JP3234627B2 - ピラノ〔２，３−ｆ〕キノリン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は強心作用、抗不整脈作用
及び血管拡張作用等の薬理作用を有する新規なピラノ
〔２，３−ｆ〕キノリン誘導体又はその塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】うっ血性心不全は心臓の機能異常の為に
心拍出量が低下し、組織の代謝に必要なだけの血液を拍
出できない病的状態とされているが、最近、Ｊ．Ｎ．Ｃ
ｏｈｎは心不全を、１）運動耐容能の低下、２）心室性
不整脈の多発と、３）予後不良の徴候を伴った心機能不
全による症候群と記載している（Ｊ．Ｎ．Ｃｏｈｎ：Ｃ
ｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ７８，１０９９（１９８
８））。従来、これらの改善には利尿剤、血管拡張剤及
びジギタリス剤等の強心剤が用いられている。

【０００３】今日、強心剤としては、ジギタリス剤が広
く用いられており、その一つであるジゴキシンは心臓の
駆出率を上げ、心不全の悪化を抑えていることは認めら
れており、さらに、心拍数が低下し、持続が長く、耐薬
性がなく、経口投与できるなど大変な利点を持っている
が、反面有効血中濃度と中毒量が近く、しばしば、不整
脈を誘発する等の欠点を持っていることもあって、近年
非グリコシド経口強心剤の開発が強力に進められてい
る。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は強心作用を有し、不整脈を抑制又は殆んど誘発せず、
心拍数を著しく増加させることなく血管拡張作用を有す
る等の心疾患治療剤として有用な化合物を提供すること
にある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】かかる実状に鑑み、本発
明者らは数多くの化合物を合成し、強心作用、抗不整脈
作用、血管拡張作用等を指標としてスクリーニングして
きたところ、下記一般式（１）で表わされるピラノ
〔２，３−ｆ〕キノリン誘導体又はその塩がこれらの作
用を有し、心疾患治療剤として有用であることを見出
し、本発明を完成するに至った。

【０００６】すなわち、本発明は次の一般式（１）で表
わされるピラノ〔２，３−ｆ〕キノリン誘導体又はその
塩を提供するものである。

【０００７】

【化２】

【０００８】〔式中、Ｒ¹ は低級アルキル基を示し、Ｒ
² は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキルス
ルホニルオキシ基、低級アルカノイルオキシ基、低級ア
ルコキシ基、アジド基又はアミノ基を示し、Ｒ³ は水素
原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ⁴ は水素原子、低級
アルキル基、水酸基、低級アルキルアミノ基、ピロリジ
ンジオン、ピロリジニル基、Ｎ′−アラルキルピペラジ
ニル基又はＮ′−アルキルピペラジニル基を示し、破線
は当該部分に二重結合が存在していてもよいことを示
す。ただし、３，４位間に二重結合が存在する場合、３
位及び４位の置換基はＲ³ 及びＲ⁴ のみとする。〕

【０００９】上記一般式（１）において、低級アルキル
基としては炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル
基、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘ
キシル基等が挙げられる。ハロゲン原子としてはフッ素
原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられ、
低級アルキルスルホニルオキシ基としてはメタンスルホ
ニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基等が挙げら
れ、低級アルカノイルオキシ基としては炭素数２〜６の
直鎖又は分岐鎖のアルカノイルオキシ基、例えばアセト
キシ基、プロパノイルオキシ基、ブチリルオキシ基等が
挙げられ、低級アルコキシ基としては炭素数１〜６の直
鎖又は分岐鎖のアルコキシ基、例えばメトキシ基、エト
キシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基
等が挙げられる。置換基を有していてもよいピロリジニ
ル基又はピペラジニル基としては、ピロリジンジオン、
ピロリジニル基、ピペリジニル基、Ｎ′−アラルキルピ
ペラジニル基、Ｎ′−アルキルピペラジニル基等が挙げ
られる。

【００１０】また、本発明化合物（１）の塩としては、
例えば塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸又はフマル酸、酒石
酸、マレイン酸、コハク酸等の有機酸との酸付加塩；カ
ルボキシル基のナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ
金属塩又はカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ
土類金属塩等が挙げられる。

【００１１】また、本発明化合物（１）には不斉炭素原
子が存在するため光学異性体があるが、その光学活性体
及びラセミ体のいずれも本発明に含まれる。また、本発
明は立体異性体も当然に包含するものである。

