CZ120799A3 - Způsob přípravy farmaceutických meziproduktů - Google Patents
Způsob přípravy farmaceutických meziproduktů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ120799A3 CZ120799A3 CZ991207A CZ120799A CZ120799A3 CZ 120799 A3 CZ120799 A3 CZ 120799A3 CZ 991207 A CZ991207 A CZ 991207A CZ 120799 A CZ120799 A CZ 120799A CZ 120799 A3 CZ120799 A3 CZ 120799A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- dihydro
- polar solvent
- dichloro
- solvent
- Prior art date
Links
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 title abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 36
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 17
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims abstract description 5
- JGMBHJNMQVKDMW-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1C2=CC=CC=C2C(=O)CC1 JGMBHJNMQVKDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- RZPFVRFSYMUDJO-UHFFFAOYSA-N 2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CC=CC2=C1 RZPFVRFSYMUDJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 15
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 4
- TVZQDMRKJSXJPZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydronaphthalen-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)CC=CC2=C1 TVZQDMRKJSXJPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 18
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- -1 aluminum halide Chemical class 0.000 description 9
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 201000003102 mental depression Diseases 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 2
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVBGNFCMKJOFIN-UHFFFAOYSA-N triethylammonium acetate Chemical compound CC(O)=O.CCN(CC)CC AVBGNFCMKJOFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPCXOOJTAKKWIC-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 DPCXOOJTAKKWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N Diethyl succinate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)OCC DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001057156 Homo sapiens Melanoma-associated antigen C2 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100027252 Melanoma-associated antigen C2 Human genes 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- GUNJVIDCYZYFGV-UHFFFAOYSA-K antimony trifluoride Chemical compound F[Sb](F)F GUNJVIDCYZYFGV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 238000004850 capillary HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000003965 capillary gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
- C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
- C07C45/512—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being a free hydroxyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C45/81—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Způsob přípravy farmaceutického meziproduktu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy farmaceutického meziproduktu.
Podrobněji se tento vynález týká přípravy 4-(3,4-dichlor-fenyl)-3,4-diliydro-l(2H)-naftalen-tonu obecného vzorce I:
(I)
Dosavadní slav techniky
Sloučenina obecného vzorce I je hodnotný' meziprodukt, který může být použit vc farmaceutickém průmyslu pro přípravu farmaceuticky aktivních látek. Sloučenina obecného vzorce 1 je užitečná při přípravě sertralinu, známém léčivém prostředku, který sc používá k léčení mentální deprese. Chemický název sertralinu je crs-(IS,4S)-N-methyl-N-(3,3-dichIor-fenyl)-l,2,3,4-tetrahydroI-naftalen-amin.
Pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I je známo několik způsobů. Způsob, který je popsán v US patentu č. 4,536,518, jc ukázán na reakčním schéma 1. V prvním reakčnim stupni reaguje o-dichloř-benzen a benzoylchlorid, čímž se získá odpovídající substituovaný benzofenon derivát. V následujícím stupni se tento benzofenonový derivát podrobí Stobeovč kondenzaci katalyzované zásaditou látkou, přičemž dochází k reagování s diethylsukcinatem. V následujícím « 4 4 4·4
4· • · «4» 4 4 * · • · *444 4 4 4*
44*4 4444 4 444 4*4
4**· 4 4
4444 ·· · 44 44 stupni reakční sekvence se použije hydrolýza a dekarboxylace, např. za přítomnosti bromovodíku. Takto získaná směs E- a Z-4,4-diaryl-bulanových kyselin se redukuje vodíkem za přítomnosti katalyzátoru. Z derivátů 4,4-diaryl-butanových kyselin se získají chloridy kyselin, jež se tvoří s thionylchloridem a pak dochází ke konvertování na 4-(3,4-dichlor-fenyl)-3,4-dihydro-l(H)-naftalen1-on cyklizaci za přítomnosti chloridu hlinitého. Nevýhodou tohoto způsobuje, že sestává z mnoha reakčních stupňů a podle uvedeného patentu je celkový výtěžek pouze 8 %.
Podle způsobu, který uvádí Williams /Chem. And Ind. 316 (1990)/, tzé dosáhnout zvýšení výtěžku na 33 %.
V US patentu č. 4^777^83 je popsán zlepšený způsob přípravy vhodně substituovaných-4,4difenyl-butanových kyselin. Reakce jc ukázána na reakčním schéma 2. V prvním stupni reaguje ochlorbenzen se sukcinanhydridem za přilomnosti katalyzátoru. Takto se získá kyselina 4-(3,4-diehlorfcnylj-4-keto-butanová, která se redukuje pomocí tetrahydroborilanu sodného, načež se butirolaktonový derivát vznikající in šitu podrobí Friedel-Craflsovč reakci s.benzenem, aniž by odcházelo kjeho izolováni. Benzen tak také působí jako rozpouštědlo. Takto získaný derivát kyseliny diaiylbiitanové je dále konvertován na sloučeninu obecného vzorceTlak, jak.je popsáno v US patentu č. 4,536,518. Stinnou stránkou tohoto způsobuje to, zeje tvořen velkým počtem reakčních stupňů, podle uvedeného US patentu je celkový výtěžek 60 %.
