JPH0455427B2 - - Google Patents
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Landscapes
- Quinoline Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
産業上の利用分野
本発明は、薬理作用を有するｐ−アミノフエノ
ール誘導体及びその塩に関する。 従来の技術 本発明に係わる化合物は、文献末記載の新規化
合物である。 発明が解決しようとする問題点 本発明は、後記するように医薬品として有用な
化合物を製造することを目的とする。 問題点を解決するための手段 本発明によれば、下記一般式(1)で表わされる化
合物及びその塩が提供される。 （式中、R1及びR2は低級アルキル基を示す。
R3は水素原子又は低級アルキル基を示す。Ａは
ハロゲン原子を有することのあるキノリン環、イ
ンダゾール環、２−ベンゾキサゾリノン環又はキ
ノキサリン環を示す。） 本明細書において、低級アルキル基としては、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝
鎖状アルキル基を例示できる。 ハロゲン原子としては、弗素、塩素、臭素及び
沃素原子を例示できる。 上記一般式(1)で表わされる本発明の化合物及び
その塩は、動物、とりわけ哺乳動物に対して例え
ば坑炎症、坑リウマチ、坑喘息、坑アレルギー、
解熱、鎮痛、血小板凝集阻止、動脈硬化改善、坑
高脂血症等の薬理作用を示し、従つて、これは例
えば坑炎症剤、坑リウマチ剤、坑喘息剤、坑アレ
ルギー剤、解熱剤、鎮痛剤、坑血栓剤、動脈硬化
治療剤、坑高脂血症剤等の医薬品として有用であ
る。 本発明のｐ−アミノフエノール誘導体は、例え
ば下記反応工程式に示す方法により製造すること
ができる。 （式中、R1，R2，R3及びＡは前記に同じ。） 上記反応工程式−１に示す方法によれば、アル
キルベンゾキノン誘導体２と縮合複素環アミン誘
導体３との縮合反応及びこれに引続く還元反応に
より、本発明化合物１を製造できる。 上記において原料化合物であるアルキルベンゾ
キノン誘導体２は公知であるか又は例えばジヤー
ナル オブ オーガニツク ケミストリー［J.
Org.Chem.，48，2932（1983）］に記載のリオツタ
（Liotta）らの方法に準じて製造することができ
る。 また他方の原料化合物である縮合複素環アミン
誘導体３は公知である。 上記反応工程式−１に示す縮合反応は、例えば
塩化アルミニウム、塩化第二鉄、四塩化チタン、
塩化第二錫、塩化亜鉛等のハロゲン化物系ルイス
酸の存在下に、アルキルベンゾキノン誘導体２
と、脱酸剤を兼ねた縮合複素環アミン誘導体３と
を、不活性有機溶媒、例えば１，２−ジクロロエ
タン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン等の溶
媒中で、室温〜約120℃の温度で反応させること
により実施される。上記反応系には又脱酸剤とし
て例えばピリジン、トリエチルアミン等の不活性
有機塩基を添加使用することもできる。アルキル
ベンゾキノン誘導体２と縮合複素環アミン誘導体
３との使用割合は、特に限定はないが、通常前者
に対して後者を約１〜10倍モル量、好ましくは約
１〜３倍モル量用いるのが望ましい。尚、四塩化
チタンを利用する反応は、例えばジヤーナル オ
ブ オーガニツク ケミストリー［J.Org.
Chem.，32，3246（1967）］に記載のワインガルテ
ン（Weingaerten）らの方法に準じて実施でき
る。また。上記反応は、例えば三弗化硼素・エチ
ルエーテル等の上記以外のルイス酸を用いて、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等の適当な溶媒中
で両原料化合物を室温〜約100℃の温度で反応さ
せることによつても実施できる。この反応は、フ
イグエラス（Figueras）らの方法［J.Org.