【００１２】本発明化合物（１）は、例えば次に示す方
法に従って製造することができる。

【００１３】〔方法１〕ピラノ〔２，３−ｆ〕キノリン環の形成：

【００１４】

【化３】

【００１５】

【化４】

【００１６】〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ³ 及びＲ⁴ は前記と同じ
意味を有し、Ｒ⁵ は水素原子又は低級アルキル基を示
し、Ｒ⁶ は低級アルカノイル基を示し、Ｘはハロゲン原
子を示す〕

【００１７】すなわち、まずニトロフェノール類（ａ）
を接触還元してアミノフェノール類（ｂ）を得、これを
桂皮酸ハライドと反応させ、次いでフリーデルクラフト
反応に付すことによりキノリン類（２）を得る。また、
このキノリン類（２）は、シクロヘキセノン類（ｄ）に
アンモニアを反応させ、次いでこれにアクリル酸を反応
させてオクタヒドロキノリン類（ｆ）を得、さらにこれ
を脱水素することによっても製造される。次に、このキ
ノリン類（２）にアリルハライド類を反応させて化合物
（３）を得、これを加熱して、クライゼン転位後無水酢
酸等の脂肪酸無水物又は脂肪酸塩化物を反応させて化合
物（５）を得、さらに過酸を反応させてエポキシ体
（６）を得、これをヨウ化ナトリウム等のハロゲン化ア
ルカリで処理することにより本発明化合物（１−１）を
製造する。また、この化合物（１−１）を加水分解する
ことにより３−ヒドロキシ体（１−２）を製造すること
ができる。

【００１８】〔方法２〕テトラヒドロキノリン環の形成：

【００１９】

【化５】

【００２０】すなわち、化合物（１−３）を接触還元す
れば、テトラヒドロキノリン体（１−４）が得られる。
なお、原料としてＲ² が水酸基である化合物（１−２）
を用いた場合には、下記反応式に示すように対応する２
−ヒドロキシ置換テトラヒドロキノリン体（１−５）以
外に、化合物（１−６）が副生する。

【００２１】

【化６】

【００２２】〔方法３〕一般式（１）におけるＲ² の変換：

【００２３】

【化７】

【００２４】すなわち、Ｒ² が水酸基である化合物
〔（１−２）又は（１−５）〕にアルキルスルホン酸ク
ロリドを反応させて化合物（１−７）を得、これにアジ
化ナトリウムを反応させて化合物（１−８）を得、次い
でこれを還元すれば化合物（１−９）が得られる。ま
た、化合物（１−２）又は（１−５）のアミド窒素を必
要に応じてベンジル基等により保護した後ヨウ化アルキ
ル等のアルキル化剤を反応させ、次いで当該保護基を脱
離させれば化合物（１−１０）が得られる。

【００２５】〔方法４〕３−４位間への二重結合の導入及びその還元：

【００２６】

【化８】

【００２７】すなわち、化合物（１−７）をアルカリで
処理することにより、３−４位間に二重結合を有する化
合物（１−１１）が得られ、これを接触還元すれば化合
物（１−１２）が得られる。

【００２８】〔方法５〕一般式（１）におけるＲ⁴ の変換：

【００２９】

【化９】

【００３０】〔式中、Ｒ¹ 及びＲ³ は前記と同じ意味を
有し、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は隣接す
る窒素原子と一緒になって低級アルキルアミノ基、置換
基を有していてもよいピロリジニル基、置換基を有して
いてもよいピペラジニル基を形成する〕

【００３１】すなわち、化合物（１−１１′）に過酸を
反応させることにより、化合物（１−１３）が得られ
る。なお、当該化合物（１−１３）の立体異性体は例え
ばカラムクロマトグラフィー等により分離することがで
きる。また、化合物（１−１１′）にＮ−ブロモスクシ
ンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド等のハロゲン化剤
を反応させれば化合物（１−１４）が得られる。なお、
このとき４位にスクシンイミドが結合した化合物（１−
１５）が副生する。また、化合物（１−１４）にアミン
類を反応させれば化合物（１−１６）が得られる。な
お、化合物（１−１４）の立体異性体は例えばカラムク
ロマトグラフィー等により分離することができる。

【００３２】上記反応において、反応混合物から目的化
合物を単離するには通常の手段、例えば抽出、再結晶、
カラムクロマトグラフィー等によればよい。

【００３３】

【発明の効果】斯くして得られる本発明化合物（１）又
はその塩は、優れた抗不整脈作用、強心作用及び血管拡
張作用等を有し、心不全に代表される心疾患治療剤とし
て有用である。