Způsob popsaný v US patentu č. 4^839^104, je ukázán na reakčním schéma 3. Butirolaktonový derivát jc konvertován ná žádaný naftalen-l-on podle obecného vzorec 1 za přítomnosti silné kyseliny v jednom reakčním slupni , aniž by docházelo k izolování derivátu kyseliny diarylbutanově, která se tvoři jako meziprodukt. Jako silnou kyselinu lze použít 98%ní kyselinu sírovou, kyselinu trifluormcthylsulfoiiovoii nebo fluorovodík. Podle uvedeného US patentu lze dosáhnout nejvyššího výtěžku (celkový výtěžek ze tří rcakčnich stupňů jc 82 %) při použití fluorovodíku. Použití fluorovodíku však vyžaduje aparaturu vyrobenou z poly-firifliior-monochlorethylcnju - Daiflon. Nevýhodou tohoto způsobu je to, že aparatura z Daiflonn je velmi draliá. Další nevýhodou tohoto způsobu je ló, že fluorovodík je velmi korozívní látka, která může být použita v měřítku pnnňyslovč výroby pouze při dodržení velmi přísných požadavků a nároků na drahá bezpečnostní opatření. Při použití kyseliny triílnorsulfonové lze také dosáhnout velmi dobrého výtěžku. Nicméně je však loto činidlo, příliš drahé, takže činí způsob neekonomickým při výrobě v průmyslovém měřítku. Pokud se reakce provádí za přilomnosti kyseliny sírové, je výtěžek pouze 53 %, což jc hodnota, jež nepřevyšuje tu, která je uvedena v US patentu č. 4,777,288.
Podle EP-A 346^226 se připravují 4-aryl-substituov;mé-l-tctrálonové deriváty reagováním alfa-naftolii s odpovídajícím disubstiluovaným benzenem ze přítomnosti některého z halogenhlinitýcli katalyzátorů. Podle tobolo EP-Á se připravuje 4-(3,4-dichlor-fenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naflalen-l-on obecného vzorce 1 následujícím způsobem (tento způsob je ukázán na reakčním schéma 4).
Směs 1 molu alfá-ňaftolu, 1,3 molu o-dichlor-bcnzcnu a 2,1 molu chloridu hlinitého se míchá při teplotě 65 °C po dobu tří hodin. Reakční směs sc pak nalije na led a vodná vrstva se ···««· **· ·· ·· «* · *·· ···· • · · · · · *··· • · · · · »··· * ··· «·· ······ · · *· ·· ·« · Μ ·♦ extrahuje o-chlor-benzenem. Organická vrstva se suší, odpaří se, zbytek se rozpustí v methyl-ethylketonu a čistí se pomocí aktivního uhlí. Po filtraci se přidá methanol, roztok se ochladí na teplotu 0 °C až 4 °C, přičemž se míchá a vysrážené krystaly se odfiltrují. Podle EP-A 346/226 vysrážená sloučenina obecného vzorce I získá ve výtěžku 61 % a GC čistotě 98 až 99 %.
Při reprodukování Příkladu v EP-A 346,226 a podrobení produktu majícího GC čistotu 98 až 99 % pečlivé analýze bylo zjištěno, že produkt není stejnorodý, ale že je tvořen Směsí sestávající z 4(3,4-dichlor-fenyl)-3,4-dihydro-í(2H)-naftalen-l-onu obecného vzorce I a 4-(2,3-dichJor-fenyl)-3,4dihydřo-l(2H)-naftalen-l-onu obecného vzorce II:
a to v poměru 95:5.
Kontaminující izomer obecného vzorce II je nová sloučenina, která dosud nebyla v dané oblasti techniky popsána. Přítomnost tohoto vedlejšího produktu je nežádoucí, neboť pokud množství 2,3-izomeru Sloučeniny Obecného vzorce II převyšuje 1 %, pak se odpovídající kontaminující 2,3izomer projevuje také v sertřaliriovéin koncovém produktu; v analogických reakcích nemůže být tento izomer odstraňován v požadovaném rozsahu.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je příprava vysoce čisté sloučeniny obecného vzorce J, jež obsahuje kontaminující 2,3-izomer obecného vzorce II v množství, které je nižší než 1 %.
Podle tohoto vynálezu je výše uvedeného předmětu vynálezu dosaženo tím, že se surový reakční produkt obecného vzoree'1 podrobí krystalizaci tak, jak je dále popsáno, přičemž se snižuje množství izomeru obecného vzorce II lak, aby bylo nižší než je požadovaná tolerovatelná hranice.
ftft ftftftft ftft · ftft ·♦ ftft · ♦ · · ft*·· • · ftftftft ft··· • ftftftft ftftftft · ftftft ftft* ♦ ····· ·· • o·· ·· ·« · «···
Podle tohoto vynálezu se také poskytuje způsob přípravy vysoce čistého 4-(3,4-dichIor-fenyI)3,4-dihydro-l(2H)-naftaIen-l-onu obecného vzorce I:
reagovánírir o-dichlor-benzenu a alfa-nafiolu v prostředí rozpouštědla za přítomnosti FriedelCraftsova katalyzátoru, dáte krystalování surového reakčního produktu obecného vzorce I v alespoň jednom zpolámích rozpouštědel a v alespoň jednom znepolámích rozpouštědel, přičemž uvedený krystalizaění stupeň se může provádět popřípadě ve výhodném pořadí a přičemž množství vedlejšího produktu 4-(2,3 -dichlor-fenyl)-3,4-dihydro-1 (2H)-naftalén-1 -onu obecného vzorce II:
je nižší než I %.