Chem.，36、3497（1971）］として知られている。
かくして、化合物４を収得できる。 更に化合物４は、アルキルベンゾキノン誘導体
２と縮合複素環アミン誘導体３とを、約100〜200
℃に加熱して反応させることによつても製造でき
る。この方法は、ライカー（Reiker）とケスラ
ー（Kessler）により、テトラヘドロン
［Thtrahedron、23，3723（1976）］に詳しく記載
されている。 上記のごとくして得られる化合物４は、反応系
内より単離して引続く還元反応に供することもで
きるが、単離することなく引続く反応に供しても
よい。 上記に引続く化合物４の還元反応は、通常の方
法、例えばハイドロサルフアイトナトリウム、亜
鉛と酢酸を用いる方法等により実施でき、かくし
て本発明化合物１を収得できる。また上記還元反
応は、例えばパラジウム炭素、白金等の触媒の存
在下に水素ガスを用いても実施できる。 上記反応工程式に示す反応により得られる本発
明化合物は、慣用の分離手段により容易に単離精
製することができる。該分離手段としては、例え
ば溶媒抽出法、再結晶法、カラムクロマトグラフ
イー等を例示できる。 またかくして得られる本発明化合物は、これに
常法に従い適当な酸性化合物を付加反応させるこ
とにより、容易に医薬的に許容される酸付加塩と
することができ、該酸付加塩は遊離形態の本発明
化合物と同様の薬理活性を有しており、本発明は
かかる酸付加塩をも含有する。上記酸付加塩を形
成する酸性化合物としては、例えば塩酸、硫酸、
リン酸、臭化水素酸等の無機酸及びマレイン酸、
フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息
香酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸を例示でき
る。 実施例 以下、本発明化合物の製造例を実施例として挙
げる。 実施例 １ ２，６−ジ−tert−ブチル−４−（３−キノリ
ルアミノ）フエノール［化合物１］の製造 工程 １ ２，６−ジ−tert−ブチル−１，４−ベンゾキ
ノン２，20g及び３−アミノキノリン4.33gをジク
ロロエタン60mlに溶解し、これに四塩化チタン
0.55mlを加え、20時間加熱還流した。反応混合物
を室温に冷却後、セライトを通して過し、不溶
物をジクロロメタンで洗浄した。液を濃縮して
得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（エチルエーテル：ヘキサン＝１：９）
で精製して、２，６−ジ−tert−ブチル−４−
（３−キノリルイミノ）−２，５−シクロヘキサジ
エン−１−オン［化合物1a］2.16gを淡赤色固体
として得た。 得られた化合物1aの物性（融点及び1H−
NMR値）を第１表に示す。 工程 ２ ２，６−ジ−tert−ブチル−４−（３−キノリ
ルイミノ）−２，５−シクロヘキサジエン−１−
オン２，16gをテトラヒドロフラン25mlに溶解
し、ハイドロサルフアイトナトリウム20.0gの水
75ml溶液を加え、室温で１時間攪拌した後、酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。得
られた粗生成物をエチルエーテルから再結晶し
て、目的化合物［化合物１］2.00gを淡黄色結晶
として得た。 得られた化合物１の物性（融点及び1H−
NMR値）を第２表に示す。 実施例 ２ 化合物２の製造 実施例１の工程１と同様にして、２，３，６−
トリメチル−１，４−ベンゾキノンと３−アミノ
キノリンとから、目的とする化合物（化合物2a）
を製造した。得られた化合物の物性を第１表に示
す。 上記で得られた化合物から、実施例１の工程２
と同様にして、本発明化合物（化合物２）を製造
した。の化合物の物性を第２表に示す。 実施例 ３ ２，６−ジ−tert−ブチル−４−［インダゾー
ル−５−イル）アミノ］フエノール［化合物
３］の製造 工程 １ ２，６−ジ−tert−ブチル−１，４−ベンゾキ
ノン4.4g，５−アミノインダゾール4.0g及び三弗
化硼素・エチルエーテル、0.5mlをテトラヒドロ
フラン70mlに溶解し、８時間加熱還流した。反応
混合物を濃縮して得られる粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（酢酸エチル：ジクロ
ロメタン＝１：３で精製して、２、６−ジ−tert
−ブチル−４−［（インダゾール−５−イル）イミ
ノ］−２，５−シクロヘキサジエン−１−オン