【００３４】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に
説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。

【００３５】合成例１ ａ）５−ヒドロキシ−８−メチルカルボスチリル（２）
（Ｒ¹＝ＣＨ₃ ）の合成ｉ）２−アミノ−４−エトキシ
トルエンの合成：４−エトキシ−２−ニトロトルエン¹⁾
１０ｇ（５５．２mM）を酢酸１００mlに溶かし、これに
１０％パラジウム炭素触媒３ｇを加え、水素雰囲気下室
温で２時間攪拌した。触媒を濾去後濃縮し、残渣に飽和
重曹水を加えアルカリ性とした後クロロホルムで抽出し
た。乾燥後、濃縮すると２−アミノ−４−エトキシトル
エン８．３４ｇ（定量的収率）が淡褐色油状物として得
られた。

【００３６】IR(Cap)：3365, 2965, 2930, 1617, 1582,
1508, 1476, 1314, 1281, 1211,1180, 1138, 1111, 10
40cm^-1. NMR(CDCl₃)：1.37(3H,t,J=7.1Hz), 2.09(3H,s), 3.52(2
H,br),3.96(2H,q,J=7.1Hz), 6.23-6.31(2H,complex m),
6.92(1H,dd,J=9.3,0.8Hz).

【００３７】1)Ｋ．Ｓｈｉｂｕｙａ，Ｙ．Ｔａｋａｈａ
ｓｈｉ，Ｈ．Ｓｈｉｇｙｏ ａｎｄＴ．Ｏｈｔａ；Ｈｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ２９，２１９９（１９８９）記
載の方法により合成。

【００３８】ii）２−シンナムアミノ−４−エトキシト
ルエンの合成：２−アミノ−４−エトキシトルエン８．
３４ｇ（５５．２mM）とピリジン５．２３ｇ（６６．２
mM）をアセトン１５０mlに溶かし、冷却下攪拌しながら
ここにシンナモイルクロライド１０．１５ｇ（６１．０
mM）を加え室温で一夜攪拌した。溶媒を濃縮後クロロホ
ルムに溶かし水洗後乾燥濃縮した。得られた残渣をアル
ミナクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム）で精
製し、再結晶（クロロホルム−ｎ−ヘキサン）すると２
−シンナムアミノ−４−エトキシトルエン１３．０ｇ
（８８．９％）が淡黄色結晶として得られた。

【００３９】IR(KBr)：3258, 1654, 1629, 1583, 1533,
1490, 1455, 1446, 1338, 1308,1270, 1215, 1110, 10
46, 963cm^-1 . NMR(CDCl₃)：1.40(3H,t,J=7.1Hz), 2.25(3H,s), 4.04(2
H,q,J=7.1Hz),6.57(1H,d,J=15.6Hz), 6.66(1H,m),7.04-
7.14(2H,complex m), 7.35-7.44(3H,complex m),7.50-
7.60(2H,complex m), 7.77(1H,d,J=15.6Hz).

【００４０】iii ）５−ヒドロキシ−８−メチルカルボ
スチリルの合成：２−シンナムアミノ−４−エトキシト
ルエン３．９ｇ（１４．８mM）にクロルベンゼン２８．
６mlを加え浴温１２５℃で加熱攪拌しつつ、ここに塩化
アルミニウム９．２ｇ（６９．０mM）を加えて３０分間
攪拌した。冷却後氷水に注ぎｎ−ヘキサンを加えて析出
結晶を濾取し、クロロホルム−メタノール（４：１）の
混液に溶かした。乾燥後濃縮し得られた残渣をクロロホ
ルムで洗浄した後、再度クロロホルム−メタノール
（４：１）の混液に溶かした。再度濃縮し、残渣をクロ
ロホルムで洗浄後メタノールに溶かし活性炭処理後濃縮
すると５−ヒドロキシ−８−メチルカルボスチリル２．
４ｇ（９２．７％）が無色結晶として得られた。

【００４１】IR(KBr) ：3125, 1640, 1631, 1612, 156
4, 1500, 1445, 1384, 1348,1272, 1238, 1135, 1066,
844, 803cm^-1. NMR(CDCl₃:CD₃OD=3:1)：2.38(3H,s), 6.61(1H,d,J=9.6H
z),6.62(1H,d,J=8.1Hz), 7.21(1H,d,J=8.1Hz),8.35(1H,
d,J=9.6Hz).