Tento vynález je záložen na poznatku, žc nový 2,3-izomer obecného vzorce II, který není popsán v dané oblasti techniky, nebyl izolován, identifikován spektroskopickými metodami a byl podrobně vypracován vhodný způsob pro odstraňování této kontaminace. Byl vypracován podrobný způsob kapilární GC a HPLC metody pro kvalitativní určeni látek vedle sebe, a to pro izomeiy obecného vzorce I a II. Tento způsob umožňuje kontrolu čistoty izomeru a slouží jako základ pro podrobné vypracování purifikačního způsobu výsledné vysoce čisté sloučeniny obecného vzorce I.
• · • · · · · · · · · · • · · · · flflflfl fl ··· flflfl ······ «· ···· ·· ·· · ·» ··
Při způsobu podle tohoto vynálezu je výhodné použít jako polární rozpouštědlo Cj.u alkan (methanol, ethanol, n-propanol nebo isopropanol). Výhodné je použít methanol pro krystalizaci.
Při způsobu podle tohoto vynálezu lze použít jako nepolární rozpouštědlo CTio alkan (například n-hexan, n-heplan, n-oktan) nebo lze použít ether (například dioxan, diethylether, inelhylterc.bulylether apod.) Při tomto způsobuje výhodné použít jako nepolární rozpouštědlo n-hexan nebo methyl-tcrc.butylether.
Při způsobu podle tohoto vynálezu je možné také použít směs rozpouštědel obsahující nepolární rozpouštědlo (například.směs n-hexanu a ethylacetátu nebo n-hexan a isopropanol).
Při způsobu podle tohoto vynálezu je vhodné používat určité pořadí následných jednotlivých stupňů, zvláště pokud sc týká krystalizace, Jc možné podrobit krystalizaci surový' produkt nejprve z polárního rozpouštědla a poté z nepolárního rozpouštědla nebo více versa. Při výhodném provedení tohoto způsobu je možné s výhodou použít krystalování surového produktu nejprve z polárního rozpouštědla a potom z nepolárního rozpouštědla nebo ze směsi rozpouštědel obsahující nepolární rozpouštědlo.
Při způsobu podle tohoto vynálezu lze získat 3,4-izoíiicr obecného vzorce 1 kontaminovaný méně než 1 % - s výhodou méně než 0,5 % - 23-izomení obecného vzorce'!!.
Surový produkt obecného vzorcél, jež jc použitý jako výchozí látka, lze připravil reagováním o-diehlorbenženii a alfa-naílolu v prostředí rozpouštědla a za přítomnosti Friedel-Craftsova katalyzátoru,
Výhodný jc přebytek o-dichlor-bcnzcnového činidla majícího úlohu rozpouštědla. S výhodou jc možné .provádět reakci za nepřítomnosti dalšího rozpouštědla, v přebytku o-dichlor-bcnzcmi použitém jako reakční činidlo. Je nicméně také možnc provádět reakci v prostředí inertního rozpouštědla. Pro tyto účely lze použít například nitro-benzen, dichloretban, trichlorethan nebo sulfid uhličitý.
Reakce se provádí za přítomnosti Friedel-Craftsova katalyzátoru. Výhodná jc použití chloridu hlinitého, bromidu hlinitého, chloridu cínatcho nebo fluoridu antimoiiičného, přičemž je výhodný chlorid hlinitý.
Reakci lze s výhodou prováděl za použiti-složek alfa-naftol : Fricdel-Craftsňv katalyzátor: odichlor-bcnz.cn v poměru 1 : 2 : 3 až 1 : 10 : 100. Molární poměr těchto uvedených složek jc zvláště výhodný 1:3: 10.
Reakci lze provádět při tepiolč mezi 30 °C a 200 °C, s výhodou při teplotě 90 °C. Reakce probíhá několik hodin; doba reakce je obvykle tři hodiny až šest hodin.
Reakční směs může být zpracovávána známými způsoby. Jedním z výhodných způsobů je nalití reakční směsi do vody Chlazené ledem, extrahování za pomoci organického rozpouštědla
4 *4··
4 4 4 · · · · · 4
4 ·
4 4 4 « (například halogenované alkany jako je diehlormethan, chloroform nebo jiná s vodou nemísitelná rozpoušlčdla, jako je ethylacetát) a promývání, filtrování a odpařování organické vrstvy.
Výhodou způsobu podle tohoto vynálezu je jeho ekonomická výhodnost a také jednoduchost pří provádění v průmyslovém měřítku, přičemž se získává vysoce čistá sloučenina obecného vzorce I, jež obsahuje méně než 1 % kontaminujícího izonteru obecného vzorce II.
Dále budou uvedeny příklady provedení tohoto vynálezu, jejich účelem jc blíže ilustrovat tento vynález, přičemž však žádným způsobem neomezují obsah ani rozsah tohoto vynálezu.