［化合物3a］6.2gを黄色固体として得た。 得られた化合物3aの物性を第１表に示す。 工程 ２ 実施例１の工程２と同様にして、上記で得られ
た化合物3aから目的化合物［化合物３］を製造
した。 得られた化合物３の物性を第２表に示す。 実施例 ４ 化合物４の製造 実施例３の工程１と同様にして、２，６−ジ−
tert−ブチル−１，４−ベンゾキノンと６−アミ
ノ−２−ベンゾキサゾリノンとから、目的とする
化合物（化合物4a）を製造した。得られた化合
物の物性を第１表に示す。 上記で得られた化合物から、実施例１の工程２
と同様にして、本発明化合物（化合物４）を製造
した。この化合物の物性を第２表に示す。 実施例 ５ ２，６−ジ−tert−ブチル−４−（２−キノキ
サリニルアミノ）フエノール［化合物９］の製
造 工程 １ ２，６−ジ−tert−ブチル−１，４−ベンゾキ
ノン15.0g，２−アミノキノキサリン9.9g及び酢
酸0.7mlを攪拌しながら145〜150℃で５時間加熱
した。反応混合物を室温に冷却後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（エチルエーテル：ヘキ
サン＝１：10）で精製して、２，６−ジ−tert−
ブチル−４−（２−キノキサリニルイミノ）２、
５−シクロヘキサジエン−１−オン−［化合物
5a］２，5gを淡赤色固体として得た。 得られた化合物5aの物性を第１表に示す。 工程 ２ 実施例１の工程２と同様にして、上記で得られ
た化合物5aから目的化合物［化合物５］を製造
した。 得られた化合物５の物性を第２表に示す。
ール誘導体及びその塩に関する。 従来の技術 本発明に係わる化合物は、文献末記載の新規化
合物である。 発明が解決しようとする問題点 本発明は、後記するように医薬品として有用な
化合物を製造することを目的とする。 問題点を解決するための手段 本発明によれば、下記一般式(1)で表わされる化
合物及びその塩が提供される。 （式中、R1及びR2は低級アルキル基を示す。
R3は水素原子又は低級アルキル基を示す。Ａは
ハロゲン原子を有することのあるキノリン環、イ
ンダゾール環、２−ベンゾキサゾリノン環又はキ
ノキサリン環を示す。） 本明細書において、低級アルキル基としては、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝
鎖状アルキル基を例示できる。 ハロゲン原子としては、弗素、塩素、臭素及び
沃素原子を例示できる。 上記一般式(1)で表わされる本発明の化合物及び
その塩は、動物、とりわけ哺乳動物に対して例え
ば坑炎症、坑リウマチ、坑喘息、坑アレルギー、
解熱、鎮痛、血小板凝集阻止、動脈硬化改善、坑
高脂血症等の薬理作用を示し、従つて、これは例
えば坑炎症剤、坑リウマチ剤、坑喘息剤、坑アレ
ルギー剤、解熱剤、鎮痛剤、坑血栓剤、動脈硬化
治療剤、坑高脂血症剤等の医薬品として有用であ
る。 本発明のｐ−アミノフエノール誘導体は、例え
ば下記反応工程式に示す方法により製造すること
ができる。 （式中、R1，R2，R3及びＡは前記に同じ。） 上記反応工程式−１に示す方法によれば、アル
キルベンゾキノン誘導体２と縮合複素環アミン誘
導体３との縮合反応及びこれに引続く還元反応に
より、本発明化合物１を製造できる。 上記において原料化合物であるアルキルベンゾ
キノン誘導体２は公知であるか又は例えばジヤー
ナル オブ オーガニツク ケミストリー［J.
Org.Chem.，48，2932（1983）］に記載のリオツタ
（Liotta）らの方法に準じて製造することができ
る。 また他方の原料化合物である縮合複素環アミン
誘導体３は公知である。 上記反応工程式−１に示す縮合反応は、例えば
塩化アルミニウム、塩化第二鉄、四塩化チタン、
塩化第二錫、塩化亜鉛等のハロゲン化物系ルイス
酸の存在下に、アルキルベンゾキノン誘導体２
と、脱酸剤を兼ねた縮合複素環アミン誘導体３と
を、不活性有機溶媒、例えば１，２−ジクロロエ
タン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン等の溶
媒中で、室温〜約120℃の温度で反応させること
により実施される。上記反応系には又脱酸剤とし
て例えばピリジン、トリエチルアミン等の不活性
有機塩基を添加使用することもできる。アルキル
ベンゾキノン誘導体２と縮合複素環アミン誘導体
３との使用割合は、特に限定はないが、通常前者
に対して後者を約１〜10倍モル量、好ましくは約
１〜３倍モル量用いるのが望ましい。尚、四塩化
チタンを利用する反応は、例えばジヤーナル オ
ブ オーガニツク ケミストリー［J.Org.