【００４２】合成例２ ５−アリルオキシ−８−メチルカルボスチリル（３）の
合成：５−ヒドロキシル−８−メチルカルボスチリル
６．３５ｇ（３６．３mM）、ヨウ化アリル６．０７ｇ
（３６．１mM）、ｎ−テトラブチルアンモニウムブロミ
ド１．１６ｇ（３．６mM）をジメチルホルムアミド１０
８mlに溶かし、ここに炭酸カリウム１０ｇ（７２．５m
M）を加えて浴温５０℃で２時間攪拌した。溶媒を留去
後、残渣をクロロホルムに溶かして水洗した。乾燥後濃
縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液；クロロホルム）で精製後、再結晶（クロ
ロホルム−ｎ−ヘキサン）すると５−アリルオキシ−８
−メチルカルボスチリル（３）４．９８ｇ（６３．８
％）が無色鱗片状結晶として得られた。

【００４３】ｍｐ. １９３．５−１９５℃ IR(KBr)：3153, 3011, 1639, 1607, 1486, 1444, 1303,
1273, 1233,1144, 1088, 992, 856, 789cm^-1 . NMR(CDCl₃)：2.36(3H,s), 4.63(2H,m), 5.33(1H,m), 5.
46(1H,m),6.11(1H,m),6.55(1H,d,J=8.1Hz), 6.60(1H,d,
J=9.8Hz),7.24(1H,dd,J=8.1,0.7Hz), 8.23(1H,d,J=9.8H
z),9.19(1H,br).

【００４４】合成例３ ６−アリル−５−ヒドロキシ−８−メチルカルボスチリ
ルの合成：５−アリルオキシ−８−メチルカルボスチリ
ル３．９ｇ（１８．１mM）を窒素雰囲気下、浴温２００
℃で熔融し１時間同温度に保った。冷却後クロロホルム
−メタノール（４：１）の混液に溶解し、２Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液で抽出した。水層はクロロホルムで洗浄
した後、濃塩酸で酸性としクロロホルム−メタノール
（４：１）の混液で抽出し、乾燥後濃縮すると粗６−ア
リル−５−ヒドロキシ−８−メチルカルボスチリル３．
４ｇが黄土色結晶として得られた。これをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：酢酸
エチル＝１：１）で精製後、再結晶（クロロホルム−メ
タノール−ｎ−ヘキサン）すると純粋な６−アリル−５
−ヒドロキシ−８−メチルカルボスチリル２．７ｇ（６
９．２％）が無色結晶として得られた。

【００４５】ｍｐ. １７９−１８０℃ IR(KBr)：3206, 1628, 1558, 1442, 1353, 1295, 1218,
1154, 833cm^-1. NMR(CDCl₃:CD₃OD=10:1)：2.34(3H,s), 2.58(2H,br.s,N
H,OH),3.43(2H,d,J=6.1Hz), 5.11(1H,dd,J=7.6,1.2Hz),
5.18(1H,t,J=1.6Hz), 6.00(1H,m),6.57(1H,d,J=9.8Hz),
7.08(1H,s),8.24(1H,d,J=9.8Hz).

【００４６】合成例４ ５−アセトキシ−６−アリル−８−メチルカルボスチリ
ル（５）の合成：６−アリル−５−ヒドロキシ−８−メ
チルカルボスチリル３．２ｇ（１４．９mM）をピリジン
５０mlに溶かし無水酢酸３．５ｇ（３４．３mM）を加え
て室温で１時間攪拌した。濃縮後クロロホルムに溶か
し、飽和重曹水、２Ｎ塩酸水溶液、水で洗浄後乾燥濃縮
すると５−アセトキシ−６−アリル−８−メチルカルボ
スチリル３．５ｇ（９１．４％）が無色結晶として得ら
れた。

【００４７】IR(KBr)：3160, 3010, 1749, 1662, 1603,
1445, 1370, 1213, 1145,1090, 842, 791cm^-1. NMR(CDCl₃)：2.42(6H,s), 3.29(2H,m), 5.07(1H,m), 5.
14(1H,m),5.88(1H,m), 6.65(1H,d,J=9.8Hz), 7.23(1H,
s),7.68(1H,d,J=9.8Hz), 9.07(1H,br.s).