Příklady provedeni vynálezu
Nejprve budou uvedeny vlastnosti zúčastěných látek a poté ilustrující příklady.
Fyzikální vlastnosti žádaného 4-(3,4-dichlorpenyl)-3;4-dihydro-l (2H)-naftalen-1 -omi.obecného vzorce I
Teplota tání: 101 - 102 °C
Elementární analýza: CifiH^CfO
| C | H | Cl | |
| vypočteno (%) | 66,00 | 4,15 | 24.35 |
| nalezeno (%) | .65,77 | 4,05 | 25,15 |
IR(KBr) cm1: 2952, 1675, 1593, 1471, 1450, 1400, 1346, 13.31, 1287, 1252, 1204, 1153, 1028, 882, 771,726, 670. 555, 447 'H-NMR (CDC13):. 6 ppm (číslováni Obr. 4): /8,12 dd (8Hz, 2Hž) (1H), (H-8)/; /7.3-7.5 m(3H) (H-5, H-6, H-7)/: /7,24 d(lH)(H-2')/;76.95 ni(2H),(H-5')(H-6')/; /4,28 dd(J„8Hz, Je<14,5Hz) (1H). (Η-4)Λ /2,68 m(2H)(H-2)/; /2,5 nt()H)(H-3); 2,3m (lH)(H-3)/.
'C-NMR (CDCIí): δ ppm (číslováníObr. 4): (197,2 C-1); (144,9 C-4„); (133,8 C-6); (132.8 C-3');
(132.7 C-4'); (130,99 C-1'); (130,57 C-2'); (130,49 C-5'); (129,2 C-6'); (127,9 C-5); (127,5 C-7); (127,36 C-8); (44,47 C-4); (36,4 C-2); (31,6 C-3).
MS AP'C1 291.
φφ φφφφ
ΦΦ Φ Φ Φφ φφ * ♦ ♦ φφ » · · φ φ · φ · · φ φφφφ • · φφφ* · φφφ φφφ φφφ φ φ φφ φ φφφφ
Fyzikální vlastnosti kontaminujícího 4-(2,3-dichíor-/eny!)-3,4-dihyčlro-l(2H)Tna/Íalen-l-onu obecného vzorce 11
Teplota tání: 66 - 70 °C
Elementární analýza: Ci^HijCbO
C H Cl vypočteno (%) 66,00 4,15 24,35 nalezeno (%) .65,67 4,01 24,10
IR (KBr) cm4 : 2951, 1680, .1598, 1450, 1419, 1330, .1287, 1232, 1172, 1116, 1043, 922, 839, 772, 739, 711. 558.
’Η-NMR (CDČI.,). 5 ppm.(Číslování Obr. 4): /8,13 dd (8Hz, 2Hz) (IH), (H-8)/; /7,37-7,48 in(3H) (H5, H-6, H-7)/; /7,09 t (8HŽ) (IH) (H-5')/;./6,95 dd (8Hz, 2Hz), (,!H), (H-6'j/; /6,70 dd (8Hz, 2Hz) (IH) (H-4')(/4,90 dd(JMfi.7Hz, Jíq 4,7 Hz).(ÍH), (H-4)/; /2,66 m(2H)(H-2)/; /2,39 ín(2H)(H-3).
,3C-NMR (CDCI3): δ ppin (číslování Obr. 4): (197,7 C-l); (144,8 C-4a);.(143,3 C-8a); (133,98 C-2'): (133,15'C-l'); (132,49 C-6); (129,38 C-6'.);. (129,04 C-4'); (128,33 C-5'); (127,53 C-7): (-127,34 C-8); (127,27 C-5); (42.46.C-4); (36,12 C-2); (29,01 C-3).
MŠ.AP+Cl 291.
Pro separaci uvedených dvou izomerů byly použity následující GČ a HPLC podmínky.
GC:
GC Slumadzu GC9A kolona: SHPELCO SPB5 (15inxO,2inmlD-FD:0,2 μιη) teplota: 50 az. 250 °C, grád: IO°/min nosný plyn: N; (19.8 cm/scc) inj.: při 250 °C 0,25 μ| roztoku (MeOH) detektor: F1D teplota 270 C retenční čas 2.3-izomeni: 11,08 min retenční čas 3,4-izóineni; 11,83 min
HPLC:
•ΦΦΦΦΦ φφφ ·· φφ φ φ φ φφφ φφφφ φ φ φφφφ φφφφ φ φφφφ φφφφ φ φφφ Φφφ φφφφφφ * φ φφφφ φφ φφ φ φφ φφ
ZpusobHPLC byl použit pro kontrolu standardů.
