutad formylering nedkyles reaktions- blandningen, hälles i 250 ml isvatten, göres alkalisk upp till ett pH-värde av 7,5 genom tillsats av vattenhaltig ammoniak och extraheras därefter 3 gånger med vardera 20 ml kloroform.

Den kombinerade organiska fasen tvättas med 20 ml vatten, torkas över vattenfritt natriumsulfat, filtreras samt indunstas under reducerat tryck. Den oljiga återstoden löses i 10 ml diklormetan och kromatograferas pà en kolonn framställd av 10 g kiselgel med användning av diklormetan som elueringsmedel. Eluatet indunstas under reucerat tryck och den så erhållna produkten omkristalliseras ur aceton för att ge den fria basen motsvarande titelföreningen i ett utbyte av 1,43 g, smältpunkt: 148-l51°C.

Den så isolerade fria basen löses i 15 ml metyletylketon och en lösning av svavelsyra i metyletylketon sättes därtill droppvis under omrörning upp till ett pH-värde av 6,5.

Sulfatsaltet börjar omedelbart att utfällas. Det separerade saltet avfiltreras, tvättas 2 gånger med 10 ml metyletylketon samt torkas för att ge sulfatsaltet i ett utbyte av 1,56 g (0,004335 mol, 62% beräknat för 2-klorlysergol), smältpunkt: 144-l45°C. ln-mm (nzmåppmp 2.25 (s, an; o-cn3); 3.35 (s, 3H; N-CH3); 4.6 (m, 2H; CH2); 6.5 (s, IH; olefinisk); 466 401 24 7.3 (m, 3H; aromatisk); 8.9 (s, 1H; formyl).

IR (mar), cm-l: 1-730 (raster-con 1690 (syraamia-cm; 1260 (ester-C-O-C); 1600-1575 (aromatisk kärna).

Exempel 16 Framställning av 2-klor-8-klormetyl-1-formyl-6-metyl- 9-ergolen 7 ekvivalenter (3,4 ml) fosforoxiklorid sättes till en lösning innehållande 2 g 2-klorlysergol i 30 ml vattenfri dimetylformamid, varefter lösningen omröres vid 60°C i 10 timmar. Efter avslutad reaktion hälles blandningen i 250 ml isvatten, göres alkalisk upp till ett pH-värde av 7,5 genom tillsats av vattenhaltig ammoniak samt extraheras 3 gånger med vardera 20 ml kloroform. Den kombinerade organiska fasen tvättas med 20 ml vatten, torkas över vattenfritt natrium- sulfat samt indunstas under reducerat tryck. Återstoden löses i 10 ml diklormetan och kromatograferas på en kolonn fram- ställd av 10 g kiselgel användande en blandning 95:5 av kloroform och metanol som elueringsmedel. Eluatet indunstas under reducerat tryck och återstoden omkristalliseras ur metyletylketon för att ge titelprodukten i ett utbyte av 1,6 g (0,00479 mol, 69,2%), smältpunkt: 159-160°C. ln-mm (cnc13,8ppm)= 2.64 (s, an; N-cny; 3.65 (m, 2H; CH2); 6.47 (s, IH; olefinisk); 7.2-8.4 (m, BH; aromatisk); 9.52 (s, 1H; formyl).

IR (Kßr), cm'1: 1680 (syraamid-C0); 1600-1575 (aromatisk kärna).

Claims (8)

10 15 20 25 30 35 466 401 26' PATENTKRAV

1. 2-halogenerade 8- och 1,8-substituerade ergolenderivat med formeln (I), vari ROI RI (I) R-N X betecknar en halogen; betecknar en C1_4-alkylgrupp och är en hydroxylgrupp; betecknar en alifatisk acylgrupp och betecknar en halogen eller en -OR'-grupp, vari är en alifatisk acylgrupp; och den sträckade linjen visar en dubbelbindning mellan positio- nerna 8-9 eller 9-10, såväl som syraadditionssalterna av dessa föreningar.

2. 1-acetyl-8-acetoximetyl-2-klor-6-metyl-9-ergolen och syraadditionssalterna därav. '466 401 10 15 20 25 30 35 26

3. 8-acetoximetyl-2-klor-l-formyl-6-metyl-9-ergolen och syra- additionssalterna därav.