【００４８】合成例５ ５−アセトキシ−６−（２，３−エポキシ）プロピル−
８−メチルカルボスチリル（６）の合成：５−アセトキ
シ−６−アリル−８−メチルカルボスチリル３．５ｇ
（１３．６mM）をクロロホルム７０mlに溶かし、冷却攪
拌下ｍ−クロル過安息香酸３．８５ｇ（純度８５％とし
て１９．４mM）を加え室温で一夜攪拌した。過剰の１５
％亜硫酸ナトリウム水溶液を加えてよく攪拌した後、飽
和重曹水で洗浄し、乾燥後濃縮すると５−アセトキシ−
６−（２，３−エポキシ）プロピル−８−メチルカルボ
スチリル３．７ｇ（定量的収率）が無色結晶として得ら
れた。

【００４９】IR(KBr)：3160, 3035, 3000, 1743, 1664,
1600, 1447, 1368, 1219,840cm^-1. NMR(CDCl₃)：2.43(3H,s), 2.46(3H,s), 2.54(1H,m),2.7
5-2.83(3H,complex m), 3.11(1H,m), 6.67(1H,d,J=9.8H
z),7.33(1H,s), 7.67(1H,d,J=9.8Hz),9.07(1H,br.s).

【００５０】実施例１ ３−アセトキシ−６−メチル−３，４，７，８−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラノ〔２，３−ｆ〕キノリン−８−オ
ンの合成：５−アセトキシ−６−（２，３−エポキシ）
プロピル−８−メチルカルボスチリル１５．３ｇ（５
６．０mM）をジメチルホルムアミド６１２ml、イソプロ
パノール１５３mlとアセトン１５３mlの混液に加え、さ
らにヨウ化ナトリウム２２．６ｇ（１５１mM）を加えて
浴温７０℃で一夜攪拌した。溶媒を留去後、残渣をクロ
ロホルムに溶かして水洗し乾燥後濃縮した。得られた残
渣をエタノールで洗浄し、再結晶（クロロホルム−メタ
ノール−ｎ−ヘキサン）すると３−アセトキシ−６−メ
チル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ
〔２，３−ｆ〕キノリン−８−オン１４．７ｇ（９６．
０％）が無色結晶として得られた。

【００５１】実施例２ ３−ヒドロキシ−６−メチル−３，４，７，８−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラノ〔２，３−ｆ〕キノリン−８−オ
ンの合成：３−アセトキシ−６−メチル−３，４，７，
８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ〔２，３−ｆ〕キノリ
ン−８−オン４．１ｇ（１５．０mM）をクロロホルム１
９０mlとメタノール２３０mlの混液に溶かし２Ｎ水酸化
ナトリウム１１．３mlを加え室温で４０分間攪拌した。
溶媒を留去した後クロロホルム−メタノール（１０：
１）の混液で抽出し乾燥後濃縮し再結晶（クロロホルム
−メタノール）すると３−ヒドロキシ−６−メチル−
３，４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ〔２，３
−ｆ〕キノリン−８−オン３．１９ｇ（９２．１％）が
無色結晶として得られた。

【００５２】実施例３ ３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６−メチル
−２Ｈ−ピラノ〔２，３−ｆ〕キノリン−８−オン及び
３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロ
キシ−６−メチル−２Ｈ−ピラノ〔２，３−ｆ〕キノリ
ン−８−オンの合成：６−メチル−３−ヒドロキシ−
３，４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ〔２，３
−ｆ〕キノリン−８−オン６．６７ｇ（２８．９mM）を
酢酸１ｌに溶かし、１０％パラジウム−炭素５．９ｇを
加えて水素雰囲気下浴温８０℃で３時間攪拌した。触媒
を濾去後濃縮して得られた残渣を再結晶（クロロホルム
−メタノール−ｎ−ヘキサン）すると３，４，７，８，
９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−６−メチル
−２Ｈ−ピラノ〔２，３−ｆ〕キノリン−８−オン５．
７６ｇ（８５．５％）が無色結晶として得られた。この
再結晶母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液；クロロホルム：酢酸エチル＝１：１）で精製し再
結晶（クロロホルム−ｎ−ヘキサン）すると３，４，
７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６−メチル−２Ｈ−
ピラノ〔２，３−ｆ〕キノリン−８−オン６００mg
（９．６％）が無色結晶として得られた。