Kolona: Cyclobond 1 (b-cyklodextrin) 5 mm, 25 cm x 4, mm (ASTEC)
Eluční činidlo: acetonitril -1 %TEAA tlumivý roztok (25 : 75)
TEAA tluinivý roztok : 10 ml trietltylaininu. '10 ml ledové kyseliny octové, 1000 ml vody
Rychlost toku: 1,0 iiil/mínutu
Detekce; UV 254 nm
Nástřikový objem: 20 ml (4 až 5 ing/rozpušlěný v 10 ml aeetonitrilu, zředěného elučnhn činidlem)
Kalibrace: 1,716 mg/ml
Retenční čas 2,3-izomeru: 5,57 minut
Retenční čas 3,4τϊζοιηοηι: 6,88 minut
Přiklad 1
4-(3,4-dichioř-fenyl)-3,4-diliydro-l(2H)-naftalcn-l-on
Kc směsi 5,19 g (36 inilimolií) alfn-naftolu a 30 g 1,2-dicliIor-bcnzcnu sc přidá 15 g (112 miliinolů) bez.vodcho chloridu hlinitého. Reakční směs se zahřívá na vnitřní teplotu 90 °C za stálého mícháni. Reakční směs se udržuje při této teplotě po dobu tří hodin, pak sc nalije na 170 g rozdrceného ledu á extrahuje sc čtyřikrát, pokaždé 45 ml ethylacetátu. Organická fáze se suší, čistí se za pomoci aktivního uhlí a odpaří se při teplotě 40 až 60 °C za tlaku'53 Pa.
Takto získaná látka se rozpustí v 84 ml methanolu za stálého míchání a zahřívání pod zpětným chladičem. Roztok se pak filtruje a matečný louh sc pomalu ochladí na stálého míchání. Během chlazení se pomalu srážejí τ vypadávají - krystaly. Aby byla krystalizace liplná, směs se ochladí na teplotu 0 °C. Vysiážcnc krystaly sc odfiltrují a dvakrát sc promyjí, pokaždé 8 ml methanolu.
Takto získané krystaly sc suší pod infračervenou lampou.po dobu 24 hodin. Bczvodc krystaly sc zahřívají pod zpětným chladičem ve 188 mí n-hexanu tak dlouho, dokud veškerý produkt nepřejde do roztoku. Roztok sc potom filtruje a matečný louh se pomalu ochlazuje za stálého míchání. Během ochlazování se srážejí krystaly. Aby byla krystalizace úplná, směs sc ochladí na teplotu 0 °C. Vysrážené krystaly sc odfiltrují a.dvakrát še promyjí, pokaždé 8 ml n-hexanu.
·· *»*· ·· · ·« *♦ • · · · · · »··· « · ···· · · · » · · · · · ·· * ·«♦ ··· *·»··» · ♦ ·»·« ·· ·· · ·· ··
Takto se získá 8,2 g žádané sloučeniny, uvedené v titulu, ve výtčžku 60 %. Čistota produktu je 99,5 %, množství 4-(2,3-dichlor-fenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftálen-l-onu,· tvořícího se jako vedlejší produkt, je nižší než 0,5 %.
Přiklad 2
4-^(3,4-dichlor-fenyl)-3,4-di hydro-l(2H)-naftalen-Lon
Ke směsi 5,19 g (36 miliinolů) alfa-naftolu a 30 g 1,2-dičhior-benzenu sc přidá 15 g (112 milimolů) bezvodého chloridu hlinitého. Reakční směs se zahřívá na teplotu 90 °C za pomalého míchání. Reakční směs se udržuje na léto teplotě po dobu tří hodin, pak se nalije na 170 g rozdrcciičho ledu a extrahuje sečtyřikrát, pokaždé 45 ml ethylacetátu. Organická fáze še suší, čisií se pomocí aktivního uhlí á pak se odpaří při teplotě 40 až 60 °C za tlaku 53 Pa.
Takto žískaiiá látka se rozpustí v 84 trii methanolu za stálého míchání a zahřívání pod zpětným chladičem. Roztok se filtruje a matečný louh se pomalu ochladí za stálého mícháni. Během ochlazování šc srážejí krystaly. Aby byla krystalizace .úplná, ochladí se směs na teplotu 0 °Č. Výsráženc krystaly se odfiltruji a promyjí se dvakrát, pokaždé 8 ml methanolu.
Takto získané krystaly se suší pod infraěevenou lampou po dobu 24 hodin. Bezvodě krystaly se míchají v 55 ml směsi n-Jic.\anu a ethvlacctatu v poměru 9 : I pod zpětným chladičem, dokud veškerý produkt nepřejde do roztoku. Potom sc roztok filtruje a matečný louh sc pomalu chladí za stálého mícháni. Aby bylá krystalizace úplná, chladí se směs na teplolii-O °C. Vysrážené krystaly se odfiltrují a dvakrát se promyjí, pokaždé 8 ml ledově studeného n-hexanu.
Takto sc získá 7,0 g sloučeniny, uvedené v titulu,, přičemž výtěžek jc 68 %, Čistota získané látky jc 99,5 %; množství 4-(2,3-dichlor-fcnyl)-3,4-dihydro-1 (2H)-náftalen-l-onu, klerý sc při reakci tvoří jako vedlejší produkt, je nižší než 0.5 %.
Příklad 3
4-r(3.4-dicli!orTfciiyl)-3,4-dihydro-!(2H)-nafla!en-] -on
Ke směsi 5,19 g (36 milimolů) alfa-naftolu a 1,2-diehlor-benzcnu se přidá 15 g (112 milimolů) bezvodého chloridu hlinitého. Reakční směs se zahřívá na vnitřní teplotu 90 °C za pomalého míchání. Reakční směs se udržuje při této teplotě po dobit tří hodin, pak sc nalije na 170 g rozdrceného ledu a φφ φ φφ · ·« · φ* ·φ ·· · · « φ Φ · V Φ • φ φφφφ φ φ φ φ • · · · « ···· φ φφφ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φφ «φ φ φφ φφ extrahuje se čtyřikrát, pokaždé 45 ml ethylacetátu. Organická fáze se suší, čistí se pomocí aktivního uhlí a odpaří se při teplotě 40 až 60 °C za tlaku 53 Pa.