4. Farmaceutisk komposition, vilken som aktiv beståndsdel innefattar ett nytt 2-halogenerat 8- eller 1,8-substituerat ergolenderivat med formeln (I), (I) vari X betecknar en halogen; R betecknar en C1_4-alkylgrupp och R" är en hydroxylgrupp; eller R betecknar en alifatisk acylgrupp och R" betecknar en halogen eller en -OR'-grupp, vari R' är en alifatisk acylgrupp; och den sträckade linjen visar en dubbelbindning mellan positio- nerna 8-9 eller 9-10, eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav, i blandning med bärare och/eller tillsatsmedel vanligen använda inom den farmaceutiska industrin. 10 15 20 25 30 35 ag 466 401

5. Förfarande för framställning av de nya 2-halogenerade 8- eller 1,8-substituerade ergolenderivaten med formeln (I) (I) vari X betecknar en halogen; R betecknar en C1_4-alkylgrupp och R" är en hydroxylgrupp; eller R betecknar en alifatisk acylgrupp och R" betecknar en halogen eller en -OR'-grupp, vari R' är en alifatisk acylgrupp; och den sträckade linjen är en dubbelbindning mellan positionerna 8-9 eller 9-10, såväl som syraadditionssalterna av dessa föreningar, vilket innefattar att man a) alkylerar ett 2-halogenerat ergolenderivat med formeln CH20H (II) 466 401 .ur vari X betecknar en halogen, för att erhålla föreningar med formeln (I) innehållande en C1_4-alkylgrupp som R och en hydroxylgrupp som R"; 5 eller b) i) diacylerar ett 2-halogenerat ergolenderivat med formeln (II), vari X betecknar en halogen, med ett karboxylsyraderivat lämpligt för att acylera eller 10 ii) monoacylerar ett 2-halogenerat ergolenderivat med formeln (II), vari X betecknar en halogen, med en karboxylsyra eller med ett karboxylsyraderivat lämpligt för att acylera och, efter isolering, omvandlar det så erhållna monoacylderivatet med 15 formlen (I), vari X är en halogen, R betecknar väte och R" betecknar en -OR'-grupp, där R' är en alifatisk acylgrupp, till ett diacylderivat genom att man ytterligare 20 acylerar det med ett karboxylsyraderivat lämpligt för att acylera eller omvandlar monoacylderivatet med formeln (I) till en förening med formeln (I) innehållande en formylgrupp som R, 25 för att erhålla föreningar med formeln (I) innehållande en alifatisk acylgrupp som R och en -OR'-grupp som R", vari R' är en alífatisk acylgrupp; eller c) i) formylerar och samtidigt halogenerar ett 2- 30 halogenerat ergolenderivat med formeln (II), vari X betecknar en halogen, eller ii) halogenerar ett 2-halogenerat ergolenderivat med formeln (II), vari X betecknar en halogen och efter 35 isolering, formylerar den så erhållna föreningen med formeln (I), vari både X och R" betecknar halogen och R betecknar halogen, 10 15 20 25 30 35 466 401 .29 i syfte att erhålla föreningar med formeln (I) innehållande en formylgrupp som R och en halogen som R"; eller d) isolerar monoacylderivatet erhållet under ii) i förfarande b) eller derivatet erhållet under ii) i förfarande c) för att erhålla föreningar med den allmänna formeln (I) innehållande väte som R och en halogen eller en ~OR'-grupp som R", vari R' är en alifatisk acylgrupp, och, om man så önskar, omvandlar föreningarna med formeln (I), erhållen vid användning av ett av ovanstående förfaranden, till deras syraadditions- salter.

6. Förfarande enligt patentkravet 5, förfarande b) i), vilket innefattar att man använder en syraanhydrid, acyl- halogenid eller en keten, företrädesvis en acylhalogenid, som ett karboxylsyraderivat lämpligt för att acylera vid diacyleringsreaktionen.

7. Förfarande enligt patentkravet 5, förfarande b) ii), vilket innefattar att man genomför monoacyleringen med en karboxylsyra eller med en syraanhydrid, företrädesvis med en syraanhydrid, som ett karboxylsyraderivat lämpligt för att acylera.

8. Förfarande enligt patentkravet 5, förfarande b) ii), vilket innefattar att man acylerar ett monoacylderivat med formeln (I), vari R betecknar väte, X betecknar en halogen och R” betecknar en -OR'-grupp med en syraanhydrid, acyl- halogenid eller keten, företrädesvis med en acylhalogenid, eller överför monoacylderivatet med formeln (I) till en förening, vari R är formyl, med ett formamidderivat, före- trädesvis med dimetylformamid, eventuellt i ett apolärt aprotiskt lösningsmedel, i närvaro av en katalysator, företrädesvis i närvaro av fosforoxiklorid.