【００５３】実施例４ ３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−メタン
スルホニルオキシ−６−メチル−２Ｈ−ピラノ〔２，３
−ｆ〕キノリン−８−オンの合成：３，４，７，８，
９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−６−メチル
−２Ｈ−ピラノ〔２，３−ｆ〕キノリン−８−オン１ｇ
（４．２９mM）をピリジン６０mlに溶かし、氷冷攪拌下
にメタンスルホン酸クロリド６５０mg（５．６８mM）を
加え室温で１時間３０分攪拌した。途中１時間経過時に
メタンスルホン酸クロリド６０mg（０．５３mM）を追加
した。メタノールを加えて過剰の試薬を分解した後濃縮
し残渣をクロロホルム−メタノール（４：１）の混液に
溶かして水洗した。１Ｎ塩酸で洗浄の後乾燥し、濃縮後
得られた結晶をクロロホルムで洗浄濾取すると３，４，
７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−メタンスルホニ
ルオキシ−６−メチル−２Ｈ−ピラノ〔２，３−ｆ〕キ
ノリン−８−オン１．２６ｇ（９４．４％）が無色結晶
として得られた。

【００５４】実施例５ ３−アジド−６−メチル−３，４，７，８−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラノ〔２，３−ｆ〕キノリン−８−オンの
合成：３−メタンスルホニルオキシ−６−メチル−３，
４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ〔２，３−
ｆ〕キノリン−８−オン１．８２ｇ（５．８９mM）、ア
ジ化ナトリウム３．６４ｇ（５６mM）にジメチルホルム
アミド１８２mlを加えて浴温１２０℃で３０分間攪拌し
た。濃縮後残渣をクロロホルムに溶かして水洗し、乾燥
後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝２
０：１）で精製した後再結晶（クロロホルム−メタノー
ル−ｎ−ヘキサン）すると３−アジド−６−メチル−
３，４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ〔２，３
−ｆ〕キノリン−８−オン８９０mg（５９．０％）が無
色結晶として得られた。

【００５５】実施例６ ３−アミノ−６−メチル−３，４，７，８−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラノ〔２，３−ｆ〕キノリン−８−オン塩
酸塩の合成：３−アジド−６−メチル−３，４，７，８
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ〔２，３−ｆ〕キノリン
−８−オン４１９mg（１．６４mM）をテトラヒドロフラ
ン６０mlに溶かし、１０％パラジウム−炭素３６０mgを
加えて水素雰囲気下室温で１時間攪拌した。触媒を濾去
した後メタノールで洗浄し濃縮して得られた残渣をクロ
ロホルムに溶かして２Ｎ塩酸で抽出した。クロロホルム
で洗浄後２Ｎ水酸化ナトリウムでアルカリ性としてクロ
ロホルムで抽出した。乾燥濃縮後得られた３−アミノ−
６−メチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラノ〔２，３−ｆ〕キノリン−８−オンを塩酸塩として
再結晶（メタノール−エーテル）すると２５０mg（５
７．２％）が無色結晶として得られた。

【００５６】実施例７ ７，８−ジヒドロ−６−メチル−２Ｈ−ピラノ〔２，３
−ｆ〕キノリン−８−オンの合成：３−メタンスルホニ
ルオキシ−６−メチル−３，４，７，８−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラノ〔２，３−ｆ〕キノリン−８−オン２．
４６ｇ（７．９６mM）をジメチルスルホキシド１２３ml
に溶かし２Ｎ水酸化ナトリウム１２．３mlを加えて浴温
７０℃で３０分間攪拌した。クロロホルム２．５ｌを加
えて水洗し、水層はクロロホルムで抽出した。クロロホ
ルム層を合わせて乾燥後濃縮しエーテルを加えて析出結
晶を濾取した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液；クロロホルム：酢酸エチル＝１：１）で
精製し活性炭処理（メタノール）後再結晶（メタノー
ル）すると７，８−ジヒドロ−６−メチル−２Ｈ−ピラ
ノ〔２，３−ｆ〕キノリン−８−オン１．１ｇ（６４．
９％）が淡黄色結晶として得られた。

【００５７】実施例８ ６−メチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラノ〔２，３−ｆ〕キノリン−８−オンの合成：７，８
−ジヒドロ−６−メチル−２Ｈ−ピラノ〔２，３−ｆ〕
キノリン−８−オン１５３mg（０．７２mM）をメタノー
ル４mlと酢酸エチル１０mlの混液に溶かし、１０％パラ
ジウム−炭素５５mgを加えて水素雰囲気下室温で２時間
攪拌した。触媒を濾去した後濃縮して得られた残渣を再
結晶（クロロホルム−エーテル）すると６−メチル−
３，４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ〔２，３
−ｆ〕キノリン−８−オン９４mg（６０．９％）が無色
結晶として得られた。