Ke zbytku (9,8 g) se při teplotě 0 °C přidá 30 ml methanolu. Vysrážené krystaly se odfiltrují a dvakrát sc promyjí, pokaždé 5 ml ledově studeného methanolu.
Takto získaný produkt se míchá ve 210 int n-hexanu za zahřívání pod zpětným chladičem, dokud všechen produkt nepřejde do roztoku. Potom se roztok filtruje a matečný louh se pomalu chladí za stálého míchání. Během ochlazování se pomalu srážejí krystaly. Aby byla krystalizace úplná, ochladí se směs na teplotu 0 °C. Vysrážené krystaly sc odfiltrují a dvakrát se promyjí, pokaždé 8 ml ledově chladného methanolu.
Takto získané krystaly se suší pod infračervenou lampou po dobu 24 hodin. Bezvodé krystaly se zahřívají v 50 ml směsi n-hexanu a. isopropanolu v poměru 3 ; 4 pod zpětným chladičem, dokud se nerozpustí veškerý produkt. Roztok se filtruje a matečný louh sc pomalu ochlazuje za stálého mícháni. Během ochlazování se pomalu srážejí krystaly. Aby byla krystalizace úplná, ochlazuje se směs na teplotu 0 °C. Srážené krystaly se filtrují a dvakrát se promyjí, pokaždé 8 ml ledově chladného nhexanu.
Takto se získá 7,0 g sloučeniny, uvedené v titulu, s výtěžkem 67 %. Čistota produktu je 99,5 %; množství 4-(2,3-dichk>r-fenyl)-3,4-dihydro-t(2H)-iiafialen-l-onu, vedlejšího produktu vznikajícího při reakci je nižší než 0,5%.
Příklad 4
4-(3,4-dicl)lor-feiiyl)-3.4-dihydro-l(2H)-nafialen-l-on
Kc směsí 5,19 g (36 mřfiinolů) aífa-naftolu a 30 g 1,2-dichlor-benzenu se přidá 15 g (112 milimolů) bězvodého . chloridu hlinitého. Reakční směs se zahřívá na vnitřní teplotu 90 °C za pomalého míchání. Reakční směs se udržuje na léto teplotě po dobu tří hodin, ulije sc na 170 g rozdrceného ledu a čtyřikrát sc extrahuje, pokaždé 45 ml clhylácctatu..Organická vrstva se suší. čisti sc pomocí aktivního uhlí a.odpaři sc při teplotě 40 až 60 °C za tlaku 53 Pa.
Takto získaná látka sc rozpustí v 84 ml methanolu za. stálého míchání a zahřívání pod zpětným chladičem. Roztok sc filtruje a matečný louh se pomalu ochlazuje za stálého míchání. Během ochlazování sc srážejí krystaly. Aby byla krystalizace úplná, chladí sc směs na teplotu 0 °C. Vysrážené krystaly se filtrují a dvakrát sc promyjí, pokaždé 8 ml methanolu.
Takto získané krystaly sc suší pod infračervenou lampou po dobu tří hodin. Bezvodé krystaly se míchají vc 40 ml melhyl-terc.butyl etheru za zahřívání pod zpětným chladičem, dokud veškerý • 4 **· 4· * 44 44
4 *44 444«
4 «444 4 4 4 « « * 4 4 4 4444 4 444 444
4444«4 · 4
444444 4 4 4 44 44 produkt nepřejde do roztoku. Potom se roztok filtruje a matečný louh se pomalu chladí za stálého míchání. Během ochlazováni sc srážejí krystaly. Aby byla krystalizace úplná, chladí sc směs na teplotu 0 °C. Vysrážené krystaly se filtrují a dvakrát se promyjí, pokaždé 8 ml ledově chladného nhexanu.
Takto se získá 6,1 g sloučeniny, uvedené v titulu, s výtěžkem 58 %. Čistota produktu je 99,5 %; množství 4-(2,3-dichlor-fenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftaleii-J-onu, tvořícího se jako vedlejší produkt při reakci, je nižší než 0,5 %.
Příklad 5
4-(3,4-dichlor-fenyl)-3,4-dihydro-1 (2H)-nafialen-1 -on
Ke směsi 5,19g (36 milimolů) alfa-naftolu a 30 g 1,2-dichlor-benzenu se přidá 15 g (112 milimolů) bezvodého chloridu hlinitého. Reakční směs sc zahřeje na vnitřní teplotu 90 °C za pomalého míchání. Reakční siněs sc udržuje na této teplotě po dobu tří hodin, pak se nalije na 170 g rozdrceného ledu ačtyřikrát sc extrahuje, pokaždé 45 ml ethylacetátu. Organická fáze se suší, čistí se pomocí aktivního uhlí a odpaří se při teplotě 40 až 6O'°C za tlaku 53 Ra.