Chem.，32，3246（1967）］に記載のワインガルテ
ン（Weingaerten）らの方法に準じて実施でき
る。また。上記反応は、例えば三弗化硼素・エチ
ルエーテル等の上記以外のルイス酸を用いて、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等の適当な溶媒中
で両原料化合物を室温〜約100℃の温度で反応さ
せることによつても実施できる。この反応は、フ
イグエラス（Figueras）らの方法［J.Org.
Chem.，36、3497（1971）］として知られている。
かくして、化合物４を収得できる。 更に化合物４は、アルキルベンゾキノン誘導体
２と縮合複素環アミン誘導体３とを、約100〜200
℃に加熱して反応させることによつても製造でき
る。この方法は、ライカー（Reiker）とケスラ
ー（Kessler）により、テトラヘドロン
［Thtrahedron、23，3723（1976）］に詳しく記載
されている。 上記のごとくして得られる化合物４は、反応系
内より単離して引続く還元反応に供することもで
きるが、単離することなく引続く反応に供しても
よい。 上記に引続く化合物４の還元反応は、通常の方
法、例えばハイドロサルフアイトナトリウム、亜
鉛と酢酸を用いる方法等により実施でき、かくし
て本発明化合物１を収得できる。また上記還元反
応は、例えばパラジウム炭素、白金等の触媒の存
在下に水素ガスを用いても実施できる。 上記反応工程式に示す反応により得られる本発
明化合物は、慣用の分離手段により容易に単離精
製することができる。該分離手段としては、例え
ば溶媒抽出法、再結晶法、カラムクロマトグラフ
イー等を例示できる。 またかくして得られる本発明化合物は、これに
常法に従い適当な酸性化合物を付加反応させるこ
とにより、容易に医薬的に許容される酸付加塩と
することができ、該酸付加塩は遊離形態の本発明
化合物と同様の薬理活性を有しており、本発明は
かかる酸付加塩をも含有する。上記酸付加塩を形
成する酸性化合物としては、例えば塩酸、硫酸、
リン酸、臭化水素酸等の無機酸及びマレイン酸、
フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息
香酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸を例示でき
る。 実施例 以下、本発明化合物の製造例を実施例として挙
げる。 実施例 １ ２，６−ジ−tert−ブチル−４−（３−キノリ
ルアミノ）フエノール［化合物１］の製造 工程 １ ２，６−ジ−tert−ブチル−１，４−ベンゾキ
ノン２，20g及び３−アミノキノリン4.33gをジク
ロロエタン60mlに溶解し、これに四塩化チタン
0.55mlを加え、20時間加熱還流した。反応混合物
を室温に冷却後、セライトを通して過し、不溶
物をジクロロメタンで洗浄した。液を濃縮して
得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（エチルエーテル：ヘキサン＝１：９）
で精製して、２，６−ジ−tert−ブチル−４−
（３−キノリルイミノ）−２，５−シクロヘキサジ
エン−１−オン［化合物1a］2.16gを淡赤色固体
として得た。 得られた化合物1aの物性（融点及び1H−
NMR値）を第１表に示す。 工程 ２ ２，６−ジ−tert−ブチル−４−（３−キノリ
ルイミノ）−２，５−シクロヘキサジエン−１−
オン２，16gをテトラヒドロフラン25mlに溶解
し、ハイドロサルフアイトナトリウム20.0gの水
75ml溶液を加え、室温で１時間攪拌した後、酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。得
られた粗生成物をエチルエーテルから再結晶し
て、目的化合物［化合物１］2.00gを淡黄色結晶
として得た。 得られた化合物１の物性（融点及び1H−
NMR値）を第２表に示す。 実施例 ２ 化合物２の製造 実施例１の工程１と同様にして、２，３，６−
トリメチル−１，４−ベンゾキノンと３−アミノ
キノリンとから、目的とする化合物（化合物2a）
を製造した。得られた化合物の物性を第１表に示
す。 上記で得られた化合物から、実施例１の工程２
と同様にして、本発明化合物（化合物２）を製造
した。の化合物の物性を第２表に示す。 実施例 ３ ２，６−ジ−tert−ブチル−４−［インダゾー
ル−５−イル）アミノ］フエノール［化合物
３］の製造 工程 １ ２，６−ジ−tert−ブチル−１，４−ベンゾキ
ノン4.4g，５−アミノインダゾール4.0g及び三弗
化硼素・エチルエーテル、0.5mlをテトラヒドロ
フラン70mlに溶解し、８時間加熱還流した。反応
混合物を濃縮して得られる粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（酢酸エチル：ジクロ
ロメタン＝１：３で精製して、２、６−ジ−tert
−ブチル−４−［（インダゾール−５−イル）イミ
ノ］−２，５−シクロヘキサジエン−１−オン
［化合物3a］6.2gを黄色固体として得た。 得られた化合物3aの物性を第１表に示す。 工程 ２ 実施例１の工程２と同様にして、上記で得られ
た化合物3aから目的化合物［化合物３］を製造
した。 得られた化合物３の物性を第２表に示す。 実施例 ４ 化合物４の製造 実施例３の工程１と同様にして、２，６−ジ−
tert−ブチル−１，４−ベンゾキノンと６−アミ
ノ−２−ベンゾキサゾリノンとから、目的とする
化合物（化合物4a）を製造した。得られた化合
物の物性を第１表に示す。 上記で得られた化合物から、実施例１の工程２
と同様にして、本発明化合物（化合物４）を製造
した。この化合物の物性を第２表に示す。 実施例 ５ ２，６−ジ−tert−ブチル−４−（２−キノキ
サリニルアミノ）フエノール［化合物９］の製
造 工程 １ ２，６−ジ−tert−ブチル−１，４−ベンゾキ