【００５８】実施例９ （３Ｒ^* ，４Ｒ^* ）−３−ブロモ−４−ヒドロキシ−６
−メチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ノ〔２，３−ｆ〕キノリン−８−オンと（３Ｒ ^* ，４Ｓ
^* ）−３−ブロモ−６−メチル−４−（１−スクシンイ
ミノ）−３，４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ
〔２，３−ｆ〕キノリン−８−オンと（３Ｒ^* ，４
Ｓ^* ）−３−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−メチル−
３，４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ〔２，３
−ｆ〕キノリン−８−オンの合成：７，８−ジヒドロ−
６−メチル−２Ｈ−ピラノ〔２，３−ｆ〕キノリン−８
−オン７７０mg（３．６２mM）をテトラヒドロフラン４
４mlと水１１mlの混液に溶かし−２℃に冷却攪拌下、Ｎ
−ブロモスクシンイミド７５９mg（４．２６mM）を加え
て１７分間攪拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム水溶液
とクロロホルムを加え過剰のＮ−ブロモスクシンイミド
を分解した後有機層を分離乾燥した。濃縮後得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ク
ロロホルム後クロロホルム：メタノール＝５０：１）で
精製後クロロホルムに溶かし水洗すると（３Ｒ^* ，４Ｒ
^* ）−３−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−メチル−３，
４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ〔２，３−
ｆ〕キノリン−８−オン３６５mg（２３．６％）、（３
Ｒ^* ，４Ｓ^* ）−３−ブロモ−６−メチル−４−（１−
スクシンイミノ）−３，４，７，８−テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラノ〔２，３−ｆ〕キノリン−８−オン７２０mg
（５６．５％）、（３Ｒ^* ，４Ｓ^* ）−３−ブロモ−４
−ヒドロキシ−６−メチル−３，４，７，８−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラノ〔２，３−ｆ〕キノリン−８−オン
２２２mg（１９．８％）がそれぞれ無色結晶として得ら
れた。

【００５９】実施例１０ （３Ｒ^* ，４Ｓ^* ）−３−ヒドロキシ−４−イソプロル
アミノ−６−メチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラノ〔２，３−ｆ〕キノリン−８−オンの合
成：（３Ｒ^* ，４Ｓ^* ）−３−ブロモ−４−ヒドロキシ
−６−メチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラノ〔２，３−ｆ〕キノリン−８−オン１ｇ（３．２
３mM）とイソプロピルアミン６９４mg（１１．７mM）を
ジメチルホルムアミド１８mlとエタノール８．８mlの混
液に加えて懸濁した。攪拌しつつここに１，８−ジアザ
ビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン７６０mg
（５．０mM）をジメチルホルムアミド１０mlに溶かした
溶液を加えて浴温５０℃で３０分間攪拌した。反応液を
濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝２０：１）
で精製後メタノールで洗浄し、更に再結晶（クロロホル
ム−ｎ−ヘキサン）すると（３Ｒ^* ，４Ｓ^* ）−３−ヒ
ドロキシ−４−イソプロピルアミノ−６−メチル−３，
４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ〔２，３−
ｆ〕キノリン−８−オン３００mg（５０．５％）が無色
結晶として得られた。

【００６０】実施例１１ ３−メトキシ−６−メチル−３，４，７，８−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラノ〔２，３−ｆ〕キノリン−８−オン
の合成：３−ヒドロキシ−６−メチル−３，４，７，８
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ〔２，３−ｆ〕キノリン
−８−オン３００mgをテトラヒドロフラン３００mlに溶
かし、ベンジルブロミド３６６mg、水酸化カリウム３６
６mg、テトラブチルアンモニウムブロミド２０９mgを加
えて５０℃で１２時間攪拌した。不溶物を濾去後、濾液
を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液；クロロホルム）で精製すると７−ベ
ンジル−３−ヒドロキシ−６−メチル−３，４，７，８
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ〔２，３−ｆ〕キノリン
−８−オン３４０mgが得られた。このベンジル体４４０
mgをテトラヒドロフラン５０mlに溶かし、ヨウ化メチル
９７６mg、テトラブチルアンモニウムブロミド５０mg、
水酸化カリウム７７１mgを加えて、５０℃で３時間攪拌
した。不溶物を濾去後、濾液を濃縮して得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロ
ホルム）で精製すると７−ベンジル−３−メトキシ−６
−メチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ノ〔２，３−ｆ〕キノリン−８−オン４３３mgが得られ
た。このものを１０％パラジウム−炭素存在下、常温、
常圧で接触還元することにより３−メトキシ−６−メチ
ル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ
〔２，３−ｆ〕キノリン−８−オンを得た。