Ke zbytku po odpaření sc přidá 125 ml n-hexanu při teplotě místnosti-. Utvoří se rozto; během hodiny doje ke srážení krystalu. Směs sc míchá při teplotě místností po dobu 12 hodin a ochladí se na teplotu mezi - 5 °C a - 10 °C. Krystaly sc filtrují, promyjí sc 10 ml ledově chladného methanolu a suší sc pod infračen enou lampou po dobu 24 hodin.
Takto získaná látka se rozpustí v 84 ml hiethanolu za stálého míchání a zahřívání pod zpětným chladičem. Roztok sc filtruje a matečný louh sc pomalu ochlazuje za stálého míchání. Během ochlazování sc pomalu srážejí krystaly. Aby byla krystalizace úplná, směs se ochladí na teplotu 0 °C. Srážené krystaly sc filtrují a dvakrát se promyjí, pokaždé 8 ml methanolu.
Takto sc získá (k6 g sloučeniny, uvedené v titulu. Výtěžek je 63 %. Čistota produktu je 99,5 %; množství 4-(2,3-dichlor-fenylj-3,4-dihydro-l(2H)-naftaleii-l-ómi. tvořícího sc při reakci jako vedlejší produkt, je nižší než 0,5 %.
·« ·«· * Β Β
Β
Β
ΒΒΒΒ
ΒΒ
Β· Β ΒΒ ΒΒ
Β Β Β ΒΒΒΒ
Β Β*« β «Β «
Β Β ΒΒΒΒ Β ΒΒΒ ΒΒΒ Β · · Β ·
ΒΒ Β «ΒΒΒ
Prijmyslová..využitelnost
Způsob přípravy podle tohoto vynálezu se týká sloučeniny, která je farmaceutickým meziproduktem. pří přípravě sertraliiiu, známém léčivém prostředku, který se používá k léčení mentální deprese; je tedy významný pro farmaceutický průmysl.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY tl • · ··#* ·♦ * « · · · · • · · · » · » · ·Ί · · ·«·· • · · · *» « ····' ·· ·» * ' ·· *»' ' ι9 · · · • · · • ·«· ··· • · ·« ··1. Způsob přípravy vysoce čistého 4-(3,,4-dichlor-fenyl)-3)4-dihydro-l(2H)-naftalen-l-onu obecného vzorce I:reagováním o-dichlor-bcnzcnu a alfa-naftolu v prostředí rozpouštědla za přítomností FriedelCraítsova katalyzátoru, vyznačující s e t í m, že v sobě zahrnuje krystalizaci surového reakčního produktu obecného vzorce I v alespoň jednoín /.polárních rozpouštědel a v alespoň jednom z nepolárních rozpouštědel, přičemž může být. tento krystalizační stupeň prováděn v případném určitém výhodném pořadí, a kdy množství vedlejšího produktu 4-(2,3-dihydro-l(2H)-naflalcn-l-onu obecného vzorce II;(H) je nižší než 1 %.BB BBBBBt Β BB ··Β Β · · · · Β · « Β Β ΒΒΒΒ ΒΒΒΒΒ ΒΒΒ ΒΒΒΒΒΒ *· ···ΒΒΒΒΒΒ Β ΒΒΒΒΒΒΒ ΒΒ Β ΒΒ ΒΒ
- 2. Způsob přípravy vysoce čistého 4-(3,4-dichlor-fcnyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalen-I-čnu obecného vzorce I podle nároku I, v y z.n aču j í c í se ti ni, že se použije jako polární rozpouštědlo C].3 alkanol.
- 3. Způsob přípravy vysoce čistého 4-(3,4-dich]or-fcnyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naítalen-l-onu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznač u j i c i se t í in, že se použije jako polární rozpouštědlo methanol.
- 4. Způsob přípravy vysoce čistého 4-(3,4-dichlor-fenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalen-)-oiiu obecného vzorce 1 podle nároku 1, vyznačující s c ti ní, že se použije jako nepolární rozpouštědlo Cj.io alkan nebo ether nebo směs rozpouštědel obsahující takové rozpouštědlo.
- 5. Způsob přípravy vysoce čistého 4-(3,4-dichlór-feuyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naflalen-l-onu obecného vzorce I podle nároku 4, vyznačující se t í in, žc se použije jako nepolární rozpouštědlo n-hexan nebo methyl-terc.butylether.
- 6. Způsob přípravy vysoce čistého 4-(3,4-dichlor-fenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalen-l-onu obecného vzorce 1 podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, vyznačujíc í se t í in, žc v sobě zahrnuje krystalízaci surového produktu obecného vzorce I, a lo nejprve z polárního rozpouštědla a polom z nepolárního rozpouštědla nebo ze směsi rozpouštědel obsahující nepolární rozpouštědlo.