ノン15.0g，２−アミノキノキサリン9.9g及び酢
酸0.7mlを攪拌しながら145〜150℃で５時間加熱
した。反応混合物を室温に冷却後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（エチルエーテル：ヘキ
サン＝１：10）で精製して、２，６−ジ−tert−
ブチル−４−（２−キノキサリニルイミノ）２、
５−シクロヘキサジエン−１−オン−［化合物
5a］２，5gを淡赤色固体として得た。 得られた化合物5aの物性を第１表に示す。 工程 ２ 実施例１の工程２と同様にして、上記で得られ
た化合物5aから目的化合物［化合物５］を製造
した。 得られた化合物５の物性を第２表に示す。
【表】
【表】
【表】
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1及びR2は低級アルキル基を示す。
R3は水素原子又は低級アルキル基を示す。Ａは
キノリン環、インダゾール環、２−ベンゾキサゾ
リノン環又はキノキサリン環を示す。）で表わさ
れるｐ−アミノフエノール誘導体及びその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21365986A JPS6368568A (ja) | 1986-09-10 | 1986-09-10 | ｐ−アミノフエノ−ル誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21365986A JPS6368568A (ja) | 1986-09-10 | 1986-09-10 | ｐ−アミノフエノ−ル誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6368568A JPS6368568A (ja) | 1988-03-28 |
| JPH0455427B2 true JPH0455427B2 (ja) | 1992-09-03 |
Family
ID=16642827
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21365986A Granted JPS6368568A (ja) | 1986-09-10 | 1986-09-10 | ｐ−アミノフエノ−ル誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6368568A (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0283376A (ja) * | 1988-09-19 | 1990-03-23 | Pfizer Pharmaceut Co Ltd | ベンゾオキサゾロン誘導体および抗アレルギー又は抗炎症組成物 |
| GB9127252D0 (en) * | 1991-12-23 | 1992-02-19 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB9312891D0 (en) * | 1993-06-22 | 1993-08-04 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| US7135575B2 (en) | 2003-03-03 | 2006-11-14 | Array Biopharma, Inc. | P38 inhibitors and methods of use thereof |
| MXPA05009459A (es) * | 2003-03-03 | 2006-05-17 | Array Biopharma Inc | Inhibidores de p38 y sus metodos de uso. |
| CN101415685B (zh) | 2006-01-31 | 2011-08-24 | 阿雷生物药品公司 | 激酶抑制剂及其使用方法 |
| DE102010048800A1 (de) * | 2010-10-20 | 2012-05-10 | Merck Patent Gmbh | Chinoxalinderivate |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5018463A (ja) * | 1973-06-19 | 1975-02-26 | ||
| JPS51115482A (en) * | 1975-04-03 | 1976-10-12 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Method for preparing orthocarboxyanilino -3,4-dihydrocarbostyryl deriv atives |
-
1986
- 1986-09-10 JP JP21365986A patent/JPS6368568A/ja active Granted
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5018463A (ja) * | 1973-06-19 | 1975-02-26 | ||
| JPS51115482A (en) * | 1975-04-03 | 1976-10-12 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Method for preparing orthocarboxyanilino -3,4-dihydrocarbostyryl deriv atives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6368568A (ja) | 1988-03-28 |
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