【００６１】実施例１２ （３Ｒ^* ，４Ｓ^* ）−３，４−ジヒドロキシ−６−メチ
ル−３，４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ
〔２，３−ｆ〕キノリン−８−オンと（３Ｒ^* ，４
Ｒ^* ）−３，４−ジヒドロキシ−６−メチル−３，４，
７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ〔２，３−ｆ〕キ
ノリン−８−オンの合成：７，８−ジヒドロ−６−メチ
ル−２Ｈ−ピラノ〔２，３−ｆ〕キノリン−８−オン１
ｇ（４．６９mM）をクロロホルム３８mlに溶かし、ここ
にｍ−クロル過安息香酸１．４２ｇ（８５％純度として
７．０mM）を加えて室温で１時間攪拌した。亜硫酸ナト
リウム水溶液を加えて攪拌し過剰の試薬を分解した後有
機層を分取した。飽和重曹水で洗浄した後乾燥濃縮する
と褐色油状物２．３６ｇが得られた。これをメタノール
６０mlとジオキサン６０mlの混液に溶解した後室温攪拌
下に２Ｎ水酸化ナトリウム４ml（８mM）を加えて３０分
間攪拌した。濃縮後残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝１０：
１）で精製すると（３Ｒ^* ，４Ｓ^* ）−３，４−ジヒド
ロキシ−６−メチル−３，４，７，８−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラノ〔２，３−ｆ〕キノリン−８−オン３１０
mg（２６．７％）と（３Ｒ^* ，４Ｒ^* ）−３，４−ジヒ
ドロキシ−６−メチル−３，４，７，８−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラノ〔２，３−ｆ〕キノリン−８−オン１８
０mg（１５．２％）がそれぞれ無色結晶として得られ
た。

【００６２】実施例１〜１２と同様にして、表１〜表８
に示す化合物を得た。なお、表中には実施例１〜１２で
得られた化合物の物性も示した。表中、３，４位結合及
び７，８位結合の欄のｓは単結合を、ｄは二重結合を示
し、φはフェニル基を示し、i-Prはイソプロピル基を示
す。

【００６３】

【化１０】

【００６４】

【表１】

【００６５】

【表２】

【００６６】

【表３】

【００６７】

【表４】

【００６８】

【表５】

【００６９】

【表６】

【００７０】

【表７】

【００７１】

【表８】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 山口 隆 埼玉県浦和市皇山町７−32 (72)発明者 神谷 一博 東京都立川市西砂町５−66−15 (72)発明者 小野木 和弘 埼玉県入間市扇台６−２−７ (72)発明者 佐藤 精一 東京都杉並区上荻４−４−１ アビター レ西荻202号 (72)発明者 大田 富夫 埼玉県狭山市鵜ノ木４−41 (72)発明者 内田 康美 千葉県市川市大野３−1739 (56)参考文献 特開 平１−96182（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−53790（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 491/00 - 491/22 A61K 31/33 - 31/555 A61P 9/00 - 9/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ¹ は低級アルキル基を示し、Ｒ² は水素原
   子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキルスルホニルオ
   キシ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルコキシ
   基、アジド基又はアミノ基を示し、Ｒ³ は水素原子又は
   低級アルキル基を示し、Ｒ⁴ は水素原子、低級アルキル
   基、水酸基、低級アルキルアミノ基、ピロリジンジオ
   ン、ピロリジニル基、Ｎ′−アラルキルピペラジニル基
   又はＮ′−アルキルピペラジニル基を示し、破線は当該
   部分に二重結合が存在していてもよいことを示す。ただ
   し、３，４位間に二重結合が存在する場合、３位及び４
   位の置換基はＲ³ 及びＲ⁴ のみとする。〕で表わされる
   ピラノ〔２，３−ｆ〕キノリン誘導体又はその塩。