- 7. Způsob přípravy vysoce čistého 4-(3.4-dich)or-fenyl)-3,4-dihydro-L(2H)-naftalcn-l-oini obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků I až6, vy z,nač u j ící se l í in, že množství vedlejšího produktu obecného vzorce II je nižší něž 0,5 %,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9602762A HUP9602762A2 (en) | 1996-10-09 | 1996-10-09 | Process for producing naphtalene derivatives |
| HU9701137A HU218599B (hu) | 1996-10-09 | 1997-07-02 | Eljárás 4-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-1-(2H)-naftalin-1-on előállítására |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ120799A3 true CZ120799A3 (cs) | 1999-09-15 |
| CZ295766B6 CZ295766B6 (cs) | 2005-10-12 |
Family
ID=89995311
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19991207A CZ295766B6 (cs) | 1996-10-09 | 1997-10-08 | Způsob přípravy farmaceutického meziproduktu |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU4878897A (cs) |
| CZ (1) | CZ295766B6 (cs) |
| HU (1) | HU218599B (cs) |
| PL (1) | PL192111B1 (cs) |
| RO (1) | RO120194B1 (cs) |
| SK (1) | SK284671B6 (cs) |
| WO (1) | WO1998015516A1 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2241680T3 (es) * | 1999-11-16 | 2005-11-01 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Procedimiento para la preparacion de cetiminas. |
| IN187170B (cs) | 2000-01-04 | 2002-02-23 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | |
| CN116041160A (zh) * | 2021-10-28 | 2023-05-02 | 上虞京新药业有限公司 | 一种将异舍曲酮转化为舍曲酮的方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2632633B1 (fr) * | 1988-06-08 | 1991-04-05 | Delalande Sa | Procede de preparation de 4-aryl-1-tetralones |
-
1997
- 1997-07-02 HU HU9701137A patent/HU218599B/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-10-08 WO PCT/HU1997/000058 patent/WO1998015516A1/en active IP Right Grant
- 1997-10-08 AU AU48788/97A patent/AU4878897A/en not_active Abandoned
- 1997-10-08 SK SK341-99A patent/SK284671B6/sk unknown
- 1997-10-08 PL PL332779A patent/PL192111B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-10-08 CZ CZ19991207A patent/CZ295766B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-10-08 RO RO99-00294A patent/RO120194B1/ro unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL332779A1 (en) | 1999-10-11 |
| CZ295766B6 (cs) | 2005-10-12 |
| HUP9701137A3 (en) | 1999-05-28 |
| WO1998015516A1 (en) | 1998-04-16 |
| HU9701137D0 (en) | 1997-08-28 |
| SK284671B6 (sk) | 2005-08-04 |
| RO120194B1 (ro) | 2005-10-28 |
| SK34199A3 (en) | 2000-03-13 |
| HU218599B (hu) | 2000-10-28 |
| PL192111B1 (pl) | 2006-08-31 |
| AU4878897A (en) | 1998-05-05 |
| HUP9701137A2 (hu) | 1999-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2529547A1 (fr) | Derives n-imidazolyliques de composes bicycliques, leur procede de preparation et leur utilisation dans le reglage de l'hemostase vasculaire | |
| JPH089610B2 (ja) | 置換イソフラボン誘導体の改良された製造方法 | |
| EP0512419B1 (en) | Process for the preparation of high-purity 1-[3'-(chloro)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzo diazepine | |
| WO2014020101A1 (fr) | Derives de griseofulvine | |
| CZ120799A3 (cs) | Způsob přípravy farmaceutických meziproduktů | |
| FR2510110A1 (cs) | ||
| HU199806B (en) | Process for producing (d-cis)-1,3,4,5-tetrahydro-4-phenyl-2h-benzazepin-2-one derivatives | |
| EP0273321B1 (en) | 7-bromo-beta-carboline compound and method for producing same | |
| Cheung et al. | Synthesis of 5-substituted 7-azaoxindoles via palladium-catalyzed reactions | |
| CN108191828B (zh) | 一种来那度胺代谢物的合成方法 | |
| US4314939A (en) | Process for the preparation of 15-hydroxyimino-E-homoeburnane and intermediates therefor | |
| AU619129B2 (en) | Process for the preparation of methyl-quinoline derivatives | |
| JPH07121931B2 (ja) | ベンゾ〔ｂ〕フラン誘導体 | |
| US20110144347A1 (en) | Process for the epimerization of atovaquone isomer, atovaquone intermediates and mixture thereof | |
| HU193780B (en) | Process for producing 2-halogeno-6-methyl-ergol-9-ene derivatives and acid additional salts thereof | |
| JP3020040B2 (ja) | ２−オキソ−５−ヒドロキシクロマンの製造方法 | |
| SE466401B (sv) | Nya ergolenderivat, farmaceutiska kompositioner innehaallande dessa samt foerfarande foer framstaellning daerav | |
| EP0316964B1 (en) | Process for the purification of podophyllotoxin | |
| RU2034842C1 (ru) | Производные хинолина и способ их получения | |
| KR100448642B1 (ko) | 페닐프로피온산 유도체의 제조방법 | |
| JP3234627B2 (ja) | ピラノ〔２，３−ｆ〕キノリン誘導体 | |
| GB2039900A (en) | Octahydro-indolo[2,3- a]quinolisine derivative | |
| EP2921496B1 (fr) | Procédé de synthèse d'un dérivé de psoralène | |
| US4727148A (en) | Certain aromatization process for preparing 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-quinoline carboxylic acid | |
| HU193782B (en) | Process for producing 2-halogeno-nicergoline derivatives and acid additional salts thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20071008 |